Farmacologa II

Introduccin
El cncer es una patologa multifactorial relacionada con factores genticos y mltiples factores medioambientales como la dieta, el hbito tabquico, el consumo de alcohol, algunos tipos de radiaciones, infecciones vricas, etc. Junto con las enfermedades cardiovasculares, el cncer es una de las principales causas de muerte en los pases desarrollados. En la actualidad se emplean ms de un centenar de frmacos distintos en la quimioterapia. Se eligen en funcin del tipo de cncer, su localizacin, sus efectos antineoplsicos, sus efectos secundarios, etc. Suelen administrarse en combinacin para lograr una mayor eficacia Tambin suelen emplearse en lo que se conoce como ciclos o cursos, es decir, se administran uno o varios frmacos durante uno o ms das y se intercalan periodos de descanso entre varios ciclos de tratamiento

Una de las diferencias ms manifiestas entre la clula tumoral y la normal, es que la clula tumoral no regula su multiplicacin como las normales, aunque emplea una maquinaria bioqumica de replicacin muy similar

CICLO CELULAR

La clula daada

Mutacin p53 p16

Translocacin bcl - 2

Mutacin ciclina D (oncogen prad) incorporacin a fase S

Evita la apoptosis Incrementa la proliferacin celular Aumentan la resistencia (QT, RT)

NEOPLASIA
Es la proliferacin progresiva e incontrolada de las clulas de un tejido Puede ser benigno o maligno La malignidad est dada por la propiedad invasora o metastsica

Los frmacos antineoplsicas son agentes qumicos capaces de disminuir el

metabolismo de las clulas neoplsicas o destruirlas totalmente. Tienen la capacidad de alterar los procesos de divisin celular e inhibir el crecimiento y multiplicacin de estas

El so de la q i iotera ia i ici e 1940, c a do se tiliz la ostaza itroge ada El objetivo de los edica e to citotxicos es la destr cci de las cl las eo lsicas edia te la acci a difere tes iveles de la s tesis del ADN (cido desoxirribo cleico) ara i terferir co la divisi de la cl la Debido a s eca is o de acci (i terfiere co la s tesis de ADN) a ga ado cierta otoriedad orq e ca sa lesio es i deseables e tejidos or ales, tales co o ielotoxicidad, cositis, efrotoxicidad, alo ecia etc.

Los F. Antineoplsicos bloquean o influencian algunas de las 4 etapas el ciclo de la mitosis:

y G1

sntesis de los componentes celulares necesarios para la replicacin celular. Es el 40% del ciclo. S luego de sintetizados, ocurre la replicacin del genoma del DNA. Es el 39 % del ciclo celular. ocupa el 19% del ciclo celular y en ella se sintetizan los componentes necesarios de la mitosis. ocupan el 2%.

y Fase

y G2

y Mitosis y G0

etapa de descanso. Al reincorporarse vuelve a G1.

Los citotxicos se clasifican en:

Alquilantes, Antimetabolitos, Intercalantes (antibiticos) = Activos sobre ADN 2. Alcaloides (inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de tubulina)= Inhibidores de la mitosis 3. Inmunoterapia (IFN,ILK),hormonoterapia (Tamoxifen) = Factores extracelulares 4. Terapias blanco o Biolgicas (anticuerpos monoclonales) = Potenciadores de defensas inmunitarias
1.

ANTIMETABOLITOS
Los antimetabolitos interfieren con la fase de sntesis del ciclo celular afectando la sntesis de ADN y ARN
y Anlogos de pirimidinas

Citarabina Tegafur

y Anlogos de purinas

Cladribina Fludarabina Pentostatina Tioguanina Metotrexato

y Anlogos de cido flico

Mec

is

e cci :

Anlogos de metabolitos normales, bloquean o interrumpen las vas de sntesis de purinas y pirimidinas interfieren con la sntesis deARN y ADN

Especficos Fase S

Se comportan como antagonistas de compuestos vitales para la multiplicacin celular, ejemplos: a.-Antagonistas del c. Flico metotrexato. b.-Antagonistas de las purinas 6-mercaotopurina. c.-Antagonistas de las pirimidinas 5-fluoruracilo.

e zi ue -Inhibe a la dihidr f l t reduct s rtici e el s de Dihidrofolico (viene del PABA) a tetrahidroflico, i idiendo as la sntesis de bases nitrogenadas.

