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MECANISMO DE AO DE ANTIBITICOS

Comparao da estrutura e da composio das paredes Celulares de bactrias Gram positivas e Gram negativas

Mecanismo de ao dos beta-lactmicos e de Glicopeptdeos

Antibiticos que atuam sobre a parede celular


Penicilinas Cefalosporinas Glicopeptdeos Monobactmicos Carbapenmicos

Penicilinas

Histrico
Descoberta por Fleming 1928 Passvel de produo comercial pelo trabalho de Florey, Chain et al 1941 Disponvel em larga escala fim dos anos 40, EUA.

Estrutura bsica
Anel -lactmico com cadeia lateral O anel essencial para atividade antimicrobiana; a cadeia lateral determina o espectro e as propriedades farmacolgicas individuais

Mecanismo de ao
Interferem na sntese de peptidoglicano= cadeias longas de polissacardeos NAG e NAM, que formam a parede bacteriana As ligaes cruzadas entre as cadeias so feitas por endopeptidase, carboxipeptidases e transpeptidases=PBP As PBP so o stio de ligao covalente e inativao pelos -lactmicos

Mecanismo de resistncia
Alterao das PBP (ex Neisseria, pneumococo

MRSA)

Produo de beta-lactamase (ex estafilococos Gram negativos) da permeabilidade aos beta-lactmicos (porinas)
Mecanismo de efluxo

Classificao das penicilinas


Naturais: Penicilina G Penicilina V

Penicilinas resistentes a penicilinase: Meticilina Oxacilina Aminopenicilinas: Carboxipenicilinas: Amoxicilina Ampicilina Ticarcilina

Ureidopenicilinas:

Piperacilina

INIBIDORES DE BETALACTAMASE Mecanismo de ao


Tem fraca atividade antimicrobiana por si mesmos Agem como substrato suicida da betalactamase

Inibidores de lactamase
Disponveis no mercado:
cido clavulnico Sulbactam Tazobactam

Combinaes fixas com amoxicilina, ampicilina, ticarcilina e piperacilina.

Produtos:
Amoxicilina-cido clavulnico: EV e VO, Clavulin, Novamox Ampicilina-sulbactam: Unasyn, EV, IM,VO Ticarcilina-cido clavulnico:, Timentin, EV Piperacilina-tazobactam: Tazocin, EV.

Utilizao
Amoxicilina-AC:
Pneumonia/traqueo bronquite em DPOC Pneumonia comunitria por broncoaspirao Infeco de partes moles (p diabtico) Sinusite comunitria Infeces abdominais/ginecolgi cas, profilaxia.

Ampicilinasulbactam Espectro semelhante a amoxilina-AC Diferena: boa atividade para o Acinetobacter

Utilizaes
Ticarcilina/AC Pneumonia comunitria e hospitalar Inf. abdominais e ginecolgicas Inf. partes moles Piperacilinatazobactam: espectro mais amplo pneumonia hospitalar Inf.abdominais e ginecolgicas Inf. partes moles

CEFALOSPORINAS
Descoberta por Giuseppe Brotzu, Sardenha, anos 40: Cephalosporium acremonium (fungo) Composto pai: cefalosporina C, anel lactmico fundido a anel com 6 dihidrotiazina ( penicilinas: 5) Mecanismo de ao semelhante ao da penicilina

Classificao: geraes
Atividade: Primeira : CGP Segunda: CGP+ BGN Terceira: BGN Quarta: BGN* e CGP *com B lactamases indutveis Compostos (exs): Primeira: cefalotina Segunda: cefuroxima Terceira: ceftriaxona Quarta: cefepime

GLICOPEPTDEOS:
Vancomicina Teicoplanina

Vancomicina
Glicopeptdeo derivado do Streptomyces orientalis 1956 Inicialmente criada para atividade contra S. aureus R penicilina

Mecanismo de ao
Inibe a sntese de polmeros do peptidoglicano Forma um complexo com o precursor D-alanil-D alanina Tambm inibe a sntese de RNA E altera a permeabilidade da membrana citoplasmtica Tem efeito ps-antibitico Efeito bactericida imediato em clulas em multiplicao

Atividade antimicrobiana
Essencialmente para Gram Positivos: Estreptococcus Estafilococos Corinebactrias Clostrdeos Listeria

Teicoplanina
Glicopeptdeo derivado do Actinoplanus teichomyceticus Quimicamente semelhante a vancomicina Mecanismo de ao e espectro semelhantes a vanco Mais lipoflico, com mais rpida penetrao tecidual: SNC, osso, lquido peritoneal IM ou IV, uma vez ao dia

Uso clnico:
Indicaes semelhantes a vancomicina Pode ser alternativa a vanco em pacientes com alergia ou neutropenia a esta Menor toxicidade e nefrotoxicidade, custo maior, comodidade posolgica Grande vantagem: IM.

