PAPILOMAVIRU S

HISTORIA
Estudiados por Ayre en 1949 PapanIcolao 1954 presenta ilustraciones Koss y Durffe 1956 utiliza el trmino de atpia coilocittica Naib y Masukawa 1961 escribe sobre la identificacin de clulas del Condiloma acuminado Ayre: sugiere la posible relacin del virus con lesiones de displasia

Miesels y Fortin definen los cambios asociados con lesiones condilomatosas Laverti descubre partculas virales dentro de los coilocitos en tejido cervical Wondruff : 1980 demostr la presencia de antgenos de PVH en condiloma genital Gupta y asse: muestran partculas virales en clulas displsicas

PAPILOMAVIRUS

O virus de la verruga humana. (Virus papiloma, polioma, vacuolantes). Pertenece a la familia papovaviridae Indetificado por 1 vez 1907

Algunos tipos tienen capacidad oncognica Incluyen virus de conejos, del ganado y humanos

Hpv no crece in vitro es un virus epiteliotrpico. infecta el estrato basal del epitelio,

Constituida por dos cadenas de ADN Su genoma codifica dos protenas Miden aprox. 55 nm de diametro ( Son pequeos). cpside proteica que encierra al

 No presenta envoltura, Icosaedricos 72 capsomeros (60 hexamericos + 12 pentamericos). Presenta 2 proteinas en la capside (ptrna. Mayor:

El virus del papiloma humano o VPH es una infeccin de transmisin sexual, por lo que es considerada dentro del grupo de enfermedades venreas. De acuerdo a la agresividad del virus, la infeccin por VPH puede ser: - Agresiva, ( cuando afecta mltiples rganos como cuello uterino, vagina, vulva, vejiga, ano, recto, laringe, cavidad oral )

CLASIFICACION
De acuerdo al nivel donde atacan estos virus los podriamos clasificar como: Los que se instalan en la piel y producen las verrugas comunes. Los que asientan en las mucosas del tracto genital inferior y producen los condilomas virales.

De acuerdo con lo anterior se establece dos formas diferentes de presentacin de las lesiones de HPV en el tracto genital: Las lesiones planas, asintomticas y slo detectables por el examen mdico. Las lesiones sobreelevadas (acuminadas) que se presentan como verdaderas verrugas en vulva o regin perineal; en estos casos la misma paciente puede hacer el diagnstico puesto que son fciles de

De acuerdo con su potencial o riesgo oncognico los virus HPV se clasifican en: -HPV de bajo riesgo: 6,11,41,42,43,44 etc. -HPV de mediano riesgo: 31,33,35,51,52 etc. - HPV de alto riesgo: 16,18, 45, 46 etc.

TIPOS DE PAPILOMA VIRUS HUMANO

GRUPO MUCOCUTNEO Dan lugar a la verruga vulgar o plantar 1,2,3,4,7,10,13,26-29 32,38,41,49,65 Dan lugar a las verrugas maculares 5,8,9,12,14,15,17,19-25,47,50

GRUPO ANOGENITAL 6,11,54, se supone que dan lugar al condiloma acuminado 42,43,44,70, se supone que originan el SIL de bajo grado 16, se supone que da lugar al SIL de alto grado y al carcinoma 18, se supone que da lugar al carcinoma cervical

Genoma viral y patogenia

Genoma Viral

El DNA de los PVH es circular, de doble cadena, y contiene aproximadamente 8000pb. Se puede dividir en tres zonas: La regin larga de control (RLC), la regin temprana (E = Early), y la regin

La regin RLC (15% del genoma viral). Dividida en dos dominios principales: el RE2, regulado por la protena viral E2 y donde se localiza el promotor temprano; y el dominio CE un fuerte potenciador de la trascripcin.

REGION TEMPRANA( 45% del genoma viral)

E1 y E2: intervienen en el control de la transcripcin y replicacin del genoma viral E4: se estima que fomenta la fase productiva del ciclo vital del virus papiloma. E5 mejora la actividad del factor de crecimiento epidrmico. Los genes E6 y E7 obstaculizan el control de la transcripcin y el ciclo celular de la clula husped

Vas De Transmisin

Persona a persona por contacto directo con reas de la piel contaminadas. Los PVH genitales se transmiten bsicamente por va sexual, instrumentos y ropas

Los genes tardos L1 y L2 codifican protenas del cspide viral usadas en la produccin de los nuevos virus

Adems se ha reportado la transmisin va placentaria en hijos nacidos por parto natural de pacientes portadoras del virus produciendo papilomas larngeos.

