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CICLO DE KREBS

 O Piruvato vai
sofrer um
conjunto de
reacções num
processo cíclico
designado por
ciclo dos Ácidos
Tricarboxílicos
ou de Krebs
CICLO DE KREBS
 O ciclo de Krebs
processa-se no
interior das
mitocondrias
Ciclo de Krebs
 Entre a
matriz da
mitocondria e
o citosol da
célula
movem-se
moléculas
constituintes
do ciclo de
Krebs
CICLO DE KREBS
Ciclo de Krebs

 O piruvato produzido na glicólise ainda contém


bastante poder redutor. Este poder redutor vai ser
aproveitado pela célula no ciclo de Krebs ou dos ácidos
tricarboxílicos.
 Em primeiro lugar, o piruvato é utilizado para produzir
acetil-CoA, que é uma forma activada de acetato
(CH3COO-).
Ciclo de Krebs
 A hidrólise da ligação tioéster (S-C=O) do acetil-CoA é
bastante exergónica, pelo que a sua formação exige
energia. Essa energia provém da descarboxilação do
piruvato que forma acetil e CO2).
 Na primeira reacção do ciclo de Krebs, o acetil-CoA é
adicionado a oxaloacetato, dando origem a citrato, numa
reacção de adição aldólica
Ciclo de Krebs

 Por meio da enzima citrato sintetase dá-se a


condensação do oxaloacetato com o acetil-CoA.
A enzima retira um α H+ do acetil-CoA
formando um carbanião que ataca o grupo ceto
do oxaloacetato para dar citril-CoA
H O H O
+
Enz-B H-C-C-CoA Enz-B H + -C-C-CoA

H H
adição Aldólica
Acetil-coA

O
CH 2-C-CoA - O C-CH -C-CH2O -
2 2 2

HO-C-CO2 - Oxaloacetato

CH 2-CO 2-
CitrilcoA
Ciclo de Krebs

 A energia que permite a reacção é a da ligação tioéster rica


em energia no citrilCoA
 A energia de hidrólise posta em jogo é ∆G=-30 kJmol-1
 O citrato é uma molécula simétrica cujos dois grupos –
CH2CO2- são proquirálicos

CH 2-C-CoA CH 2-CO 2- Pro-R


H2O CoA-SH
HO-C-CO2 - HO-C-CO2 -
Citrato sintetase CH 2-CO 2-
CH 2-CO 2- Pro-S
CitrilcoA Citrato
Ciclo de Krebs

 O citrato é depois isomerizado a


isocitrato. Este é então descarboxilado
a α-cetoglutarato.
Ciclo de Krebs

 A isomerização do citrato a isocitrato faz-se por


intermédio da enzima aconitase envolvendo um
equilíbrio entre o S-citrato, o cis-aconitato e o 2R,3S-
isocitrato.
 No equilíbrio a relação entre as três substâncias é de
90:4:6. Dos quatro diastereoisómeros do citrato apenas
um se produz.
CO2-
CH 2-CO 2- -O C
-H2O 2 CO2- OH
HO-C-CO2 - C=C H
CH 2-CO 2-
CH2 H CH2CO2-
CO2- H
S-Citrato CO2-
cis-aconitato 2R,3S-isocitrato
Ciclo de Krebs

 O citrato tem dois pares de hidrogénios


proquirálicos, um par na parte pro-R e outro na
parte pro-S. A enzima aconitase remove o
hidrogénio pro-R numa eliminação anti da água
para dar cis-aconitato
Enz-B
H
14 -O C
-
O2C CO2- 2 CO2-
C=C
14CH 2
H
-O C
2 H
CO2-
OH
S[2-14C]-Citrato Cis-Aconiato
Ciclo de Krebs
 Um átomo de Fe 2+, no centro activo
da aconitase coloca o citrato numa
posição que permite a reacção,
formando um complexo que envolve
dois grupos carboxilo e um grupo R-S f ace
oxidrilo. Os dois hidrogénios -O C
2
proquirálicos da parte pro-R estão em
diferentes proximidades neste
complexo.
S CO2-
 Só um dos dois complexos coloca o
hidrogénio pro-R em C2 da parte pro-R
em posição anti em relação ao grupo H
R
OH requerido para a eliminção anti.
 O outro complexo não está
correctamente posicionado e por isso
não permite a eliminação. CO2-
 O cis-aconitato tem dois sp2 carbonos S-C-face
pró-quirálicos. As duas faces do
sistema planar são indicadas pela
quiralidade de cada carbono pró-
quirálico.
Ciclo de Krebs
 A aconitase adiciona água ao cis-aconitato com o OH-
atacando o C2 do lado da face S-R e o H+ atacando o C3
do lado da face R-S, formando o 2R,3S-isocitrato.
 Pela acção da isocitrato dehidrogenase dá-se a
descarboxilação oxidativa do isocitrato com passagem
intermédia a oxalosuccinato e por fim a α-cetoglutarato
 a) Passagem do isocitrato a oxalosuccinato por oxidação
do NAD+.

