Nervous System Development

Dr. Diana Casper
Director, Neurosurgery Lab
Montefiore Medical Center and
The Albert Einstein College of Medicine 
 
The Bronx, New York
 
   
 Lecture Overview
• Historical perspective
• Neural induction, histogenesis, migration
• Brain morphogenesis
• Synapse formation
• Cell death
• Post­developmental neural plasticity
• Developmental abnormalities
• Brain repair?
   
 Phases of Brain Development
• Induction
– Determination of cells that will become nervous tissue
• Proliferation
– Neurogenesis, gliogenesis
• Migration
– Location of cells in appropriate brain areas
• Differentiation
– Development of neurons into particular type
• Synaptogenesis
– Formation of appropriate synaptic connections, strengthening of synapses in 
use, weakening of unused synapses
• Selective cell death
– Elimination of neurons­­Wrong connections? Superfluous? Weak?
• Neural plasticity
– Learning, memory, regeneration, repair
   
 Early work on neural induction
• Hans Spemann
– Experimental embryology
– Showed that tissues needed to interact to form nervous system
– Discovered neural organizer­­the dorsal lip of the blastopore (1920’s)
• Viktor Hamburger (1900­2001)
– “Our real teacher has been and still is the embryo, who is, incidentally, the only teacher who is 
always right." Viktor Hamburger
– Studied with Spemann in Freiburg, then with Dr. Frank Lillie in Chicago.  Worked >50 years 
at Washington University in St. Louis. His early studies on axon growth led him to postulate 
that growth factors directed this process.  Discovered NGF, programmed cell death.
• Rita Levi­Montalcini
– identified the “nerve growth factor” (1950’s)
– necessary for the survival of sensory, but not motor neurons
• Salome Waelsch (1907­2007)
– Founder of developmental genetics.  Trained with Hans Spemann in Freiberg  
– Studies genes responsible for development­­T­locus in mice­­failure to form posterior neural 
tube in 1930’s, (LC Dunn’s lab).  Most people did not believe that genes were responsible for 
development.  Between 1938 and 1949 she identified many genes that participated in 
development­­note that at this time, people were still arguing whether the nucleus or the 
cytoplasm were the basis of heredity.  She did not get to examine gene products, the 
   
biochemistry of the mutations, until the 70’s.  
 Neural Induction
• Gastrulation:  http://worms.zoology.wisc.edu/frogs/gastx
– polarity of embryo
– 3 cell layers
• Induction: 
– mesoderm + ectoderm 
= neuroepithelium
• Mechanism: 
– growth factors (e.g. 
bFGF)

Illustration from Jeff Radel (with permission)
   
   
 Neural induction occurs with 
gastrulation
• During gastrulation the blastula flattens
and cells on the surface fold inward
(invaginate) to form three layers: an
outer layer (ectoderm), an inner layer
(endoderm), and an intermediate layer
(mesoderm).

• The neural plate forms from epithelial

cells as the endoderm thickens. The
neural folds form as the thickening
continues and bulges towards midline.

• The invagination of cells takes place

along the neural groove, an indentation
aligned along the dorsal midline of the
embryo.

• Hensen's node is a pit formed at the

anterior end of the neural groove.
Invagination begins at Hensen’s node
and proceeds posteriorly

  Illustration from Jeff Radel (with permission)
 
 Neurulation
• Mesoderm forms notocord
• Overlying ectoderm 
becomes neuro­ectoderm
• Invaginates and forms 
tube
• Subpopulation neural crest 
cells begin to migrate

   
 Neural Crest Cells
• Migrate in response to cues obtained by 
cell­cell interactions and factors secreted by 
somites, aorta, mesenchyme, target sites, 
and autocrine factors
• Path of migration and target location 
determine what they become (position­
dependent cues)

   
 Neural crest cells migrate to different regions 
and differentiate into many diverse cell types
Schwann cell Neural crest  Muscles/cartilage/bone 
in head and neck
progenitor
LIF Stem  glucocorticoids
cell 
bFGF
factor