PATOGENIA

Para que los papilomas virus puedan penetrar e iniciar un proceso infeccioso requieren de 105 a 108 partculas infecciosas. Requiere una continuidad de tejidos, de manera

El virus penetra a travs de microabrasiones a las clulas basales (receptor puede ser la integrina a-6 b-4). Se inicia la replicacin viral en las clulas espinosas. El ensamble de los viriones se lleva a cabo en estratos superiores de los epitelios cuando las clulas se han diferenciado (clulas granulares), ya que es un requisito para este evento la maduracin y diferenciacin de la clula. Finalmente en las clulas escamosas los

Viriones Clulas Escamosas Clulas Granulares Clulas Espinosas Clulas Basales Lamina basal Fibroblastos

Ciclo de vida
No productiva, el genoma viral permanece como un elemento extracromosomal en forma de episoma en las clulas basales. Esto depende de la funcin y de los niveles de expresin de dos protenas involucradas en el proceso de replicacin viral, E1 y E2. Productiva, el genoma viral se amplifica de modo que aumenta el nmero

La inmunidad mediada por clulas es considerada como el principal mecanismo para enfrentar y rechazar al VPH. En los cambios histolgicos observados en las verrugas planas y comunes en fase de regresin muestran infiltrados linfocitarios y fagocticos, incluyendo clulas T cooperadoras, clulas T supresoras y clulas de Langerhans como reflejo de la actividad de la respuesta inmune en contra del VPH.

Manifestaciones Clnicas

* Aparicin de ampollitas o tumorcitos sobre los genitales, de aspecto verrugoso que van aumentado de tamao. * Lesiones superficiales de aspecto coloreado que van aumentado. * Lesiones genitales en general. * lceras genitales. * Verrugas anales. * Crecimientos anormales alrededor del ano o zona genital femenina con forma de coliflor. * Aumento de humedad en el rea de los crecimientos. * Picazn del pene, escroto, rea anal, o vulva. * Aumento de la descarga vaginal. * Sangrado vaginal anormal (no asociado con el periodo menstrual) despus del acto sexual.

se pueden manifestar como:

Verrugas: El VPH puede causar verrugas (protuberancias pequeas, salientes y duras que crecen en grupos), que se forman en o alrededor de la vagina, el ano, o en la punta del pene. Displasia: Son clulas anornales que se enuentran dentro del ano o en el interior del cuello del tero. La displasia es una enfermedad que se considera pre-cancerosa. Esto no quiere decir que todas las personas que tengan displasia vayan a desarrollar cncer. Cncer (carcinoma): Las verrugas y la

Manifestaciones Clnicas

Un gran nmero de casos ocurren de forma subclnica, es decir, no presentan sintomatologa. Sin embargo, el sntoma ms caracterstico es la aparicin de condilomas acuminados leves o serios. Condiloma significa protuberancia crnica y son conocidos como verrugas genitales.

Condilomas acuminados de virus d papiloma humano en pared vaginal externa y lesiones en exocervix

Estas verrugas vara en apariencia entre las del varn y las de la mujer. Mujer: Blandas. De color gris o rosa, pedunculadas y suelen encontrarse en racimos. Las zonas ms afectadas son la vulva, la pared vaginal y el perin Varn: Blandas. La presentes en el pene suelen ser lisas y papulares. Mientras que las del perine asemejan a una coliflor. A menudo, aparecen primero en el prepucio (tejido que cubre el pene) y el glande, y luego en el escroto (tejido que envuelve a los

Manifestaciones Clnicas

Cuello uterino:ectopia o ulceraciones, condilomatosis, papilomatosis,leucoplasias y NIC. Vagina: neoplasia intraepitelial de la vagina. vulva:lesiones distroficas, melanomas, neoplasia vulvar. Uretra:carunculas. Pene: melanomas ,fimosis y neoplasia intraepitelial del perine. Amigdala, faringe, esofago,

Este virus esta relacionado con alteraciones del epitelio del cuello uterino denominadas neoplasia intraepitelial cervical (NIC), las cuales se han clasificado en tres grados: I, II y III. La NIC III en particular se considera una lesin precancerosa precusora del cancer cervico uterino

Manifestaciones Clnicas

Verrugas genitales Las verrugas genitales pueden incluir protuberancias semejantes a una coliflor que se pueden notar, hasta hinchazones suaves o planas y protuberancias casi invisibles. Algunas verrugas son duras y firmes mientras otras son suaves y carnosas. No presentan dolor pero pueden sangrar con facilidad o producir comezn. Las verrugas por lo general permanecen pequeas (menos de un cuarto de pulgada en tamao), pero verrugas muy grandes (algunas veces de una pulgada

Verrugas genitales

En el boca y garganta el virus del papiloma humano produce el papiloma oral y el papiloma larngeo. Tambin producen el papiloma de la conjuntiva del ojo y el papiloma nasal.

