Profesor Dr. Ricardo J.

Gené

Jefe de División Neumonología

del Hospital de Clínicas
José de San Martín –UBA
Ranking de la prevalencia de síntomas actuales
de asma en niños, por países
(Cuestionario escrito de sibilancias auto-reportadas de los 12 meses previos
enniños de 13-14 años.*)
Scotland
Jersey
Guernsey
Wales
Isle of Man
England
New Zealand
Australia
Republic of Ireland
Canada
Peru
Peru
Trinidad & Tobago
Costa Rica
Costa Rica
Brazil
Brazil
United States of America
Fiji
Paraguay
Uruguay
Uruguay
Israel
Barbados
Panama
Kuwait
Ukraine
Ecuador
Ecuador
South Africa
Finland
Malta
Czech Republic
Ivory Coast
Colombia
Colombia
Turkey
Lebanon
Kenya
Germany
France
Japan
Norway
Thailand
Sweden
Hong Kong Ranking of the Prevalence of
United Arab Emirates
Philippines
Belgium
Current Asthma Symptoms
Austria in Childhood by Country (I)
Country

Saudi Arabia
Argentina (Written Questionnaire:
ArgentinaIran
Estonia Self-reported wheezing in the
Nigeria
Spain previous 12 month period,
Chile in 13- to 14-year old children*)
Chile
Singapore
Malaysia
Portugal
Uzbekistan
FYR Macedonia
Italy
Oman
Pakistan
Tunisia
Latvia
Cape Verde
Poland
Algeria
South Korea
Bangladesh
Morocco
Occupied Territory of Palestine
Ethiopia
Mexico
Denmark
India
Taiwan
Cyprus
Switzerland
Russia
China
Greece
Georgia
Romania
Nepal
Albania * See Methodological Issues
Indonesia
Macau

0 5 10 15 20 25 30 35 40
Prevalence of asthma symptoms (%)
Global Burden of Asthma, 2004
Ranking de la prevalencia de síntomas actuales
de asma en niños, por países
(Cuestionario escrito de sibilancias auto-reportadas de los 12 meses previos
enniños de 13-14 años.*)
Scotland
Jersey
Guernsey
Wales
Isle of Man
England
New Zealand
Australia
Republic of Ireland
Canada
Peru
Peru
Trinidad & Tobago
Costa Rica
Costa Rica
Brazil
Brazil
United States of America
Fiji
Paraguay
Uruguay
Uruguay
Israel
Barbados
Panama
Kuwait
Ukraine
Ecuador
Ecuador
South Africa
Finland
Malta
Czech Republic
Ivory Coast
Colombia
Colombia
Turkey
Lebanon
Kenya
Germany
France
Japan
Norway
Thailand
Sweden
Hong Kong Ranking of the Prevalence of
United Arab Emirates
Philippines
Belgium
Current Asthma Symptoms
Austria in Childhood by Country (I)
Country

Saudi Arabia
Argentina (Written Questionnaire:
ArgentinaIran
Estonia Self-reported wheezing in the
Nigeria
Spain previous 12 month period,
Chile in 13- to 14-year old children*)
Chile
Singapore
Malaysia
Portugal
Uzbekistan
FYR Macedonia
Italy
Oman
Pakistan
Tunisia
Latvia
Cape Verde
Poland
Algeria
South Korea
Bangladesh
Morocco
Occupied Territory of Palestine
Ethiopia
Mexico
Denmark
India
Taiwan
Cyprus
Switzerland
Russia
China
Greece
Georgia
Romania
Nepal
Albania * See Methodological Issues
Indonesia
Macau

0 5 10 15 20 25 30 35 40
Prevalence of asthma symptoms (%)
Global Burden of Asthma, 2004
 Ranking de prevalencia de síntomas
actuales de asma en adultos por países
(Cuestionario escrito: sibilancias en los 12 meses previos autoreportadas, (en adultos
20-44 años de edad.)

Wales
Australia
Scotland
Republic of Ireland
Canada Ranking of the Prevalence of
Estonia Current Asthma Symptoms in
New Zealand Adults by Country
United States of America (Written Questionnaire: Self-reported
England wheezing in the previous
Malta 12 month period, in 20- to 44-year-old adults*)
Norway
Denmark
Spain
Poland
Sweden
Finland
Netherlands
Portugal
Iceland
Germany
Country

Switzerland
Turkey
Belgium
Greece
France
Austria
Argentina
Costa Rica
Thailand
Romania
Italy
Hong Kong
Colombia
Albania
Bangladesh
Algeria
India
Ethiopia
Taiwan * See Methodological Issues
Gambia
Tunisia

0 5 10 15 20 25
30 Prevalence of ashthma symptoms (%)
Ranking de mortalidad por países
(Muertes por asma por 100,000 en grupo etario de 5-a 34-
años)

Kazakhstan
Kyrgyzstan
Turkmenistan
South Africa
Azerbaijan
Cuba
Uzbekistan
China – rural
Mauritius
Luxembourg
Malta
Singapore
Colombia
Colombia
Hungary
Moldova
Ukraine
New Zealand
Russia
Belarus
Japan
United States of America
Australia
Scotland
China – urban
Republic of Ireland
England
Wales
Mexico
Norway Ranking of
CostaRica
Rica
Costa
Belgium Asthma Mortality by Country
Lithuania (Asthma deaths per 100,000 in 5- to 34-year-olds*
France
Israel
Country

Thailand
Czech Republic
FYR Macedonia
Germany
Hong Kong
Slovak Republic
Portugal
Argentina
Argentina
Armenia
Latvia
Denmark
Spain
Albania
Northern Ireland
Poland
Croatia
Canada
Romania
Brazil
Brazil
Uruguay
Uruguay
Ecuador
Ecuador
Netherlands
South Korea
Chile
Chile
Bulgaria
Estonia
Italy
Switzerland
Austria
Finland
Sweden
Slovenia * See Methodological Issues
Greece
Iceland

