Facultad de Medicina, U.A.N.L.

Departamento de Embriologa

Dr. med. Norberto Lpez Serna

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Trastornos del desarrollo: causas, mecanismos y tipos

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2 a 3% de los recin nacidos vivos presentan alguna alteracin congnita reconocible. Estas alteraciones se duplican al considerar las alteraciones diagnosticadas durante los primeros aos.
Las anomalas congnitas ocupan un lugar significativo entre las causas de mortalidad infantil (20%).

Si se consideran defectos no visibles (deficiencias enzimticas, causadas por alteraciones de ncletidos en el ADN), este porcentaje aumenta hasta el 30%)

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DEFECTOS CONGNITOS

Defectos estructurales (defectos visibles) Alteraciones bioqumicas Alteraciones de estructuras anmalas (genes)

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GNESIS DE LOS DEFECTOS CONGNITOS

Genticos

Medio ambiente

Interaccin de ambos

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La informacin bsica est codificada en los genes.

A medida que se despliegan las instrucciones genticas durante el desarrollo de estructuras u rganos, stos estn influenciados por el micro o macroambiente que puede ser compatible con el desarrollo normal o interferir en el mismo. En el caso de las anomalas de origen gentico o debidas a aberraciones cromosmicas, el defecto es intrnseco y se suele expresar incluso en un ambiente normal.
En el caso de las causas ambientales, los procesos del desarrollo se alteran incluso con un genotipo normal. La penetrancia de un gen anmalo puede en ocasiones verse afectada por las condiciones ambientales.

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EJEMPLOS DE INTERACCIONES GENTICAS Y MEDIO AMBIENTE

Talidomida: produce defectos de extremidades (amelia, focomelia, etc.) Casos experimenales: utilizando esteroides (cortisona), se presentan fisuras palatinas. Esto puede ser modificado segn la especie. Virus de la rubola: produce defectos oculares, de odo y aparato cardiovascular

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FACTORES AMBIENTALES RELACIONADOS CON ANOMALAS CONGNITAS

1. Edad de los padres

2. Ciertas estaciones del ao 3. Pas de residencia 4. Raza

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EDAD DE LOS PADRES

Existe alta incidencia de sndrome de Down cuando la edad materna supera los 35 aos.

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EDAD DE LOS PADRES En el caso de la edad paterna se ha relacionado con acondroplasia y sndrome de Apert.

Defectos craneofaciales (acrocfalo), sindactilia, cardiovasculares. Se debe a mutaciones del gen F6FR2

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ESTACIONES DEL AO

Anencefalia: Es ms frecuente en los nacidos en el mes de enero. En dichos embarazos, estos iniciaron en el mes de abril, cuando acaba de terminar la poca invernal y esta poca se ha relacionado con el menor consumo de cido flico en la dieta. Por lo cual se han relacionado los embarazos que iniciaron en la primavera.

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PAS DE RESIDENCIA

Talidomida: Pas que autoriz el uso de la talidomida, aumentando los defectos de las extremidades. A diferencia de los pases que no lo aceptaron donde no se observ este efecto. Defectos del tubo neural: Pases en los cuales hay deficiencias nutricionales (Irlanda)

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RAZA

Factor que influye en las anomalas congnitas y otras enfermedades

En las personas de raza blanca hay ms frecuencia de anomalas que en la raza de color, y sta se duplica en personas de origen oriental Hay anomalas observdas en ciertos grupos tnicos como la comunidad Amish norteamericana donde se observa una alta incidencia de polidactilia.

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Perodos de susceptibilidad

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BAJA SUSCEPTIBILIDAD En ciertos perodos los embriones son ms suceptibles a los agentes teratgenos Las agresiones que sufre el embrin durante las primeras semanas de la embriognesis (1. a 3. Semana) no suelen dar lugar a defectos debido a: La mayora muere En estas etapas el embrin tiene potentes capacidades reguladoras

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ALTA SUSCEPTIBILIDAD Entre 3. y 8. semana, cuando se produce el desarrollo de aparatos y sistemas No es frecuente que se presenten anomalas estructurales graves despus de la octava semana. Las anomalas que se presentan en esta etapa suelen ser funcionales por ejemplo: Retraso mental

Trastornos en el crecimiento o de estructuras ya formadas como catarata congnita, sordera (por destruccin de neuronas del rgano de corti, etc.)

