Inmunologa Clnica 2010

Escobar Hctor R.

Comunicacin clula - clula

Contacto Directo

Protenas Solubles

CITOQUINAS
Efecto Biolgico

Clula Productora de Citoquina

Citoquinas

Definicin:
CITOQUINAS:
Protenas o glicoprotenas que son secretadas por clulas de la

inmunidad innata y adaptativa , de bajo PM, que a travs de su interaccin con receptores , regulan el desarrollo o funcin de otras clulas. Agrupa a aquellas molculas secretadas por linfocitos (linfocinas) y a las secretadas por los monocitos y macrfagos (monocinas). Muchas se denominan Interleuquinas (IL)dado a que son secretadas por leucocitos y que actan sobre otros leucocitos. (IL-1 a IL -29). Algunas se denominan atendiendo a su funcin como interferones ( si intervienen en las infecciones virales), hematopoytinas si intervienen en los pasos de la hematopoyesis, factores de crecimiento y de transformacin o quimiocinas ( si tienen propiedades quimiotcticas).

Modo de Accin

Caractersticas Comunes

Produccin y secrecin transitoria: con Picos de produccin tras el estimulo desencadenante. Muy Potentes: gran afinidad a su receptor
Activas a bajas concentraciones

Producidas por varios tipos celulares:

Excepcin

 Pleitropismo : Capacidad de una misma citoquina para

actuar sobre diferentes tipos celulares ejerciendo mas de un efecto.

Pleitropismo

Pleitropismo

 Redundancia : Propiedad que tienen mltiples

citoquinas de ejercer los mismos efectos funcionales.

 Sinergia y Antagonismo:

IL 4 + IL- 5
Efecto Sinrgico
Linfocito B

LT activado

IL 4

IFN-
Antagonismo

Accin en Cascada

Familias estructurales de CITOQUINAS

Citoquinas de Tipo I
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9,IL11, IL-12, IL-13, IL-15 y varios factores de crecimiento hematopoytico. IFN (,,),IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-28, IL-29. TNF

Citoquinas de Tipo II
Familia del TNF Miembros de la Superfamilia de Inmunoglobulinas

IL-1 y Quimiocinas

Clasificacin segn los Patrones de Secrecin

Citoquinas de la Rta Inmune Innata.
Citoquinas de la Rta Inmune especifica. Factores de crecimiento hematopoytico. Quimiocinas.

Citoquinas de la Rta Innata

Citoquina IL-1a, IL-1b IL-6 TNF- Efecto Biolgico
Proinflamatorias.Inducen la sntesis de RFA. Proinflamatorias.Inducen la sntesis de RFA. Estimula secrecin de Ig. Proinflamatorias.Responsable del shock endotoxico. Induce la expresin de molculas de adhesin.

Clula productora Monocitos y macrfagos. Monocitos y macrfagos. Monocitos, macrfagos y LT.

IL-10, IL-19, IL-20, IL-22

Inmunosupresoras. Inhiben la secrecin de Monocitos, macrfagos, citoquinas y otros mediadores pro inflamatorios y LT y LB. expresin de MHC-II y molculas de adhesin en monocitos. Estimulan a LB e inducen sntesis de Ig.

IL-12 IL-18 IL-23 INF-, INF-

Inductor de diferenciacin Th 1. Estimula actividad citotxica de LT y NK. Estimula actividad citotxica de LT y NK. Estimula actividad citotxica de LT y NK. Efecto antiproliferativo e inmunomodulador. Actividad antitumoral

Monocitos y macrfagos.

Citoquinas de la Rta Adaptativa

Citoquina IL-2 IL-4 IL-5 TGF- Efecto Biolgico Proliferacin de LT. Activacin y proliferacin de NK. Proliferacin de LB. Promueve la diferenciacin a Th 2; cambio de isotipo a Ig E. Activacin y generacin de eosinofilos. Inhibe proliferacin de LT y LB. Promueve cambio de isotipo a Ig A. inhibe a los macrfagos. Clula productora Clulas T Clulas Th 2 y mastocitos Clulas Th 2 LT, macrfagos y otros tipos celulares.