0 0.5 1 1.5 2.0 2.5 3.0

Mortality Rate (per 100,000) Global Burden of Asthma, 2004
 Prevalencia de sibilancias en los últimos
12 meses
Cuernav

SanJose

Panama

Recife

Salvador

Itabira

Uberland

Curitiba

SaoPaulo
13-14 años
PtoAlegre

Lima
6-7 años
Rosario

StgoCent

StgoSur

B.Aires

Montevideo

Valdivia

P.Arenas

0 5 10 15 20 25 30 35

ISAAC, Latin America, 1998

 ISAAC Fase I
América Latina 1996

Baena Cagnani AAAAI 2004

 ISAAC Fase I y III
Córdoba Baena Cagnani AAAAI 2004

Fase I Fase III

1996 2004

Asma AIE Asma AIE

Actual Actual

Córdoba
11.2 % 16.6 % 13.6 % 18.8 %
 Prevalencia de asma, rinoconjuntivitis alérgica y eczema
ISAAC Niños de 13-14 años Comparación Regional
Región Disnea sibilante Rinitis Eczema
(%) (%) (%)

Europa Occidental 16.9 (2.7 -36.7) 14.8 (6.2 - 25.5) 8.7 (1.8 -18.9)

Europa del Norte y Oriental 9.7 (2.6 - 19.8) 8.9 (3.8 - 22.9) 7.5 (0.8 -17.3)

Mediterráneo Oriental 10.9 (5.6 -17.0) 13.8 (5.9 - 28.9) 6.6 (2.1 -12.0)

América Latina 17.0 (6.6 -27.0) 16.2 (8.4 - 34.5) 7.2 (3.7 -11.4)

África 10 .7 (1.9 -17.1) 16.2 (1.8 - 39.7) 10.7 (3.2 -19.9)

Asia -Pacífico 8.1 (2.1 - 13.5) 12.0 (4.9 - 24.0) 4.9 (0.8 -10.5)

Australia y Nueva Zelanda 29.7 (24.7 -3.5) 19.0 (15.4 - 2.6) 11.5 (8.5 -13.8)

Asia Sudoriental 6.6 (1.6 - 17.8) 6.0 (1.4 - 21.4) 4.2 (0.3 -20.5)

América del Norte 24.4 (19.8 -0.6) 18.1 (12.0 - 5.0) 5.4 (0.0 -9.5)

Total global 14.3 (1.6 -36.7) 13.4 (1.4 - 39.7) 7.5 (0.0 -20.5)

ISAAC PHASE I 1999

Estudio ISAAC
 El estudio AIR mundial

AIRE

AIR-J
AIA
AIRIAP

AIRLA

Soriano, EAACI 2002

Kardos ERS 2003
 Sumario del AIRLA

• Los pacientes sobreestiman cuan bien se encuentra

controlado su asma
• La encuesta AIRLA expone altos niveles de
morbilidad por asma manifestados por:
– Emergencias
– Síntomas
– Interrupción del sueño
– Ausentismo escolar / laboral
 AIRLA
Comparación con el resto del mundo

• América Latina aún enfrenta grandes desafíos en

mejorar el manejo del asma
• Mayor limitación en el desempeño de actividades
(similar a Asia Pacífico)
• América Latina presenta el mayor porcentaje de:
– Visitas a salas de emergencia
– Internaciones
– Ausentismo laboral / escolar
 Factores predisponentes
para el desarrollo del asma

 Predisposición genética

 “La atopía – la propensión a producir cantidades

anormales de IgE en respuesta a la exposición a
alergenos ambientales –, parece ser el principal
factor predisponente identificable.”

WHO/NHLBI. Global Initiative for Asthma 1996

 Factores desencadenantes
en el desarrollo del asma

 Aeroalergenos
– interiores
– exteriores
 Exposición ocupacional

 Clima

 Infecciones respiratorias

 Ejercicio, hiperventilación

 Alimentos, aditivos, drogas

Desencadenates en el interior de las
casas
Factores desencadenantes externos
Factores desencadenantes externos
 El asma está fuertemente asociada
con la alergia

Asma de comienzo en la infancia

 Frecuentemente asociada con la atopía (‘extrínseca’)

Asma de comienzo en la edad adulta

 La mayoría de los pacientes es atópica (‘extrínseca’)

 En algunos pacientes no se detectan anticuerpos IgE

(‘intrínseca’)
 Factores de riesgo que contribuyen
al desarrollo del asma

 Infecciones respiratorias

 Bajo peso al nacimiento

 Dieta seleccionada

 Polución del aire

– interior
– exterior
Mecanismos que subyacen a los
síntomas del asma
Factores de riesgo (causas)

INFLAMACIÓN

Hiperreactividad Limitación
de la vía aérea del flujo de aire

Desencadenantes

Síntomas
 Cambios patológicos en el asma
Vía aérea normal Constricción de la vía aérea
en el asma
Epitelio
Membrana Contracción
del músculo Descamación
basal Glándula
liso del epitelio
productora
de moco
Engrosamiento
Hipertrofia del de membrana
músculo liso basal

Pared de la
Luz vía aérea
Luz
edematosa

Hiperplasia de
Infiltración de la las glándulas
mucosa edematosa y productoras
de la submucosa por de moco
eosinófilos y células T Hipersecreción
Músculo
liso de moco
(relajado)
Robbins Pathologic Basis of Disease. 6th edition. WB Saunders, 1999
Inflamación de la vía aérea
en el asma.

