HYDROCORTISONE THERAPY FOR PATIENTS WITH SEPTIC SHOCK.

Charles L. Sprung, M.D., Djillali Annane, M.D., Ph.D., Didier Keh, M.D., Rui Moreno, M.D., Ph.D., Mervyn Singer, M.D., F.R.C.P., Klaus Freivogel, Ph.D., Yoram G. Weiss, M.D., Julie Benbenishty, R.N., Armin Kalenka, M.D., Helmuth Forst, M.D., Ph.D., Pierre-Francois Laterre, M.D., Konrad Reinhart, M.D., Brian H. Cuthbertson, M.D., Didier Payen, M.D., Ph.D., and Josef Briegel, M.D., Ph.D. for the CORTICUS Study Group N Engl J Med 2008; 358:111-124

SEPSIS GRAVE causa importante de morbimortalidad mundial:

SHOCK SEPTICO

Ocurre en el 2 a 20% de los pacientes y Mortalidad 33 a 61%

y

USO DE CORTICOIDES COMO TRATAMIENTO

ADYUVANTE Estudio Shwmer: ciclo corto dosis altas
y

No confirmo beneficio de supervivencia y sugiri un aumento se la superinfeccion relacionada a mortalidad.

Otros: dosis mas bajas de hidrocortisona (200 a 300 mg/dia) durante periodos mas largos. Mostraron principios de inversin de shock y mejor supervivencia.

USO DE CORTICOIDES COMO TRATAMIENTO

ADYUVANTE Metanalisis , revisiones y guas han defendido el uso de dosis bajas de hidrocortisona y fludrocortisona en pacientes con shock sptico. Las recomendaciones se basan:
Pacientes con shock sptico que se mantiene la hipotensin despus de al menos una hora de reanimacin con lquidos y vasopresores y En pacientes sin respuesta a prueba de corticotropina
y

CORTICUS

Evaluaron la eficacia y seguridad del tratamiento con dosis bajas de hidrocortisona en una amplia poblacin de pacientes con shock sptico, en particular los pacientes que haban tenido una respuesta a una prueba de corticotropina, en los cuales se observo beneficio.

MTODOS DISEO DEL ESTUDIO:

Multicentrico, aleatorizado, doble ciego, controlado. Marzo 2002 a noviembre 2005 Aprobado por comit de tica, consentimiento informado.

MTODOS CRITERIOS DE INCLUSION:

y y y y

Mayores de 18 aos Evidencia clinica de infeccion Evidencia de respuesta sistemica a la infeccion Aparicion de Shock en las ultimas 72 hrs (PAS <90mmHg a pesar de reposicin adecuada de lquidos o la necesidad de vasopresores durate almenos 1hr) Disfuncion de organos o hipoperfusion atribuible a la sepsis

MTODOS CRITERIOS DE EXCLUSION:

y y y y y

Enfermedades de base con mal pronostico Esperanza de vida de menos de 24hrs Inmunosupresion Tratamiento con corticoesteroides a largo plazo (ultimos seis meses) Tratamiento con corticoesteroides a corto plazo (ultimas 4 semanas)

MTODOS ALEATORIZACION:
y

Asignacion al azar 1:1 (hidrocortisona o placebo) La secuencia se oculto a los investigadores, pacientes, personal medico y enfermeria, farmaceuiticos y miembros de la junta de vigilancia.

MTODOS ESTUDIO DE DROGAS:

y y y y y

Los farmacos del estudio se administraron: Bolo 50 mg/ IV c/ 6 hrs, durante 5 dias Bolo 50mg/ IV c/12hrs, durante 6 a 8 Bolo 50 mg/ IV c/ 24hrs, para los dias 9 y 11 Un total de 29 dosis (basadas en la evidencia para el tratamiento)

RECOPILACIN DE DATOS
EVALUACION CLINICIA
y y y y y

Se registraron los siguientes datos: Caractersticas generales del paciente Diagnsticos y cirugas recientes Gravedad de la enfermedad segn la evaluacin de los signos vitales, SAPS II y SOFA. Intervenciones: vasopresor (tipo y dosis), antibiticos, tratamientos complementarios, corticoesteroides y etomidato.

RECOPILACIN DE DATOS
LABORATORIALES:
y y y y y

Datos hematolgicos Qumica sangunea Anlisis de gases sanguneos Hemocultivos y cultivos de sitios potenciales de infeccin. Prueba de corticotropina (0,25 mg IV)

SEGUIMIENTO:
Durante un periodo de 28 das. y La tasa de mortalidad se registro a los 28 das en UCI, en el hospital y un ao despus de la aleatorizaion.
y

SEGURIDAD se evalu:
Registro de eventos adversos
y y y y y y y y

Sobre infeccin Hemorragia digestiva Hiperglucemia Hipernatremia Debilidad muscular clnica Accidente cerebro vascular Infarto agudo al miocardio Isquemia perifrica

ANALISIS ESTADISTICO
Tamao de muestra: 800 pacientes (400 por grupo). La tasa de mortalidad por todas las causas a los 28 das se analizo con el uso de la prueba de Fisher. La diferencia en la tasa de muerte a los 28 das entre los dos grupos (p= 0,047), kaplan-Meier para la supervivencia acumulada y se compara con el uso de la prueba log-rank. La mediana del tiempo de la reversin del shock sptico se calculo con Kaplan-Meier.