Sensory neuron
Sympathetic  Melanocyte Chromaffin Cell 
progenitor progenitor
NGF CNTF
glucocorticoids

Adrenergic neuron Cholinergic neuron Chromaffin cell

   
 Closure of the neural tube.
• Failure to close 
neural tube
– Spinabifida
– Anencephaly

http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/
   
 From neural tube closure to 3 
vesicle stage

http://home.iprimus.com.au/rboon/StagesofBrainDevelopment.htm
   
 Development of spinal cord, 
somites, sensory placodes
• Sensory neurons of the PNS are located 
dorsal to the sulcus limitans, and are 
born after the motor neurons. The 
mesoderm forms the somites, 31 pairs of 
cell clusters located to each side of the 
neural tube.
• The somites produce skeletal muscles, 
as well as the vertebrae, the ribs, and the 
deep layer of the skin (the dermis).
• Somites form along the anteroposterior 
axis of the embryo, in a repeated pattern 
called segmentation. Segmentation in 
the human body can be seen in the 
pattern of the somatic dermatomes.
Illustration from Jeff Radel (with permission)
   
 Nodes and somites form around 
neural tube
• The sensory placodes are  otic placode 
produced from the ectoderm in  (ear)
the head region of the embryo. 
Each placode will form a  optic placode
specific sense organ.  (eye) somites

• Interestingly,  the nasal  nasal
(olfactory) placode gives rise  placode
to GnRH (gonadotropin 
releasing hormone) neurons in 
the hypothalamus­­they 
migrate from outside the CNS 
into the brain

Illustration from Jeff Radel (with permission)
   
 Development of the Meninges
• Mesenchyme surrounding the neural tube 
produces:
– pia mater
– arachnoid mater
– dura mater
• Subarachnoid space forms from a cavity in 
mesenchyme

   
 Molecular mediators of neural induction:
(note that this is not an exhaustive list)
•  Retinoic acid:
–receptors are intracellular
–complexes bind to DNA, regulating transcription (e.g. hox, shh)
–severe gross morphological defects from deficiency or excess
•  Growth factors:
–Fibroblast growth factors (FGF’s)
• receptors are tyrosine kinases, and modulated by heparan sulfate
–Transforming growth factor beta (TGF­β) family
• bone morphogenetic proteins (BMP’s) (induce osteoblasts from mesoderm)
– receptors are serine kinases
– induce epithelial phenotype unless intercepted by noggin and chordin
–Wnt
• named after the “wingless” phenotype in drosophila
• participates in neural induction, differentiation (forebrain, neural crest, and cerebellum)
–Sonic Hedgehog
• Determines ventral structures of neural tube (e.g. motor neurons) 
 –Delta and notched  
 Polarization of Neuroepithelium
• The neuroepithelium is polarized by the notocord.  The region closest 
to the notocord becomes the “floorplate”.  The region at the opposite 
end forms the “roofplate” and cells lateral to the roofplate become the 
neural crest, which migrate and become sensory and autonomic 
ganglia, adrenal chromaffin cells, and non­neuronal cells 
• Polarization, segmentation and differentiation mediated by:
– Diffusable signals (polarity, segmentation, determination)
– Form gradients as well as boundaries
– Neurotrophic factors (FGF, EGF, BDNF,TGF­β, CNTF, BMP’s and many 
others)
• Their receptors are protein kinases
– Transcription factors­­retinoic acid, homeobox genes

   
  From Purves  
 Neural Tube: Cellular and 
Molecular Events

   
 Brain Morphogenesis 
• 3 vesicle stage­­uneven proliferation and migration cause bulging (3 
vesicles) and flexion (cephalic and cervical flexures).
• Prosencephalon (forebrain) becomes:
– Telencephalon gives rise to cortex, hippocampus, and basal ganglia 
(ganglionic eminence), basal forebrain, and olfactory bulb
– Diencephalon (thalamus, hypothalamus, optic cups)
– genetic or environmental insults­­excessive vitamin A, alcohol, 
thalidomide, cholesterol altered metabolism, dietary insufficiency (folic 
acid), hypothyroidism causes a failure of to differentiate into forebrain
• Mesencephalon (midbrain) gives rise to
– Tectum: superior and inferior colliculi
– Tegmentum­­substantia nigra, etc
• Rhombencephalon (hindbrain) becomes
– Metencephalon (rostral portion, cerebellum and pons)
  – Myelencephalon (caudal portion, medulla)
 