Normal Asmático
P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998
Asma: pérdida epitelial y engrosamiento
de la membrana basal
COPD: metaplasia epitelial
Membrana Basal Normal

P K Jeffery 2001
Anatomía patológica en casos
severos
 Mecanismos inmunológicos
involucrados
en las enfermedades
Sensibilización alérgicas Re-exposición
Alergeno Alergeno

Medio ambiente

Submucosa

Célula
presentadora
del antígeno
Producción de
Proteina y Efectos
IgE específica
epitope del Degranulación clínicos
para el antígeno
CMH* clase II del mastocito asma,
fiebre del
Célula Th2 + Célula B heno,
Mediadores
urticaria

*Complejo mayor de histocompatibilidad

 Mecanismos celulares del asma alérgica
Alergeno
CPA* Síntomas de
IL-10 inflamación
Célula B alérgica
Th0
Histamina
Selección Agudos
IL-4 Mediadores
Expansión IgE
IL-3 lípídicos • Tos
+ Enzimas • Opresión precordial
Th2
alergeno Citokinas • Sibilancias
Mastocito Quimiokinas • Disnea
IL-5, IL-3
GM-CSF
Reclutamiento
Proteínas
básicas Crónicos
Activación
Enzimas • Hiper-
Mediadores reactividad
lipídicos bronquial
Citokinas
Eosinófilo Quimiokinas
* Célula presentadora del antígeno Holt PG et al. Nature 1999
 Mediadores inflamatorios: respuestas en
las fases temprana y tardía del asma
Liberación de Llegada de neutrófilos y
mediadores del mastocito liberación de mediadores

Llegada de eosinófilos y liberación de mediadores

100
% FEV1 predicho

80

60
Histamina, prostaglandinas, leucotrienos
40 y tromboxanos  Inflamación
median el broncoespasmo
 Obstrucción persistente
20
 Aumento de reactividad de la vía aérea
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 24
Antígeno Tiempo (horas)
Inflamación Inflamación Remodelamiento
aguda crónica De la via aérea

K Rabe Berlin 1999

 Los eosinófilos tienen un importante rol
en la inflamación en el asma

Sustancias quimiotácticas

Liberación Activación del eosinófilo

de mediadores
Células troncales
pluripotentes

Eosinófilos
Epitelio de
la vía aérea
Generación
de IL-5

Quimiotaxis
Médula ósea

Adherencia
Vaso sanguíneo
 Liberación de mediadores por las
células cebadas inducida por
alergenos.
histamina LTC-4
100000 800

10000
600

1000
BAL (pg/ml)

BAL (pg/ml)
400
100

200
10

0 0
antes después antes después

Liu et al Am Rev Respir Dis 1991 Wenzel et al Am Rev Respir Dis 1990
Broncoconstricción.

10 minutos
antes despues del
desafío con
alergenos
P Howarth
 Contenido de proteínas
plasmáticas en el esputo
400 100

Fibrinogen (µg/ml)
300 75
Albumin (µg/ml)

* †
200 50

100 25

0 0
Normal Asmatico Normal Asmatico

Fahy et al Am Rev Resp Dis 1993

* p < 0.01 † p < 0.05
Edema de la mucosa bronquial

P Howarth
Evolución de la inflamación aguda
hacia un proceso inflamatorio
crónico.

M Vignola Berlin 1999

 Linfocitos activados en las
biopsias bronquiales.
500
Positive cells (/mm2)

400

300

200

100

Normal asma asma

Intermitente Persistente

Vignola et al AJRCCM 1998

 Citokinas de Th-2 en el BAL
Normal
Asmatico

35
(+) cells/1000 BAL cells

30
25
20
15
10
5
0
IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 GMCSF IFN-γ

Robinson et al NEJM 1992

Daño Epitelial

P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998

Espesor de la menbrana basal y
número de fibroblastos
25

20
Basement membrane
thickness (µm)

15

10

0
0 50 100 150 200 250 300 350
Vimentin-positive cells (/mm2)

r = 0.74 p = 0.002 Vignola et al AJRCCM 1997

 Engrosamiento de la menbrana
basal en asma
16
14
BM thickness (µm)

12
10
8
6
4
2
0
Normal Asmatico

Chanez et al Am Rev Resp Dis 1990

 Musculo liso: diámetro externo de
la pared bronquial Normal
Asthmatic

1.6
1.4
Area/mm BM perimeter

1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
<2 2-4 4-10 10-18 > 18
Airway size (mm)

Carroll et al Am Rev Resp Dis 1993

Características de la alteración de la función
de las vías aéreas: hiperreactividad bronquial

Agonistas directos
p.ej.: metacolina
Vía aérea

Nervio
Vía aérea con limitación
Mediadores del flujo de aire
SO2, bradikinina

Agonistas indirectos
p. ej.: ejercicio, adenosina,
aerosoles hipo o hipertónicos

Mastocito
Asma: diagnóstico sobre la base de los
síntomas y la limitación del flujo de aire

 Síntomas
– sibilancias, tos, disnea, opresión torácica
– ocurre o empeora por la noche o en
presencia de factores exacerbantes

 La limitación del flujo de aire es reversible y

variable
(PEF, FEV1)
 Asma: una enfermedad compleja

Respuesta inmune a HRB*

los aeroalergenos
Asma

Atopía
Asma
intrínseca

IgE sérica elevada

*Hiperreactividad bronquial Holloway JW et al. Clin Exp Allergy 1999

Diagnóstico y
Clasificación
 DIAGNOSTICO DE ASMA

• 1) HISTORIA
• 2) EXAMEN FÍSICO
• 3) TESTS DE FUNCION
PULMONAR
• 4) Hiperreactividad bronquial
• 5) Atopía
• 5) Rx de Torax
• 6) Factores agravantes
Interrogatorio!!!!
 HISTORIA CLINICA
• Parte muy importante de la
evaluación clínica.
• Síntomas:disnea sibilante, tos,pecho
apretado. ( recordar pobre percibidores)
• Día y/noche: síntomas a media noche o
al despertar : Dg. Diferencial de asma.
• Factores desencadenantes:ejercicio,
aire frío, olores fuertes, humedad, humos,
ingestion de alergenos..
 HISTORIA CLINICA