IFN-

Activa a macrfagos. Aumenta la expresin Clulas Th 1, clulas T CD8+, de MHC 1 y 2.Incrementa la presentacin NK antignica

Citoquinas de la Rta Adaptativa

Polarizacin hacia LT CD 4+ Th 1

Polarizacin hacia LT CD 4+ Th 2

Factores de crecimiento hematopoytico

Citoquina IL-3 IL-5 IL-7 IL-9 IL-11 GM-CSF Efecto biolgico Hematopoyesis en situaciones de stress. Diferenciacin, proliferacin y activacin de eosinofilos. Maduracin de LT y LB. Proliferacin de precursores eritroides y de clulas T. Megacariocitopoyesis. Desarrollo y diferenciacin de granulocitos y macrfagos. Clula productora LT activados Linfocitos Th 2 activados Clulas estromales de M.O. LT activados Fibroblastos de M.O. LT activados

G-CSF
M-CSF

Desarrollo y diferenciacin de granulocitos .

Desarrollo y diferenciacin de macrfagos.

Fibroblastos, clulas endoteliales y monocitos.

Monocitos y macrfagos

Factores de crecimiento hematopoytico

Receptores de Citoquinas

Clasificacin
De acuerdo a la clasificacin basada en las semejanzas

estructurales que existe entre los dominios de unin, se los divide en 5 flias:

1. Superfamilia de las inmunoglobulinas. 2. Receptores de Citoquinas tipo I.

3. Receptores de Citoquinas tipo II.

4. Receptores del TNF. 5. Receptores de 7 hlices alfa transmembrana.

Receptores de citoquinas
Familia de receptores
Rc de la Superfamilia de las Igs Rc de Citoquinas clase I

Ligandos
IL-1, M-CSF, KIT, IL-18 IL-3, IL-5 y GM-CSF: las cuales comparten una cadena comn c o CD131. IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21: comparten una cadena c. IL-2 tiene adems una subunidad IL2R (CD 25). IL-6, IL-11, IL-12, IL-13, IL-23, IL-27, GM-CSF, GCSF, OSM (oncostatina M), LIF (factor inhibidor de leucina), CNTF (factor neutrofilo ciliar), GH, Prolactina. INF-, INF-, INF-, INF-, IL-10, IL-19, IL-20, IL22, IL-24, IL-26,IL-28, IL-29 TNF-, TNF-, CD-27L, CD-30L, CD-40L, NGF (factor de crecimiento neural), FAS. IL-8, RANTES, MIP-1, PF-4, MCAF, NAP-2

Rc de Citoquinas clase II Rc del TNF Rc de quimiocinas

Receptores de Citoquinas tipo I

Ligandos

Receptores de Citoquinas tipo I

La IL- 2 posee distintos grados de afinidad por su Rc, segn este formado por una, dos o las tres cadenas, regulando de esta manera la intensidad del efecto.

Citoquinas que comparten la cadena c

IDCS ligada al cromosoma X

Receptores de Citoquinas tipo II

Ligandos

Receptores del TNF

Ligandos

Rc de la Superfamilia de las Igs

Receptores de Quimiocinas

Receptores Solubles
Se unen a sus ligandos con la misma afinidad que los

Rc de membrana. Se forman por rotura proteoltica del Rc de membrana o a travs de un proceso alternativo.

Funciones
Pueden antagonizar a los Rc de membrana . Facilitan la sealizacin.

Sealizacin a travs de Rc de Citoquinas

El Rc de citoquina se compone de sub-unidades

separadas, una cadena necesaria para la unin de la citoquina y traduccin de seales y una cadena que se requiere para la sealizacin. Diferentes tk de protenas inactivas se unen con distintas subunidades del Rc. La cadena se vincula con la familia de cinasas Janus (JAK) y en ausencia de la citoquina JAK carece de actividad. La unin de la citoquina induce el enlace de las dos subunidades del Rc y la activacin de las JAK asociadas.

 Las JAK activadas crean sitios de acoplamiento para los

factores de la transcripcin de STAT (traductores de seales y activadores de la transcripcin)mediante la fosforilacion de residuos de tyr especficos en subunidades del Rc de citoquina. Despus de experimentar esta fosforilacion mediada por JAK, los STAT se translocan de los sitios de acoplamiento del Rc hacia el ncleo, donde inician la transcripcin de genes especficos.