 Brain Morphogenesis

http://home.iprimus.com.au/rboon/StagesofBrainDevelopment.htm
   
 Homeotic Genes
• Clustered on multiple 
chromosomes
• Encode homeobox 
proteins­­transcription 
factors
• These factors regulate 
many genes involved 
in pattern formation
http://www­
nmr.cabm.rutgers.edu/photogallery/proteins/htm/page20.
htm

   
 Homeobox genes control development of 
entire body parts

• Transcription factors

http://www.mun.ca/biology/scarr/Antennapedia_mutant.htm

   
  From Purves  
 Mesencephalon and Rhombencephalon

The mesencephalon is not subdivided, while the

rhombencephalon is divided into the
metencephalon:and the myelencephalon: In the
rhombencephalon, subsegments termed
rhombomeres are apparent, as is the thin layer of
cells at the dorsal-most aspect of this brain
region.

10­day mouse embryo, approximate human age 5 weeks

http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/nerv_htms/nerv016.htm
   
 Rhombomeres
• Segmentation of myelencephalon
• Homeobox genes differentially expressed
• Come in pairs
• Cranial nerves arise from specific locations

   
 Anterior­posterior segmentation: 
Homeobox genes

   
 Single mutations in pattern development 
genes result in deletion of entire brain part

   
 Homeobox­like transcription factors control 
development of forebrain and midbrain

   
 Proliferation and Histogenesis
• How do we generate 100 billion neurons and 
at least that number of glia?  
• Proliferation and arrangement of 
neuroepithelium (ventricular zone) as it 
grows.  Pseudo­stratified epithelium
• 250,000 neurons per minute
• Neurons migrate inside­out in peripheral 
structures­­outside in in deeper structures
• Neurons born first, then glia http://www.mouseatlas.org/data/
• Process orchestrated by growth factors mouse/libraries/SM052/view
• Differentiated neurons are post­mitotic An intact sagittal cryosection of
telencephalon at embryonic day
• Some glia proliferate when activated (E) 12.5 was stained with cresyl
• Stem cells in the adult brain­­Elizabeth  violet. SVZ/VZ = subventricular
and ventricular zone; LV =
Gould, Cynthia Shannon­Weickert, Fred  lateral ventricle; D = dorsal; V =
Gage    ventral; R = rostral.

   
• The brain is hollow
• Billions of neurons and 
glia will fill in this 
hollowness
• But, the brain remains 
hollow throughout life
• Why?
   
 Neurogenesis

http://home.iprimus.com.au/rboon/StagesofBrainDevelopment.htm
http://www.med.unc.edu/embryo_
images/unit­nervous/

• Neural precursors are born in the ventricular zone and cell 
 
bodies move towards pial surface to replicate DNA
 
 How do we know when cells are 
born?
• Birthdating
– 3[H]­thymidine
– BrdU (bromodeoxyuridine, CldU, IdU)
• Label cells at a specific time of gestation
– dividing cells will incorporate the label
• their progeny will have progressively weaker signals
• Stop experiment at a specified time
– labeled cells were born when label added and have 
migrated and differentiated.
   