CO2-
CO2-
R
OH O
S H
+ NAD + S + NADH
CH2CO2- -
H CH2CO2
CO2 - H
CO2-
2R,3S-isocitrato
3S-oxalosuccinato
Ciclo de Krebs
 b) O 3S-oxalosuccinato não se dissocia da
enzima e é descarboxilado produzindo α-
cetoglutarato
 A citrato dehidrogenase é uma proteína
tetrâmera cuja ligação ao citrato é do tipo
sigmoidal o que significa uma cooperatividade
positiva entre as sub-unidades. O NADH é um
poderoso inibidor da enzima. O NADH entra
na cadeia oxidativa formando três moléculas
de ATP. Altas concentrações de AMP e ADP
estimulam a produção de ATP, enquanto
elevadas concentrações de ATP e NADH
inibem a sua formação.
Ciclo de Krebs
 O α-cetoglutarato sofre descarboxilação
oxidativa, transformando-se em succinilCoA.
 Por acção da α-cetoglutarato dehidrogenase,
em presença de fosfato de tiamina, ácido
lipóico ligado a uma trans-acetilase e NAD+
forma-se succinil-CoA
Ciclo de Krebs
 O succinilCoA em presença de succinato
tiocinase e GDP, sofre hidrólise, com
produção de energia e formação de
succinato.
 A energia armazenada na ligação tio-éster
do succinil-CoA é conservada na forma de
anidrido fosfórico no GTP.
Ciclo de Krebs
 O succinato sofre redução a fumarato que é hidrolisado a
malato que por redução forma oxaloacetato.

 a) Por acção da enzima succinato dehidrogenase em


presença de FAD o succinato é oxidado a fumarato.
 A succinato dehidrogenase é uma proteína estrutural da
membrana interior das mitocondrias e pertence ao grupo
das flavoproteínas, na qual a flavina se encontra ligada
por covalência à proteína.
Ciclo de Krebs

 A succinato tiocinase Enz

contém uma fosfohistina N O


O C
CO 2-
-O-P-18O -
no seu centro activo que H
N
O-
S
CoA
resulta de uma
fosforilação
aparentemente efectuada Enz
O
18O -
O-
CO 2-
+ -P-O- C ( S)
ao mesmo tempo que a N
O- + S
quebra da ligação tio- H
N
H+
CoA

éster, porque se
CoA-SH + succinato
marcarmos o oxigénio do Enz
grupo fosfato com 18O, O
N -P-O-
+
GTP
ele aparece no succinato O-
+ GDP

N
H
Ciclo de Krebs

 O GTP por acção da nucleosido difosfato cinase


por reacção com ADP forma ATP.
 O GTP desempenha um papel importante na
síntese proteica e na do succinato que funciona
como um precursor da biosíntese do Heme

Nucleosido
GDP + ADP ATP + GTP
dif osf ato cinase
Ciclo de Krebs

 Na succinato dehidrogenase dos mamíferos a


flavina está ligada ao resíduo da His pelo seu 8-
CH3.
N
N R
N N O
Proteína
N
N
H 3C
O
Histidil-8-α-FAD
Ciclo de Krebs
 A succinato dehidrogenase é um dímero em
que a maior sub-unidade se encontra ligada
ao FAD e ambas as sub-unidades contêm
um centro Ferro-Enxofre.
 O succinato é uma molécula simétrica que
tem dois pares de hidrogénios proquirálicos.
CO2-
HS-C-HR
HR-C-HS

CO2-
Succinato
Ciclo de Krebs
 b) Por acção da enzima fumarase dá-se uma anti-adição
de água à molécula de fumarato formando-se S-malato.
HS HR
H -O
-O 2C
2C
(E)
CO2- CO 2-
H HR OHS
Fumarato S-Malato

