ANTIBIOTICOTERAPIA

ASPECTOS PRCTICOS DE SU EMPLEO EN EL PACIENTE CRTICO

Curso de postgrado de Medicina Intensiva: infecciones severas y sepsis

Prof. Agreg. Dra. Gloria Rieppi 2010

Tratamiento eficaz de una infeccin severa:

Los ATB son solo uno de los pilares bsicos en el tratamiento adecuado de la infeccin Control del foco:
Ciruga: excresis, debridamiento, Radiologa intervencionista Retiro de dispositivos infectados.

Soporte hemodinmico, respiratorio, nutricional,

EN EL PACIENTE CRTICO
EL INTENSIVISTA TIENE POCO MARGEN PARA EL ERROR Y DEBE DECIDIR: CUANDO EST INDICADO INICIAR UN PLAN ANTIMICROBIANO EMPRICO CON QU ANTIMICROBIANO/S: ORIENTADO POR LA CLINICA CUANDO NO ESTN INDICADOS LOS ANTIMICROBIANOS !!!

Crit Care Med 2006;34:1589

QUE SIGNIFICA INICIO PRECOZ DEL TRATAMIENTO:

Definir rpidamente el plan antibitico mas apropiado Prescribirlo (escribirlo) rpidamente

Administracin inmediata a la prescripcin

Utilizacin eficiente de antibiticos

Maximizar eficacia y minimizar efectos adversos Costos Efectos adversos menos tangibles: Calidad de vida del paciente Morbilidad y mortalidad asociada a hospitalizacin prolongada Manejo de la toxicidad de antibiticos Manejo de medicacin coadministrada Evitar resistencia Preceptos Alcanzar y permanecer en los tejidos infectados Evitar dosis subptimas Actividad: Concentracin dependiente: aminoglucsidos, quinolonas Concentracin independiente: tiempo dependiente

Tipos de tratamiento
Profilctico: GRUPO DE PACIENTES CON ALTO RIESGO DE INFECCIN PRIMARIA SECUNDARIA PROFILAXIS INFECCIN SITIO QUIRRGICO

Tratamiento anticipado (preemptive) Tratamiento a pacientes con alta sospecha de infeccin: ej: heridas miembros Gustillo IIIA y IIIB, alta sospecha de Candidiasis invasiva
Tratamiento emprico Tratamiento especfico

Clasificacin de los antimicrobianos

Beta lactmicos Beta lactmicos + inhibidores de beta lactamasas Aminoglucsidos Fluorquinolonas Macrlidos Glicopptidos Polimixinas Linezolid Estreptograminas Clindamicina Metronidazol Otros Los integrantes de un mismo grupo de antimicrobianos no son siempre tiles para determinado microorganismo.

Seleccin del antibitico

Microorganismo/s sospechado Tipo: comunitaria, nosocomial, nosocomial UCI Localizacin del foco infeccioso a tratar. Presencia de bacteriemia. Infeccin por aerobios, anaerobios o mixtas. Patrones de resistencia locales Tratamiento ATB previo. Vinculadas al paciente Edad, diabetes, EPOC, IRC, etc Neutropenia Tratamiento inmunosupresor

CONSIDERACIONES AL MOMENTO DE PRESCRIBIR UN ANTIBITICO

Emplear dosis mxima tolerada Actividad bactericida o bacteriosttica Forma de administracin Volumen de distribucin (especialmente importante en el paciente crtico) Presencia de disfunciones que puedan agravarse: crasis, rinn, heptica Tratamiento complementario: iones, cido flico, corticoides, etc.

USO DE ANTIBITICOS FRECUENTE Y A DOSIS INADECUADA INDUCE RESISTENCIA

DR. ALEXANDER FLEMING: EL MAYOR PELIGRO, ES QUE LA GENTE CONSUMIR ANTIBITICOS MUY FRECUENTEMENTE, A DOSIS MUY BAJAS, DE MODO QUE EN VEZ DE ERRADICAR LOS MICROBIOS, DESARROLLAR UNA POBLACIN DE ORGANISMOS RESISTENTES, Y ENTONCES SEREMOS INCAPACES DE TRATAR LA NEUMONA CON PENICILINA
En: New York Times, 1945 The antibiotic paradox por S. Levy

Uso de antimicrobianos:

control imperativo
Para todas las otras drogas, su uso inapropiado solo daa al paciente que la recibe:
Si el Dr. X indica inapropiadamente digital daar a ese paciente pero no al resto.

Para los antimicrobianos, el uso inapropiado daa a todos:

Si el Dr. X. usa mucha tetraciclina puede daar al resto de nuestros pacientes y adems aumentar la resistencia a otros ATB (por ej. gentamicina) El uso indiscriminado de ciprofloxacina en la comunidad por ej. para infecciones urinarias (en lugar de CXM, norfloxacina acido nalidxico), a incrementado la resistencia a cipro de las enterobacterias y BGNNF. Para colmo de males: hay asociacin de resistencia a FQ en BGN productores de BLEE.

Infecciones resistentes a ATB: secundaria a uso agropecuario de algunos ATB.

El problema de la resistencia antimicrobiana

Resistencia antimicrobiana:
Ha aparecido inmediatamente despus o an antes que la droga Se ha extendido para la mayora de las drogas. Excepciones:
Estreptococo piogenes (grupo A) y penicilina Enterococo demor 30 aos en ser resistente a vanco.

Ocurre tanto con el uso apropiado como inapropiado.