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Los diferentes rganos muestran perodos diferentes de susceptibilidad durante la embriognesis Los rganos que se forman en fases ms tempranas (corazn) suelen ser ms sensibles a los efectos de los teratgenos que los que se forman en etapas ms tardas como los genitales externos Algunos rganos son ms susceptibles y tienen perodos ms prolongados de susceptibilidad como el sistema nervioso y los rganos de los sentidos

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No todos los teratgenos actan durante los mismos perodos del desarrollo como por ejemplo la talidomida que muestra un periodo peligroso entre 4 y 6 semana

Las tetraciclinas tienen un efecto en etapas ms tardas (despus de que se han formado las estructuras esquelticas del feto.

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Se desconoce la causa de al menos el 50% de las anomalas congnitas El 50% restante se distribuye de la siguiente forma:

18% se puede atribuir a causas genticas (defectos cromosmicos) 7% se deben a factores ambientales (teratgenos fsicos, qumicos o biolgicos 25% tienen origen multifactorial ej: mutaciones causadas por factores ambientales que actan sobre la susceptibilidad gentica.

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Causas de anomalas congnitas

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Alteraciones en el nmero de cromosomas Alteraciones en la estructura de los cromosomas

Factores intrnsecos

Genticos

Temperatura Fsicos Radiaciones Medicamentos Qumicos Txicos (alcohol, cocana, etc) Bacterias, virus, protozoarios, etc

Factores extrnsecos (medio ambiente)

Biolgicos

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Factores genticos (intrnsecos)

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Alteraciones en el nmero de cromosomas

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POLIPLOIDIA

Trastorno raro en la cantidad de cromosomas. El embrin tiene una dotacin extra mltiplo del nmero haploide (69 cr.)
En la mayora de los casos los embriones se abortan durante las primeras fases

Las causas son por fertilizacin de un vulo por ms de un espermatozoide ej. TRIPLOIDIAS
Por la falta de separacin de un cuerpo polar durante la meiosis

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MONOSOMA (cromosomas sexuales)

Falta de uno de los elementos de un par de cromosomas

Falta de separacin de un cromosoma durante la meiosis

En la mayora de los casos los embriones con monosoma de los autosomas o los cromosomas sexuales no son viables.
Fenotipo femenino pero con gnadas estriles

Sndrome de Turner

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TRISOMAS
Un cromosoma extra Existen 3 sndromes de trisoma autosmica conocidos Retraso mental Cara ancha, puente nasal aplanado, ojos separados, pliegues epicnticos prominentes Manos con surco simiesco transversal, caracterstico. Frecuentes cardiopatas congnitas (comunicaciones interauricuares e interventriculares)

Sndrome de Down (Trisoma 21) cromosomas no sexuales

Tienen una esperanza de vida menor a lo habitual

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TRISOMAS
Trisoma 13 y 18 (cromosomas no sexuales) Retraso mental grave

Trisoma 13

Anomalas en el SNC
Frecuente la presencia de fisura palatina Pies en mecedora Fallecen durante los primeros dos meses despus del nacimiento

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TRISOMAS (sexuales)

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Alteraciones en la estructura de los cromosomas

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Rotura de los cromosomas Puede ser inducida por factores ambientales como radiacin y ciertos teratgenos qumicos. Este error suele ser especfico para un individuo y NO se transmite a otras generaciones Alteraciones estructurales que se generan durante la meiosis (SI LLEGAN A AFECTAR A LAS CLULAS GERMINALES pueden ser hereditarias) Traslocaciones recprocas: Cambio de un segmento de ADN a otro del mismo cromosoma.

Formacin de isocromosomas
Deleciones y duplicaciones

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Factores extrnsecos

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Fsicos

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La radiacin ionizante es un teratgeno potente y las alteraciones resultantes dependen de la dosis administrada y la fase de la gestacin en la cual el embrin recibe la radiacin
La radiacin ionizante puede dar lugar a zonas de rotura en el ADN y tambin a mutaciones La radiacin ionizante puede causar fisura palatina, microcefalia, alteraciones en miembros y esqueleto. Es ms prominente las alteraciones en el SNC

radiaciones

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Qumicos

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Antagonistas del cido flico (aminopterina) produce anencefalia, retraso mentallabio hendido, pabellones auriculares bajos
Hormonas andrognicas que se utilizan para tratamiento de tumores y prevencin de amenazas de aborto, producen: virilizacin del feto femenino Antiepilpticos (difenilhidantohna) producen: Defectos craneofacialles, hipoplasia de uas, retraso mental. Sedantes y tranquilizantes como la TALIDOMIDA producen: alteraciones seas, de miembros (amelias, meromelias, etc.)