 A estereoquímica observada resulta da adição de um


protão à face R-R da dupla ligação, seguida da adição
de água ao carbanião na sua face s-s.
BH
B-H
CO2- CO2-
Face R-R H
H
H
H + H
Face S-S O H
H C=O
C=O
O-
O- NH3+
NH3+ B
B
Ciclo de Krebs

 c) Por acção da enzima malato dehidrogenase, em


presença de NAD+, o S-malato é oxidado a oxaloacetato
completando-se assim o ciclo dos ácidos tricarboxílicos
ou de Krebs.
HR H H
-O HS -
O2C
2C
CO 2- + NAD+ CO2-
HR OHS O
S-Malato Oxaloacetato

 Esta reacção é endotérmica com uma constante de


equilíbrio inferior a 1. Esta reacção processa-se “in vivo”
porque o oxaloacetato é removido do sistema ao
condensar-se com o AcetilCoA para formar citrato.
Ciclo de Krebs
 O resultado do Ciclo de Krebs é dado pela equação:
 Acetil-CoA + oxaloacetato + 3 NAD+ + GDP + Pi +FAD -->
oxaloacetato + 2 CO2 + FADH2 + 3 NADH + 3 H+ + GTP
 Sob o ponto de vista termodinâmico a energia que leva à
oxidação do malato é a quebra do citril-CoA
 Malato + NAD+ + 29,3 kJmol-1 = oxaloacetato + NAPH

 Oxaloacetato + AcetilCoA = Citrato + CoASH + 33,5 kJmol-1

 Na totalidade temos:
 Malato + NAD+ + AcetilCoA = Citrato + CoASH + NADH +
4,2 kJmol-1
 Como se verifica ainda sobram 4,2 kJmol-1 de energia
Ciclo de Krebs
 Os principais factores que regulam o Ciclo dos
Ácidos Tricarboxílicos são:
 1-Concentração do oxaloacetato
 2-concentração do AcetilCoA
 3-Razão NADH/NAD+
 4-Razão ATP/ADP
Ciclo de Krebs
 1-Concentração do oxaloacetato
 Nos animais o oxaloacetato é sintetizado a partir do piruvato e
do CO2 por acção da enzima piruvato carboxilase dependente
do cofactor biotina.

O
O O O O
CH3CCO2- + -
O-C N NH -O-C-
CH 2CCO 2- + biotina
Piruvato
Oxaloacetato
Enz
S
N 1-carboxibiotina

 O acetilCoA é um efector alostérico da enzima piruvato


carboxilase e, a sua concentração reflete a necessidade em
energia e assegura um fornecimento de oxaloacetato
Ciclo de Krebs

 A N1-Carboxibiotina forma-se pela acção da


biotina carboxilase que requer a presença de
ATP. Forma-se intermediariamente um anidrido
misto o fosfato de carbonilo.

O O O O O
O
C P P P P
HO O- -
O - O - O O - O-Ade C + ADP
O O HO O O - OH
Hidrogenocarbonato
ATP Fosfato de
carbonilo
Ciclo de Krebs

 As amidas são fracos nucleófilos mas a biotina devido à


ressonância competitiva entre N1 e N3 é um nucleófilo
semelhante a aminas secundárias. O N1 é o azoto
reactivo devido ao impedimento estéreo que sofre o N3
pela presença do grupo R.

O O- O-
( E)
+ ( E)
NH NH NH NH +
NH NH
( S) ( R) ( S) ( R)
( S) ( R)

(S) (S)
(S)
S COOH S COOH S COOH
Estruturas de ressonância da biotina
Ciclo de Krebs
 O composto intermediário Fosfato de Carbonilo
é atacado pelo par de electrões de N1 da biotina
formando a N1-Carboxibiotina e
monohidrogenofosfato

O O
C P
HO O O - OH O
O
- NH
O-C N
O + HPO4-

NH NH
( S)
S COOH
( R)

(S)
N 1-carboxibiotina
S COOH
Ciclo de Krebs

 Em presença de piruvato dá-se um ataque


nucleofílico ao grupo carboxi da N1-
carboxibiotina formando oxaloacetato e
libertando a biotina por acção da enzima
carboxilase
Enz
B N O- O
N ( S) ( E)
-C
H S OH H
( S)
S O H H
( R)
N + C
( S)
( R) C H H C O
( S) N H C O -O C
2
O -O C
-O-C

