Activacin de Linfocitos T

Dr. Sergio Alvizuri Pastor

Generalidades
Los linfocitos T vrgenes se activan en los tejidos linfticos perifricos Los LT efectores reconocen los antgenos en los tejidos linfticos o en tejidos perifricos no linfticos La activacin de los LT requiere el reconocimiento del antgeno presentado por la APC, seales de co-estimulacin y citoquinas Los LT vrgenes son activados por clulas dendrticas, los LT efectores pueden ser activados por otras APC

Etapas de la activacin

Reconocimiento antignico y co-estimulacin

Reconocimiento de los pptidos asociados al MHC

TCR, CD4, CD8, CD3

Rol de las integrinas (LFA-1) Rol de las molculas de co-estimulacin

CPA: B7-1 (CD80), B7-2 (CD86) LT: CD28

Molculas de adhesin

Co-estimulacin

Sinapsis Inmunolgica

Sealizacin del LT

Transduccin de Seales
Sealizacin del TCR

Activacin PLCg1

Intercambio GTP/GDP en Ras, Rac

Aumento de Ca++ Citosol

Calcineurina

Diacilglicerol (DAG)

RasGTP RacGTP
MAP cinasas

PKC

NFAT

NF kB

AP 1

Respuestas de los LT
Secrecin de citoquinas y expresin de receptores de citoquinas Expansin clonal Diferenciacin en clulas efectoras Desarrollo de linfocitos de memoria Declinacin de la respuesta inmune

Expresin Gentica

Citoquinas de los LT
Citoquina Interleuquina 2 (IL-2) Interleuquina 4 (IL-4) Interleuquina 5 (IL-5) Interferon g (IFN-g) Factor beta transformante del crecimiento (TGF-b) Accin Estimulacin del crecimiento del Linfocito T Cambio de isotipo del LB a IgE Activacin de eosinfilos Activacin de macrfagos Inhibicin de la activacin del Linfocito T Fuente LTCD4+ y LTCD8+ LTCD4+, mastocitos LTCD4+, mastocitos LTCD4+, LTCD8+, clulas NK LTCD4+; otros grupos celulares

Interleuquina 2

CD40-CD40L: Respuesta Celular

CD40-CD40L: Respuesta Humoral

Diferenciacin CD4+

Diferenciacin CD4+
Propiedad Produccin de citoquinas - IFNg, IL2, TNF - IL-4, IL-5, IL-13 - IL-10 - IL-3, GM-CSF Receptores de citoquina - IL-12R cadena b - IL-18R Receptores de quimioquina - CXCR3, CCR5 - CCR3, CCR4 Ligandos para selectina P y E Isotipos de Acs estimulados Activacin de macrfagos TH1 +++ +/++ ++ ++ +/++ ++ IgG2a (ratn) +++ TH2 +++ ++ ++ ++ +/+/IgE;IgG1 (ratn) IgG4 (humano) -

Activacin TH1

Activacin TH2

Declinacin de la Seal
La declinacin de la seal est mediada por una serie de mecanismos como son:
Reclutamiento de tirosinfosfatasas Activacin de receptores inhibidores de la familia CD28 Reclutamiento de protenas conocidas como ligasas de la ubicuitina E3, que marcan a las protenas para su degradacin.

Familia CD28
CTLA-4
Podra actuar compitiendo con el CD28 por unirse a B7, o reclutando fosfatasas (SHP2) para bloquear las seales de activacin de las molculas asociadas al TCR

PD1
Se induce en LT y LB, sus tallos intracitoplasmticos tienen secuencias de inhibicin que pueden reclutar tirosinfosfatasas SPH-1 y SPH-2 que atenan la sealizacin.

Degradacin proteica
Se considera que las ligasas E3 de ubicuitina median la degradacin de molculas de sealizacin especficas La ms caracterizada es Cb1-b que participa en la endocitosis y degradacin del receptor TCR (sealosoma) para atenuar la activacin

Deficiencias Celulares
SCID
Gentica (?) Base molecular
defectos del receptor de IL-2 Deficiencias de la kinasa ZAP 70 Deficiencias de ADA Mutaciones de RAG

Organos linfoides
Aplasia tmica Atrofia general de los rganos linfoides

Recuento de LT muy bajo Linfocitos B bajos o indetectables Inmunoglobulinas en niveles bajos Infecciones de todo tipo con evolucin crnica Tratamiento, transplante de MO, terapia gentica