RESULTADOS

Participaron 52 UCI, de 9 pases

RESULTADOS

RESULTADOS
Se empleo etomidato en:
Antes de inscripcin Hidrocorti sona 51 de 251 (20.3%) Placebo 45 de 248 (18.8%) Despus de inscripcin Hidrocorti sona 22 de 251 (8,8%) Placebo 20 de 248 (8.1%) Sin respuesta a corticotropina Etomidato 60.4% No 43.4%

CARACTERISTICAS CLINICAS

CARACTERISTICAS CLINICAS

MORTALIDAD
No hubo diferencia significativa entre los dos grupos en la Tasa de mortalidad a 28 dias;

HIDROCORTISONA (83) Sin respuesta a corticotropina Con respuesta a corticotropina 49 de 125 (39.2%) IC 30.5 a 47.9 34 de 118 (28.8%) IC 20.6 a 37

PLACEBO (78) 39 de 108 (36.1%) IC 26.9 a 45.3, p=0.69 39 de 136 (28.7%) IC 21.1 a 36.3, p=1.00

MORTALIDAD Estos anlisis mostraron que los pacientes con una presin arterial sistlica persistente en:

<90 mmHg a 30 hrs despus de entrar al estudio:

Grupo hidrocortisona: murieron 31 de 69 (44,9%) y Grupo placebo: murieron 32 de 57 (56.1%)
y

Diferencia absoluta 11.2% (IC 95%, p=0.28)

>90 mmHg a 30 hrs despus de iniciar estudio:

Grupo hidrocortisona: murieron 55 de 181 (30.4%) y Grupo placebo: murieron 46 de 189 (24.3%)
y

Diferencia absoluta 6.1% (IC 95%, p=0.20)

MORTALIDAD Mayor tasa de muerte a 28 das en pacientes que recibieron etomidato en comparacin con los que no recibieron:
Etomidato + grupo hidrocortisona: 23 de 51 (45%) y Etomidato + grupo placebo: 18 de 45 (40%)
y

Grupo hidrocortisona: 63 de 200 (31.5%) y Grupo placebo: 60 de 203 (29.6%) p= 0.03

y

REVERSIN DE SHOCK
La proporcin de pacientes con reversin de shock fueron similares

Sin respuesta a corticotropina:

Grupo hidrocortisona: 95 de 125 (76%) y Grupo placebo: 76 de 108 (70.4%)
y

Con respuesta a corticotropina:

Grupo hidrocortisona: 100 de 118 (84%) y Grupo placebo: 104 de 136 (76%)
y

REVERSIN DE SHOCK

La duracin de tiempo hasta la reversin del shock fue significativamente menor en los pacientes tratados con hidrocortisona (p<0.001)

HIDROCORTISONA (3.3 dias) Sin respuesta a corticotropina Con respuesta a corticotropina 3.9 dias IC 95% 2.8 dias IC 95%

PLACEBO (5.8 dias) 6.0 dias IC 95% 5.8 dias IC 95%

Pacientes extubados a los 28 dias , similar para ambos grupos:

Grupo de hidrocortisona: 119 de 228 (52%) y Grupo placebo: 113 de 212 (53%)
y

No hubo diferencias significativas en los resultados entre los grupos de los pacientes que recibieron tratamiento adecuado con antibiotico y los que no. El numero de pacientes en ambos grupos que recibieron proteina C activa, antitrombina, o ambas fueron similares

EFECTOS ADVERSOS
En el grupo de hidrocortisona, hubo mayor incidencia de:
Sobre infecciones, incluyendo los nuevos episodios de sepsis o shock sptico. y Aumento en la incidencia de hiperglucemia e hipernatremia
y

DISCUSIN Y CONCLUSIONES:

El uso de dosis bajas de hidrocortisona no tuvo ningn efecto significativo en la tasa mortalidad en pacientes con shock septico a los 28 das. La proporcin de pacientes en los que se logro la inversin de shock fue similar en ambos grupos, pero se logro antes en los pacientes que recibieron hidrocortisona. No queda claro por que el tono vascular mejora en algunos pacientes pero no en otros. Hallazgo inesperado: la tasa de reversin de shock fue mayor en pacientes que haban tenido respuesta a la corticotropina

Mayor incidencia de sobreinfeccion, incluyendo los nuevos episodios de sepsis o shock septico, en el grupo de hidrocortisona. El aumento de glucosa en el grupo de hidrocortisona puede haber contribuido a un aumento de mortalidad. El uso de etomidato en la induccion de anestesia, con una sola dosis puede inhibir el metabolismo de los corticoesteroides por lo menos 24hrs en pacientes que estan graves. Etomidato se asocia a menor respuesta suprarrenal.

La tasa de mortalidad a 28 dias se observo en pacientes que no tienen respuesta a la corticotropina (38% v/s 29%) La corta prueba de corticotropina no parece ser util para determinar la conveniencia de el tratamiento con corticoesteroides en pacientes con shock septico.

La hidrocortisona puede tener un papel en los pacientes que se tratan a tiempo despus de la aparicin de un shock sptico que permanecen hipotensos a pesar de la administracin de vasopresores a altas dosis (no responden a vasopresores).