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Antiparasitrios: combatem infeces por protozorios (Plasmodium; Trypanossoma, Leishmania, amebase); helmintos (Nematdeos: Ascaris lumbricoides, Enterobius vermiculares,

Trichuris trichiura; Cestides: Taenia saginata, Taenia solium; Trematdeos: Shistossoma mansoni)

Screening de compostos de origem natural e sinttica (Passado) Planejamento RacionalTcnicas Computacionais (Presente)

Caractersticas Ideais de Antiparasitrios: administrao oral, dose nica ou fracionada seguro em altas doses, ie., alto ndice teraputico estvel por longos perodos incapaz de atuar como indutor de resistncia frmacos baixo custo. toxicidade seletiva

Malria: Infeco causada por protozorio (P. vivax, falciparum, malariae, ovale) Transmissor: anopheles (fmea) Eritrcito Fase Sangunea ou Fase Tecidual ou Merozotos Estgio eritroctico Pr-eritrocitrio 8-aminoquinolina & DHFR-i

Trofozoto Trofozoto maduro Esquizontes

Degradao da hemoglobina 4-aminoquinolina; Quinolinametanol; artemisinina; & DHFR-i


infecta o anopheles

Ruptura dos eritrcitos


Merozotos Gametcitos

ou pigmento malrico

Heme-livre (ferriprotoporfirina, FPIX) + aminocidos

Classe 8-Amino-Quinolina
CH 3 N H3C N azul de metileno Ehrlich & Guttman <<<Antimalrica S CH 3 N Cl CH 3 H3C N >>Antimalrica CH 3 N S

CH 3 N CH 3

N Cl CH 3

H3C

O H3C
7

5 6

4 3 2

N H N * CH 3 primaquina H N H

N1 N * CH 3 N

CH 3

CH 3

pamaquina

Prottipo

1920s

1 Antimalrico sinttico
Boa biodisponibilidade oral; Dose nica; t1/2= 6h; Anemia leve, leucocitose, cianose toxidez em indivduos caucasianos toxidez em indivduos da raa negra com deficincia de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD)hemlise intrasvacular anemia grave

Classe 8-Amino-Quinolina
[O] CYP450 O-demetilao CYP450 H3C O [O] CYP450 CH 3 N H3C N--demetilao CYP450 O-demetilao CYP450 [O] CYP450

N-demetilao CYP 450


Metablito ativo

H3C

O [O] CYP450 N H N * CH 3 primaquina H N H

N N * H CH 3 pamaquina

Principais stios lbeis ao metabolismo de Fase I


H3C O
HO OH

HO N N H CH 3 R=Et ou H
*

R N R

O-demetilao CYP 450 N H CH 3


O O

[O] N

N R N R

CYP 450 N H CH 3
[O] O O

R N R

Espcies potencialmente txicofricas


N

N R N CH 3 R H N

N R N CH 3 R

Classe 4-Amino-Quinolina
CH 3 CH 3

[O]CYP450
O H3C

CH 3
N CH 3

CH 3 N CH 3
3 2

CH 3 H N
4 5 6 7

CH 3 N CH 3

H N

H N O

H3C
N

SN3294 >>>Toxidez
CH 3 H N

Simplificao Molecular
CH 3 N CH 3 H N

N mepacrina

Cl

Simplificao Molecular

Cl

cloroquina
Sontoquin

P&D EUA 2Guerra Mundial


CH 3

H
N CH 3

CH 3 H N

H
N

N-demetilao Cl
N

N-demetilao
Cl
N

CYP450

CYP450 Cl
N

cloroquina

metablito ativo

metablito ativo

CH 3 H

MAO CYP450 OSO3H OGlic O sulfatao glicuronidao


H N

CH 3

ED50= 10 mg/Kg LD50= 30 mg/Kg Baixo ndice teraputico conc. inibe sntese de cidos nuclicos