Monobactmico
Disponvel: AZTREONAM beta-lactmico Liga-se especificamente a PBP3 Estvel a betalactamases: resistncia por alterao da PBP Atividade essencial sobre GN aerbios,inclusive P. aeruginosa

Carbapenem: imipenem/meropenem
Atuam sobre a sntese da parede celular Ativo contra GP*, GN e anaerbios Tem efeito ps antibitico Ligao a PBP 1 e 2 Resistncia por porina fechada: P. aeruginosa

Quando usar:
Infeces hospitalares em que j se usou previamente penicilina-IBL ou cefalosporina Infeces por Acinetobacter sensvel ( quando no h sensibilidade a ampicilina-sulbactam, a infeco muito grave ou h alergia a penicilina) Monoterapia em neutropenia febril

Quando no usar:
Infeces comunitrias Profilaxia cirrgica Monoterapia para infeces graves por Enterococcus faecalis Infeces por Pseudomonas no aeruginosa

Ertapenem
Novo carbapenem (2002)- Invanz Espectro de atividade mais estreito que meropenem e imipenem No tem atividade para P. aeruginosa ou Acinetobacter Meia vida mais longa: administrao uma vez ao dia

Ertapenem
Vantagem: posologia No til em infeces nosocomiais

Atividade sobre membrana celular


Polimixina

POLIMIXINA

Polimixina
1947 Usadas dos anos 60 at incio dos anos 80 Produzida pelo Bacillus polymyxa So peptdeos bsicos Colistina= polimixina E

Mecanismo de ao
Bactericida Atua por interao com fosfolipdeos de membrana, alterando imediatamente sua permeabilidade: detergente de membrana

Espectro antimicrobiano
Atua sobre: Enterobacter, E coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Hemfilo, Pasteurella, Bordetella, PSEUDOMONAS AERUGINOSA, ACINETOBACTER NO ATUA SOBRE: Serratia Proteus Providencia Flavobacterium Gram positivos Fungos

ATIVIDADE SOBRE SNTESE PROTICA


Aminoglicosdeos Macroldeos Lincosamidas Tetraciclinas Oxazolidinonas Estreptograminas

QUESTO FUNDAMENTAL
Por que importante saber sobre antibiticos com atividade sobre parede celular e aqueles que so ativos na sntese protica ou DNA?

AMINOGLICOS DEOS

Mecanismo de ao
Bactericida Atuam sobre a sntese protica : ligao irreversvel a subunidade 30S do ribossoma No absorvvel por VO IM/ IV

Exemplos
Estreptomicina 1944 Gentamicina Amicacina Paramomicina No passado:
Neomicina Netilmicina

Espectro
Gram negativos Sinrgicos para gram positivos No atuam sobre anaerbios Micobactrias Yersinia pestis

MACROLDEOS
Eritromicina Claritromicina Azitromicina Espiramicina Roxitromicina

Mecanismo de ao
Sobre a sntese protica ( ribossoma 50S) Bacteriosttico

ERITROMICINA
Atividade sobre gram positivos, atpicos e anaerbios (exceto B. fragilis e Fusobacterium sp)

Indicaes de uso
Germes atpicos em quadros pulmonares ( Legionella, Mycoplasma, clamdias) e uretrais/vaginais ( clamdias, Ureaplasma urealyticum) Infeces de partes moles em alrgicos a penicilina; profilaxia para febre reumtica em alrgicos Infeces por S. pyogenes (faringe) Difteria

Problemas
Resistncia do Streptococos pyogenes documentada Resistncia do Streptococos pneumoniae tambm MRSA Enterococos

Atividade para Gram negativos


antibitico de escolha para: Coqueluche (Bordetella pertussis) Campylobacter jejuni Bartonella sp Pode ser usado como agente alternativo para: Haemophilus ducreyi e Moraxella catarrhalis No usar: infec. por enterobactrias H. influenzae.

Quinopristina/dalfopristina
Macrolactonas pertencentes a famlia de macroldeos, lincosamidas e estreptograminas Derivados da pristinamicina Vem em razo fixa 30:70 no SYNERCID Atividade antimicrobiana sinrgica boa: bactericida Atividade contra CGP aerbios e anaerbios mesmo que resistentes a lactmicos e glicopeptdeos No h resistncia cruzada com outros antimicrobianos

Mecanismo de resistncia
Por modificao do alvo de ligao no ribossomo, mediada por plasmdeo Enzimas que modificam a droga Efluxo Resistncia pode se desenvolver in vivo

LINEZOLID
uma oxazolidinona, nova classe de antibitico, totalmente sinttica Liga-se a subunidade 50S do ribossomo inibindo a formao do complexo de iniciao funcional 70S, logo so inibidores de iniciao Sem resistncia cruzada com outras classes de antibiticos