• Edad de comienzo. Síntomas en la

niñez.
• Inicio. Niñez; intervalo libre
• Enf. Atópica.Historia familiar.
• Tabaquismo activo y pasivo.
• Calidad de vida.
• Repercusión psicosocial: incidencia
en ambos sentidos.
TESTS DE FUNCION PULMONAR
• Necesarios para el diagnóstico, el grado
de severidad y para evaluar la respuesta
al tratamiento.
• Flujo Pico: medida y monitoreo.
Fluctuación. Respuesta a B.D.
• FEV1
• Otros tests: raramente necesarios.
 Hiper-respuesta bronquial
• Característica cardinal del asma.
• Su demostración puede ser de utilidad
diagnóstica en ptes sintomáticos con
tests normales.
• El grado de HRB se correlaciona con
la severidad.
• Empeora por infecciones o
desencadentes
ambientales y se reduce con
corticoides inhalados.
 ATOPIA
• Aeroalergenos son importantes
inductores de inflamación bronquial.
• Su evitación mejora la severidad
de la enfermedad.
• Acaros, hongos, proteínas animales
y pólenes.
• Puede demostrarse por IgE sérica
inespecífica; específica en piel( test
cutáneos) o en suero (Rast-Elisa).
 FACTORES AGRAVANTES

• RINOSINUSITIS CRONICA(goteo
postnasal, obstrucción , estornudos,
pólipos.
• REFLUJO GASTROESOFAGICO:
quemazón , regurgitación, dolor
retroesternal, disfonía.
• Considerarlos en ptes de difícil control
 Rx. de Tórax.
• Util para excluir otras enfermedades que
simulen asma (anomalías vasculares y otras
compresiones traqueales.Tumores,
bronquiectasias, bronquiolitis, I.Cardíaca.)
• "Infiltrados fugaces"
• No repetir si no se sospechan
complicaciones o cursa una exacerbación
que requiere internación: neumotórax,
atelectasias, neumonía, enfisema mediastinal.
• TAC. No validada para alterac. pared
bronquial.
 EXAMEN FISICO
• ECZEMA
• RINOSINUSITIS Y POLIPOS
NASALES.
• Semiologia: Poco útil para grado
de obstrucción.
• Sibilancias: Dg. Diferencial.
• Crisis :parámetros de severidad.
• "Torax silencioso"
• Búsqueda de F. Agravantes,
enf. Asociadas, complicaciones.
CLASIFICACION DEL ASMA
A) Según fenotipos Clínicos
• Atópica
• No Atópica
• Ocupacional
B) Según severidad
• Intermitente.
• Persistente:
• a) leve;
• b) moderada;
• c) severa
• 2 subclases:
• a) con crisis severas agudas.
• b) con obstrucción crónica irreversible.
Resúmen de las Guías GINA1998
• Aumentar el control
• Subir un escalón si no se alcanza o mantiene el
control adecuado.
• Descender un escalón si se alcanza y mantiene
el control durante 3 meses como mínimo.
• Revisar tratamiento cada 3 –6 meses.

Futuro?
El ascenso y descenso de la medicación
debiera comprender modificaciones conjuntas
de b2 acción larga
MONITOREO CLINICO DE
PTES CON ASMA
• 1) Síntomas
• 2) Función Pulmonar
• 3) Hiper-reactividad bronquial
• 4) Marcadores de la
inflamación.
• 5) Calidad de Vida.
 MONITOREO CLINICO DE
PTES CON ASMA
1) Síntomas
• Objetivos: detección precoz de exacerbaciones
y control diario de los síntomas.
• Los síntomas más el MFP mejora el control.
• Planillas.
• Interrogar: tos y sibilancias día y noche
y con deportes, despertares por asma,
ausentismo, uso de medicación de rescate.
La Percepción de la disnea fue comparada con 100 sujetos
normales similares en edad y sexo.

17 pacientes (15%) tuvieron alta, 67 (59%) normal y 29

(26%) menor que la percepción de disnea de normales
Patients with “low POD” have statistically
significant more ER visits, hospitalizations, NFA
and death cases compared to the “normal POD”
and the “high POD” groups.
The mean daily β 2-agonist consumption is
significantly lower in the patients with low
POD although they have more severe
obstruction.
 MONITOREO CLINICO DE
PTES CON ASMA
1) Síntomas
• Técnica de inhalación
• Evaluación de desencadenantes y
como evitarlos.
• Síntomas de goteo postnasal y
RGE.
• Cumplimiento.
 MONITOREO DE LA FUNCION
PULMONAR
• Monitoreo de Flujo Pico: Fácil, costo relativo bajo.
Recomendado en ptes con asma moderado-severo.
• Cumplimiento disminuye con el tiempo; intermitente.
• Espirometrías: con periodicidad en ptes con asma
del adulto, corticoideo-dependientes, pobre
percibidores.
• Utilidad para evaluar la respuesta al tratamiento y
para la detección de la declinación del FEV1 en el
tiempo.
 Trazados de una
espirometría típica (FEV 11)
Volumen

FEV11

Individuo Normal

Asmático ((Después
Después del broncodilatador
broncodilatador))
Asmático (Antes del broncodilatador)
broncodilatador)

1 2 3 4 5
Tiempo (seg)

Nota:: Cad a curva FE V1 representa la mayor de tr es mediciones con secutivas

Nota
 Litros

1,5
2
2,5
3
3,5
4

28-
7- 99
08/
10
/19
99
Pred.

