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Farmacologia e Terapêutica I

2007/2008

Joaquim Gonçalves, Pedro Garcia,


Zenaide Mala
Anatomia das
Articulações
Membra
na
Sinovial
Líquido
Sinovial na
Cavidade
Cartilage
Articular
m
Articular
Desenvolvimento da
Inflamação
Patofisiologia da Inflamação
1. Vasoconstrição periférica
2. 5-10 min vasodilatação
3. ↑ permeabilidade vascular
4. Adesão celular
5. Extravasamento celular e
plasma
6. Agregação plaquetária e
formação fibrina
PMN’s

Quimiotácticos

Macrófagos

Morte celular

Pús
Controlo Farmacológico da
Inflamação
• Prevenir a libertação de
quimiotácticos
• Inibir a acção de quimiotácticos
• Tratar a resposta induzida por
quimiotácticos

AINEs
AINEs
• O2 + AG polinsaturados membrana
eicosanóides

Prostaglandinas Leucotrienos

Ácido Ariquidónico (AA) + O2 COX


Endoperóxidos
peroxida
(PGG2)
se
•Inibem a activação neutrófilos e
consequente libertação de enzimas
inflamatórias
•Inibe adesão neutrófilos
•Imunomodulação PGH2 (percursor dos
•Inibe a síntese de proteoglicanos e
salicilatos tromboxanos e outras prostaglandinas)
AINEs
Ciclooxigenases

• COX-1 (enzima constitutiva, é expressa em muitos


tecidos, incluíndo plaquetas sanguíneas)
• COX-2 (é induzida pelas células inflamatórias quando
são activadas, como a IL-1 e o TNF-α)
• COX-3 (cérebro cães; variante de COX-1)

Inibidores COX – 2 Selectivos, Duplos Inibidores, Inibidores COX


sistémicos
AINEs
• Farmacocinética

Ácidos fracos (preparações injectáveis +alcalinas)


Per Os/ IV
Lipossolúveis – pequeno volume de distribuição
Metabolismo hepático

Efeitos adversos e laterais:


vómito, diarreia, depressão e manifestações
do sistema circulatório (actividade anti-
plaquetária)
Efeitos no tracto GI, hepatotoxicidade,
AINEs
• Ácido acetilsalicílico
Ligação irreversível ao local de actividade da COX na sintetase da
prostaglandina H inactiva as enzimas (acetila o resíduo
de serina)

Nas plaquetas, tem acção permanente, pois as plaquetas não


conseguem produzir mais enzima sintetase do tromboxano.

As células endoteliais são capazes de sintetizar mais sintetase


prostaciclina.

Inibe a actividade das COX, a formação e libertação de cininas,


estabiliza os lisossomas e remove energia necessária para a
inflamação ao desacoplar a fosforilação oxidativa.

Grande margem terapêutica

Várias formas de administração: per os, supositórios, IV

Ligando Irreversível
Ácido Acetilsalicílico
• Éster de ácido salicílico do ácido acético (ácido fraco).
• A taxa de excreção é tanto maior quanto o pH da urina.
• Nos cavalos, possui uma curta semi-vida, cerca de 1 hora,
devido, em parte, à urina ser alcalina.
• Difícil detecção terapêutica pois os salicilatos são produtos
naturalmente excretados na urina do cavalo.
• A dose habitual é de 25 a 35 mg/kg PO, apesar de ter uso
limitado no cavalo.
• Tratamento da síndrome do navicular, laminite crónica e cólica
tromboembólica.
• O doseamento diário ou a cada dois dias deve reduzir a
Fenilbutazona
• É um ácido fraco e lipofílico, precipita a pH neutro
• Inibição a cascata do AA após a conversão de intermediários
reactivos na síntese de prostaglandina H e da sintetase
prostaciclina.
• Inibe a produção de PGE2 , diminui a infiltração leucocitária
• Os efeitos adversos da fenilbutazona são hemorragias,
hepatopatia e nefropatia.
• O tempo de semi-vida está entre as 4 e as 8 horas, e no exsudado
inflamatório de 24 horas.
• No cavalo o uso aprovado é sob as formas de pastilha oral, pasta
ou gel ou como preparação IV.
• IV, a eliminação ocorre entre 3 a 10 horas. A segurança
terapêutica é reduzida, nos cavalos, sendo a concentração
terapêutica recomendada de 5-20 ug/mL, cerca de 4,4 mg/kg/dia.
• Quando a dose é excedida, lesões podem ocorrer (pequenas
erosões a ulcerações massivas no ceco e cólon) e podem mesmo
levar a morte.
Fluxinina Meglumina
• É um derivado de ácido nicotínico, de uso aprovado em
cavalos.
• É um potente analgésico, tem sido usado para o controlo da
dor, em substituição de opióides. Tem uma grande
importância no controlo da dor visceral.
• Existem estudos que indicam que melhora a claudicação
nos cavalos em 55% e no inchaço em 34%, comparado com
os 52% e 23% da fenilbutazona.
• A dose recomendada é de 0,25-1,1 mg/kg/dia IV ou PO. O
seu ínicio de acção ocorre após 2 horas e permanece pelas
30 horas seguintes.
• Possui uma grande ligação com as proteínas plasmáticas,
cerca de 90%.
• Grande margem de segurança quando comparada com a
fenilbutazona
• Não existem efeitos adversos conhecidos, excepto em
Carprofeno
• Possui uma semi-vida maior que os restantes AINEs.
• Dose recomendada para cavalos de 0,7 mg/kg/dia IV.
• Capacidades anti-inflamatórias e analgésicas, possui um
desempenho modesto na redução da produção de
eicosanóides mas bom desempenho na redução da
concentração de PGE2 e de exsudado inflamatório.