Linezolid
Eliminado 30% pela urina No atua sobre o citocromo P450 No precisa de ajustes em insuf. renal ou heptica Administrar aps dilise por ser removida A posologia 600 mg EV ou VO de 12/12h 100% biodisponibilidade oral, sem efeito de alimento

Linezolid: espectro
Basicamente cocos gram positivos bactericida para estreptococos e enterococos, lentamente bactericida para estafilococos Bactericida= diminui em >3 logs a contagem de colnias aps 12 h de incubao com o atb anaerobicida Atua sobre alguns GN como M.catarrhalis, H.influenzae, Legionella sp, Bordetella pertussis

Atividade sobre o DNA


Quinolonas Rifamicinas Metronidazol

Quinolonas
Cristiane Lamas Infectologia

Mecanismo de ao
Atuam sobre a DNA girase, impedindo a replicao bacteriana Efeito bactericida concentrao dependente Boa penetrao tecidual exceto SNC e a partir do cipro/ofloxacino.

Mecanismo de resistncia
Mutaes cromossomiais Alteraes de permeabilidade da parede

Geraes
1a: cido nalidxico: 1960 2a: norfloxacino// ofloxacino, cipro 3a: levofloxacino 4a: trovafloxacino(no mais), moxifloxacino, gatifloxacino

Espectro:
cido nalidxico: URINAenterobactrias, enterococo Norfloxacina: GN, GP Ofloxacina/cipro: sistmico; H. influenzae, Moraxella, enterobactrias, Pseudomonas; nunca uma boa escolha para GP; ofloxacino para esquema alternativo para BK

Espectro
Levofloxacino: atividade para atpicos, para S. pneumoniae, para anaerbios de boca Gatifloxacina: semelhante Trova/moxifloxacino: anaerbios todos

Uso
ITU alta/baixa Infec. Respiratrias: pneumonia, traqueobronquite, sinusite DST Diarria infecciosa Osteomielite Infecoes hospitalares??

Uso racional de antimicrobianos


Cristiane Lamas Infectologia

Fundamentos
Identificao do microorganismo:
Coleta de material antes Usar a microscopia direta Buscar os dados de cultura e TSA

Ao sobre dados epidemiolgicos


Escolha emprica do antimicrobiano Ajuste na escolha(espectro, custo, toxicidade), dose, via, tempo de administrao

Escolha em Gram positivos


Streptococcus pneumoniae
Penicilina Questo da resistncia vs stio de infeco

Staphylococcus aureus
Oxacilina Resistncia a oxa implica MDR logo glicopeptdeo

Estafilococo coagulase negativo


Oxa No hospital, glicopeptdeo

Enterococo
Ampicilina Stios profundos: dose plena, associar aminoglicosdeo

Escolha em Gram positivos


Penicilina... ou ampicilina ou amoxicilina Oxacilina... ou cefazolina Vancomicina... ou teicoplanina ou linezolid
Vanco: menor custo, nefrotxica, ototxica, necessidade de dosagem srica Teicoplanina: dose nica diria aps 3 doses consecutivas; IM Linezolid: oral

Escolha em gram negativos


Enterobactrias:
Quinolona: CIPRO Aminoglicosdeos: problemas Penicilinas + IBL Cefalosporinas Sulfametoxazol-trimethoprim ESBL Associao?

Gram negativos no fermentadores


Pseudomonas aeruginosa
Penicilina de amplo espectro ou cefa anti-ps MAIS aminoglicosdeo ou cipro carbapenem Cipro?

Stenotrophomonas maltophilia
Sulfametoxazol-trimethoprim

Burkholderia cepacia
Conforme TSA

No fermentador
Acinetobacter
Infeco grave: carbapenem Ampicilina/sulbactam (dose) Conforme TSA

Outras questes: stio de infeco


SNC Osso Endocrdio Tecido desvitalizado Material prottico Abscesso VERSUS Urina/sangue/pulmo

Via de administrao/dose/tempo
Infeces menos graves ou superficiais
Via endovenosa Via oral aps 24 h de defervescncia e melhora laboratorial Tempo mximo 2 semanas

Infeces graves ou profundas


Via endovenosa Doses mximas Tempo prolongado

Situaes clnicas: comunidade


Sepse urinria
Cipro, cefa 3a, aminoglicosdeo mais ampicilina

Sepse pulmonar
Ceftriaxona DPOC/ corticide: antipseudomonas Atpicos: macroldeos

Meningite
Ceftriaxona ampicilina

Sepse abdominal ou plvica


Amoxicilina/AC ou metronidazol+ gentamicinaampicilina Ticarcilina/AC

Sepse de foco cutneo: oxacilina ou cefazolina

Concluses
A escolha de um antimicrobiano pode afetar a microbiota de todo um sistema preciso saber : O que se est tratando O que j foi usado em tratamento anterior O perfil local de sensibilidade Quem este hospedeiro infectado