Por lo tanto sta es inevitable Nuestras estrategias ayudan a demorarla

 Hay limitaciones en el desarrollo e introduccin de nuevos antibiticos en la prctica clnica: este problema es ms importante para el tratamiento de bacterias Gram negativas La optimizacin del potencial teraputico de los antibiticos de los cuales hoy disponemos es imprescindible en el manejo de infecciones causadas por bacterias multirresistentes. Imprescindible asociar polticas de prevencin de infecciones nosocomiales: ej.: precauciones de contacto

Optimizar el uso de antibiticos: evitar resistencia

Utilizar ATB solo en caso necesario: asegurarse de que se trata de una infeccin bacteriana. Usar los antibiticos en dosis ptimas

Adecuar el plan antimicrobiano al resultado bacteriolgico (espectro ms reducido, reservar drogas por ahora tiles para MO multirresistentes).
Tratamiento emprico orientado por el foco infeccioso y en las infecciones nosocomiales por la ecologa de la unidad. No prolongar la administracin de antibiticoterapia especfica profilctica ms all de lo establecido por la evidencia. Evitar por un tiempo su uso de un ATB a fin de eliminar la carga de bacterias resistentes

Accin de los antimicrobianos depende de varios factores:

Accin antibacteriana: efecto bacteriosttico o bactericida Sensibilidad del microorganismo al antimicrobiano Actualizar pautas teraputicas de infecciones de la comunidad, de acuerdo a las modificaciones de los niveles de resistencia a nivel nacional Conocer los patrones de sensibilidad de los microorganismos ms frecuentemente involucrados en las infecciones nosocomiales de la UCI donde trabajamos Accin a nivel de la sangre Penetracin a nivel del tejido infectado Actividad sobre microorganismos intracelulares

No todos los ATB terminan matando y lisando a las bacterias (accin bactericida y bacterioltico como la penicilina), algunos slo impiden su crecimiento (accin bacteriosttica). Esto permiti clasificar a los ATB en dos grandes grupos:

Bactericidas: Beta-lactmicos (Penicilinas

y cefalosporinas)

Glicopptidos
(Vancomicina..)

Aminoglucsidos Quinolonas (norfloxacina,

cido nalidixico...)

Bacteriostticos: Macrlidos Tetraciclinas Cloranfenicol Clindamicina Sulfamidas

Polimixinas
Pero ..

Esta clasificacin no puede ser aplicada a todas las situaciones reales. Aqu el mismo ATB muestra efecto bacteriosttico, efecto bactericida concentracin dependiente y efecto bactericida concentracin independiente. Debe considerarse aspectos tales como el rango de concentracin alcanzado con dosis clnicamente toleradas.

ACTIVIDAD BACTERICIDA
EL RESULTADO FINAL DE LA ACTIVIDAD DEPENDE DE MUCHOS FACTORES: La droga antimicrobiana La cepa bacteriana El lugar donde la droga antimicrobiana debe actuar sobre un microorganismo Inculo bacteriano (ej. betalactmicos ms efectivas con inculos pequeos por menos produccin de betalactamasas y por fase de crecimiento) LA ACCIN FARMACOLOGICA DE UN ANTIMICROBIANO SE CONSIDERA ACTUALMENTE EN CONCENTRACIN DEPENDIENTE TIEMPO DEPENDIENTE Esta clasificacin puede depender de: el antibitico especfico dentro de una clase bacteria patgena involucrada

Considerando los principios farmacodinmicos los antimicrobianos se dividen en 2 grupos principales:

Antibiticos concentracin dependiente: su accin se relaciona a la concentracin plasmtica
Se destacan dos modelos ntimamente relacionados: Aquellos cuya efectividad depende de la relacin entre la concentracin mxima alcanzada por el antibitico y la CIM del microorganismo que se est tratando (Cmax/CIM). Aquellos cuya efectividad depende del rea bajo la curva (AUC) sobre la CIM del microorganismo que se est tratando (AUC/CIM).

Antibiticos tiempo dependiente:

La efectividad de estos antibiticos es mayor cuanto ms tiempo la concentracin srica del antibitico est por encima de la CIM para el microorganismo blanco y no de la concentracin alcanzada (T > CIM).

Modelo farmacodinmico de los diferentes antimicrobianos

Concentracin pico sobre la CIM (Cmx./CIM): aminoglucsidos, quinolonas, metronidazol

rea bajo la curva sobre la CIM (AUC/CIM): aminoglucsidos, quinolonas, azitromicina, tetraciclina, vancomicina
Tiempo sobre la CIM (T > CIM): penicilinas, cefalosporinas, monobactmicos, carbapenems, macrlidos, clindamicina, vancomicina (salvo en medio anaerobio).

ANTIBITICOS CON EFECTIVIDAD TIEMPO - DEPENDIENTE

Una vez que el frmaco alcanza concentraciones sobre la CIM se obtiene capacidad de eliminacin de los microorganismos y esta aumenta discretamente hasta un lmite por sobre el cual no se obtiene mayor respuesta a pesar de aumentar la concentracin del mismo. Ejemplo: otitis media en empleo de beta lactmicos, macrlidos y cotrimoxazol se encontr 80-85% de eficacia clnica cuanto T/CIM fue mayor a 40 50% del intervalo entre dosis. La actividad antibacteriana puede depender del tiempo sobre la CIM: efecto bacteriosttico si el T > CIM es de 30 40% del intervalo entre dosis y un efecto bactericida si el T > CIM es de 60 70% del intervalo entre dosis.

Puede determinar el modo de administracin de un antibitico:

ANTIBITICOS CON EFECTIVIDAD CONCENTRACIN - DEPENDIENTE

Como al aumentar la concentracin pico tambin aumenta el rea bajo la curva, la relacin rea bajo la curva sobre la CIM esta ntimamente relacionada con el primero: stas dos variables son los mejores predictores de resultado clnico para los ATB que se comportan segn este modelo.

Estos antimicrobianos tienen importante efecto post-antibitico.