INDICACIONES: -Psoriasis. -Artritis Reumatoidea que no responde con corticoides o AINEs. -Osteosarcoma. -Coriocarcinoma. -Leucemia linfoblstica en nios.
REACCIONES ADVERSAS: -Toxicidad pulmonar (nios) - Fibrosis heptica - Neurotoxicidad (intratecal) - A dosis altas: nefrotoxicidad -Pueden ser atenuadas por administracin de c. flico (Leucovorina), en forma conjunta, ya que es un facto de crecimiento que atena sus RAM.

MERCAPTOPURINA

INDICACIN: -Leucemia aguda en nios.

-Inhibe sntesis de las rinas. -Acta sobre la xantino oxidasa, la cual acta for ando 6-tiorico cido rico hiper rice ia y ricos ria GOTA.

provoca n a

ento de

Antagonistas de las purinas

Reacciones Adversas: -Depresin medular. -Nuseas. -Vmitos. -Ictericia (dao heptico).

5-FUORURACILO

*INDICACIONES: -Cncer gnitourinario. -Cncer de pncreas. -Cncer gastrointestinal

D rante s biotransfor acin se for a el etabolita 5-fl oro-2- desoxi r d na-5-fosfato (Fd MP), el c al se ne al enlace covalente de la enzi a Ti ilidato sintetasa (clave ara la sntesis de los nucletidos de ti ina), bloq endola

Antagonistas de las pirimidinas

*REACCIONES ADVERSAS: -Mielosupresor. -Mucositis inflamacin de la mucosa oral.

AGENTES ALQUILANTES
Los alquilantes impiden la replicacin del ADN.

Mostazas nitrogenadas Ciclofosfamida Clorambucilo Ifosfamida Melfalan Trofosfamida Nitrosoureas Carmustina Estramustina Lomustina Etilenoiminas Altretamina Tiotepa Alquilsulfonatos Busulfan Triazenos Dacarbazina

MOSTAZAS NITROGENADAS

-Compuestos muy reactivos Formacin de enlaces covalentes entre grupos alquilo y molculas nucleofilas : Bases nitrogenadas N7 de guanina N1 y N3 de guanina N3 de citosina -Desapareamiento de bases .enlaces cruzados .desprendimiento de guanina -Alteracin de transcripcin y replicacin -Mayor eficacia al final de fase G1 y S Resistencia : reparacin ADN , transporte; inactivacin de agentes alquilantes

ciclofosfamida

Mostaza nitrogenada forma enlaces covalentes con ADN: altera la sntesis , divisin celular. No cicloespecifica mayor sucetibilidad fin G1 o en S

profarmaco (CYP2B) 4-oh-ccf aldofosfamida acrolena

V/O 1-2 SEM IV C/3 A 4 semanas

CICLOFOSFAMIDA Espectro de actividad amplio : Leucemia linfociticas agudas y crnica , linfoma , mieloma , neuroblastoma Cancer genital : mamas, ovario, cuello uterino y testicular . cancer pulmonar y sarcomas.

Reacciones adversas : Supresin hematopoytica(deacuerdo a dosis) Nausea , vmitos , atrofia gonadal, teratognesis (fcte) Alopecia, toxicidad renal y vesical .

OTROS AGENTES ALQUILANTES :NITROSUREAS

ANTIBIOTICOS
Los antibiticos afectan la estructura del ADN, inhiben la topoisomerasa II y forman radicales libres que pueden afectar al ADN.