 Determination and Differentiation
• What’s the difference?  
– determination precedes differentiation
– studied by transplanting tissue from one animal into another of a 
different age­­axolotl and “fate mapping”­­c. elegans
• results show that there are developmental “windows”­­periods during 
which development is influenced by the environment
• Generation of distinct neuronal phenotypes (morphology, 
neurotransmitter content, receptor profile, connectivity) 
depends on:
– when cells were born
– where cells were born
• How does this happen?
– cell­cell contact
– transcription factors
   
– growth factor gradients
 Examples of factors that control development
• Neural Induction
– bFGF, noggin, chordin
• Polarization
– shh, notch, TGF­β (BMP’s)
• Segmentation
– wnt, hox
• Neurogenesis/gliogenesis
– BMPs, bHLH, notch
• Migration
– nCAM
• Differentiation
– CNTF, PDGF
   
 How do neurons/astrocytes/oligo’s develop?

 www.ucl.ac.uk/.../ Richardson­glial.htm
   
 How do oligodendroglia 
develop?

PDGFRa + oligodendrocyte progenitors in the embryonic mouse forebrain. In the forebrain (lower left), a 
cluster of PDGFRa +cells appears in the ventral diencephalon (anterior hypothalamic neuroepithelium) 
before E13 (arrow). These cells subsequently proliferate and migrate into the dorsal forebrain including 
the developing cortex (Cx) before birth (not shown). At higher magnification (lower right) it can be seen 
that the migratory cells are intensely labelled PDGFRa + cells (arrows) that develop within the initial 
cluster of less strongly labelled neuroepithelial cells (asterisk). MGE, medial ganglionic eminence; LGE, 
lateral ganglionic eminence.

   
www.ucl.ac.uk/.../ Richardson­glial.htm
 The Spinal Cord develops from 
the neural tube

The cells of the neural tube form three layers, a ventricular layer of undifferentiated,
proliferating cells, a mantle layer of differentiating neurons that will form the gray matter of
the spinal cord, and a marginal layer that contains nerve fibers and will be the white matter.
The dorsal portion of the neural tube is termed the alar plate and forms the sensory area; the
ventral portion is termed the basal plate and forms the motor area of the spinal cord.

http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/
   
 Development of dorsal root 
ganglia and motor neurons

Motor axons grow out from the neurons in the basal plate, while cells in the dorsal root
ganglia extend sensory fibers both centrally and peripherally.

http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/
   
 Myelencephalon: Medulla

E14 mouse--9 week human

A cut through the myelencephalon illustrates the thin roof plate as well as the alar
and basal plate regions, all of which surround the lumen, which at this level forms
the fourth ventricle of the brain.

http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/nerv_htms/nerv016.htm
   
 Metencephalon:  Cerebellum

A dorsal view of the hindbrain, following removal

Species: Mouse of the thin roof of the fourth ventricle,
Day Gestation: 11 illustrates the cerebellar plate.
Approx. Human Age: 6 weeks

http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/nerv_htms/nerv016.htm
   
 Cerebellum
• Controlled by isthmic organizer at border between 
mesencephalon and metencephalon (R1)
– FGF­8 and wnt1 are expressed here
• Rhombic lip of metencephalon cells migrate here, and 
each side joins over the 4th ventricle
– Purkinje cells and deep cerebellar nuclei born first
– External granule cell layer (EGL) born later and migrate internally 
through the Purkinje cell layer to the internal granule cell layer 
(IGL) 
– Cerebellum continues to develop after birth
• months/years in humans
• differs with the need to ambulate­­horse cerebellum develops at a 
more accelerated pace than humans

   
 Cerebellum
Species: Mouse
Day Gestation: 14
Approx. Human Age: 9 weeks
View: Sagittal Cut

The relationship of the cerebellar plate to the choroid plexus, projecting into
the roof of the fourth ventricle.
http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/nerv_htms/nerv016.htm
   