Pocos estudios prospectivos en humanos. No hay datos de toxicidad relacionada a concentraciones altas.

Aminoglucsidos: evidencia de que la concentracin pico es buen predictor de eficacia y disminucin de resistencia microbiana. En pacientes neutropnicos tratados con aminoglucsidos:
C mx/ CIM

Levofloxacina:
En infecciones respiratorias, urinarias y cutneas la relacin Cmx./CIM fue predictor de resultado clnico y erradicacin bacteriana Ciprofloxacina: Efecto sobre cepas resistentes Pseudomonas aeruginosa resistente a ciprofloxacina Recuperacin de cepas resistentes: C mx./CIM < 6 No resistencia: Cmx./CIM >12

< 4.4

10

>10

Buena respuesta:

57%

67%

85%

AMINOGLUCSIDOS: Si se alcanza una concentracin de ms de 10 veces la CIM en suero, la tasa de lisis bacteriana es rpida y el efecto de exposicin a la droga luego es despreciable. El efecto postantibitico de estos resulta en un efecto killing an cuando la concentracin del aminogluc. est por debajo de la CIM Aunque el efecto txico de los aminoglucsidos es multifactorial (no solo depende de la droga), una dosis da minimiza potencial toxicidad comparada a dosis cada 8 horas. QUINOLONAS. No se puede alcanzar una concentracin de 10 veces la CIM con las quinolonas debido a su neurotoxicidad a altas concentraciones. No se puede ignorar el factor tiempo ni el factor concentracin. Se aceptan valores de AUC/CIM > a 125 o 130

Administracin continua de los antibiticos:

Beneficios potenciales:
Igual o mejor resultado farmacodinmico an con menor dosis total diaria del antibitico. Podra mejorar la tolerancia a la droga en muchos pacientes.

Limitaciones potenciales: Posible inestabilidad de la droga expuesta hasta por 24 horas a variable temperatura ambiente. Incompatibilidad con otras drogas coadministradas

Anlisis costo beneficio favorable:

Menor trabajo de enfermera Menores costos suplementarios Menores costos en la monitorizacin de ATB

Mejor actividad contra MO resistentes y reducir el desarrollo de resistencia antibitica (pocos estudios).

Efecto postantibitico
Es la capacidad de un antimicrobiano de suprimir el crecimiento bacteriano por algn tiempo luego de finalizada la exposicin a ste. Es microorganismo y antimicrobiano dependiente
Los betalactmicos (tiempo dependientes) muestran un significativo EPA solo contra Gram + (de 2 horas) y no para BGN. Pero los carbapenems pueden tener un sustancial EPA y concentracin dependientes para BGN aerobios.

Los frmacos que actan por concentracin pico tienen ms efecto postantibitico Los aminoglucsidos y la ciprofloxacina tiene EPA para BGN de 2 a 6 horas Los ATB sin EPA para el MO que estamos tratando sera conveniente emplearlos en infusin continua o prolongada entre dosis

MO ms frecuentes en CTI que debemos conocer y saber tratar

Cocos aerobios gram + Neumococo SAMS SAMR Enterococo (y VRE: fenotpos Van A o Van B) BGN no fermentadores Acinetobacter (incluyendo
multiresistentes y panresistente)

Ps. aeruginosa (otras Pseudomonas) St. Malthophilia

Enterobacterias Klebsiella spp Enterobacter spp E coli Serratia Proteus Exigentes Haemophilus spp Hongos Candida albicans Candida no albicans

Las bacterias enemigas del paciente crtico GRAM NEGATIVOS

Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii calcoaceticus complex Klebsiella pneumoniae y otras enterobacterias productoras de BLEE

GRAM POSITIVOS
SAMR y ECN MR Enterococos vancomicina resistente

Gram negativos in CTI

Hay muchas opciones actuales y futuras para el tratamiento de bacterias gram positivas en CTI: glicopeptides (vanco y teicoplanina), oxazolidinas (linezolid), tigeciclina . No hay agentes antibacterianos para la cobertura simultnea con seguridad de Acinetobacter sp., Ps. aeruginosa y enterobacterias productoras de BLEE.

Relacin entre infeccin por microorganismos resistente y antibioticoterapia previa

Base racional en la seleccin de tratamiento inicial en pacientes en que se sospecha NAV Trouillet JP et al. Am J Resp Crit Care Med 1998; 157:531-539 DURACIN ARM > 7 DAS OR = 6 USO PREVIO ATB OR = 13.5 USO ATB AMPLIO ESPECTRO (CEF3, 4FQ, y/o IMI) OR = 4.1
Ps. aerug. Acinet. bauma nii SAMR
VM < 7 NO atb VM < 7 SI atb VM >7 NO atb VM >7 SI atb

0%

20%

6.3%

21.7%

0%

5%

3.1%

13.2%

0%

5%

3.1%

19.7%

Steno. malth. Total MR

0%

0%

0%

3.9%

0%

30%

12.5%

58.6%

Sospecha de MO en sobreinfeccin en tratamiento previo con CEFTRIAXONA(1) - CEFOTAXIME

SAMR SCNMR Enterococos K. pneumoniae, P.mirabililis u otras enterobacterias productoras de BLEE E. cloacae, Citrobacter freundii, Serratia spp u otros prod. de cefalosporinasas cromosmicas Ps. aeruginosa Acinetobacter spp Candida spp.

(1) Ceftriaxona

por su excrecin biliar, selecciona cepas productoras de BLEE con ms frecuencia que cefotaxime. Se desaconseja el uso de ceftaxidime luego del fracaso de estas C3G, ya que comparten mecanismos de resistencia.

