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Sueo NO-MOR Etapa I Etapa II Etapa III y IV (Sueo ondas lentas) Sueo MOR o REM
Insomnio
Latencia prolongada para inicio del sueo Numerosos despertares Disminucin de la duracin del tiempo total de sueo Fatiga, disforia, ansiedad, Falta de energa, Disminucin del nivel de alerta
Barbitricos
Moduladores alostricos positivos de GABA Bajo ndice teraputico Intoxicacin severa en sobredosis Interacciones medicamentosas Rpido desarrollo de tolerancia Elevado riesgo de frmaco dependencia
Agonistas del receptor benzodiacepnico Benzodiacepinas Midazolam Triazolam Flurazepam Compuestos Z Zopiclona Zolpidem Zaleplon
Receptor benzodiacepnico
Receptor GABAA: 2E 2F 1K2 Tipo1 BDZ1 BZ1 [1 E 1 F 2 K2 Zaleplon Zolpidem Tipo 2 BDZ2 BZ2 [2 E 5 F K2 Benzodiazepinas Zoplicona Tipo3
Receptor BZD2
2
2
Hipnticos
Barbitricos: Pentobarbital Secobarbital Fenobarbital Agonistas de los receptores benzodiacepnicos: Benzodiacepinas y Compuestos Z Melatonina y agonistas Eszopiclone Indiplon Gaboxadol
Hipnticos
Desarrollo de tolerancia y dependencia
Barbitricos: Rpido desarrollo de tolerancia (10-20 das) Alto riesgo de frmaco dependencia Benzodiacepinas: Desarrollo de tolerancia 1-2 meses Menor riesgo de dependencia Dependencia: 6 semanas-6 meses Compuestos Z: >1 ao sin tolerancia Mnimo riesgo de frmaco dependencia
Hipnticos
Etapas del sueo Benzodiacepinas:
Etapa 1 Etapa 2 Abolicin etapas 3 y 4 Latencia y Nmero ciclos MOR
Zolpidem y Zoplicona:
Incremento etapa 2 No sueo ondas lentas
Zaleplon:
Acorta latencia para inicio del sueo
Hipnticos
Contraindicaciones y precauciones
Apneas del sueo EPOC Ancianos Embarazadas Antecedentes depresin o abuso drogas Alcohlicos Uso de otros depresores del SNC Conductores, pilotos, controladores areos
Implicaciones farmacocinticas
Duracin de accin corta luego de dosis nica debido a redistribucin (Inclusive benzodiacepinas de T1/2 prolongada) Agentes de accin corta: Poca o nula depresin residual Benzodiacepinas de accin breve: Provocan ms rebote Hipnticos de T1/2 prolongada tienden a acumularse y provocar depresin residual
Compuestos Z
Menor potencial de abuso que las benzodiacepinas Mnimo o nulo rebote, no obstante corta duracin de accin y T1/2 No alteran la arquitectura del sueo No tienen utilidad clnica como antiepilpticos, ansiolticos o relajantes musculares Potencian efectos de otros depresores Empeoran trastornos respiratorios asociados al sueo
Zoplicona (Inmovane)
Buena y rpida absorcin por V.O Vida media: 3,5-6,5 horas Metabolismo heptico oxidativo Genera metabolitos activos Se excreta sin cambios por orina slo un 5% Menos efectos colaterales que BDZ Dosis habitual: 7,5mg Depresin mortal: > 90mg.
Zolpidem (Stilnox)
Selectivo por receptor BZD1
Buena y rpida absorcin por V.O Metabolismo pre sistmico (F = 70%) Vida media: 2,4 - 3,2 horas Metabolismo heptico oxidativo Metabolitos inactivos Depuracin disminuida en ancianos Menos efectos colaterales que BDZ Dosis habitual: 5-10mg Ancianos o metabolismo heptico afectado: 5mg
Zaleplon (Sonata)
Selectivo por receptor BZD1
Buena y rpida absorcin por V.O Alimentos con contenido graso disminuyen velocidad de absorcin Metabolismo pre sistmico (F = 30%) Vida media: 1 hora Metabolismo heptico oxidativo Menos efectos colaterales que BDZ Dosis habitual: 5-10-20mg Ancianos o metabolismo heptico afectado: 5mg Dosis > 20mg. : Embriaguez
Zaleplon
Desordenes inicio del Sueo Tratamiento sintomtico en el transcurso de la noche
Antidepresivos
Tricclicos (aminas terciarias) Imipramina Amitriptilina Trazodona: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo 1 Nefazodona: ISRS Antagonista 5HT2A Mirtazapina: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo 2 Bloqueo Histamina H1
Comorbilidad: Depresin
Nuevos hipnticos
Melatonina y agonistas de sus receptores Ramelteon (TAK-375) Beta,metil,6-cloro,melatonina y BMS-214778 Eszopiclone Indiplon Gaboxadol
Melatonina
Trastornos del sueo y del ritmo circadiano Horario nocturno de trabajo Jetlag Ceguera Envejecimiento Insomnio primario Nios hiperactivos con dficit de atencin
Receptores de melatonina
MT1 Y MT2 acoplados a protenas G MT3 acoplado a una quinona reductasa MT1: Hipotlamo y vasos sanguneos MT2: Regulacin de ritmos circadianos respuesta inflamatoria y fisiologa de la retina, as como dilatacin de las coronarias MT3: Respuesta inflamatoria
Agonistas de melatonina
Ramelteon (TAK-375) Agonista de los receptores MT1 y MT2 T1/2 1,2h Metabolito 1-3h Beta,metil,6-cloro,melatonina BMS-214778.