 Migration

• Radial glia
– cortex, cerebellum, hippocampus, spinal cord (not present in all brain areas)
– span the pial to lumenal surface and act as scaffolds on which postmitotic neurons can climb to their 
destinations
• Layered structures generally develop inside­out ­­newer neurons migrate through older, deeper 
layers
– however, neurons can also migrate tangentially­­e.g. cortex (Cepko)
• Molecules that participate in migration
– Growth factors (bFGF­Hatten)
– Cell adhesion molecules (CAM’s)
–  Extracellular matrix (laminin, S­laminin)  
– Most of these factors also participate in axonal growth
 Midbrain
• Develops from midbrain vesicle
• Cavity shrinks to form cerebral aqueduct
• Tectum­­alar plate dorsal to aqueduct
– gives rise to superior and inferior colliculi
• Tegmentum­­basal plate (ventral)
– gives rise to 3rd and 4th cranial nerves, red nuclei, 
substantia nigra, reticular formation
• Basis pedunculi  bulge out carrying corticofugal 
fiber tracts

   
 Diencephalon:  thalamus, hypothalamus

Mouse E 14 , Approx. Human Age: 9 weeks

Optic vesicle is at the junction between telencephalon and diencephalon
Alar plate gives rise to thalamus and hypothalamus, but note that not all thalamic 
neurons originate from the diencephalon­­e.g. pulvinar nucleus (from 
telencephalon).
http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/
   
 Cerebral Cortex, Hippocampus, 
and Basal Ganglia

http://www.med.unc.edu/embryo_im
ages/unit­nervous/

Expnding cerebral hemispheres surrounding the lateral ventricles arise at the beginning of the 5th week.
Choroid plexus is formed by invading vascular mesoderm
Ganglionic eminence gives rise to basal ganglia
Lateral thickening (not shown) gives rise to hippocampus
   
 Cerebral Cortex
• Cells derived from dorsal prosencephalon (cortical 
rudiment), and the “ganglionic eminence”, which 
also gives rise to the basal ganglia
• 6 layers
• New neurons migrate through layers of older 
neurons 
– Development is “inside out”
– Extensive enlargement from vesicle stage
– Sulci and gyri are formed by uneven proliferation rates

   
 Cerebral Cortex

The rostral­most portion of the prosencephalon, the telencephalon, 
expands posteriorly and laterally as the cerebral hemispheres. 

http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/
   
 Cerebral Cortex

With further expansion, the cereberal hemispheres cover the lateral aspect of the
diencephalon,
 
mesencephalon and the rostral
 
portion of the metencephalon.
 Development of Commissures
• Anterior commissure develops first, 
connecting olfactory bulbs and temporal 
cortices on both sides
• Next, the fornix, connecting hippocampi
• The corpus callosum develops third, 
connecting the frontal lobes of both sides, 
and later, the parietal lobes

   
 Pituitary

The adenohypophysis (anterior lobe) is derived from the stomodeum, called Rathke's Pouch and
the neurohypophysis (pars nervosa) is derived from the infundibulum in the diencephalon.

http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/nerv_htms/nerv016.htm
   
 Synaptogenesis
• Axonal/dendritic growth
• Pre­ and post­synaptic specialization
• Synaptic reinforcement

   
 Axonal growth
• First observed by Harrison in early 
1900’s
• Initiated by axonal growth cone
–Axon
• growth requires extension of cytoskeleton
• tubulin organized into microtubules
–Lamelipodium
• sheet­like structure
• tubulin monomers
• G­actin http://www.mcgill.ca/crn/images/

–Filipodia
• processes that grow out from lamelipodium
• F­actin
• These structures search for cues 
provided by pioneer neurons or 
extracellular environment
–cell adhesion molecules, transcription 
factors, extracellular matrix
–partial decussation of retinal axons is 
 established in the retina and reinforced by   
www2.umdnj.edu/
www.anatomy.unimelb.edu.au
glia in the optic chiasm. zhlabweb/overview.ht
m
 What governs axonal growth?
• Involve neuron­neuron, neuron­glia, and neuron­mesenchymal cell interactions 
either directly, or via secreted molecules
– Extracellular matrix/Integrins
• Laminins, collagens, and fibronectin form polymers
• Integrins bind laminins, etc., and signal intracellular messengers (Ca, IP3, kinases)
– Cell adhesion molecules 
• CAM’s (Ca independent, L1, act through cytoplasmic PK’s) and cadherins (Ca dependent; 
APC/beta­catenin pathway). 
• Present on axons, growth cones, and neighboring cells
• Serve as ligands and receptors
– Ephrins/receptors
– “tropic” factors:  factors that attract axonal growth, also factors that repel
• Netrins­­homology to extracellular matrix molecules, but attached to cells­­receptors 
(DCC­­deleted in colorectal cancer)­­localized to floorplate­­define the midline, 
encouraging some axons to cross
– Repellant factors: 
• slit and robo
• NoGo­­a component of myelin that inhibits axonal growth into sites of injury
• Semaphorins/receptors include plexins and neuropilins­­cause collapse and retraction of 
  growth cones  
 Types of Growth Factors