31-
8-9
9
Bud. 1600

29-
9-9
9
26-
10-
99
28-
12-
99
25-
01-

FEV1pre
00
800

21-
3-0
0
25-
4-0
0
27-
06-
00
1200
Formo 18

FEV1post
22-
8-0
0
25-
10-
Evolución espirométrica de pte con asma severa

00
27-
03-
01
400
 Monitoreo de Flujo Pico:
mediciones de 10 dias antes de cada
consulta
700

Bud.1600 Bud. 800 1200 400

600 Prednis. Formot. 18

500

400 FEP m
FEP v

300

200

100
9
-9
-7

tiempo 7-99 hasta 03-01

28
 Hiperreactividad e Inflamación
• La HRB refleja cambios en la inflamación y el
remodelamiento.
• El trat. que además de reducir síntomas reduce
la HRB mejora el control de la enfermedad y
reduce la inflamación eosinofílica.
• La reducción de la inflamación podría ser un
objetivo fundamental del tratamiento.
• Las biopsias son el goal standard pero no
sirven para el monitoreo de ptes.Las celulas y
marcadores solubles en esputo inducido son
nuevas y prometedoras herramientas.
 Calidad de Vida
• La calidad de vida en el Asma se afecta en
los aspectos(dominios) físico, psicológico y
social.
• No correlacionan con la función pulmonar y
la HRB.
• Necesitan tiempo para su evaluación lo que
dificulta su uso rutinario en la clínica.
• Hay cuestionarios mas abreviados que
facilitan su aplicación.
 GINA: definición de asma
“Asma es un trastorno inflamatorio crónico de las vías aéreas
en el que muchas células desempeñan un rol importante, en
particular los mastocitos, los eosinófilos, y los linfocitos T.
Esta inflamación causa episodios recurrentes de sibilancias,
falta de aire, opresión torácica y tos, en especial por la noche
y/o por la mañana temprano, en los individuos susceptibles.
Estos síntomas se asocian habitualmente con limitación del
flujo de aire, extensa pero variable, que es reversible, por lo
menos en parte, ya sea espontáneamente o con tratamiento.
La inflamación también provoca un aumento asociado de la
reactividad de las vías aéreas a una variedad de estímulos.”
Global Initiative for Asthma (GINA). WHO/NHLBI 1996
 El control del asma
requiere un enfoque combinado
 Educar a los pacientes a manejar su enfermedad

– identificación y evitación de los factores

desencadenantes

– manejo de las crisis asmáticas

– adhesión al tratamiento

 Seleccionar los medicamentos apropiados

 El asma se clasifica como intermitente o
persistente, y leve, moderada o severa
Características clínicas antes del tratamiento
Síntomas Síntomas nocturnos PEF/FEV1
GRADO 4 Continuos Frecuentes ≤60% predicho
Severa Actividad física Variabilidad >30%
persistente limitada
GRADO 3 Diariamente >1 vez por semana >60%–<80%
Moderada Agonistas β 2 diarios predicho
persistente Crisis afectan actividad Variabilidad >30%
GRADO 2 ≥1 vez por semana pero >2 veces por mes ≥80% predicho
Leve <1 vez por día Variabilidad 20–30%
persistente
GRADO 1 <1 vez por semana ≤2 veces por mes ≥80% predicho
Intermitente Asintomático y PEF Variabilidad <20%
normal entre crisis
 La presencia de una de las características de la severidad es suficiente para ubicar a un
paciente en esa categoría
 Los pacientes con cualquier nivel de severidad, aún con asma intermitente, pueden sufrir
crisis severas
Global Initiative for Asthma (GINA). WHO/NHLBI 1996
 Objetivos a largo plazo
del manejo del asma
 Síntomas crónicos mínimos (idealmente ausentes),
incluidos los síntomas nocturnos
 Episodios mínimos (idealmente ninguno)

 Ninguna visita de emergencia

 Requerimiento mínimo de rescate con agonistas β 2

 Sin limitación de las actividades, incluido el ejercicio

 Variabilidad en el PEF <20%

 Efectos adversos de la terapia mínimos (o ausentes)

Global Initiative for Asthma (GINA). WHO/NHLBI 1996

 Mecanismos en asma

• Razones de modificaciones
– factores causales
– duración del asma
– severidad del asma
– Tratamiento previo
– Factores contribuyentes, ej tabaquismo

R Pauwels Berlin 1999

 Control del asma

• Ausencia de síntomas
• Sin necesidad de medicación de
rescate.
• Sin exacerbaciones.
• Actividad diurna normal
• Ausencia de síntomas nocturnos
• Función pulmonar normal.
• Ausencia de efectos colaterales porR Pauwels
el Berlin 1999
 Evolución de las opciones terapéuticas
Uso combinado de
ß2-agonistas A.P y C. INH
Greening et al, Lancet 1992

FACET
¿?
“Temor a los
Uso amplio de
ß2-agonistas
ß2-agonistas
Acción corta
de acción corta Remodelamiento

Inflamación
Broncoespasmo
1975 1980 1985 1990 1992 1995 2003
Bousquet J
 Tratamiento farmacológico

Aliviadores Controladores
ß -agonistas de acción  Corticoesteroides
2
rápida. inhalados
 Anticolinérgicos  ß -agonistas de larga
2
inhalados. duración
 cromones inhaladas

 anti-leukotrienes orales

 Teofilinas

 Corticoides orales
 STEP 4: SEVERE PERSISTENT Step
CONTROLLER: daily multiple down
medications RELIEVER when
• Inhaled steroid
• Long-acting bronchodilator • Inhaled ß2- controlled
• Oral steroid agonist p.r.n.
Avoid or control triggers
STEP 3: MODERATE PERSISTENT • Patient
CONTROLLER: daily education
medications RELIEVER
• Inhaled steroid and long-acting essential at
bronchodilator • Inhaled ß2- every step
• Consider anti-leukotriene agonist p.r.n. • Reduce
Avoid or control triggers therapy if
controlled for
STEP 2: MILD PERSISTENT at least
CONTROLLER: daily 3 months
medications RELIEVER • Continue
• Inhaled steroid • Inhaled ß2-
• Or possibly cromone, oral monitoring
theophylline or anti-leukotriene agonist p.r.n.
Avoid or control triggers
STEP 1: INTERMITTENT

RELIEVER Step up
CONTROLLER: none
• Inhaled ß2- if not controlled
agonist p.r.n. (after check on
inhaler technique
Avoid or control triggers and compliance)
TREATMENT
GINA Guidelines 1998
Resúmen de las Guías GINA1998
 Aumentar el control

 Subir un escalón si no se alcanza o mantiene el

control adecuado.