Eszopiclone
Ismero-S-de Zopiclona (FDA 2004) Indicacin dual: Induccin y mantenimiento del sueo Se une al receptor gabargico Sitio diferente al de las benzodiacepinas T1/2: 5-7 horas
Indiplon
Potencia los efectos de GABA Vida media corta (1,5h) lo que permite su administracin en medio de la noche Sin evidencia de rebote o efectos residuales Sin efectos clnicamente significativos sobre la funcin respiratoria Aparentemente sin efectos aditivos con el etanol Insomnio transitorio e insomnio crnico
Gaboxadol
Receptores gabargicos extra sinpticos Alta afinidad por GABA Se desensibilizan muy lentamente No son sensibles a las benzodiacepinas Subunidades alfa4, beta3 y delta.
Benzodiacepinas
Benzodiazepinas
Duracin de accin Dosis nica E.V. Vida media plasmtica Tratamiento continuo
Concentracin umbral
Redistribucin Eliminacin
Benzodiacepinas
Metabolismo
Diazepam Clordiazepoxido Clorazepato Flurazepam N-hidroxi N-desalquil Nordazepam Triazolam Alprazolam Midazolam hidroxilaciones Oxazepam
Benzodiacepinas
Efecto ansioltico
Mayor efecto sobre los sntomas objetivos Pueden aumentar signos objetivos de irritabilidad y hostilidad De eleccin en trastornos de ansiedad generalizada Trastornos de pnico solo Alprazolam Clonazepam y Loracepam
Benzodiacepinas
Acciones farmacolgicas
Accin relajante muscular Induccin del sueo Accin anticonvulsiva y antiepilptica Depresin respiratoria y/o apnea Hipotensin y disminucin del gasto cardaco
Benzodiacepinas
Usos teraputicos Ansiedad Insomnio Epilepsia y convulsiones Contracturas musculares Supresin de alcohol y otros hipnticos Trastornos psicosomticos Medicacin pre-anestesia
Benzodiacepinas
> 4 semanas: Inicio dependencia fsica > 4 meses: Tolerancia al efecto ansioltico
Benzodiacepinas
Sndrome de abstinencia
Disminucin progresiva de la dosis Incremento intervalo dosificacin Benzodiacepina de accin prolongada Imipramina Carbamazepina Zoplicona Zolpidem Melatonina
Flumazenil Cintica
Administracin por va endovenosa 0,5mg/5ml
Teora de la Ansiedad
Locus coeruleus NA Ncleos del rafe GABA
Teora de la ansiedad
Disfuncin receptores E2 inhibitorios Disfuncin sistemas serotonrgicos Anomalas estructurales receptor GABA Sustancias endgenas ansigenas
Frmaco ansioltico
Alivia o suprime el sntoma ansiedad sin producir sedacin o sueo
Antidepresivos: ISRS, ISRN, Tricclicos. Antiepilpticos: Tiagabina, Pregabalin Bloqueo autonmico: Antihistamnicos Neurolpticos Bloqueadores E Bloqueadores F
Buspirona
(Buspar) (Dalpas)
Latencia de accin: 2 semanas Sin los efectos: Hipntico Anticonvulsivo Relajante muscular Trastornos cognoscitivos Sinergismo con otros depresores
Ansiolticos
Antidepresivos
Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT Sertralina, Paroxetina, Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina Inhibidores duales de la captacin de NE y 5HT Venlafaxina Antidepresivos tricclicos Inhibidores de la MAO
Ansiolticos Antidepresivos
Ansiedad generalizada
Sertralina Paroxetina Escitalopram Venlafaxina (FDA) Nefazodona (ISRS y antagonista 5HT2A) Mirtazapina (Bloqueo receptores presinpticos 5HT2A 2 y antagonista H1 Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT Sertralina Paroxetina, Escitalopram, Fluoxetina,, Fluvoxamina Antidepresivos tricclicos Inhibidores de la MAO
Ansiolticos Antidepresivos
Trastornos de pnico
Imipramina (Antidepresivo tricclico) Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT Sertralina Paroxetina Fluoxetina (FDA) Benzodiacepinas: Alprazolam Clonazepam y Lorazepam
Ansiolticos Antidepresivos
Trastornos obsesivos -compulsivos
Clorimipramina (Antidepresivo tricclico) Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT Sertralina Paroxetina Fluoxetina Fluvoxamina (FDA)
Ansiolticos Antidepresivos
Fobia social
Inhibidores de la MAO Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT Sertralina Paroxetina (FDA) Venlafaxina
Ansiolticos
Antiepilpticos que incrementan la transmisin gabargica Tiagabina Inhibidor selectivo de la recaptacin de GABA Pregabalin Modulador presinptico de la liberacin de neurotransmisores excitatorios
Ansiolticos
Bloqueadores beta y alfa dos Propranolol Atenolol Clonidina Antihistamnicos Hidroxicina Neurolpticos