OH O

Cl

Cl

Classe 4-Amino-Quinolina
CH 3 H N
5 6 7 4 3 6 2

CH 3 CH 3 N CH 3
5

CH 3 N

CH 3 H N N
5 4 3 2

CH 3

H N
4 3 2

CH 3
6 7

OH

CH3

8,3
Cl

7 8

Cl

N
1

N
1

Cl

N
1

H N
5 6 7 4

cloroquina
Bioisosterismo no clssico

sontoquina
H3C
5 6 7

OH
N N
4 3

hidroxicloroquina CH 3 (>ndice teraputico)


CH 3

H3C CH3
3 2

Ligao de H intramolecular

Cl

N
1

OH
H N
5 6 7 4 3 2

CH 3 CH 3

OH
8

(>t1/2; < atividade)

Cl

N
1

H3C
5 6

N N
4 3 2

(<<<<ativo)

8,3
N
H N
5 4

CH3

Cl

N
1

Cl
CH3

N
1

amodiaquina

OH
3 2

Atividade antimalrica semelhante para os enantimeros R, S

Hepatotoxicidade & Agranulocitose


Cl

6 7 8

N
1

(<<<<<ativo)

SAR: a) anel quinolnico planar; b) amina terciria protonada em pH fisiolgico; c) distncia ideal entre N-quinolnico e N-protonado

Classe 4-Amino-Quinolina
CH 3 H N N CH 3 CH 3
CH 3 CH 3 N N CH 3

tautomeria prototropia

Cl

N cloroquina

Sontoquin 4-aminoquinolinas

Biodisponibilidade oral ~90% Dose nica Desconforto GI, distrbios visuais, cefalia, prurido

Cl

N H

posio eletroflica Fotossensibilizante

OH
H N
5 6 7 4 3

CH 3 CH 3
5 6

SG OH
H N
4 3

CH 3

F
N CH 3
5

CH 3 N

H N
4 3 2

OH

Cl

N
1

Cl

amodiaquina

N
1

6 7

metablito majoritrio da amodiaquina em pacientes c/ reaes adversas

Cl

N
1

Ativo no txico

Hepatotoxicidade & Agranulocitose

Classe Quinolnico-Metanol
3 2 7 8 9 4 5 7 8 9 6' 3' 2' 7' 8' 5' 4' 3' 2 3 4 5

N *
1 6

N *
1 6

HO O 6' H3C
7' 8' 5' 4'

HO

Epmeros 8(R), 9(R) & 8(S), 9(S)INATIVOS

N
1'

N
1'

2'

8S, 9R = Quinina 8R, 9S = Quinidina

8R, 9S = Chinchonina 8S, 9R = Chinchonidina

alcalides da cinchona

1 Antimalrico (Farmacopia Britnica, 1677); Isolada em 1820s

SAR
7

3 2 8 9 4 5

N *
3' 1 6

HO O 6' H3C
7' 8' 5' 4'

oxidao esterificaoinatividade Alquilaminas ativas

N
1'

2'

8R, 9R 8S, 9S

Inativos

Classe Quinolnico-Metanol
3

3 3 2 7 8 9 4 5 2 7 8 9 4 5

HO 2 *
7 8 9

4 5

N *
3' 2' 1 6

N *
3' 1 6

N *
3' 2' 1 6

HO O 6' H3C
5' 4'

HO O H3C
7' 8' 6' 5' 4'

HO O 6' H3C Fase I


7' 5' 4'

8S, 9R

8S, 9R

8S, 9R Fase I OH CYP450

7' 8'

N
1'

OH
(<<<atividade)

N
1'

2'

CYP450

8'

N
1'

Quinina

Quinina

Quinina

Fase II: glicuronidao e/ou sulfatao


3 2 7 8 9 4 5

N *
3'
7'

HO
6' 5' 4'

*
9 3' 2'

HO O 6' H3C
7' 8' 5' 4'

N H

8S, 9R

biodisponibilidade oral ~98%; Dose nica; t1/2= 2-3 semanas; nuseas, vmitos e vertigens toxidez (em doses distrbios no SNCalucinaes, depresses, convulses)

