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11 CURSO DE FRIAS

ENGENHARIA GENTICA E BIOTECNOLOGIA: MANIPULANDO O DNA, MODIFICANDO O FUTURO!

Farmacogentica

Fabrcia Lima Fontes Mestranda em Cincias da Sade Farmacutica CRF 2885

Remdio
Efeito Adverso Efeito Colateral

Farmacodinmica
Droga ou Medicamento

Farmacogenmica

Farmacogentica

Farmacocintica

TERAPUTICA FARMACOLGICA

O que distingue um frmaco de um veneno a dose Galeno

COMO UM FRMACO ATUA

Maioria: interao com protenas carregadoras, transportadoras ou enzimas de metabolizao.

Protenas:

determinam a absoro, distribuio, excreo, a chegada ao stio de ao e a resposta farmacolgica.

A resposta aos medicamentos podem ser: Benfica(preveno, melhora e cura doenas, alvio do sofrimento e da dor); Nula (indicao, prescrio ou uso incorretos); Desfavorvel (reaes adversas e efeitos colaterais).

de

Resposta a determinados frmacos varia em cada indivduo.

Eficcia Reaes adversas Interaes medicamentosas Segurana Toxicidade do frmaco

Resposta individual
Idade Estado nutricional Funes: renal e heptica

Sexo

Doenas associadas

Fatores Ambientais

Interaes medicamentosas

Caractersticas Genticas

PROBLEMAS DOS FRMACOS ATUAIS

Prescrio baseada:

Diagnstico Efeitos adversos Algumas informaes do paciente

No baseada em diferenas individuais relacionadas a fatores genticos.

DADOS

Estados Unidos: 2 milhes e hospitalizaes e 100.000 mortes por ano por causa de Reaes Adversas a Medicamentos (RAMs). 4% de medicamentos retirados do mercado devido a RAMs. 1/3 obtm benefcios de medicamentos prescritos.

30% a 40% de pessoas que tomam antidepressivos no respondem adequadamente ao tratamento inicial.

O QUE FARMACOGENTICA?

rea da farmacologia clnica que estuda as bases genticas das variaes individuais nas respostas a tratamentos farmacolgicos.

FARMACOGENTICA X FARMACOGENMICA

Farmacogenmica = farmacogentica + genmica + biotecnologia.

Estudo

do genoma humano com o objetivo de identificar genes individuais relevantes na susceptibilidade a doenas e a atuao dos frmacos, assim como a descoberta de novos alvos teraputicos.

VARIABILIDADE TERAPUTICA
Estas reas objetivam otimizar o tratamento atravs da personalizao teraputica, conforme as diferenas nas caractersticas genticas dos indivduos buscando identificar genes que:
(A) (B) (C)

predisponham s doenas; modulem respostas aos medicamentos; afetem a farmacocintica medicamentos; e farmacodinmica de

(D)

associados a reaes adversas medicamentos.

Alm da reduo de custos, otimizao do tempo de tratamento, determinao de grupos mais homogneos para tratamento

CONSIDERAES TICAS EM
FARMACOGENTICA
1. Superviso regulamentada 2. Privacidade de confidencialidade 3. Consentimento informado 4. Disponibilidade de drogas 5. Acesso 6. Mudana nas responsabilidades mdicas
pesquisa

Perspectivas ticas:

terapia

justia internacional

JUSTIA INTERNACIONAL:
Normatizao das diretrizes internacionais e das regras que governam a pesquisa biomdica.

*A anlise e desenvolvimento da farmacogentica e a

farmacogenmica ticamente aceitvel apenas se as


drogas desenvolvidas forem juntamente distribudas com os testes queles

farmacogenticos

tambm

pases onde as facilidades de teste e desenvolvimento no

esto disponveis*

POLIMORFISMOS GENTICOS

Os polimorfismos de base nica (SNPs) so aqueles em que apenas uma letra (um nucleotdeo) do DNA est alterada no DNA humano, com 3 bilhes de pares de nucleotdeos, ocorrem 3 milhes de SNPs

POLIMORFISMOS QUE AFETAM O


METABOLISMO DE MEDICAMENTOS

Medicamentos convertidos em metablitos mais solveis facilitam sua excreo. Pode converter pr-frmacos em compostos teraputicos ativos ou mesmo formar metablitos txicos.

