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Controle de Qualidade Microbiolgico de Produtos Farmacuticos Estreis

INTRODU0
Definies Esterilizao: Destruio ou remoo de todas as formas de vida de um objeto ou habitat. Objetiva destruir todas as formas de vida com capacidade de desenvolvimento durante os estgios de conservao e de utilizao do produto. Conservar manter as caractersticas do produto durante a vida til de armazenamento (vida de prateleira) temperatura ambiente. A manuteno do nvel de esterilidade conferido a um produto garante o prolongamento da vida til de prateleira e depende das operaes de pr-esterilizao, de esterilizao e psesterilizao. Os mtodos de esterilizao permitem assegurar nveis de esterilidade compatveis s caractersticas exigidas em produtos farmacuticos, mdico-hospitalares e alimentcios. O mtodo escolhido depende da natureza e da carga microbiana inicialmente presente no item considerado Desinfeco: Processo que promove a inibio, morte ou remoo de vrios microrganismos patognicos e saprfitas, sem eliminar todas as formas de vida. Sanitizao: Processo que leva reduo dos microrganismos, a nveis seguros, de acordo com os padres de sade pblica (elimina 99,9% das formas vegetativas). Anti-sptico: Produto que evita a infeco em tecidos, seja inibindo ou matando os microrganismos. Como so aplicados em tecidos vivos, os anti-spticos so, geralmente, menos txicos que os desinfetantes (agentes aplicadas em materiais inanimados). Germicida: mata microrganismos, mas no endosporos. Cida: Qualquer agente que promova a morte (ex: bactericida, fungicida, algicida) Sttico: Qualquer agente que promova a inibio do crescimento (ex: bacteriosttico, fungisttico)

Esterilidade
Com o conhecimento atual estatstico envolvendo a morte microbiana, h questionamentos quanto afirmao absoluta da esterilidade dos produtos;

Ausncia absoluta de formas viveis capazes de reproduo;

Esterilidade
verdade que o processo esterilizante de inativao microbiana segue efetivamente critrio de reduo logartmica, embora no se possa dizer o mesmo para o processo de remoo; Ainda assim, todo o esforo feito no sentido de assegurar carga inicial extremamente baixa, de maneira que na sequncia dos tempos crescentes do processo inativante, nveis de potenciais negativos elevados correspondam condio de probabilidade nfima quanto presena microbiana;

Esterilidade
Pode-se confundir essa condio, para efeitos prticos, com a de ausncia total de microrganismos, no factvel matematicamente, porm permitindo pressupor condio de esterilidade do produto;

Esterilidade
Segundo as farmacopias, a condio de esterilidade de um produto deve ser considerada com base no fato que o mesmo tenha sido processado em condies timas e que o resultado de uma amostra representativa, submetida ao teste, indique ausncia de viveis;
A metodologia no abrange condies que permitam o crescimento de vrus, entretanto quando da ausncia de bactrias e fungos extrapola-se o resultado negativo tambm a estes organismos;

Aspectos Estatsticos Tratando-se de teste do tipo destrutivo (ocorram alteraes permanentes nas propriedades fsicas, qumicas, mecnicas ou dimensionais), evidente que no pode ser aplicado a todo o lote; O teste baseia-se portanto em mtodo essencialmente estatstico de amostragem. Assim, os resultados so determinados tanto pelo nmero de amostras tomado como pela incidncia de contaminao no lote;

O nmero de unidades a ser testado depende em certo nvel, do tamanho do lote e do tipo de produto;

Aspectos Estatsticos
As tabelas a seguir sumarizam as amostragens recomendadas conforme a British Pharmacopeia e European Pharmacopoeia (tabela 1), alm da USP XXV (tabela 2);

evidente que a probabilidade de aprovar um lote contaminado reduzida com o aumento do tamanho da amostra;
Para produtos parenterais abaixo de 1 mL, o contedo total deve ser inoculado; para aqueles contendo acima de 20 mL, somente 10% do contedo exigido;