   
From Purves
 How do synapses  interact with 
appropriate targets? 
• “Chemoaffinity hypothesis”
– developed in fish retino­tectal projections by Sperry­­
• axons from retinal ganglion cells possess specific receptors for 
target molecules on specific cells in superior colliculus
• Target identification is actually achieved by 
concentration gradients of ephrins in targets and 
receptors (tyrosine kinases) on incoming axons
– repulsive axon guidance signals (RAGS) are also 
ephrins
– commissures
– neural crest
   
 Synapse Formation
• How do sympathetic afferents synapse on appropriate targets?
– “should I stay or should I go?”
• Enervation is somewhat plastic
– “love the one you’re with” (relative promiscuity)
• Choice of enervation mediated by cell adhesion molecules
– ephrins, cadherins (positive and negative)
– DSCAM­­38,000 isoforms (protocadherins in mammals?)
– agrins (proteoglycans), basal lamina­­synaptic specializations can form in the 
absence of either cellular component (neuromuscular junctions), also β2−
laminin
• Post­synaptic specialization
– mediated by agrin (secreted by pre­synaptic elements)
– Target cells reciprocate by secreting β2­laminins 
   
 Synaptic Modeling
•Refinement is needed to establish 
the right number of synapses 
–Synaptic “competition,” requiring 
synaptic activity
• Asynchronous input is eliminated­­
destabilized
• One axon “wins” and “takes over” the 
target
• All targets are correctly enervated
– convergence vs. divergence (1 to 
100,000)
– affects axonal and dendritic morphology
•Remodeling continues throughout 
life
•Neurotrophic factors are involved
   
 NGF
• Identified by Rita Levi­Montalcini (in Hamburger’s lab) in 1950’s 
found that sarcoma tumor cells supported growth of sympathetic 
neurons and sensory ganglia
• Pleiotrophic functions: differentiation, growth, survival in vitro and 
function in vivo
• Role in development established definitively by applying exogenous 
factor, immunoneutralization, demonstrating NGF mRNA in target, 
and localizing NGF receptors to neurons
– Note that NGF is expressed after axons project to their targets
• One member of neurotrophin family (BDNF, NT­3, NT­4/5) that act 
on different sets of neurons(e.g. NGF/sympathetic; BDNF/sensory)
• Other families: EGF, neuregulins, FGF, TGF−β (GDNF), etc. etc.
• Expressed in neuronal, neural, and non­neural tissue

   
 How neurotrophic factors work
• Bind to extracellular receptors (for neurotrophins: Trks and p75)
– Tyrosine/serine/threonine kinases
– activate cellular signal transduction cascades (other kinases, etc.)
• Short term effects directly in cytoplasm (activating or 
deactivating other receptors, cytoskeletal changes)
• Longer effects on patterns of gene expression­­via kinases and 
transcription factors
• Hypothesis: deficiency in neurotrophic factors lead to 
neurodegenerative diseases (S. Appel) 

   
 Neurotrophins act on exclusive 
neuronal sub­populations

   
 Neurotrophin receptors

• p75 receptor 
mediates cell death 
(interacts with 
sortilin and pro­
NGF)

• Trk receptors 
mediate 
neurotrophic effects 
(survival, 
www.ebi.ac.uk/interpro/ potm/2005_8/Page.htm differentiation)
   
 TrkA Receptor
SIGMA-ALDRICH

   
Developmental/Programmed Cell Death

• The original scientists who discovered apoptosis 
coined this term meaning literally a "falling off," 
as the  petals fall off a flower or the leaves fall 
from a tree.  The cell death machinery is a set of 
genes which stand  ever ready to self­destruct.