DIFERENAS NA METABOLIZAO

Enzima P450

Exemplos de reaes adversas associadas a alelos variantes das enzimas P450 Antipsicticos dicinesia tardia Varfarina hemorragia; Fenitona toxicidade heptica; Tolbutamina hipoglicemia Diazepam sedao prolongada Metoprolol taquicardia; Nortriptilina confuso mental; Opiides dependncia Epidofolotoxinas leucemia

CIP1A2 CIP2C9

CIP2C19 CIP2D6

CIP3A4

Biotransformao do lcool etlico (etanol): aps a ingesto de bebidas alcolicas, o etanol transformado em aldedo actico e depois em acetato e gua, mas polimorfismos genticos (setas vermelhas) que aumentam a atividade da enzima lcooldesidrogenas ou reduzem a da aldedo- desidrogenase resulta em acmulo do aldedo actico no sangue, o que leva sndrome do rubor

POLIMORFISMOS QUE AFETAM TRASPORTADORES DE MEDICAMENTOS


Presentes na membrana celular. Importam e exportam compostos endgenos, mantendo a homeostase celular. Localizados nas clulas intestinais e hepticas e no epitlio renal.

Transportadores ativos

POLIMORFISMO NOS TRANSPORTADORES


A glicoprotena-P (GpP) transportadora de vrios medicamentos. GpP produto do gene ABC1. Foram identificados, 28 variantes genticos desse gene. Variantes SNP: nos exons 21(G2677T) e 26(C3435T) afetam a expresso e a funo do transportador.

POLIMORFISMO NOS TRANSPORTADORES

Polimorfismo nos exons 21 e 26 tm sido associados com diferena de 25 a 35% na biodisponibilidade e na depurao renal da digoxina, um medicamento para insuficincia cardaca.

POLIMORFISMO NOS TRANSPORTADORES

Inibidores de protease utilizados no tratamento do HIV so substratos da GpP.

Existe uma relao entre o perfil gentico e o aumento de CD4 nos pacientes HIV positivos.
Por exemplo, um estudo mostrou que aps 6 meses de tratamento do HIV com inibidores de protease, os pacientes responderam de forma diferente conforme o gentipo para o polimorfismo do exon 26 da ABC1.

POLIMORFISMO NOS TRANSPORTADORES


Pacientes com gentipo 3435TT: das clulas CD4 da carga viral Comparado a indivduos portadores do gentipo 3435TC e 3435CC.

POLIMORFISMO QUE AFETAM


RECEPTORES
Os genes que codificam os receptores tambm apresentam polimorfismo que podem alterar a funo e a expresso dessas molculas em relao s respostas medicamentosas. Exemplos: Canais de sdio SCN1 Receptores adrenrgicos 2

POLIMORFISMO QUE AFETAM


RECEPTORES
Canais de sdio SCN1 Polimorfismo em ntrons destes canais podem alterar o receptor e esto relacionados com diferentes respostas carbamazepina, um anti-convulsivante usado em pacientes epilticos.

POLIMORFISMO QUE AFETAM


RECEPTORES
Receptores adrenrgicos 2:

Duas substituies de base nica (SNPs) no gene do receptor que resultam na alterao de aminocidos: Arg Gli cdon 16 Gln Glu cdon 27 Alteraes comuns na populao. Polimorfismo Arg/Gli no cdon 16: modula a resposta ao albuterol (um broncodilatador agonista de receptores 2adrenrgicos) em pacientes asmticos.

MTODOS DE ESTUDOS DE
POLIMORFISMO GENTICO

A deteco direta de mutaes e polimorfismo gentico em SNPs realizada por mtodos que permitem a identificao da seqncia de DNA alterada.

MTODOS DE ESTUDOS DE
POLIMORFISMO GENTICO

Polimorfismo de tamanhos de fragmentos de restrio (RFLP). Amplificao Alelo Oligonucleotideo-Especfica (PCR-ASO).

PCR em tempo real.

A FARMACOGENTICA EM DOENAS

Os trs tipos de genes que mais apresentam polimorfismo: - Genes que codificam protenas envolvidas na farmacocintica; - Genes que codificam protenas envolvidas na farmacodinmica; - Genes que codificam protenas envolvidas no desenvolvimento direto da doena;

FARMACOGENTICA EM DOENAS
NEUROLGICAS

Epilepsia: alterao na atividade eltrica do crebro; Muitas drogas epilticas so ineficientes. Vrias classes de protenas transportadoras so alvo da farmacogentica;

PSICOFARMACOGENTICA

Atualmente apresenta uma evoluo em medicamentos eficazes e na reduo de efeitos colaterais e adversos; Antidepressivos e Antipsicticos so alvos da psicofarmacogentica;