CITOSTATICOS
Antraciclinas Daunorubicina Doxorubicina Epirubicina Idarubicina Mitoxantrona Pirarubicina Amsacrina

Otros Bleomicina Mitomicina

ANTRACICLINAS
Daunorubicina: bacteria Streptomyces peucetius Doxorubicina: bacteria Streptomyces peucetius

Mx ACCION

A. Encaje en la cadena del cido desoxirribonucleico(ADN), debido a la afinidad del grupo amino de estos frmacos por los fosfatos del ADN, lo que ocasiona una inestabilidad de este complejo que obstaculiza su replicacin y la transcripcin del cido ribonucleico (ARN), alterando as la produccin proteica. B. Por posible seccin del doble anillo del ADN al inhibir la topoisomerasa II. C. Por formacin de radicales libres de oxgeno (O2) mediado por enzimas como la reductasa, que ocasionan oxidacin de las protenas que contienen el ADN.

DAUNORUBICINA Inyectable 20 mg

INDICACIONES (1) Leucemia mieloide aguda. (2) Leucemia linftica aguda

CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a daunorubicina. Pacientes con marcada mielosupresin inducida por otros agentes citotxicos y/o radioterapia.
REACCIONES ADVERSAS Frecuentes: mielosupresin (leucopenia, anemia y trombocitopenia, en todos los pacientes tratados: Esofagitis, nusea y vmito ; hiperpigmentacin, eritema de la piel, alopecia (el crecimiento del cabello se recupera 4 a 6 semanas despus de interrumpido el tratamiento). Poco frecuente: cardiotoxicidad (insuficiencia cardaca congestiva taquicardia sinusal contracciones ventriculares prematuras con anormalidades en las ondas ST - T ulceracin gastrointestinal, nefropata por cido rico o hiperuricemia, hepatoxicidad. Raras: reacciones alrgicas tipo anafilactoide.

Doxorubicina

bacteria Streptomyces peucetius

Bloquea ambas sntesis de ARN yADN. Las clulas en la fase S son ms sensibles a este agente. La droga tiene dos mecanismos centrales por los cuales causa muerte celular: Intercalacin: La doxorubicina se intercala entre nucletidos adyacentes a lo largo del ADN formando una interaccin fuerte entre el frmaco y el ADN. Esta interaccin desbarata la sntesis y la transcripcin del ADN. Inhibicin de enzima: La doxorubicina se une e inhibe la enzima topoisomerasa II, una enzima clave de la sntesis del ADN. El metabolismo de este agnet tambin genera radicales libres de oxgeno que causa dao al ADN y previene su sntesis.

R: D Inyectable 15 mg INDICACIONES Cncer testicular. Cncer de cabeza y cuello.  Linfomas Hodgkin y no Hodgkin.  Cncer de piel. Cncer de crvix. Cncer de pene.  Derrame pleural maligno.
CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a bleomicina. Deterioro de funcin pulmonar y renal. REACCIONES ADVERSAS Frecuentes: fiebre y escalofros (20 a 60 %), 3 a 6 horas despus de la administracin; toxicidad mucocutnea 20 a 25% (estomatitis, hiperqueratosis, hiperpigmentacin); toxicidad pulmonar 10 % (dsnea, neumonitis), que puede progresar hasta la fibrosis pulmonar. Es ms frecuente en gerontes y cuando se sobrepasa la dosis total de 400 U de bleomicina, pero tambin ha sido reportada en pacientes jvenes y a pequeas dosis. Poco frecuente: reaccin idiosincrsica (1 a 8 % de pacientes con linfoma), se presenta con fiebre con o sin escalofros, hipotensin, insuficiencia renal colapso cardio respiratorio.