Deficiencias Celulares
Defectos en la sntesis de IL-2
Gentica (?) Base molecular
Defectos de LTCD4+ Defectos en la transduccin de seales

Organos linfoides
Normales

Recuento de LTCD4+ bajo en algunos casos Linfocitos B en nmero normal Inmunoglobulinas en niveles bajos Infecciones bacterianas (oportunistas y piognicas) Tratamiento, globulina IV (si predominan las infecciones piognicas)

Infecciones y Autoinmunidad

Interacciones Husped - Microbio

Mecanismos:
Infecciones persistentes Depsito de complejos inmunes Generacin de toxinas artritognicas

Superantgenos Mimetismo molecular

Superantgenos
Los antgenos convencionales requieren ser procesados y presentados para que sean reconocidos por los linfocitos T El reconocimiento se realiza a travs de las regiones hipervariables de las cadenas a y b de los TCR Los superantgenos tienen la capacidad de activar casi todos los LT que expresan un dominio Vb en particular.
Los superantgenos no requieren procesamiento y pueden unirse directamente a las molculas HLA II Pueden estimular a los LT cuan se unen a CPA

Mimetismo molecular
El genoma humano contiene una variedad compleja de retrovirus endgenos que constituyen el 5% del DNA Se ha propuesto un rol patognico de los antgenos de origen retroviral en
Reacciones cruzadas de anticuerpos con protenas gag de retrovirus humano Sndromes autoinmunes en pacientes infectados con retrovirus humanos

Mimetismo molecular
El mecanismo de mimetismo molecular tiene importancia cuando se tiene claro el antecedente infeccioso Este puede tener un rol en el inicio de la autoinmunidad y su auto-sostenimiento, pero se requiere que se inicie la respuesta de los linfocitos T contra antgenos propios La similitud del antgeno extrao puede provocar una respuesta cruzada de anticuerpos contra molculas propias (mimetismo molecular). Este tipo de respuesta tiende a ser autolimitada, y puede volver a presentarse con la re-exposicin al antgeno.

Mimetismo molecular

Mimetismo molecular
Para que la respuesta autoinmune se mantenga es necesario:
Quebrar la tolerancia de los LT a los antgenos propios Que se establezca un mecanismo que mantenga la respuesta contra antgenos propios. La respuesta contra el antgeno extrao se puede acompaar de liberacin importante de antgenos propios que reaccionan de forma cruzada con los anticuerpos, lo que puede dar lugar a la presentacin efectiva de epitopes criptognicas a LT autorreactivos, si la liberacin de antgenos propios se mantiene la respuesta autoinmune puede persistir.

Modelos humanos

Artritis
Hepatitis B, artritis por depsito de complejos inmunes En infecciones por el virus de la rubeola o despus de las inmunizaciones, el RNA viral se puede encontrar en las articulaciones hasta 4 meses despus. Las respuestas inflamatorias del husped pueden contribuir a la perpetuacin de la artritis.

Fiebre Reumtica
Carditis, producida en las infecciones por Estreptococo grupo A es el mejor modelo de enfermedad reumtica debida a una respuesta inmune cruzada de un antgeno local con un agente microbiano.

Artritis Reumatoide
La enfermedad de Lyme (Borrelia burgdorferi) es el mejor ejemplo para el caso de, combina infeccin local, l a respuesta inmune del husped y quizs un mecanismo

Enfermedades Sistmicas
Vasculitis por Hepatitis B
Debe ser provocada por la persistencia de la replicacin viral, con la formacin de complejos inmunes y su depsito. Los factores involucrados son composicin, tamao y capacidad de fijacin de los complejos inmunes y las deficiencias de los macrfagos para removerlos debido a la sobrecarga antignica.

Enfermedades Sistmicas
Crioglobulinemia y Hepatitis C
Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que se depositan de forma espontnea, usualmente a temperaturas de 25C o menores.
Tipo I, monoclonales, precipitan al interactuar entre ellas Tipo II, mixta, tienen FR precipitan al unirse a las IgGs Tipo III, mixta, FR policlonal IgM o IgG que se une a las IgGs

Los complejos provocan sindromes clnicos como prpura vascular, artritis/artralgia, glomrulonefritis y neuropata perifrica

Enfermedades Sistmicas
Retrovirus
VIH
Hipergammaglobulinemia policlonal, ANAs, formacin de complejos inmunes Sindromes clnicos, complejo sicca, polimiositis, artritis psoritica

HTLV-I, S. de Sjgren