Aspectos Microbiolgicos
H uma variedade de problemas inerentes ao prprio teste no que diz respeito a comprovar a caracterstica de esterilidade do produto; Uma vez que a identidade de todos os potenciais contaminantes desconhecida, difcil escolher o meio de cultura a ser utilizado; Na prtica apenas dois meios, caldo casena-soja e caldo tioglicolato so recomendados, embora se saiba ser o fluido tioglicolato txico a clulas flagilizadas;

Aspectos Microbiolgicos
A natureza do produto sob teste pode tambm ser um problema quanto amostragem; No caso de produtos oleosos, tais como pomadas oftlmicas;
As clulas microbianas podem estar na matriz do produto; Tornando necessria a extrao com um solvente Ou propiciar o contato do contaminante com adequado, por exemplo miristato de isopropila fatores nutricionais do meio de cultura; (leo);

Aspectos Microbiolgicos
De outro lado o produto pode apresentar na composio componentes que apresentem atividade antimicrobiana, inclusive os conservantes; Estes devem ser inativados por tcnica de diluio ou pela adio de inativador especfico ao meio de cultura;

Aspectos Microbiolgicos
Uma terceira possibilidade consiste na separao fsica de clulas microbianas dos compostos antimicrobianos mediante tcnica de filtrao em membrana; Esta metodologia vantajosa por permitir volumes elevados na amostragem e pela acuidade;

Uma membrana filtrante de bordas hidrfobas usada para esta finalidade, sendo lavada com diluente estril, por exemplo soluo salina ou peptonada;

Aspectos Microbiolgicos
Clulas microbianas expostas aos efeitos de compostos antimicrobianos so agredidas de forma sub-letal, assim como, aquelas submetidas a processos de aquecimento; O teste de esterilidade falha em no incorporar algum mecanismo de recuperao para estas clulas, porm permite tempo para sua restaurao (testes de esterilidade tradicionais demoram 14 dias para serem concludos), diferentemente dos mtodos rpidos, que encontram restrio na aplicao;

Contaminao acidental do material-teste poder ocorrer e um reteste, ou mesmo um segundo reteste so considerados; Portanto, uma preocupao inerente ao teste no sentido de evitar contaminao da amostra sob teste;

Processos de obteno de produtos estreis


Pode-se subdividir a produo dos estreis em dois grandes grupos:

Os de manipulao assptica

Submetidos esterilizao aps o envase

Processos de obteno de produtos estreis


Processos Esterilizantes: Para tratar desta matria importante definir o conceito de morte associado ao microrganismo:

Um microrganismo definido como morto quando no mais prolifera em meios de cultura onde usualmente isto ocorria;
Esterilidade um estado absoluto que no pode ser garantido. Ainda que cuidadoso planejamento do processo esterilizante seja desenvolvido;

Probabilidade

Mtodos

Fsicos - Calor seco - Calor mido - Radiaes UV - Radiaes ionizantes - ultrasons

Quimicas - Liquidos ou gases Matam ou danificam irreversivelmente a capacidade de se reproduzirem (hipoclorito,cido peractico formaldeido, fenois

Processos de esterilizao

Processos fsicos.
Mtodos trmicos. Calor seco. Calor mido. Mtodos no-trmicos. Luz ultravioleta. Radiao ionizante. Filtrao.

Processos qumicos.
Esterilizao por gases.

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Esterilizao Trmica
O tratamento trmico a forma mais segura e mais

largamente empregada de esterilizao Eficincia com que o calor capaz de inativar microrganismos depende do grau de aquecimento e do tempo A ao do calor ocorre devido induo de eventos qumicos letais, mediada pela ao da gua e oxignio A coagulao protica tambm ocorre temperatura mais baixa e menor tempo quando na presena de H2O

Calor seco
Para substncias que resistem degradao acima de 140C. Em processos de envase de vidro 180C: esterilizao 300C: despirogenizao

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Autoclavao

Calor mido saturado sob presso Mais eficaz que o seco Temperaturas entre 121-135C No destri os pirognios Tempo de latncia 1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a 121C 6L (uma garrafa): 60minutos
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Processos de obteno de produtos estreis