Sospecha de MO en sobreinfeccin en tratamiento previo con CEFTAZIDIME

SAMR SAMS - SCNMRSCNMS Enterococo Neumococo Estreptococos grupo viridans Prod de BLEE con actividad ceftazidimasa P aeruginosa Acinetobacter spp. Candida spp. Recordar que ceftaxidime carece de actividad sobre cocos gram positivos Los BGNNF resistentes a ceftaxidima son tambin a PIPTAZ y otras cefalosporinas combinadas no IBL

Sospecha de MO en sobreinfeccin en tratamiento previo con CEFEPIME

SAMR SCNMR Enterobacterias productoras de BLEE P. aeruginosa o Acinetobacter

(1)

Candida spp.

Los BGNNF resistentes a cefepime lo son tambin a ceftazidima y piperacilina - tazobactam

Sospecha de MO en sobreinfeccin en tratamiento previo con PIPERACILINA - TAZOBACTAM

SAMR SCNMR Enterobacterias productoras de BLEE P. Aeruginosa o Acinetobacter spp Candida spp

Sospecha de MO en sobreinfeccin en tratamiento previo con FLUORQUINOLONAS Enterobacterias resistentes a 4FQ (1) P.aeruginosa Acinetobacter spp.

SAMR SCNMR
Uso previo de FQ clsicas (2), neumococos estreptococos grupo viridans Candida spp.

15 30% de las prevalentes en UCI (2) Ciprofloxacina es la ms comprometida en este aspecto

(1) Hasta

Sospecha de MO en sobreinfeccin en tratamiento previo con IMIPENEM / MEROPENEM SAmr SCNmr Enterococo faecium (1) S. Maltophilia, B cepacea(2)

Ps. aeruginosa Acinetobacter spp. resistentes a imipenen

Candida spp
(!) Enterococcus

faecium es solo sensible a glicopptidos (2) Ambas especies son siempre resistente a carbapenemes y sensibles a TMS y a las nuevas FQ

Factores de riesgo asociados a la adquisicin de organismos productores de BLEE y tratamiento:

Das de VM. DRAA Uso previo de: aminoglucosidos, TMS ciprofloxacina Uso previo de C 3G C 4G Hospitalizacin previa Estada prolongada en UCI APACHE II elevado Catter venoso central Sonda vesical por ms de 5 das

Tratamiento apropiado:

Solo deben usarse carbapenemes ( tigeciclina).

No usar: FQs, C3G, C4G, PTZ aunque sean susceptibles in vitro PTZ no seleccionan BLEE pero no es recomendado para tratamiento emprico de BLEE documentada.

Bradford PA. Clin Microbiol Rev (2001) 14: 933 Rice LB et al. Clin Infec Dis (1996) 23: 118 Graffunder EM et al. JAC (2005) 56: 139

Casellas JM et al. Diag Microbiol Infec Dis (2003) 47: 527

 Analizaremos en forma resumida aquellos antibiticos ms empleados en la asistencia al paciente crtico y sus indicaciones ms frecuentes No sustituye la lectura de los captulos Antimicrobianos empleados en la unidad de cuidados intensivos y Tratamiento antimicrobiano en sepsis e infecciones graves Correa H, Limongi G. en libro Coleccin CTI Universitario (Oficina del Libro FEFMUR) 2 edicin 2004

PENICILINA G CRISTALINA
Activo:

Streptococcus A,B,C,G, neumococo, Listeria monocitogenes, S. mileri, S fecalis. S. viridans (ojo hay resistentes). Mayora de los anaerobios menos B. fragilis Gram negativos: Pasteurella multioxida, Neisseria meningitidis. Muy sensibles: Treponema palidum y Burkolderia burgdorferi (enf. de Lyme)

Distribucin amplia: pulmn, hgado, rin, msculo, hueso, placenta, bilis Niveles bactericidas en inflamacin: pleura, peritoneo, sinovial, odo medio En meningitis (aumenta penetracin y disminuye reabsorcin): no se emplea en MEAS por neumococo con resistencia intermedia a peni Dosis:

Actividad TIEMPO DEPENDIENTE 2 4 horas c/4 hrs. En bolo, perfusin corta o infusin Erisipela EI en vlvula nativa a S. viridans y S. bovis (salvo CIM 1) Indicaciones asociada a otros antimicrobianos: Sepsis de partes blandas (celulitis necrotizante); inf. espacios celulosos interaponeurticos de cabeza y cuello (clindamicina + cobert. Gram negativos) Shock txico estreptocccico asociada a clindamicina Absceso pulmonar polimicrobiano-empiema por aspiracin flora bucal: asociar a otro anaerobicida + cobertura para Gram negativos Sepsis puerperal: se agrega penicilina si se sospecha o confirma presencia de estreptococos o Clostridium

Indicaciones:

PENICILINAS RESISTENTES A PENICILINASAS

OXACILINA, DICLOXACILINA, CLOXACILINA
Activas frente a estafilococos productores de betalactamasas y mantienen actividad frente a estreptococos

AMPICILINA
Espectro de accin:
Enterococo ms sensible a ampicilina que a penicilina Neumococo: cepas resist. a penicilina deben considerarse resist a ampicilina Activa contra: meningococo, Listeria monocitogenes, H. influenza, bacilos Gram + anaerobios Enterobacterias (aunque algunas antes sensibles como E. coli son ahora resistentes) Acta contra SAMS asociada a sulbactam.