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Alcohol causa sndrome de alcohol fetal y produce: Holoprosencefalia, retraso mental, sordera, retraso en el crecimiento. cido retinoico (vitamina A) produce: alteraciones de los derivados de la cresta neural como: Defectos en timo, tabique aortopulmonar. Ya que interfieren con la funcin de los genes Hox en especial los que se expresan el la regin craneal y farngea.

Antibiticos como las tetraciclinas producen: coloracin amarillenta de dientes y huesos y a dosis elevadas alteran el desarrollo del esmalte dental.

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Infecciones maternas

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Los microorganismos pueden causar anomalas por alteracin de las fases iniciales del desarrollo de rganos
Por destruccin de estructuras ya formadas El mismo microorganismo puede causar alteraciones de las dos formas La mayor parte de las anomalas producidas por microorganismo es por causa viral La mayor parte de las anomalas producidas por microorganismo es por causa viral excepto las causadas por toxoplasmosis (Toxoplasma gondii) y la sfilis producida pro el Treponema pallidum.

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La rubola es responsable de un porcentaje elevado de anomalas durante el primer trimestre del embarazo Las infecciones por citomegalovirus suelen causar la muerte del embrin durante esta misma etapa

Los microorganismos causantes de la sfilis y toxoplasmosis producen alteraciones por destruccin de tejidos ya existentes

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Trastornos del desarrollo que causan anomalas

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DUPLICACIN E INVERSIN DE LA ASIMETRA

DUPLICACIN

Gemelos

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DUPLICACIN E INVERSIN DE LA ASIMETRA

INVERSIN En casos infrecuentes (1/10,000 nacimientos) se presenta asimetra parcial como en el caso del situs inversus

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Alteraciones en las interacciones tisulares inductivas

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Induccin para la formacin del cristalino

Falta de induccin

Afaquia

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Induccin para la formacin del rin

Falta de induccin

Agenesia renal

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Ausencia de muerte celular normal

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La muerte celular controlada es necesaria para el modelado de diversas regiones corporales.

Sindactilia

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Otra alteracin en este rubro es la persistencia anmala de la cola, este es un ejemplo de atavismo (persistencia de estructuras filogenticamente primitivas

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Alteraciones en la formacin de las estructuras tubulares

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Defectos del tubo neural

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Otro tipo de alteraciones:

Alteraciones de la reabsorcin tisular: como en el caso de la atresia anal membranosa (ano imperforado.

Alteraciones de la migracin: La cresta neural es un ejemplo. Cuando no migra a ciertas regiones como el timo (aplasia tmica) o el tabique aortopulmonar (defectos en los infundbulos de salida del corazn). Otros ejemplos son los riones plvicos y la criptorquidia.

Detencin del desarrollo: Ejemplos labio leporino y fisura palatina que se producen en el caso de esta ltima por detencin en la elevacin de los procesos palatinos. En el caso del conducto tirogloso, cuando se detiene el desarrollo puede presentarse una glndula tiroides ectpica.

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Otro tipo de alteraciones:

Destruccin de estructuras ya formadas: Focomelia es un ejemplo as como la destruccin de las clulas nerviosas del rgano de Corti por el virus de la rubola (alteracin en la funcin auditiva) Falta de fusin o de unin: Paladar hendido (fisura palatina) es un ejemplo. Hipoplasia e hiperplasia: Ejemplos. pulmones hipoplsicos por oligohidramnios o una hernia diafragmtica. Defectos de receptor: Sndrome de feminizacin testicular, en el cual el feto es masculino pero en los primordios genitales no existen receptores para andrgenos por lo cual se diferencian a genitales externos femeninos.

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Otro tipo de alteraciones:

Alteraciones en las capas germinales: Son defectos de stas y se pueden ennumerar algunas como displasias ectodrmicas que incluyen alteraciones como dientes malformados, piel seca, descamada, uas hipoplsicas.