 Descender un escalón si se alcanza y mantiene el

control durante 3 meses como mínimo.

 Revisar tratamiento cada 3 –6 meses.

Futuro?
El ascenso y descenso de la medicación debiera comprender
modificaciones conjuntas de b2 acción larga y corticoides?
 Tratamiento combinado con
esteroides inhalados.
• ß2-agonistas inhalados de larga

duración

• Teofilina

• Anti-leukotrienes

R Pauwels Berlin 1999

 Dias libres de síntomas durante el
tratamiento BDP 500µg + SALM 50µg bd
mediana % BDP 500µg + SALM 100µg bd
BDP 1000µg bd
100

80

60

40

20

0
1 2 3 4 8 16 24
Semanas

Woolcock et al AJRCCM 1996

Dias sin usar medicación de rescate
durante el tratamiento.
BDP 500µg + SALM 50µg bd
mediana % BDP 500µg + SALM 100µg bd
BDP 1000µg bd
100

80

60

40

20

0
1 2 3 4 8 16 24
Semanas

Woolcock et al AJRCCM 1996

 PEFmat. Durante el run-in y cambio
con el tratamiento (media ± s.e.)
FP 250µg bd + SALM 50µg bd
L/min FP 250µg bd
60 FP 500µg bd
†
50

40 * * *
30

20

10

0
0 1 2 3 4 5 6
Semanas

SLGQ97 (Abs: Ind et al AJRCCM 1998)

* p < 0.001 † p < 0.0001
 Tasa de exacerbaciones leves
Exacerbaciones por paciente por
Numero año
40

30

20

10

0
BUD 200 BUD 200 BUD 800 BUD 800
Increasing BUD: p < 0.001 + FORM + FORM
Adding FORM: p = 0.001
BUD 800 vs BUD 200 + FORM: p = 0.76 Pauwels et al NEJM 1997 (FACET)
 Tasa de exacerbaciones severas
Exacerbaciones por paciente por
Numero año.
1

0.5

0
BUD 200 BUD 200 BUD 800 BUD 800
Increasing BUD: p < 0.001 + FORM + FORM
Adding FORM: p = 0.014
BUD 800 vs BUD 200 + FORM: p = 0.031 Pauwels et al NEJM 1997 (FACET)
 Tratamiento combinado con
corticoides inhalados
• ß2-agonistas de larga duración.

• Teofilina

• Anti-leukotrienes

R Pauwels Berlin 1999

 Budesonide y teofilina en asma
moderada : Cambio en el FEV1
% predicted BUD 800µg/d + theo
7.5 BUD 1600µg/d

2.5

-2.5
Baseline 3 6 9 12
Week
Evans et al NEJM 1997
* p = 0.03 overall
Meta-analisis of salmeterol vs theofilina
Cambio promedio en el PEF mat. (L/min)
Estudio

1
2
3
4
5
6
7
8
9
Combinado
*
-20 -10 0 10 20 30 40 50
Favor de Favor de salmeterol
Teofilina
Davies et al Resp Med 1998
p < 0.001
*
 Meta-analisis de salmeterol vs
teofilina Noches libres de síntomas:
distribución en la semana 2 Teofilina
60 Salmeterol
Noches sin síntomas (%)

50

40

30

20

10

0
0 - <25 25 - <50 50 - <75 75 -100
Distribución(%)
Davies et al Resp Med 1998
Meta-analisis of salmeterol vs teofilina
Dias sin medicación de rescate:
distribución en la semana 2 Theophylline
60 Salmeterol
Dias sin medicasción de

50
rescate (%)

40

30

20

10

0
0 - <25 25 - <50 50 - <75 75 -100
Distribución (%)
Davies et al Resp Med 1998
Meta-analisis of salmeterol vs teofilina
Abandonos por eventos
Estudio adversos:semana 2
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Combinada

0 0.5 1.0 1.5 1.67

Favor salmeterol Favor teofilina
Davies et al Resp Med 1998
 Tratamiento del Asma iniciando
• el 2005
Dice E.P. Gibson (E.R.J 2005, 3979:
• Los tratamientos se basan en la combinación de
LABA con corticoides inhalados en tratamiento
de mantenimiento pero difieren en los objetivos
finales y en cómo se ajusta el tratamiento.
• 1) Dosis de corticoides en ascenso hasta alcanzar
por el médico el control de los síntomas
(GOAL).
• 2) Recomienda usar marcadores específicos de la
inflamación para el ajuste de dosis (Sont HRB y
Green esputo inducido).
 Profesor Ricardo J. Gené
• Jefe de la División Neumonología del
Hospital de Clínicas- UBA

• Jefe del Servicio de Neumonología del

Sanatorio Otamendi-Miroli
 XVII Congreso de Tisiología Y
Neumonología de la Provincia de
Buenos Aires
•TRATAMIENTO
del ASMA
BRONQUIAL
 Asma Bronquial
• El asma es una enfermedad crónica ,
heterogénea con varias características
Genética + medio ambiente
particulares.
H.R.B + inflamación

Obstrucción vía aérea episódica

Síntomas y exacerbaciones
 Asma Bronquial
• Se presenta tanto en la vida adulta como en
la niñez.
• Amplias variaciones en la severidad, curso
clínico, incapacidad y en la respuesta
terapéutica.
• Prevalencia aumentada en las últimas
décadas tanto en países desarrollados como
en vías de desarrollo.
• Importantes impactos en la atención médica
 Evolución de las opciones terapéuticas
Uso combinado de
ß2-agonistas A.P y C. INH
Greening et al, Lancet 1992

FACET >
Control
total
Control
“Temor a los
Est. Uso amplio de
ß2-agonistas
ß2-agonistas
Inh. Acción corta
de acción corta
Remodelamiento