Buena distribucin en: LCR, pleura, articulaciones, peritoneo, orina Dosis:

2 4 gr cada 4 - 6 horas Disminuir dosis en insuficiencia renal severa Infecciones a Haemophilus sp muy eficaz (asociar sulbactam, 15% cepas BL +) Neumona a neumococo (en NACG: sulbactam + macrlidos) Meningitis a L monocitogenes (18 - 24 gr. da) + gentamicina EI vlvula nativa a enterococo (12 18 gr da) + gentamicina. til tambin para S.viridans Asociada a otros antimicrobianos: infecciones abdominales en las que se aisla enterococo Colangitis aguda sptica (+ sulbactam)

Indicaciones:

SULBACTAM Inhibidor de betalactamasas con actividad antibacteriana propia

Inhibe betalactamasas por plsmidos que pueden poseer S. aureus, Haemophilus influenza. M. catarrhalis, especies de bacteriodes y algunas enterobacterias. Antimicrobiano de actividad dbil. Moderadamente activo contra Bacteroides fragilis y Chlamidia trachomatis. ACTIVO CONTRA ACINETOBACTER No debe emplearse como antibitico nico en sepsis proveniente de la comunidad ni en sepsis nosocomiales (excepto NAV a Acinetobacter y de acuerdo a sensibilidad local) En Uruguay se comercializa asociado a ampicilina (ampolla con ampi 1 gr.: sulb 0.5 gr) ) y a cefoperazona (amp. con cefop 1 gr/sulb 1 gr) Buena penetracin en fluidos del organismo: en peritoneo llega a 90% Poca penetracin al espacio subaracnoideo an con meninges inflamadas

PIPERACILINA (P) TAZOBACTAM (T)

Ureidopenicilina + IBL
Espectro de actividad:
Enterobacterias Enterococo fecalis, estreptococo (incluyendo neumococo) Ps. aeruginosa y otras Pseudomonas sp. Poco activa contra Acinetobacter. Inactiva frente a S. Malthophilia Varios anaerobios El tazobactam inhibe betalactamasas (IBL), aunque no sobre todas las BL inducidas por antibiticos. No agrega espectro antibacteriano a piperacilina.

Distribucin buena en todo el organismo pero pobre concentracin en LCR Dosis:

En infecciones graves preferimos la infusin continua: 8gr (P)/1gr (T) 12gr (P)/1.5gr (T) previa dosis carga de 2 gr (P)/ 0.25 gr (T) Ajustar dosis en insuficiencia renal severa

Indicaciones:
Infecciones mixtas (aerobios y anaerobios): intraabdominales, ginecolgicas, partes blandas. Infecciones a Pseudomonas (+ amikacina) NACG: sospecha o aislamiento de Ps. aeruginosa

CEFALOSPORINAS 1 GEN
CEFAZOLINA/CEFRADINA
Espectro de accin:
Activas contra SAMS La mayora de cocos gram positivos con la excepcin de enterococo, SAMR y ECN La mayora de los anaebios de la orofaringe Activa contra M. catarrhalis y algunas enterobacterias (E coli, K pneumoniae, P mirabilis)

Distribucin buena en casi todos los tejidos. No penetran la BHE Dosis:

CEFRADINA: 1 3 gr cada 6 horas (diluida en suero). En EI a SAMS u otra infeccin grave mximo 18 gr. da. CEFAZOLINA: 1 2 gr cada 8 horas (mximo 6 gr. da)

Indicaciones:
Si no se cuenta con isoxazalil penicilinas (oxicilina, cloxacilina) son los frmacos de eleccin para tratamiento de infecciones a SAMS.

CEFALOSPORINAS 2 GENERACIN
CEFUROXIME Eficaz:
SAMS, neumococo y algunas enterobacterias (E coli, Klebsiella y algunas cepas de Enterobacter)

Dosis:
1.5 gr cada 8 horas

Indicaciones:
NAV temprana en el paciente con IEA

CEFALOSPORINAS 3 GEN
CEFTRIAXONA/CEFOTAXIME
De eleccin contra neumococo, meningococo Acta contra enterobacterias de la comunidad y H. influenza No se recomienda para tratar infecciones a SAMS No actan sobre BGN NF CEFTRIAXONA: 2 4 gr/da CEFOTAXIME: 4 12 gr/da (interv. de 4 6 hrs.)

CEFOPERAXONA/CEFTAZIDIME
(antipseudomonas) Muy poca actividad contra cocos Gram + Enterobacterias Ps. Aeruginosa Distribucin buena en los tejidos, menor en encfalo y meninges CEFTAXIDIME: En sepsis 6 gr/da (en perfusin en particular cuando CIM alta o no se conoce)

Indicaciones: MEAS NACG (cefotaxime) asociado a macrlidos

CEFOPERAZONA: 2 gr cada 8 12 hrs. Excrecin biliar: modif. flora intest. Normal. Plaquetas: dism. nmero y adhesividad

CEFALOSPORINA 4 GEN
CEFEPIME Espectro de accin:
Actividad contra Gram (H. influenza, N. Gonorrhoeae, N meningitidis) Activo contra Ps aeruginosa (menos activo que ceftazidime contra otras Pseudomonas y S. maltophilia) Activo contra estreptococos y SAMS No acta sobre neumococo resistente, SAMS, enterococo.

Penetra en SNC Dosis: 2 gr. cada 12 horas. Se ajusta en insuficiencia renal

CARBAPEMENS
IMIPENEN - MEROPENEM
Bactericidas de amplio espectro, aunque del mismo grupo un microorganismo puede ser sensible a uno de ellos y no al otro Se debe emplear solo frente para un tratamiento emprico de una infeccin grave en la que se sospechen microrganismos MR. Especfico solo si es la nica opcin teraputica. Actan contra: enterobacterias, BGN no fermentadores (salvo S malthophilia y Bulkorderia cepacea que tiene resistencia intrnseca). Tienen actividad contra casi todos los anaerobios, SAMS, neumococo, meningococo, Haemophylus, enterococo fecalis, pero desaconsejamos su uso cuando hay otra buena opcin teraputica para estos MO.