En el caso de las Quimiocinas

Citoquinas en Accin

Factor de Necrosis Tumoral TNF

Es el principal mediador de la respuesta inflamatoria

aguda frente a las bacterias gram negativas y a otros microorganismos infecciosos. En infecciones graves ,el TNF se produce en grandes cantidades y causa alteraciones histolgicas y clnicas sistmicas.

IL- 1
Producida por macrfagos activados.
Efectos similares al TNF-, mediando la respuesta

inflamatoria del husped a las infecciones y otros estmulos inflamatorios. En bajas concentraciones acta como mediador de la inflamacin local pero a altas concentraciones entra en circulacin y ejerce efectos endocrinos.

IL-6
Acta en la inmunidad innata y la adaptativa.

Es sintetizada principalmente por macrfagos y clulas

endoteliales. En la inmunidad innata estimula la sntesis de RFA en los hepatocitos. En la inmunidad adaptativa estimula el crecimiento de los linfocitos B que se han diferenciado en productores de Ac. Acta como factor de crecimiento para las clulas plasmticas neoplasicas,y muchas clulas de mieloma que crecen de forma autnoma secretan IL-6 como factor de crecimiento autocrino.

IL-10
Es un inhibidor de los macrfagos activados y, por tanto

interviene en el control homeosttico de las reacciones de la inmunidad innata y adaptativa. Inhibe la produccin de las citoquinas IL-12 y TNF de los macrfagos activados. Inhibe la expresin de coestimuladoras y molculas MHC II en los macrfagos.

IL-10, IL-6 y los tumores

INF tipo I (INF, INF)

Sus acciones protegen al organismo de las

infecciones vricas y favorecen la inmunidad celular frente a intracelulares.

IL-4

Es el ppal. estimulo para la sntesis de Ig E y el desarrollo de Th 2 a partir de LT CD4+ vrgenes. nica citoquina que activa a STAT 6.

IL-5

Activador y estimulador del crecimiento y diferenciacin de los Eo.

Citoquinas en la patognesis de la AR

Otras citoquinas en la patognesis

IL-1 en la Injuria Neuronal

IL -6 en la
Patognesis

Suppressor of cytokine signalling

QUIMIOCINAS

Las Citoquinas que reclutan clulas inflamatorias...

Reclutamiento

Qu son?
Son citoquinas con actividad quimio tctica. Polipptidos de bajo PM (8-14 Kda) estructural y

funcionalmente relacionados. Son protenas bsicas con sitios de unin a los glicosaminoglucanos y su extremo COO- une heparina. Se caracterizan por tener una estructura conservada de 4 Cys que forman dos S-S, lo permite clasificarlas en dos flias:

Quimiocinas CXC
Quimiocinas CC

Otras

IL- 8
Producida por diversos tipos celulares.
Estmulos para su sntesis: LPS, Lectinas, virus, cristales

de uratos, IL-1 y TNF. Induce adems de la quimiotaxis en Neutrofilos: Exocitosis de grnulos especficos y vesculas secretorias. expresin de molculas de adhesin como las integrinas CD11b/CD18 y CD11c/CD18. Activacin de NADPH oxidasa.

CXCL-10 (IP-10) y CXCL-9 (Mig)

Ambas son inducidas por el INF-.
Se expresa en HSR en piel. Atrae monocitos, LT y NK. Atrae LT reactivos a clulas tumorales. CXCR-3 en LT activados.

CXCL-12 (SDF-1)
SDF-1 y . Estimulan proliferacin de clulas B progenitoras,

monocitos, neutrofilos generando quimiotaxis y cambios en la cc de Ca IC.

CCL-3 (MIP-1)
Rol en el proceso de inflamacin inducida por ciertos

agentes virales. Acta principalmente sobre monocitos y linfocitos. Atrae y activa a basofilos e induce la liberacin de histamina. Atrae y activa eosinofilos.

CCL-5 (RANTES)
Potente quimioatrayente en Mo, LT, NK y Eo Induce la exocitosis de protena cationica de los Eo y el estallido respiratorio. Induce la liberacin de histamina en basofilos y mastocitos.

Quimiocinas en la patognesis de enfermedades alrgicas

Asma

CCR5 y CXCR 4 en la Infeccin por HIV

MUCHAS

GRACIAS !!!