PVH y Carcinogenesis

El virus del papiloma humano (VPH) es el principal agente etiolgico infeccioso asociado con la patognesis del cncer de cuello uterino.

Debido a lo anterior se explica que no todas las infecciones por HPV progresen a carcinoma; de hecho, hasta 1 de cada 3 casos experimenta regresin de los cambios, y slo una cuarta parte evoluciona hacia cncer. Del total de las lesiones que progresan, 10% lo hacen in situ y menos del 1% llegan a tumores invasivos.

Mecanismos de Carcinogenesis por PVH

La infeccin por VPH es inicialmente asintomtica y la transmisin puede ocurrir antes de que la expresin del virus se manifieste. El proceso de infeccin ocurre fundamentalmente, a travs de receptores de integrinas presentes en las clulas basales. En el ncleo de la clula hospedera el virus se replica, mediado por la

E1/E2: regin que generalmente se rompe cuando el genoma viral se integra en el genoma hospedero. La disrupcin de E2 libera los promotores virales de las oncoprotenas E6 y E7 e incrementa la expresin de estos genes transformantes. E6: oncoprotena que se une al producto gnico del gen supresor de tumor: p53, formando un complejo E6p53 que es blanco posterior para la degradacin, y provoca fallos en los mecanismos de proliferacin y

E7: esta oncoprotena promueve la trascripcin viral por 2 vas. E7 Rb E2F sntesis del ADN E7 ciclo ciclinas
inhibidor

progresin del celular

bloquea

Celula infestada

p21cip1

E7

Las cantidades relativas de E7 y p21cip1 determinan cundo la clula entra en fase S del ciclo celular y replica el ADN viral o cundo bloquea la

En las lesiones persistentes, el genoma viral contina estimulando a las clulas basales a ignorar el dao en el ADN, que por consiguente, se van acumulando. La estimulacin por E6 y E7 de los VPH de alto riesgo produce clones con una larga vida media Mortalidad 1 o M1 Un importante paso en la inmortalizacin lo constituye la liberacin de los telmeros. La oncoprotena E6 puede activar las telomerasas y mutaciones adicionales pueden estabilizar los telmeros Mortalidad 2 o M2.

Genes virales
Membrana basal

Acumula el ADN viral + Replicacin mensajeros

Partculas de

DIAGNSTICO

Existen tres tipos de diagnstico fundamentales:

Diagnstico Clnico. Diagnstico Citolgico e Histopatolgico. Diagnstico molecular.

Diagnstico Clnico.

Al examen fsico se pueden diagnosticar los condilomas acumulados o verrugas genitales . Su reconocimiento se

Diagnstico Citolgico e Histopatolgico:

La citologa corresponde a frotis teidos con la tincin de Papanicolau. Las caractersticas ms importantes son la presencia de coilocitos, disqueratosis de clulas superficiales y binucleacin.

Histolgicament e:

Se obtiene la muestra por biopsia. se suele observar papilomatosis, acantosis, coilocitosis, multinucleacin, disqueratosis e

Diagnstico molecular:

Existen dos elementos marcadores como son la presencia de protenas (antgenos) y de cido nucleico (DNA) viral en las clulas o tejidos infectados. Deteccin inmunocitoqumica de protenas o antgenos virales. Deteccin de DNA viral mediante hibridacin de cidos nucleicos.

a)

a)

Deteccin inmunocitoqumica de protenas o antgenos virales:

La presencia de los coilocitos genera partculas virales. Utiliza anticuerpos que reaccionan con la protena ms abundante de la partcula viral detectando antgenos virales en las clulas infectadas. La reaccin positiva en los tejidos infectados suele observarse a nivel de las clulas superficiales e intermedias, y no en las clulas del estrato basal del epitelio, donde no se expresan protenas virales

Deteccin de DNA viral mediante hibridacin de cidos nucleicos.

Se utilizan DNAs de HPV marcados qumicamente, llamadas "sondas detectoras. Consiste en la complementaridad de bases del DNA entre la sonda y el DNA viral presente en la muestra clnica.