Inflamación
Broncoespasmo
1972 1980 1985 1990 1992 1995 2000 2004
modificado de Bousquet J
 Medidas No Farmacológicas
No Olvidar!!!!
• EDUCACION

• DEFICIENTE EN TODO EL MUNDO

• AAMR: DEBE TENER EN CUENTA

ESTE ASPECTO
 Pacientes quieren saber más.
Necesidad de una mejor educación para
los enfermos con asma
Necesidad moderada
Fuerte necesidad
120

100

80 22% 26%

60

40 73% 71%
20

0
Europa USA
 NECESIDAD DE UNA
100%
EDUCACION MEJOR
1% 4% 5% 3%
6% 7% 9% 7% 5% 6%
8%
80%

60%
99% 98% 95% 93% 95% 97%
91% 91% 89% 92% 92%
40% 82%

20%

0%

GRAN NECESIDAD Moderada necesidad

 Medidas No Farmacológicas
No Olvidar!!!!
• Evitar los alergenos: se recomienda pero
hay estudios rigurosos que no demostraron
mejorías en los FEP o agudizaciones con
ello.
• Manipulaciones dietéticas. Antioxidantes ,
frutas frescas, Vit C y E : no hay datos
confirmatorios de su utilidad
• Plan de acción: 2 estudios recientes no
demostraron su utilidad aunque el aumento
 Realidad: El asma es una enfermedad
variable con una desproporcionada
morbi-mortalidad relacionada con las
exacerbaciones
• Las exacerbaciones son uno de los más
importantes objetivos del tratamiento.
• Cuando se tienen los mayores riesgos de
visitas de emergencia, internaciones y aún de
muerte.
• Producen gran stress emocional, reducen la
calidad de vida e impiden las tareas habituales.
• Principal causa de los gastos ( mas del 50% de
los costos totales).
• El 20% de enfermos con frecuentes
 La Morbilidad es Alta
Significativas Hospitalizaciones / visitas de
emergencia Japón Asia Pacífico
10
Internaciones en 15
7 Europa USA
el último año. 9
22 América Latina

13
Visitas a la Guardia 19
de Hospital de 10
emergencia último 23
43
año
Visitas de emergencia 47
30
No programadas 25
Último año 29
50

0 10 20 30 40 50
% de pacientes
Rabe et al. Eur Respir J 2000;
www.asthmainamerica.com;
Lai et al. J Allergy Clin Immunol 2003;
Adachi et al. Arerugi 2002
AIRLA (submitted)
 Frecuente ausentismo escolar y
% de
pacientes
58
laboral Japón Asia Pacifico
60
53 Europa USA
49
50
43 Latino- América

40 36
31 30
30 26 25

20 17

10

0
Ausentismo escolar Ausentismo laboral

Debido al Asma en el Año previo

Rabe et al. Eur Respir J 2000
www.asthmainamerica.com
Lai et al. JACI 2003
Adachi et al. Arerugi 2002
AIRLA (not published)
 Medicaciones del asma: Uso de
Broncodilatadores y Corticoides
100% inhalados en las últimas 4 semanas
90% 79%
77% 75% 76%
80% 70% 71% 72% 72%
67% 68%
70% 62%
58%
60%
50%
40%
30% 20%
20% 10% 9% 11%
6% 3% 5% 4% 4%
10% 2% 2% 1%
0%

mejoradores Corticoides inhalados

 Semana del Asma Bronquial
• En la primer semana de Mayo 2004
invitamos a concurrir al Hospital de
Clínicas a pacientes con asma Bronquial.
• Concurrieron 760 pacientes.
• Evaluación con cuestionario
• Espirometría.
• Charla educativa con video de un paciente
con asma bronquial en un día habitual y
luego de iniciar tratamiento controlador.
 Objetivos propuestos
• Evaluar la situación sintomática y
espirométrica de los pacientes que asistan
• Hacer una actividad educativa grupal breve
• Seleccionar enfermos deficientemente
controlados e inducirlos a tratarse según las
normativa del GINA
• Evaluar la respuesta de la población a este
método de reclutamiento
 Atención medica de 390 pacientes con síntomas diurnos
y nocturnos últimas 4 semanas:

8%
6,50%

16,50%

55%

15%

SIN ATENCION MEDICOS GENERALES NEUMONOLOGOS ALERGOLOGOS OTROS

 MEDICACION USADA SEGUN ESPECIALIDAD (n= 173)

49%
SIN TTO 19%
17,40%

26%
B2A.CORTA 61,90%
28,60%

15,70%
EST. INH. 9,52%
38,10%

0%
EST. INH +LABA 4,76%
15,90%

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7

NEUMONOLOGOS ALERGOLOGOS MEDICOS GENERALES

 TRATAMIENTO DEL ASMA SEGUN ESPECIALIDAD (n=173 ptes)

49%
26%
MEDICOS GENERALES
15,70%
0%

19%
61,90%
ALERGOLOGOS
9,52%
4,76%

17,40%
28,60%
NEUMONOLOGOS
38,10%
15,90%

0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00%

EST. INH +LABA EST. INH. B2A.CORTA SIN TTO

 Análisis
• Se usó literatura en inglés desde enero 1, 1980
hasta 30 abril de 2004.
• Medline, Embase, Cochrane.
• Adultos mayores de 1 9 años.
• Registro de exacerbaciones y seguimiento
mínimo de 3 meses.
• Definición de exacerbación: fue heterogénea
pero en general se usaron como criterios: nec.
de C.sistémicos , visitas de emergencia,
hospitalizaciones, o caída del FEP >25-30% en
Los C. I reducen los síntomas y las
exacerbaciones en un 55%,
independiente del FEV1 inicial.
Los C. I a dosis mayores reducen
mas las exacerbaciones que a dosis
menores
Efectos de los corticoides inhalados
en el FEV1: en 3 meses plateau,
aumento de 330 ml.
Efecto de LABA en las
exacerbaciones:
reducen un 25%
 Efectos de C.I + LABA (reducen un
26% mas las exacerb.) vs C.I en dosis
mayores
( aún al doble de dosis)
 Alcanzar el Control Total con FT/S redujo
significativamente la tasa de exacerbacionesa
Tasa decomparado con Corticoides inhalados solosFP
Basal
exacerbaciones promedio
por paciente y por año Basal FP+S