• Active process­­suicide­­requires gene expression

• Mediated by neurotrophic factors
– Limited availability imposes a competition for survival
   
 Programmed Cell Death
SIGMA-ALDRICH

   
 Windows of specific aspects of 
development

   
 Critical periods

   
 Developmental 
Events/Abnormalities
GESTATIONAL AGE DEVELOPMENTAL EVENT RELATED DEFECTS
24 - 26 days anterior neuropore closure anencephaly
26 - 28 days posterior neuropore closure spina bifida
33 - 35 days five vesicle stage holoprosencephaly
1 - 5.5 months neuronal proliferation microcephaly
1 month - postnatal 3 - 5 months neuronal migration migrational defects
2.5 - 4.5 months corpus callosum agenesis of corpus collosum
2.5 - 5 months primary cerebral fissures lissencephaly
5 months - 1 year postnatal glial proliferation microcephaly
7-9 months secondary and tertiary fissures pachygyria

   
 Mutations in genes that control development 
cause a wide range of syndromes
• Hydrocephalus
– X chromosome (L1)
• Fragile­X
– trinucleotide repeats in fragile X protein, destabilizing dendrites and 
synapses
• Aniridia (affects eye development), and Waardenburg syndrome
– PAX6 and PA3, which encode transcription factors
• Autism 
– wnt mutations
• Down’s syndrome
– trisomy 21
• Schizophrenia?
– heregulin gene (growth factor)
   
Agents that affect brain development

• thyroid hormone
• alcohol
• thalidomide
• retinoic acid­­deficiency or surplus 
causes developmental defects

   
 Myelination
• PNS myelinated by Schwann cells
• CNS myelinated by oligodendroglia
• In spinal cord
– begins at cervical region at 4 months of gestation, proceeding 
caudally
• In brain
– begins at 6 months in the basal ganglia
– myelinated sensory fibers enter from the spinal cord
– Brain is largely unmyelinated at birth
– Infant movement restricted to mostly reflexes, like sucking, 
respiration, and swallowing
– After birth, corticofugal fibers begin to myelinate
– Myelination may not be finished until puberty
   
 Postnatal Development
•  Majority of brain development (morphological 
and histological) happens before birth but….
• Post­natal development includes important events:
– Neurogenesis in cerebellum
– Neuronal migration
– Synaptic pruning
– Programmed cell death
– Myelination 
– Synaptic plasticity (learning)

   
 Brain Repair?
• Neurotrophic factor therapy
– AD, ALS, PD
– Spinal cord injury, stroke
• Stem cell transplants
– Need to differentiate
– Brain tumors….
• Endogenous stem cells
– Ability to divide and replenish their supply
– Can give rise to astrocytes, oligodendrocytes, and 
neurons
– Neuronal precursors are post mitotic
   
 Neural Stem Cells are Present in 
Mature Human Brain

• EGF­receptor antibodies identify neural stem cells
• Some of these cells possess markers for the neuronal phenotype
   
• from Dr. Cynthia Shannon­Weickert, Journal of Comparative Neurology, 2000
 Neurodegenerative and psychiatric 
diseases may be stem cell diseases

The adult neural stem and progenitor cell niche is altered in 
amyotrophic lateral sclerosis mouse brain Z Liu and LJ 
Martin, J Comp Neurol (2006) 497:468­488

Neural stem cell proliferation is decreased in schizophrenia, 
but not in depression A Reif, S Fritzen, M Finger, A 
Strobel, M Lauer, A Schmitt and K­P Lesch, Mol Psych 
(2006) 11:514–522 

   
 Do we ever stop developing?

I hope not.

   
 Thank you