N
1'

2'

Simplificao Molecular

8'

N CF3
1'

CF3

quinina

Lariam 1975 mefloquina No intercala com DNA

Classe Quinolnico-Metanol
HO
6' 7' 8' 5' 4' 3' 2'

*
9

N H

Bioisosterismo de anis

HO H3C N N N

N H H3C CH3

HO

N H

N CF3
1'

CF3

N N

CF3

(1)
mefloquina

(2)

Eritro:IC50= 10,2 ng/mL (MFQ-r) Treo/Eritro:IC50= 26,0 ng/mL (MFQ-r) MFQ:IC50= 15,0 ng/mL (MFQ-r) Menezes, CMS; Rodrigues, CR & Barreiro, EJ, 2002

Eritro:IC50= 15,6 ng/mL (MFQ-r) Treo/Eritro:IC50= 3,0 ng/mL (MFQ-r) MFQ:IC50= 15,0 ng/mL (MFQ-r)

HO H3C N N N

N H3C CH3 N

(3)

CH3

(4) CF3 (5)


A) sobreposio entre mefloquina (amarelo) com os compostos ativos 1 (vermelho) e 2 (azul); B) sobreposio entre os compostos 1 (vermelho), 2 (azul), 3 (pink), 4 (preto), 5 (cinza) e mefloquina (amarelo)

inativo

inativo

H N

CH 3

CH 3 H N
-

CH 3

CO2- CO2
Cl N

H O

Regio ligao inica

Regio Planar Interaes -stack

Regio ligao de H

O H3C
HO
6' 7' 8' 5' 4' 3' 2'

5 6

4 3 2

*
9

N H

7 8

N1 N N CH 3

CH 3

H
CF3

N CF3
1'

CH 3

pamaquina

mefloquina

Artemisinina & Anlogos


O O O H O O artemisinina Artemisia annua, L (isolada em 1972) H CH 3

A)
CH 3

H3C

unidade trioxana: Farmacofrica (clivagem CH 3 redutiva via interao com Fe(II) radicais livres centrados no C)

H3C

O O O H O H CH 3

OH diidroartemisinina (>> ativa)

B)

CH 3

Anlogos
H3C O O O H CH 3 O arte-ter CH 3
H3C O O O H O H CH 3 N CH 3 CH 3

CH 3 O O O H O O CH 3 arte-mter
A) Modelo de CoMFa da artemisinina, mapa de contorno estrico: regies em amarelo desfavorescidas por efeito estrico; regies em verde so favorescidas por efeito estrico. b) Mapa de contorno eletrosttico: em vermelho regies de alta densidade eletrnica (cargas negativas) que favorescem a atividade; em azul regies de baixa densidade Eletrnica (cargas parcialmente positivas) que favorescem a atividade. Jung & Kim (2001) BMCL 11: 2041

Absoro rpida e incompleta, Extenso efeito de 1 passagem; Baixa biodisponibilidade; log PBHE & placentria; Baixa toxicidade

H O

H3C

H CH 3

Inibidores da Diidro-Folato-Redutase (DHFR)


O OH N N H2N N N N H H diidrofolato
O NH 2 N N H2N N N
-10

CO 2 H NH CO 2 H diidrofolato redutase N H2N N N H tetraidrofolato


H2N

O OH H N N H
N N NH 2 N

CO 2 H NH CO 2 H
HN HN CH 3 in vivo CH 3 proguanil pro-frmaco Cl N NH N H H CH 3 CH 3

(-)

NH 2
CO 2 H

N
NH N CH 3 CO 2 H

Paludrine
cicloguanil Cl (metablito ativo)