Los defectos del nacimiento son la causa principal de mortalidad de lactantes

- Estructurales - Funcionales - Metablicos - Hereditarios

Anomala congnita:

Es una anormalidad estructural de cualquier tipo presente al nacimiento, pero no todas las variaciones del desarrollo son anomalas.

Malformacin Alteracin Deformacin Displasia

Teratgeno

Fsicos

Agentes capaces de producir anomalas congnitas

radiaciones drogas Biolgicos

Qumicos

virus

bacterias

Talidomida

Malformacin:
Defecto morfolgico de un rgano, parte de ste o regin mayor del cuerpo Resulta de un proceso de desarrollo intrnsecamente anormal.

Ejemplo anomalas cromosmicas

Alteracin (desorganizacin, disrupcin) Es un defecto morfolgico de un rgano, parte de ste o regin mayor del cuerpo, que es consecuencia de una alteracin extrnseca, Ejemplo: Virus: Rubola que produce ceguera sordera, etc.

Radiaciones

Talidomida

Deformacin:

Es una forma, aspecto o posicin anormal de una parte del cuerpo que resulta de una posicin anmala del cuerpo como consecuencia de fuerzas mecnicas.
Ej. Compresin unterina que resulta por el Oligohidramnios produce: Pie equinovaro, bandas amniticas, etc.

Secuencia Agenesia Renal Bilateral Hipoplasia pulmonar Oligohidamnios

Bandas amniticos

Displasia: Organizacin anormal de clulas dentro de los tejidos.

Le llaman dishistogenia: Se altera la histognesis de una lnea celular. Ejemplo: Ectodermo Cuando se altera puede producir trastornos en piel, uas, tejido nervioso, etc.

Otros trminos: Sndrome: Es el patrn de anomalas mltiples que se piensa se relaciona en forma patogentica. Ej. Sndrome de Down: Ojos separados Cara ancha Fisuras palpebrales oblicuas Defectos cardiacos, etc. La forma patognica sera la relacin con el cromosoma 21 extra.

Secuencia:
Patrn de anomalas mltiples derivadas de un nico defecto estructural conocido.

Ej.

Oligohidramnios: produce bandas amniticas.

Agenesia renal: produce oligohidramnios, bandas amniticas, deformacin de extremidades, etc.

Asociacin: Aparicin no aleatoria de dos o ms individuos con anomalas mltiples que no se ajustan a defecto, secuencia o sndrome.

Teratologa Rama de la ciencia que estudia las causas, mecanismos y patrones del desarrollo anormal.

Anomalas

- Mayores
- Menores Causas - Factores genticos (Intrnsecos) - Factores ambientales (Extrnsecos) Sin embargo en muchas anomalas intervienen los dos factores por lo que se les llama MULTIFACTORIAL Factores genticos Son la causa ms importante de anomalas congnitas 85%

Anormalidades cromosmicas: Numricas y estructurales

Numricas Trastorno en la cantidad de cromosomas. Cuantitativas: (ANEUPLOIDIA) Falta de disyuncin en la divisin celular.

Autosomas: Sndrome de Down. Trisoma 21

Trisoma 18 Trisoma 13 Sr. Patau Numricas Trisomas: XXX o XXY

Cromosomas Sexuales:

Monosomas: Sndrome de Turner 45XO

Poliploidias:

Las clulas contienen Mltiplos del nmero Haploide de cromosomas dispermia

Estructurales:

Cualitativas

Son alteraciones en la estructura cromosmica debido a Roturas de un cromosoma seguidas por reconstitucin del mismo Translocacin: Transferencia de una pieza de un cromosoma a un cromosoma no homlogo Eliminacin:

Cuando se pierde parte de un cromosoma. Eliminacin terminal del brazo corto del cromosoma 5. Sndrome del maullido de gato

Factores Extrnsecos
Qumicos: Medicamentos:

Talidomida: Defectos en miembros Tetraciclinas: Hipoplasia del esmalte Anticonvulsivantes: Paladar hendido Alcohol: Sndrome de alcoholismo fetal

Otras drogas: Microcefalia y anomalas urogenitales

Factores fsicos:

Radiaciones

Temperatura Factores biolgicos: Virus: Rubola Sordera congnita Cataratacongnita Citomegalovirus Es la causa ms comn de infeccin del feto humano: Microftalmia, ceguera, microcefalia retraso mental