Processos Esterilizantes:
Esterilizao Trmica Esterilizao por Irradiao

Esterilizao por Irradiao


O tratamento por irradiao consiste em expor os produtos a ondas eletromagnticas curtas (alta freqncia), com alto poder de penetrao, as quais rompem a cadeia de DNA dos microorganismos, eliminando-os ou levando-os incapacidade de reproduo Raios gama

Processos de obteno de produtos estreis


Processos Esterilizantes:
Esterilizao Gasosa Esterilizao por Filtrao

Esterilizao Gasosa
Mtodo: foi iniciado em decorrncia da necessidade de

esterilizao dos dispositivos mdico-hospitalares Dentre muitos gases pesquisados, o xido de etileno e o formaldedo so poderosos agentes alquilantes Fungos mostram resistncia intermediria aos agentes alquilantes Muitas substncias qumicas induzem cintica de inativao no linear, resultando em curvas sigmides A atividade de ambos os gases grandemente influenciada pela sua concentrao, temperatura

Esterilizao por Filtrao


Remove os microrganismos, em vez de os destruir
capaz de impedir a passagem tanto de partculas

viveis como no viveis Utilizada para clarificao e esterilizao de lquidos e gases

Filtrao

Remoo de partculas, m.o., solues/gases sem aplicao de calor

de

No pode ser considerada mtodo absoluto de esterilizao de uma soluo 2 filtros de 0,2m. 1 filtro de 0,1m: velocidade de fluxo. Solues com elevado contedo de slidos (macromolculas deformveis) - passagem por pr-filtros.

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Limpeza e desinfeco

Limpeza - Remover matria orgnica e arrastar m.o. das superfcies aplicadas Deve prever a remoo de at 105 1o. Pr-lavagem - gua: potvel + cloro Aplicao em jatos ou com escovas ou escoves 2o. Aplicao do sanitizante 3o. novo enxge (gua e detergente) 4o. Aplicao de sanitizantes
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Desinfetantes
Fenlicos
Cresol, xilenol, fenol, clorocresol, triclosan Quaternrios amnio cido peractico cido peractico + perxido de hidrognio de lcool (60 e 90%) Glutaraldedo

Hipoclorito de sdio
Hexaclorofeno Perxido de hidrognio

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Desinfetantes

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VALIDAO DO PROCESSO
Definio segundo o FDA: visa estabelecer evidncias

documentadas que prove um alto grau de garantia a um processo especifico, garantindo consistentemente que o produto esteja de acordo com as normas de qualidade. Conceitos normativos. RDC 210/03: um ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operao, ou sistema realmente conduza aos resultados esperados. RE 2606/06: um processo estabelecido por evidncias documentadas que comprovam que uma atividade especfica apresenta conformidade com as especificaes predeterminadas e atende aos requisitos de qualidade. Port. 482/99: procedimento documentado para obteno, registro e interpretao de resultados necessrios para demonstrar que o processo produzir produtos que atendam a especificaes predeterminadas.

Validao de Processos Esterilizantes


Considerando a validao de processo esterilizante, h vrios aspectos de similaridade que independem do processo especfico adotado, sendo fundamental a sua:

DOCUMENTAO
Sem protocolos completos, incluindo relatrios de validao, com dados acurados e acessveis, virtualmente impossvel substanciar que um processo tenha sido adequadamente validado;

Validao de Processos Esterilizantes


Calibrao:
A conduo de qualquer estudo de validao depende da exatido e preciso das medidas. Uma representao do processo s aceitvel com um efetivo programa de calibrao; Calibrao: conjunto de operaes que estabelecem, sob condies especificadas, a relao entre os valores indicados por um instrumento de medio ou sistema de medio ou valores representados por uma medida materializada ou um material de referncia, e os valores correspondentes das grandezas estabelecidos por padres.