PSICOFARMACOGENTICA
Antidepressivos: usados para tratamentos de transtornos depressivos; Dosagem da droga vai depender da velocidade de metabolizao do indivduo; Variao do alelo relacionado ao transportador de serotonina apresenta respostas diferentes;

FARMACOGENTICA CARDIOVASCULAR

Enzimas CYP3A4 e CYP2D6 mais importantes no metabolismo de drogas utilizadas para tratamentos cardiovasculares;

FARMACOGENTICA CARDIOVASCULAR
Hipertenso

arterial: caracterizada pelo aumento da presso arterial; Diurticos: atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluio da urina. - Polimorfismo: gene codificante de protena que regula reabsoro de sdio; Beta-bloqueadores: Brancos; Tiazdicos: Negros

FARMACOGENTICA NO TRATAMENTO DE DIABETE MELITO


A diabete melito uma doena caracterizada por deficincia a insulina, levando a complicaes severas; Diabete tipo 1: insuficincia absoluta de insulina; Diabete tipo 2: deficincia na secreo de insulina;

FARMACOGENTICA NO TRATAMENTO DE DIABETE MELITO

Polimorfismo na diabete tipo 1: Envolvido com genes do complexo dos antgenos leucocitrios humanos, que representam de 40 a 60% da susceptibilidade gentica; Falha na monoterpia aps 5 anos de 21% na metformina e 34% na glibenclamida.

FARMACOGENTICA DO CNCER

Cncer em geral tem bom prognstico quando detectado cedo; Eficcia, toxicidade e reaes adversas; Trinotecan- Cncer de colo retal, e polimorfismo na enzima que faz sua detoxicao provoca vrios efeitos adversos;

FARMACOGENTICA DO CNCER

Identificao de biomarcadores; A amplificao do gene Her2 no CA de mama e da translocao do gene Bcr-Abl na leucemia mieloide crnica tem sido indicado o tratamento com Transtuzumab e o Misulato de Imantinab.

FARMACOGENTICA NO DESENVOLVIMENTO DE DROGAS MAIS SEGURAS

MEDICINA COSMTICA

Satisfao pessoal

Tratamento do paciente e no apenas da doena

HISTRIA DA FARMACOGENTICA
Mendel estabelece as regras da hereditariedade Archibald Garrod desenvolve o conceito de individualidade qumica Boncke et al descreve a rpida e lenta acetilao da isoniazida Kalow publica a primeira monografia sobre farmacogentica.

Francis Galton distingui fatores genticos de ambientais

Projeto Genoma Humano


PCR

SNP Consortium

HapMap Project FDA aprova dados farmacogenticos para o desenvolvimento de novas drogas

Perkins publica 1985 1987 1990 1991 1997 1999 2000 2001 2003 2004... 2011 1866 1875 1902 1932 1953 1957 1959 1962 na NATURE: Novel
Snyder documenta diferenas raciais

Paradigms and the Relevance of Pharmacogenetics. P450 Jan 2011 cria o termo Vogel
Farmacogentica

A herana gentica pode diferenciar a eficincia e a toxicidade de drogas

O termo farmacogenmica aparece na literatura

O seqenciamento do genoma humano quase completado

Primeira edio do Jornal Pharmacogenetics publicado Surge o primeiro banco de dados PharmGKB > 1,8 milhes de SNPs foram caracterizados

PERSPECTIVAS FUTURAS E CONSIDERAES FINAIS

A caracterizao de genes e suas influncias um processo bastante complexo;

HapMap consrcio internacional que pretende desvendar todos os polimorfismos humanos: www.hapmap.org

PERSPECTIVAS FUTURAS E CONSIDERAES FINAIS

A farmacogentica

uma possibilidade extremamente eficiente para desenvolvimento de novos medicamentos; Mas porm, h um grande problema. Questes ticas relacionadas com questes econmicas e sociais.

O desafio a ser vencido pelos farmacogeneticistas investigar o componente gentico da variabilidade de resposta aos medicamentos e transferir esses conhecimentos aos profissionais da sade, aos usurios de medicamentos e ao setor produtivo, visando obter, para qualquer medicamento, a melhor relao risco/benefcio

Se o Brasil concorreu com alguma coisa vlida para o enriquecimento da cultura universal, foi com a miscigenao ela marca nossa presena no acervo do humanismo, a nossa contribuio maior para a humanidade. Pedro Archanjo, o heri de Tenda dos milagres