IMIPENEM
500 mg 1 gr cada 6 horas Penetra mal en meninges an inflamadas 1 gr. cada 8 hrs. En infeccin del SNC 2 gr. cada 8 horas

MEROPENEM

En infecciones a Acinetobacter MR o panR se aconseja asociar a otro ATB e infundir por unas horas en el perodo interdosis.

AMINOGLUCOSIDOS
GENTAMICINA - AMIKACINA
Rpidamente bactericidas concentracin dependiente Tienen efecto postantibitico En ambiente anaerobio (absceso) su actividad se reduce. Una bacteria puede ser resistente a gentamicina y no a amikacina y viceversa Acta contra:
Bacilos Gram negativos (Ps aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella, Serratia ) SAMS: gentamicina nunca solo (puede haber resistencia durante su uso) Inactivos contra: neumococo, Streptococcus y bacterias anaerobias. Se emplea (generalmente asociada a otro ATB) en infecciones del tracto urinario, bacteriemia, inf. de tejidos blandos, neumona (aunque penetracin pulmonar no es muy buena), peritonitis y otitis La inflamacin aumenta la concentracin en pericardio y peritoneo No atraviesan BHE. tilies asociados a otro ATB: endocarditis a enterococo, en neutropnicos infectados con Ps. Aeruginosa, y en NAV por Ps aeruginosa

Acta:

Ajustar dosis en insuficiencia renal (o cambiar ATB de ser posible). Removido por HD y dilisis peritoneal Efectos adversos: toxicidad renal (reversible), toxicidad vestibular y coclear (reversible si se suspende precozmente). Bloqueo neuromuscular (raro, adm. calcio) Interacciones peligrosas: no administrar simultneo con penicilina

AMINOGLUCOSIDOS

GENTAMICINA
Dosis carga de 2 mg/kg y luego 3 5 mg/Kg/da en una dosis infundida en 30 60 minutos o dividida en 3 dosis diarias

AMIKACINA
Dosis de 15 mg/Kg/dia en dosis nica o dividida en 2 3 dosis

Una dosis diaria reduce la nefrotoxicidad sin reducir la eficacia. Se recomienda repartir dosis da en 3 dosis en endocarditis y pacientes con ascitis.

FLUORQUINOLONAS
CIPROFLOXACINA
Espectro de accin: Casi todas las enterobacterias (hoy son resistentes muchas cepas de Klebsiella, Serratia y Enterobacter) Activas tambin contra: Haemophilis, Neisserias, Campilobacter, Brucella, Moraxella, y muchas cepas de P. aeruginosa. Posible recurso para S malthophilia Moderadamente sensibles : neumococo y SAMS (pero no de eleccin) Son totalmente resistentes: enterococo, Acinetobacter, la mayora de estrepcocos y casi todos los anaerobios. Se distribuye y penetra bien en todos los humores o vsceras, pero su concentracin encefalomenngea es pobre Actividad concentracin dependiente y tiene efecto postantibitico Dosis: en infecciones graves 400 mg c/8 hrs.(en perfusin lenta) Indicaciones: Sepsis entrica origen comunitario Prostatitis Sepsis urinaria en que no se sospechen MO resistentes Asociada a otros antibiticos para cubrir enterobacterias

FLUORQUINOLONAS
3era. generacin (respiratorias)
MOXIFLOXACINA
Dosis nica diaria i/v v/o

LEVOFLOXACINA
Dosis nica diaria i/v v/o.
Muy eficaz neumococo Atpicos: M pneumoniae, Chlamydia pneumoniae Enterobacterias: accin similar a previas 4FQ: pero para Ps aeruginosa (si esta es sensible) es mejor ciprofloxacina.

Activa en infecciones causadas por: Staphylococcus aureus y epidermidis (cepas susceptibles) Streptococcus pneumoniae (cepas sensibles y/o resistentes a la penicilina) Enterobacterias Haemophylus influenzae y Moraxella Catarrhalis (inclusive cepas productoras de lactamasa). Microorganismos atpicos como Chlamydia pneumoniae y psittaci, Mycoplasma pneumoniae y Legionella sp. Tiene actividad contra Mycobacterium tuberculosis, inclusive en cepas resistentes a las drogas de primera lnea.

Metronidazol
Bactericida Activo frente a casi todas las cepas de bacterias aerobias y anaerobias. Dosis: Intravenosa 500 mg (perfundir en 30 min)

Clindamicina
Anaerobicida excepto algunas cepas de Peptoestreptococcus. Para B fragilis puede haber resistencia til para tratar infecciones a SAMS y a S pyogenes (asociado a penicilina) Otros efectos beneficiosos:
Inhibe sntesis de toxinas Facilita la fagocitosis Inhibe LPS inductores de TNF

c/8

horas

Indicaciones: Asociada a otro antibitico/s en casi todas las infecciones en las que sospecha anaerobios: abdominales, ginecolgicas, artic. y hueso, partes blandas, cabeza y cuello y absceso cerebral Por va enteral para tratamiento de colitis pseudomembranosa por C difficile (de eleccin es la vancomicina)

Alcanza concentraciones elevadas en hueso y PMN. No penetra las meninges

Dosis: Intravenosa 600 mg c/6 horas

MACRLIDOS Claritromicina
(3 gen.) Espectro de accin:
Estreptococos y estafilococos Buena actividad contra M catarrhalis, Chlamydia sp, L pneumophila, B burgdorferi, M pneumoniae

Buena distribucin en el organismo. Alcanza alta concentracin intracelular Dosis:

500 mg i/v cada 12 horas

Indicaciones:
Asociada a otras drogas para tratar infecciones diseminadas a Mycobacterium avium