Qualificao do Equipamento:

Qualificao: um conjunto de operaes que estabelece sob condies especificadas que os resultados dos testes de determinado equipamento demonstram que o mesmo apresenta o desempenho previsto
Deve ser desenvolvida antes. A qualificao serve como uma fonte de informao de linha-base relativa operao do equipamento, seu desempenho e manuteno;

Validao de Processos
Controle de Alterao do Equipamento:
Esse sistema tem por finalidade proteger a validao de cancelamento inadvertido, resultante de modificao planejada ou reparo emergencial em parte do equipamento;

Controle de Alterao do Processo:


De maneira anloga quela empregada para equipamento, o impacto de alterao planejada ou inesperada no processo sobre a validao avaliado. Este sistema estar no geral definindo procedimentos de operao;

Todos os processos devem ser validados Os protocolos de validao devem estar definidos e aprovados Um sistema de qualidade deve estar em lugar acessvel Deve existir evidncia de teste.

Validao de Processos Documentao do Processo:


- Um elemento fundamental do controle do processo consiste em assegurar disponibilidade de documentao suficiente, que permite instrues operacionais. Informao detalhada do processo fundamental; - Evoluo Recente: as companhias farmacuticas esto dependentes de sistemas baseados em computador. Estes sistemas eletrnicos geraram registros. Esta a base de dados eletrnicos para inspees do FDA - FDA aplica regulamento para assegurar validade e segurana desses dados. 21 CRF 11. (Assinaturas eletrnicas e registros eletrnicos Ultima regra que entrou em vigor 20 de Agosto de 1997.

Desenvolvimento do Processo:
A documentao de um processo deve ser suportada por estudos de desenvolvimento, os quais estabelecem as faixas de operao aceitveis pela produo. A validao de processos esterilizantes hoje exigncia absoluta;

VALIDAO DOS PROCESSOS


Benefcios da Validao Sistemas que esto bem definidos e especificados so mais fceis de se manter e resultar em menos tempo de manuteno. O sistema ajustado para o propsito, na hora certa, dentro do oramento, satisfazendo as exigncias do usurio. Eficincia operacional melhorada em um prazo mais curto. Risco reduzido de fracasso. Manuteno de padres de qualidade.

O Media-Fill um teste de simulao das operaes asspticas em que se substitui o produto por um meio de cultura (nutriente de microrganismos). Os recipientes envasados devem em seguida ser incubados. Para passar no teste, os recipientes no devem apresentar crescimento microbiano ou alm de um limite pr-definido, e bem pequeno. um teste desafiador, pois as reas asspticas costumam envasar, pelo contrrio, produtos que no favorecem o crescimento microbiano (muitas envasam antibiticos). Envasar meio de cultura representa para os operadores a ocasio de provarem a qualidade de sua tcnica assptica. O objetivo do teste Media-Fill, de: 1- demonstrar a capacidade do processo de manusear produtos de forma estril; 2- qualificar ou certificar os operadores da rea assptica e 3- cumprir com os requisitos das boas prticas de fabricao.

Testes Media-Fill

Simulao do Processo para Produtos Assepticamente Envasados (Media Fill)


Para uma nova planta ou processo de produo, a simulao do processo efetuada como parte da validao; Geralmente, trs so conduzidos aps ter sido Os testes iniciais simulaes consecutivas do processo so efetuadasequipamento e uma nova feita a qualificao do para qualificar validao planta ou linha de enchimento; treinamento do do processo de esterilizao, pessoal e aps a monitorao ambiental evidenciar condies adequadas;

Simulao do Processo para Produtos Assepticamente Envasados (Media Fill)


Uma das mais prevalentes tcnicas usadas na validao de processos farmacuticos adota o cenrio de worst case, ou pior caso; Estas situaes visam proporcionar o maior desafio ao processo, sistema ou equipamento sob validao; Se, sob tais circunstncias forem obtidos resultados satisfatrios:

Simulao do Processo para Produtos Assepticamente Envasados (Media Fill)


Pode existir elevado nvel de confiabilidade no sistema sob condies normais; Mecanismos de conduzir a situaes de pior caso incluem: Emprego de materiais e componentes que tenham permanecido na rea de processamento assptico por perodos extensos;

Simulao do Processo para Produtos Assepticamente Envasados (Media Fill)


Aumentar o tempo de enchimento acima daquele necessrio;

Em uma determinada linha, encher as menores unidades a velocidade maior (dificuldade de manuseio) e as maiores unidades a uma velocidade menor (maximizando a exposio); Empregar na simulao do processo um meio com capacidade promotora de crescimento;