2
Biotina Oxaloacetato
HOOC
HOOC
Ciclo de Krebs
Complexo enzimático da Piruvato dehidrogenase
 2-CONCENTRAÇÃO DE
ACETIL-CoA Enzimas Cof actores Sub-unidades
por complexo
 Nos mamíferos o piruvato em Pirof osf ato
condições aéróbias oxida-se a Piruvato de tiamina
acetil activo que em presença dehidrogenase 40
ATP
de Coenzima A forma AcetilCoA
que entra no ciclo dos ácidos
Ácido lipóico
tricarboxílicos para formar em Dihidrolipoil 60
transacetilase
presença de oxaloacetato o CoA-SH
citrato.
 A enzima responsável pela Dihidrolipoil NAD+
10
formação do Acetil-CoA é a dehidrogenase
FAD
piruvato dehidrogenase.
 A piruvato dehidrogenase é um Piruvato ATP
complexo enzimático formado dehidrogenase 5
cinase
pelas enzimas e cofactores Mg2+
indicados no quadro.
Piruvato
dehidrogenase 5
f osf atase
Ciclo de Krebs
 Estrutura daTiamina pirofosfato
Ciclo de Krebs
 Na sua acção este complexo enzimático actua por fases.
 Fase A
 O coenzima pirofosfato de tiamina (TPP) forma em
presença piruvato hidroxietilamina pirofosfato (HETPP). O
mecanismo da reacção compreende uma adição
nucleofílica do C2 do TPP ao grupo ceto do piruvato
Enz-B Enz-BH CH 3-C-CO2-
O ´´R R´
H
( E)
- ( Z)
( E)
+ + N R
R N S R N S S (E) +
( Z) ( Z)
-
´R R´´ CH3 -C-CO 2
´R R´´
OH

Enz-B
Ciclo de Krebs

 Por perda de CO2, o composto formado transforma-se


em hidroximetilpirofosfato (HETPP).
 Nesta fase a piruvato dehidrogenase tem como activador
o AMP e como inibidor o ATP

´´R R´ ´´R R´
CO2 ´´R R´
( Z) ( Z)
( Z)
S N R
(E)
S N R S N R
+ (E)
O- Enz-BH +
HETPP
CH3-C-C=O CH 3C-OH CH3C-OH
OH H
Ciclo de Krebs
 Fase B
 O HETPP formado ´´R R´ ´´R R´

por acção da S
( Z)

(E) N R S
( Z)

(E) N R
+ +
dihidrolipoil HETPP (-)
CH3C-OH CH 3C-OH
transacetilase H Enz-BH

transfer o grupo Enz-B S


S
R
hidroxietil já ´´R R´
´´R R´
oxidado na forma
( Z)

S (E) N R ( Z)
+ N R
S
de acetilo para o CH 3C O H
( E)

Enz-BH
lipoato ligado por S
R
Enz-B CH 3C
S
O

uma função amida H S


H S
R

à Lis do centro
activo da enzima.
Ciclo de Krebs
 O grupo acetilo ligado ao lipoato é em seguida
transferido para o grupo sulfidrilo do CoA.
 A enzima dihidrolipoil transcetilase é inibida pelo
AcetilCoA e activada pelo Coenzima A
CoA-S-H
H+ CoA-S
CH3C O CoA-S
HS
S CH3C O- O + R
CH3C
R S H+ H S
H S R
H S
Ciclo de Krebs
 A estrutura do acetil Coenzima A
Ciclo de Krebs
 O composto resultante do lipoil é regenerado por
acção da enzima dihidrolipoildehidrogenase em
presença de FAD.
 Esta enzima é inibida pelo NADH e activada pelo
NAD+.

HS S
R S R + FADH 2
+ FAD
H S

FADH 2 + NAD+ FAD + NHADH + H+


Ciclo de Krebs
 A reacção global
 Estrutura do ácido lipóico
Ciclo de Krebs
 A dihidrolipoil dehidrogenase é inactivada por
intermédio da fosforilação do resíduo de Ser do
centro activo em presença da
dihidrolipoildehidrogenase cinase.
Dihidrolipoildehidrogenase-Ser-OH + Mg2+ATP
(activa)

Dihidrolipoil
dehidrogenase
cinase

Dihidrolipoildehidrogenase-Ser-O-PO32- + Mg2+ADP
(Inactiva)
Ciclo de Krebs
 A reactivação da enzima fosforilada é feita por intermédio
de uma fosfatase que retira o grupo fosfato ligado ao
resíduo de Ser.
 As enzimas piruvatode hidrogenase cinase e piruvato
dehidrogenase fosfatase estão sujeitas a regulação
metabólica.
Dihidrolipoildehidrogenase-Ser-O-PO32-
(Inactiva) Piruvato dehidrogenase
f osf atase