GLICOPPTIDOS
3 tipos de resistencia a glicopptidos son importantes en la clnica: Fenotipo van A: resistencia inducible a vancomicina y teicoplanina, identificados enterococo fecalis y faecium Fenotipo van B: resistencia inducible a vancomicina pero no a teicoplanina, identificados enterococo fecalis y faecium Fenotipo van C: es constitutiva y confiere resistencia solo a vancomicina, presente en especies de enterococo diferentes a las sealadas arriba. En infecciones graves es muy importante determinar la CIM de vancomicina: aparicin de cepas con CIM 2

GLICOPPTIDOS
VANCOMICINA
Bacterias Gram positivas
S. aureus y S. epidermidis incluyendo meticilino resistentes S. viridans, S. pyogenes, S. pneumoniae y la mayora de cepas de Enterococcus sp. No es bactericida (igual teicoplanina) para Enterococcus sp. se debe asociar gentamicina para producir un efecto bactericida

Son sensibles: Corynebacterium sp., Actinomyces sp., Clostridium sp. Penetra:

LCR cuando las meninges entn inflamadas Bilis, pleura, pericardio, ascitis, sinovial

Dosis de 30 mg/kg dividida cada 6 12 horas (adm. lenta) o infusin continua Ajustar dosis en insuficiencia renal. Se hemodializa. Nefrotoxicidad poco frecuente si su emplean dosis apropiadas

VANCOMICINA
ASPECTOS PRCTICOS
RESTRINGIDA AL TRATAMIENTO DE: Infecciones de Gram + resistentes a betalactamasas Pacientes con hipersensibilidad a betalactamasas Colitis asociada a ATB con riesgo de vida que no responden a metronidazol COMO PROFILAXIS: Endocarditis (recomendacin AHA) Ciruga de implante protsico en reas de elevada incidencia de SA-mr NO EMPLEAR EN: Profilaxis de rutina DPC ambulatoria DDS (actualmente se utiliza en condiciones especiales) Erradicacin de colonizaciones a SA-mr Terapia emprica en neutropnico Continuar terapia emprica cuando no son Gram + resistentes a betalactmicos Tratamiento primario de colitis asociada a ATB

GLICOPPTIDOS
TEICOPLANINA Dosis de 6 a 30 mg/kg/da. Se requiere una dosis carga y luego se administra una vez por da. Ajustar dosis en insuficiencia renal

POLIMIXINAS
POLIMIXINA E (COLISTINA) Y POLIMIXINA B Los resultados obtenidos con colistina y polimixina B son equivalentes La Polimixina E comercializada es el metansulfonato sdico de colistina (MSC): la sulfometilacin la hace menos txica pero a su vez menos activa.

Es soluble en agua, sangre y en las membranas lipdicas humanas y bacterianas: desestabiliza la membrana celular bacteriana.

COLISTINA: resurrecin en el siglo XXI Qu hizo necesario el revivir de las polimixinas?

Multirresistencia de BGN NF a todos los ATB incluyendo carbapenemes En Ps.aeruginosa En complejo Acinetobacter baumannii-calcoaceticus
En el futuro en enterobacterias?

COLISTINA MS:
ESPECTRO ANTIBACTERIANO Activa sobre ~99% de Klebsiella, Enterobacter, E.coli, Ps.aeruginosa y Acinetobacter spp(1) y ~90% de S.maltophilia No presenta actividad sobre gram positivos. No presenta actividad sobre anaerobios Son intrnsicamente resistentes: Serratia spp,, Proteus spp, Morganella morganii, Providencia spp,
(1)

Acinetobacter spp.: los resultados in vitro no se correlacionan con la respuesta clnica

COLISTINA MS
ACTIVIDAD ANTI - ENDOTXICA Interacta sobre el lpido A (endotoxina) y demuestra inhibir la accin de la misma en la activacin del complemento y la produccin de interferon, TNF e interleuquina. En animales demostr inhibir la CID y el shock endotxico

Craig WA et al. Infec Immun (1974) 10: 287 Wispelwey B at al. Infec Immun (1989) 57: 2559 Corrigan JJ at al. Pediat Res (1986) 20: 237

COLISTINA - MS
Infeccin urinaria: se excreta nicamente por va renal recuperndose cerca del 80% de la dosis. La concentracin en tejidos es muy variable y es reducida su concentracin en pulmn. Penetracin en el LCR: Estudios recientes demuestran que a la dosis de 80 mg i/v alcanza luego de 1 h, 1.25 mg/L en el LCR. Significa 3-4 veces la CIM de cepas sensibles. Varios estudios han demostrado xito por la va i/v Recomendacin: si el valor de CIM es >1 mg/L se use en conjunto la va intravenosa y intratecal
Reed M et al. J Clin Pharmacol (2001) 41: 645 Vasen W et al. J Clin Microbiol (2000) 38: 3523 Jimenez Mejas ME et al. Eur J Clin Mic Infec Dis (2002) 21: 212

COLISTINA - MS
Su actividad es concentracin dependiente. Baja unin a protenas sricas (15%). Se observa actividad bactericida a partir de las 3 horas Requiere concentraciones sricas 4 veces superiores a la CIM para producir muerte total bacteriana. Efecto post antibitico de 3 a 4 h frente a cepas sensibles
Li J et al. AAC (2001) 45: 781

COLISTINA MS
DOSIFICIN RECOMENDADA Pacientes con funcin renal normal: 2.5 a 5 mg /kg/da (en obesos segn peso ideal) de acuerdo a la severidad de la infeccin. La dosis diaria puede dividirse en 2- 4. Se recomienda efectuar inyecciones lentas (3-5 minutos). Si se hace infusin continua: la mitad en inyeccin lenta y a la hora el resto en 22 horas.
Linden P et al. CID (2003) 37: 154