*PCR (MY9,11)Restriccin enzimtica, Permite identificar a los 40 tipos que infectan el tracto anogenital. *PCR(GP5,6+)Hibridacin en dot blot, Permite identificar a 37 tipos que infectan el tracto anogenital. *PCR(SPF)Hibridacin reversa, Permite identificar a 37 tipos que infectan el tracto anogenital. *PCR-Hibridacin en placa, Permite identificar a los 37 tipos virales de alto riesgo.

EPIDEMIOLOGA
A nivel mundial se estima : 630 millones: individuos infectados 190 millones: enfermedad clnica. En mujeres jvenes la frecuencia de infeccin con el virus de papiloma humano es muy alta: 50% de las mujeres adolescentes y adultas jvenes adquieren la infeccin por PVH en los primeros 4-5 aos de tener una vida sexual activa. De estas mujeres hasta un 25% de las que se infectan por VPH desarrollan lesiones escamosas epiteliales de bajo grado (LSIL). No obstante, en estas mujeres jvenes el 90-95% de las infecciones curan solas, sin ningn tratamiento; al igual que el 95% de los casos de LSIL que se detectan en estas mujeres jvenes.

Estudio Epidemiolgico en USA

POBLACIN SANA

LESIONES CLNICAS SIGNOS CITOLOGICOS INFECCIN PERSISTENTE DEMOSTRACIN SEROLGICA

25% 1% 4% 10%

60%

Distribucin mundial de tipos de HPV en cncer cervical invasor.

TRATAMIENTO

Tratamientos disponibles disminuye posiblemente la infectividad, pero sin certeza de su erradicacin. La existencia de mltiples modalidades teraputicas refleja la ausencia de un tratamiento antiviral eficaz.

Tratamientos qumicos realizados por el mdico:

Tratamientos aplicados por el paciente:

Mtodos destructivos fsicos realizados por el mdico:

PREVENCION Y CONTROL

Estrategias Individuales

Una relacin a largo plazo, mutuamente monogmica con una pareja no infectada. Uso del preservativo. Controles cervicales regulares en todas las mujeres y el tratamiento de las lesiones precancerosas constituyen una clave especial para prevenir el

Estrategias Desde La Salud Pblica

Promocin de campaas de controles cervicales regulares y el apropiado seguimiento de aquellas mujeres con Pap anormal

La Prevencin Y El Rol Del Profesional

Las consecuencias que con mayor o menor gravedad ocurren en la infeccin por HPV exigen del profesional una actitud positiva en la entrevista con el paciente a fin de aclarar todas las formas de prevencin secundaria. El profesional debe aprovechar toda consulta sobre estas

Medidas Preventivas En La Infancia

1utilizar toallas personales 2- lavar ropa interior por separado 3- no compartir ropa interior 4no baarse con adultos 5- las madres infectadas, deben lavarse antes de manipular genitales 6usar lavandina frecuentemente en los

VACUNAS
Se estn utilizando: (1) La cepa recombinante (vaccinia viruscepa-MVA) con el virus de la vaccinia que expresa el gene E2 del PVH. Despus de que el virus ( Recombinante MVA-E2) ha entrado en la clula tumoral y produce la protena E2, esta protena se fija en la regin promotora LCR, y evita as la expresin de las protenas E6 y E7. (2)La inmunoterapia con citocinas, anticuerpos contra protenas de la cpside (L1 y L2) y de eptopes (pequeos pptidos de las

Estudios en fase 111 (proteccin frente a la infeccin a escala poblacional) para una vacuna contra HPV16, ) consistente en un derivado altamente purificado de la cpside L1 del virus.existen dos problemas fundamentales en la obtencin y uso de una vacuna de este tipo:

Falta de un claro conocimiento de las funciones de la inmunidad celular y humoral en las infecciones por HPV, del papel protector de los anticuerpos y de los factores que controlan la regresin. Carencia de un sistema de cultivo in vitro para propagar HPV con el fin de obtener vacunas. Sin embargo, este inconveniente ha sido resuelto mediante la obtencin de partculas similares a virus o VLP (virus like particles), las que corresponden a partculas virales sin DNA viral, que se logran mediante tcnicas de ingeniera gentica en las que se reprograman genticamente clulas incorporando los genes

VACUNAS

La vacuna contiene dos cepas del virus papiloma, con lo que se cubre el 70% de los cnceres cervicales, y ha sido capaz de prevenir en un 90% las nuevas infecciones. No se trata en realidad de una vacuna contra el cncer, sino una vacuna contra el virus papiloma, que produce la mayor parte de los cnceres cervicales en la mujer. Si la vacuna previene la infeccin del virus papiloma, impide que este produzca el cncer.