INHIBIDORES DE LA MITOSIS
Alcaloides de la vinca y taxanos interfieren el proceso de divisin mittica.
y ALCALOIDES DE LA VINCA y TAXOIDES

Vinblastina Vincristina Vindesina Vinorelbina

Docetaxel Paclitaxel

Alcaloides de la vinca

AGENTES QUE SE UNEN A ALA TUBULINA

Vincristina y vinblastina :Mecanismo de accin: impedir el acoplamiento de los microtbulos , lo que origina que las clulas permanezcan en la fase G2 tarda al evitar la formacin de los filamentos mitticos para la divisin nuclear y celular REACCIONES ADVERSAS : .Polineuropatia, disfuncin motora ( interrumpir) .Mielosupresion- efecto menor con dosis usuales de Vincristina .Alopecia.
Uso IV. Administracin combinada y semanal . -Para inducir remisin en leucemias -Con ciclofosfamida prednisona y doxorrubicina en linfomas -Como coadyuvante en carcinoma mamario

taxanos
paclitaxel
Mx de accin : Unin a la subunidad B de la Tubulina Aumento de la polimerizacin citotxicos Bajas paclitaxel el numero de microtbulos c` la formacin de bultos cambia la forma celular produce detencin mittica en las clulas que se encuentra dividindose activamente .

Resistencia : Transporte al interior celular De la capacidad de fijacin a Tubulina . Reacciones adversas .Alteraciones dermatolgicas .neuropata Paclitaxel : cancer de ovario y mama (metstasis)

FACTORES EXTRACELULARES
Los inhibidores hormonales actan sobre las lneas celulares tumorales cuyo crecimiento es hormona dependiente.

ANTAGONISTAS DE ESTROGENOS
 Bloqueantes de receptores

ANTAGONISTA DE ANDROGENOS Estrgenos Fosfetrol Bloqueantes de receptores Flutamida Bicalutamida

Tamoxifeno Toremifeno  Inhibidores de la aromatasa Aminoglutetimida Anastrazol Formestano Letrozol

TAMOXIFENO Tamoxifeno es un antagonista y agonista parcial estrognico. mama metastsico. Mecanismo de accin El tamoxifeno es un profarmaco, la accin farmacolgica la efecta su metabolito activo llamado endoxifeno (4-hidroxi-Ndesmetiltamoxifeno). La bioactivacin del tamoxifeno a endoxifeno es catalizada sobre todo por la isoenzima 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6).

Metabolismo de tamoxifeno

REACCIONES ADVERSAS Generales. Frecuentes: aumento y prdida de peso. Ocasionales: anorexia. Nerviosas. Ocasionales: depresin, vrtigo, cefalea, aturdimiento. Circulatorias. Ocasionales: edemas perifricos. Raras: accidentes tromboemblicos: trombosis venosa profunda, flebitis superficial y embolia pulmonar. Respiratorias. Ocasionales: tos, fatiga, disnea. Gastrointestinales. Frecuentes: nuseas, diarreas. Ocasionales: vmitos, calambres gastrointestinales. Hepticas. Raras: hgado graso, colestasis, hepatitis y necrosis heptica. Genitourinarias. Frecuentes: amenorrea, alteraciones menstruales, aumento de la frecuencia de anomalas del endometrio,

ANASTRAZOL

El anastrozol inhibe la aromatasa, la enzima que cataliza el paso final de la sntesis de estrgenos de una forma selectiva y competitiva sin otros efetos agonistas o antagonistas de otros esteroides.

REACCIONES ADVERSAS

 alteraciones gastrointestinales (anorexia, nuseas, vmitos y diarrea), astenia, somnolencia, cefaleas o erupciones cutneas. metstasis hepticas y/u seas,

artralgia, astenia dolor de espalda dolor de trax, diaforesis dispnea Fiebre sndrome gripa hipertensin tos, letargia mialgia dolor plvico edema perifrico, faringitis, prurito, rash y vasodilatacin

POTENCIADORES DE DEFENSAS INMUNITARIAS

Las vacunas antitumorales pretenden estimular la respuesta inmunolgica del organismo frente al tumor
y Interleucinas (aldesleukina o interleucina ) y Anticuerpos monoclonales (Ritoximab ) y Vacuna BCG

Mecanismos y lugares de accin de los principales antineoplsicos