Naproxeno
 Está aprovado pela FDA para uso em cavalos, em
preparação oral granular.
 Dose recomendada de 10 mg/kg/dia.
 É facilmente detectada na urina, tendo uma semi-vida na
urina de 6 horas.
 Aparenta ter uma grande margem de segurança
terapêutica.
Ácido Meclofenâmico
Existe pouca informação relativamente a margem de
segurança e eficácia clínica no cavalo.

Tem um ínicio de acção lento, necessitando 36 a 48 horas


para atingir o pleno.

Sem efeitos adversos

Dose de 2,2 mg/kg/dia, durante 2-4 dias

O tratamento da laminite aguda e crónica e de condições


do esqueleto é muito efectivo com este fármaco.

Um ensaio clínico verificou que existe 78% de eficácia no


tratamento da doença do navicular, de 76% nas laminites e
Ketoprofeno ou Ketofeno

• Ácido propiónico aprovado para uso no Homem e no


cavalo.
• É um potente inibidor da COX.
• Inibe algumas lipoxigenases e a formação de
leucotrienos. É ainda um potente inibidor da
bradicinina.
• É rapidamente absorvido no tracto GI, tendo uma
ligação plasmática de 99% (à albumina
principalmente).
• Os efeitos adversos são a erosão e ulceração da
língua, do tecido glandular e não glandular do
estômago.
• A administração IV é recomendada nos cavalos, na
COX-2 Selectivos

• Agentes anti-artríticos, analgésicos e anti-trombóticos.

• São metabolizados no fígado, tendo uma biodisponibilidade


entre os 92% e 36% e a eliminação de 12 horas,
aproximadamente.
• ↑a pressão sanguínea, se dadas com fármacos anti-
hipertensivos. ↓as taxas de filtração glomerular em pacientes
geriátricos.
• São conhecidos os celecoxib, etoricoxib, lumaricoxib,
parecoxib, rofecoxib e valdecoxib.
• O celecoxib e o etoricoxib estão aprovados para utilização na
terapêutica sintomática da artrose e para terapêutica da dor e
Duplos Inibidores
• A alternativa da via metabólica do AA é a via dos
leucotrienos.
• A enzima 5-lipoxigenase (5-LOX) transforma o AA em
leucotrienos, que são quimiotáticos potentes envolvidos na
inflamação.
• Os inibidores duplos, isto é, inibidores da COX e 5-LOX são
uma alternativa valiosa aos AINEs normais e aos COX-2
selectivos.
• Ainda não existe informação sobre se a inibição equilibrada
da COX e 5-LOX providencia melhores efeitos e menores
efeitos secundários, que os AINEs COX-2 selectivos.
Tepoxolina
• Forma oral de dissolução rápida e fornecida com a comida.
• A dupla acção da tepoxolina foi verificada em ensaios in vitro.
A selectividade contra as isoformas de COX e 5-LOX foi ainda
verificada in vivo.

• A tepoxolina ↓ [leucotrieno B4] no sangue e mucosa gástrica, e


de PGE2 no fluído sinovial. A tepoxolina inibiu ainda a TBX B2
no sangue, que é consistente com inibição de COX-1.

• A eficácia no controlo da dor e inflamação associadas à


osteoartrite foi demonstrada nos cães. Desconhece-se o
seu uso nos cavalos.
• Quanto aos efeitos secundários, num estudo de campo
verificou-se diarreia, vómito e inapetência.
• Apesar de não estar aprovada para uso na dor pós-operatória,