COLISTINA - MS
DOSIFICACIN EN LA INSUFICIENCIA RENAL
Ajustar dosis en la insuficiencia renal para evitar toxicidad. Creatininemia de 1.3 a 1.5: 2.5 a 3.8 mg /k /da, en 2 dosis Creatininemia de 1.6 a 2.5, una dosis diaria de 2.5 mg / kg

Con IR severa en lo posible evitar (creatininemia de 2.6 a 4 mg/dL): 1 mg / kg cada 36 horas

Jimenez Mejias ME et al. Eur J Clin Mic Infec Dis (2002) 21: 212 Linden P et al. CID (2003) 37: 154 Alficetin. Indicaciones del fabricante

COLISTINA - MS
TOXICIDAD Y EFECTOS ADVERSOS
SNC: Transitorias: parestesias, alteraciones del habla, vrtigo. La confusin, coma, psicosis, convulsiones o ataxias solo con dosis excesivas y cuando no se corrige por creatininemia. El bloqueo neuromuscular no se ha observado en estudios efectuados luego del 2000 (miorelajantes potencian efecto bloqueo neuromuscular) Renal Nefrotoxicidad: relacionada con la dosis y es reversible, ocurriendo albuminuria, cilindruria y azoemia. En publicaciones posteriores a 2000 no se ha comunicado necrosis tubular aguda. Otros efectos adversos GI: (nuseas, vmitos); visin borrosa reversible, rash, fiebre. Puede producir colistis pseudomembranosa por C.difficile
Evans M et al. Ann Pharmacother (1999) 33: 960 Boletines CIME del Hospital Garrahan

COLISTINA MS
ASPECTOS PRCTICOS

El uso de colistin se debe restringir a infecciones en la que se haya comprobado su eficacia: NAV, Sepsis abdominal (+ un anaerobicida), IU, heridas quirrgicas. No se debe emplear en bacteriemias de foco desconocido ni endocarditis En meningitis se puede utilizar inicialmente la via i/v antes de recurrir directamente a la administracin intratecal. El colistin solo est recomendada con documentacin bacteriolgica, de cepas MR de BGN con sensibilidad comprobada, si es posible por CIM Se puede emplear en aerosol como adjuvante en NAV severa a Pseudomonas y Acinetobacter En infecciones por Acinetobacter: la adicin de otros ATB (ej: rifampicina, minociclina un carbapenem en el lmite de la sensibilidad) ha demostrado ser ms efectiva que colistin slo

LINEZOLID
oxazolidinona
Es BACTERIOSTTICO en la mayora de los casos y no debe emplearse para tratamiento de la endocarditis. Penetracin buena: pulmn Bacterias aerobicas Gram positivas:
Estafilococo dorado meticilino resistente Neumococo multirresistente Enterococo faecalis y faecium resistente a vancomicina (fenotipo van A). Puede haber EVR resistente a linezolid en inmunodeprimidos incluyendo transplante heptico (estudiar sensibilidad)

Inhibe la sntesis proteica por mec. diferente a otros antimicrobianos (no resistencia cruzada). Inyectable (comprimidos) Intravenoso: 600 mg iv c/12 en NAV e inf. de partes blandas grave por 10 a 14 das. Infundir en 30 a 120 min. No necesita ajuste en insuficiencia renal Incompatible administracin concomitante con diazepam, ceftriaxona, STX, fenitoina, anfotericina B, eritromicina. Efectos colaterales: trombocitopenia, aumento de enzimas hepticas y pancreticas, colitis pseudomembranosa.

ESTREPTOGRAMINAS
QUINUSPRISTIN - DALFOPRISTIN El quinuspristin (streptogramina B) y el dalfopristin (streptogramina A) son compuestos bacteriostticos por separado, pero bactericidas cuando se combinan. Efectiva en infecciones a cepas multirresistentes de: estafilococo, neumococo y enterococo Inactiva contra enterococo fecalis Efectiva contra E. faecium vancomicina resistente En infecciones en sitios difciles de tratar resulta clnicamente til asociar cefepime, glucopptidos, linezolid (potencian la accin de las streptograminas)
Metabolizacin heptica, efecto postantibitico, debe administrarse i/v en por lo menos 1 hora de infusin en intervalos de 8 a 12 horas.

LIPOPPTIDOS Daptomycina
Actividad contra bacterias Gram positivas Tiene actividad bactericida

TIGECICLINA

Accin antibacteriana ante Gram negativos aerobios y facultativos

Activa sobre Enterobacteriaceae incluyendo productoras de BLEE. No activas: Proteus spp, Morganella spp y Providencia spp. El 98% de Acinetobacter spp son sensibles. Los aislados de P.aeruginosa son resistentes Haemophilus spp, Moraxella spp; Bordetella spp y Neisseria spp. son sensibles

Bradford PA y cols. CID (2005) 41: S315

TIGECICLINA

Accin antibacteriana ante Gram positivos aerobios y facultativos

El 100% de Staphylococcus spp son sensibles. El 100% de Enterococcus spp son sensibles independientemente de la especie y de la sensibilidad a glucopptidos. El 100% de Streptococcus spp (alfa, beta hemolticos, neumococos) son sensibles.

Accin antibacteriana en bacterias anaerobias

El 100% de Gram positivas son sensibles. Bacilos Gram negativos los aislados de Fusobacterium spp son sensibles. Bacteroides spp son sensibles en un 90%.
Babinchak T y cols. CID (2005) 41: S354 Bradford PA y cols. CID (2005) 41: S315

BIBLIOGRAFA

Conferencia de J.M. Casellas JIMIIS 2006. Uruguay Aspectos prcticos en la utilizacin de antimicrobianos. Rev chil. Infectol. 2002; 19(1) Systemic antibiotics De Gaudio AR, Rinaldi S, Novelli A. en Infection control in the Intensive Care Unit. Ed. Springer Verlag 2005; p 91