Dihidrolipoildehidrogenase-Ser-O-H + HPO42-
(Inactiva)
Ciclo de Krebs
 A piruvato dehidrogenase cinase é inibida pelo piruvato
e ADP e controlada pela presença de Mg 2+- A
concentração de Mg2+ livre regula a ctividade quer da
piruvato dehidrogenase cinase como da piruvato
dehidrogenase fosfatase. A concentração de Mg2+ livre
depende da razão ATP/ADP, devido à diferente
afinidade que apresenta para os dois nucleótidos.
Elevadas concentrações inibem a cinase e activam a
fosfatase.
 Os iões Mg 2+ promovem a ligação da piruvato
dehidrogenase fosfatase ao complexo enzimático,
inibindo simultaneamente a ligação da piruvato
dehidrogenase cinase ao mesmo complexo.
Ciclo de Krebs
 Além destes locais de
controle o ciclo dos
ácidos tricarboxílicos (-) ATP, NADH, acetilCoA
é ainda controlado (+)NAD+, CoASH Piruvato
nas enzimas isocitrato Biotina-CO2
Acetil-CoA
dehidroganase e a-
cetoglutarato (-)ATP
dehidrogenase. (+)Acetil-CoA
citrato OAA
 A deficiência em
Tiamina pirofosfato, cis-aconitato
origina uma doença o
Bér-béri resultante do Isocitrato
aumento de piruvato (-) ATP, NADH Malato
nas células, (+) ADP, AMP
produzindo uma α-cetoglutarato
paralesia das pernas, (+)AMP
(-)succinil-CoA Fumarato
produzindo um
movimento NADH
Succinil-CoA
semelhante ao andar Succinato
das ovelhas.
Ciclo de Krebs
 REGULAÇÃO DO CATABOLISMO DOS AÇÚCARES
 Considerando os factores, nas células animais, que
contribuem, com maior incidência, para o controle do
catabolismo da glucose e do glicogénio e da sua síntese
e que, de um modo dinâmico, regulam as suas
concentrações, temos:
 1-Todas as células são capazes de degradar a glucose
na presença e ausência de oxigénio
 2-Os açúcares são metabolizados, assim como o ácido
láctico e outros produtos resultantes da fermentação da
glucose, mais rapidamente em condições anaeróbias do
que aeróbias. Esta inibição da glicólise pelo oxigénio
designa-se por Efeito Pasteur
Ciclo de Krebs
 3-O consumo de oxigénio a expensas de
substratos facilmente oxidáveis é inibido pela
adição de glucose-Efeito de Crabtree
 4-Nas células a síntese de glicogénio e glúcidos,
em geral, processa-se muito rapidamente em
meio anaeróbio que em aeróbio
 As condições aeróbias:
 a) Removem fosfato e ADP para formar ATP
 b) Produzem CO2, acetil-CoA e ácidos
tricarboxílicos num processo muito mais efectivo
que emcondições anaeróbias
Ciclo de Krebs
 Uma diminuição da disponibilidade de fosfato e
ADP em favor da formação de ATP origina uma
diminuição da velocidade da glicólise e um
aumento da síntese de glucose
 No caso de células aeróbias o NADH é oxidado
pela cadeia mitocondrial de transpote electrónico.
 No caso das células anaeróbias o NADH é
oxidado por reacções cruzadas em que a mis
importante, nas células animais, é a conversão
de piruvato a lactato.
 Diferentes tecidos e células contêm enzimas
específicos em distintas quantidades que podem
ser preponderantemente ou exclusivamente
glicolíticos e gluconeogénicos
Ciclo de Krebs

 A síntese enzimática e os níveis


enzimáticos podem ser regulados pelo
ambiente (dieta e fome) e factores
hormonais.
 Nos microrganismos a glucose e outros
metabolitos de glucose podem reprimir a
síntese de uma grande variedade de
enzimas designada por Repressão
Catabólica
Ciclo de Krebs
 IMPORTÂNCIA Glicogénio

DO ACETIL CoA Glucose

 A molécula do Ácidos gordos Alguns aminoácidos


AcetilCoA obtido a
partir do Acetil-CoA

metabolismo da Malonil-CoA
Acetoacetil-CoA
glicose e ácidos
gordos pode Ácidos gordos Hidroximetilglutaril-CoA

intervir na síntese Triacilgliceridos


de inúmeras Prostaglandinas
Colesterol
Corpos cetónicos

substâncias como Lípidos das


membranas
se mostra na Ácidos biliares
hormonas
esteróides
figura ao lado.
Ciclo de Krebs
 Como se mostra na
figura a mitocondria
é uma organela da
maior importância
no metabolismo de
todas as
substâncias
recebendo do
exterior ou
enviando para o
exterior metabolitos
Ciclo de Krebs
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