0.7

0.6

0.5

0.4 0.37
*
0.3 0.27

0.2 0.17 *
0.12 0.12
0.1 *
0.07

0
E1 E2 E3
a
Requirieron esteroides orales y/o antibióticos, u hospitalizaciones
previo a la semana 52 del estudio; o que requirieron esteroides orales u hospitalizaciones
* p<0.01 Visitas de emergencia documentadas durante las 52 semanas del estudio
AJCC Med, 2004
 1 año FT ó FT/S
Doble ciego; crecientes
Dosis: max 500 bid ó C-T

0
C.T n=9

1 año CO; MTC;

< 500 CO; MTC; 750 FEV1; PEF;
500 Beta 2; AQLQ
250
SCT n=14 0
<1000
F/V; PEF mat, AQLQ; 3 sem. 0 FT
uso beta 2
H.R.B antes de iniciar la
suspensión de esteroides
inhalados
28
24
20
PC 20

16
12
8
4
0
C.T S.C.T
p<0.033
 FEV1 durante la reducción y
suspensión de corticoides
2,4 inhalados.
2,2
2
1,8
1,6
Litros

1,4
1,2
1
0,8
0,6

basal sem. 2 sem. 4 sem. 6

CT prom. SCT prom.
 Control Total e HRB:
cambios grupales (A) e individuales (B)

A B
30
30

20
20

PC 20
PC 20

10
10

0
0 initial withdrawal
initial withdrawal
p<0.0078 p< 0.0078
 AQLQ: ambos grupos antes y
después de la suspensión de
corticoides inhalados.
AQLQ Total Control and Non Total Control AQLQ: Post I.S. withdrawal
before Inh. steroids withdrawal
7.5 7
AQLQ TC PRE CT AQLQ POST
7.0
AQLQ NTC PRE SCT AQLQ POST
6.5
6

6.0

J u n ip e r
J u n ip e r

5
5.5

5.0 4
4.5

4.0 3
AQLQ TC PRE AQLQ NTC PRE CT AQLQ POST SCT AQLQ POST
p<0.469 p<0.0512
Suspensión de tratamiento
• ????
• Cuándo?
• Como?
• Asignatura Pendiente
Efectos de los antileukotrienos en las
exacerbaciones (reducen las exac.un
46%)
 Efecto de los Antileucotrienos vs.
C.I. en la reducción de las
exacerbaciones (son menos efectivos en la
reducción de exac. y en la mejoría del FEV1)
 Omalizumab
• Anticuerpos humanizados monoclonales anti
IgE.
• Asma alérgica moderada severa, no controlada
con I.S a altas dosis, mas tests cutáneos
positivos al menos a un alergeno.
• Luego de 28 semanas de tratamiento tuvieron
menos exacerbaciones(21% vs.30%, p<0.02) y
mejoría del asma y rinitis en la Q of L(58% vs
41%, p<0.001).
• En otro estudio con asma severa con dosis de
2000 mcg de beclometasona o equivalente el
 Dificultades “crónicamente
persistentes”:
• 1) Educación!!! De médicos y pacientes.
• 2) Déficit de diagnóstico y de evaluación.
• 3) Mayor frecuencia de prescripción de
las mejores drogas por médicos no
especialistas.
• 4) Suspensión de tratamiento?
• 5) Facilitar el acceso de la medicación.
(en un mundo y en un país injusto, es
 Conclusiones
• Los Corticoides inhalados son anti-
inflamatorios potentes pero inespecíficos; son
las drogas mas efectivas para controlar los
síntomas y mejorar la función pulmonar.
• De primera línea para asma persistente.
• A dosis mayores en asma de mayor severidad
reducen más las exacerbaciones pero
aumentan los efectos colaterales.
• Reducen la mortalidad por asma.
• La persistencia de síntomas razonablemente se
 Conclusiones
• Los antileukotrienos son efectivos para reducir
las exacerbaciones aunque son menos
efectivos que la monoterapia con esteroides.
• Pueden ser de mayor utilidad en asma leve y
en pediatría que en adultos con asma
persistente moderada severa.
• No olvidar:
• A) medir objetivamente la obstrucción.
FEV1/PEF
• B) Evitar el tabaquismo y la obesidad.
• C) no contentarse con mejorías parciales
 Aumento Aumento Persistencia Liberación
masa Liberacion
Factores
Glandulas Celulas elastolisis
Musculo mucosas inflamatorias Crecimiento
liso fibrogénicos

Broncoespasmo
Continúa la Elasticidad
Severo
inflamación Via aérea
Durante
reducida
exacerbaciones

Depósito de
Secreción
Secreción Colágeno
Mucosa
Mucosa en la
Importante en las
Importante en las
Membrana basal
exacerbaciones
exacerbaciones

CONSECUENCIAS CLINICAS DEL REMODELAMIENTO

DE LA VIA AEREA
Conclusiones de las consecuencias del asma
no controlada
• Aumento de síntomas diurnos y nocturnos.
• Aumento de las exacerbaciones y del costo
de tratamiento.
• Aumento de la mortalidad.
• Aumento del remodelamiento bronquial.
• Disminución de la Calidad de vida.
• Mayor y progresivo deterioro de la función
ventilatoria.
 Conclusiones
• El tratamientio combinado es más
efectivo que la monoterapia para
controlar el asma
• LA-ß2 son las drogas más efectivas
para agregar a los esteroides
inhalados.

R Pauwels Berlin 1999

 Conclusiones

La combinación de corticoides
Inhalados y beta 2 agonistas de
larga duración mejora todos
los aspectos del control del asma
incluyendo las exacerbaciones
severas.