Prottipo
Potente inibidor da DHFR seletividade

H2N

OCH 3

seletividade Proloprim
trimetoprim OCH 3 OCH 3
N H2N

metotrexato Ki= 10 M

NH 2 N CH 3

NH 2 N H2N OCH 3 N

CH 3 O S O N N H sulfametazol O

O S

O N H

N OCH 3 OCH 3

+
Cl

+
H2N
OCH 3 OCH 3

H2N sulfadoxina

trimetoprim

Septrin Antimalrico

Fansidar Antimalrico

pirime tamina

OH N N H2N N N H
hidroximetil-diidropterina
O

OH OH diidropterina pirofosfoquinase N N H2N N N H (-) O


H2 N PABA OH

O P O O OH

O P OH OH

sulfonamidas antimicrobianas (eg., sulfanilamida, sulfadiazina)

diidropteroato sintetase O

OH N N H2N N N H diidrofolato N H
Mamferos: Dieta Microrganismos: Sintetizado

Glu

OH diidrofolato sintetase H2N N N N N H N H

OH

cido glutmico

diidrofolato redutase

Derivados 2,4-diaminopirimidinas 5-substitudos ( g., pirimetamina) e (-) O NH

Seletividade: DHFR parasita x DHFR humana


O

OH N H2N N

H N N H N H

Glu N formimino transferase H2N

OH N N H N N H N5-formimino-tetraidrofolato

Glu

diidrofolato Derivados 2,4-diaminopirimidinas 5-substitudos ( g., pirimetamina) e (-) O NH OH N H2N N N H tetraidrofolato O OH N H2N N N O H N N H N H2N N N Glu O OH N N H H N5-formil-tetraidrofolato H Glu O H N N H formimino transferase H2N Glu N N N OH N N H H N5-formimino-tetraidrofolato Glu O

diidrofolato redutase

H 10-formil-tetraidrofolato N

Transferncia 1 C para a sntese de bases nitrogenadas purnicas e pirimidnicas, metionina, timidilato, etc.

Resistncia x Novos Antimalricos


Derivados bisquinolnicos Anlogos da artemisinina Inibidores Seletivos de DHFR Inibidores da Ribonucleotdeo Redutase Inibidores da Lactato desidrogenase Vacinas
H3C H 3 CO O

N N R

N N

R= H piperaquina R = OH hidroxipiperaquina Cl
CH 3

(+potente CLQ)

Cl

Cl Cl
N N H CH 3 NH 2 OCH 3

H2N N O Cl WR 99210 Fase II O

N N

NH 2

H CH 3

WR 238,605 Fase III

Stio ativo da DHFR de cepas de P.falciparum mutantes

Novos DGFR-i seletivos e eficaz em cepas resistentes

Bibliografia
Foye, WO; Lemke, TL; Williams, DA (1995) Principles of medicinal chemistry, Willians & Wilkins, USA, p.730-746 Gringauz, A (1997) Introduction to medicinal chemistry: how drugs act and why,Wiley-VCH, New York, p.275-295 Goodman-Gilman, A; Rall, TW; Nies, AS; Taylor, P. (1990), As bases farmacolgicas da teraputica, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, p.631-660

Leitura Suplementar
Macreadie, I; Ginsburg, H; Sirawaraporn, W; Tilley, L (2000) Antimalarial drug development and new targets Parasitology Today 16: 438-444 Olliaro, PL & Yuthavong, Y (1999) An overview of chemotherapeutic targets for antimalarial drug discovery Pharmacol. Ther. 81: 91-110 Ursos, LMB; DuBay, KF; Roepe, PD (2001) Antimalarial drugs influence the pH dependent solubility of heme via apparent nucleation phenomena Mol. Biochem. Parasitol. 112: 11-17 Warhurst, DC (1998) Antimalarial drug discovery: development of inhibitors of dihydrofolate reductase active in drug resistance DDT 3: 538-546 Macreadie, I; Ginsburg, H; Sirawaraporn, W; Tilley, L (2002) Basis for antifolate action and resistance in malaria Microbes and infection 4: 175-182 Menezes, CMS et al. (2002) Molecular modeling of novel 1H-pyrazolo [3,4-b]pyridine derivatives designed as isosters of the antimalarial mefloquine Theochem 579: 31-39