SULFONILUREAS

Grupo 6

Tratamientos Combinados
La complejidad de la fisiopatologa de la DM tipo 2 nos obliga a abordar el control glucmico con diferentes frmacos que poseen formas distintas de actuar: estimulando la secrecin de insulina actuando sobre la resistencia a la insulina en el hgado y en los tejidos perifricos inhibiendo la accin del glucagn inhibiendo la absorcin de glucosa Eliminando ms glucosa por va renal.
El UKPDS demostr que la DM tipo 2 es una enfermedad progresiva: a los tres aos slo el 50% de los pacientes estaban controlados con monoterapia y a los nueve aos slo el 25% seguan bajo control con un solo frmaco.

Tratamientos Combinados
Las principales razones para el tratamiento combinado de la diabetes mellitus tipo 2 son: a) Mejorar el control de la glucemia b) Reducir la resistencia a la insulina c) Obtener efectos benficos sobre los factores de riesgo cardiovascular d) Favorecer un peso corporal deseable e) Disminuir la dosis individual de los medicamentos combinables, y as probablemente, disminuir el riesgo de hipoglucemia y de otros efectos secundarios

Tratamientos Combinados
La eleccin de las sulfonilureas como segundo frmaco se basa en: a) bajo coste de las sulfonilureas frente a otros frmacos b) diferencias marginales en el control glucmico y las complicaciones a largo plazo c) riesgo absoluto bajo de hipoglucemias graves que requieran cuidados mdicos.

Ventajas de la terapia combinada fija

a) Permitir el abordaje teraputico desde el punto de vista de las alteraciones fisiopatolgicas de la DM (Resistencia tisular a la insulina y disfuncin de la clula beta del pncreas).

b) Mejorar el control metablico (Glucemia, HbA1C,insulinemia).

c) Ejercer un efecto sinrgico y aditivo. d) Reducir las dosis de los frmacos que entran en la combinacin. e) Disminuir los efectos adversos de los frmacos en combinacin. f) Mejorar el cumplimiento del paciente al tratamiento. g) Reducir las dosis de Insulina.
Revista de Endocrinologa y Nutricin Vol. 10 No. 3 Supl. 1 Julio-Septiembre 2002

Ventajas de la terapia combinada fija

a) Costo mayor de algunas combinaciones ( las no preestablecidas en una tableta). b) Efectos adversos de algunas combinaciones (particularmente glitazonas y meglitinidas)

c) Polifarmacia (Terapia no fijas)

d) Menor adherencia al tratamiento a largo plazo (especialmente en combinaciones no fijas, que requieren un mayor nmero de tabletas).

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SU ms Metformina
sta es la combinacin ms experimentada y con evidencias claras de eficacia y seguridad, principalmente en pacientes con resistencia a la insulina o alteracin en la secrecin de insulina o con ambos defectos. Algunos estudios sealan reducciones de 77 mg/dL de glucosa en ayunas y 2.7% de HbA1c cuando se compara con monoterapia (ADA, Campbell K, White J). Tiene adems la ventaja de ser una combinacin fija (en una tableta), lo que favorece la adherencia al tratamiento y disminuye la posibilidad de efectos adversos.

Revista de Endocrinologa y Nutricin Vol. 10 No. 3 Supl. 1 Julio-Septiembre 2002

SU con inhibidores de la alfa-glucosidasa

til en pacientes que presentan hiperglucemia postprandial. Estudios realizados por la ADA, demuestran una reduccin de 32 mg/dL de la glucosa en ayunas cuando se compara con monoterapia, y la reduccin de HbA1c 0.9% menor que cuando se utiliza monoterapia (American Diabetes Association, Campbell K, White J). Se requieren ms estudios para evaluar la eficacia de esta combinacin.

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SU con Glitazonas
Recomendable en pacientes con intolerancia a la metformina y resistencia a la insulina. Sus desventajas son: el costo elevado; la dificultad de adherencia al tratamiento

Los efectos adversos de las glitazonas. Por consiguiente, slo deben indicarse, por el especialista, en casos muy especficos

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SU con Glitazonas
No obstante que existen informes sobre la utilidad de combinar tres frmacos por va oral en algunos pacientes con falla a dos de ellos, es recomendable que estos tratamientos sean indicados por el mdico especialista y expertos en el tratamiento de pacientes con DM. La triple combinacin conocida como ms til, aunque poco experimentada, es la constituida por: Sulfonilurea, metformina y glitazona. Cuando el tratamiento combinado por va oral no logra alcanzar las metas esperadas, se recomienda la insulinoterapia, ya sea sola, o combinada.

Revista de Endocrinologa y Nutricin Vol. 10 No. 3 Supl. 1 Julio-Septiembre 2002

SU con Insulina
300 * 250
Glucosa en ayunas (mg/dL) 200

Placebo/insulina Glimepirida (Amaryl)/insulina

150 100 100 75

Dosis de insulina (U/d)

* *

50 25 0 0 4

12

16

20

24

*P<0.001; P<0.05

Riddle MC et al. Diabetes Care. 1998;21:1052-1057.

SULFONILUREAS Y RIESGO CARDIOVASCULAR

En 1960 la tolbutamida y la biguanida fenformina fueron asociadas con incrementos en eventos cardiovasculares en el UGDP (University Group Diabetes Program Study)
La evidencia reciente sugiere que los agentes que aumentan las concentraciones de insulina pueden no aumentar la tasa de eventos cardiovasculares. UKPDS 33 demostr que el estricto control de la glucemia con SU disminuye el riesgo de IAM en 16% (P= 0.052)

Lancet 1998; 352: 837-853.

TRIPLE TERAPIA ORAL

Si la combinacin de dos frmacos resulta ineficaz para controlar los niveles de glucemia y de HbA1c, el consenso de la SED propone la insulinizacin. Si sta fuera rechazada, se puede ensayar el uso de la triple terapia oral: metformina, sulfonilurea y glitazona, que es la opcin ms estudiada y mejor conocida. Esta asociacin es tan efectiva como la formada por insulina glargina, metformina y sulfonilurea en pacientes con HbA1c < 9,5%. La Asociacin Americana de Endocrinlogos americanos considera las siguientes opciones de triple terapia: Metformina + agonista del GLP-1 + (glitazona o glinida o SU) Metformina + inhibidor de la DPP-4 + (glitazonas o glinidas o SU).

Av Diabetol 2010;26:331-8.

UKPDS y SU
El objetivo del estudio UKPDS fue determinar si el control intensificado de la glucosa sangunea con SU o con insulina reduca el riesgo de enfermedad macrovascular o de complicaciones microvasculares en los DMT2. Se recogieron datos de ms de 3.800 pacientes y se hizo un seguimiento medio de 10 aos. El Tx intensivo result en una disminucin del 25% en las complicaciones microvasculares (p = 0,0099), del 11% en cualquier complicacin relacionada con la diabetes (p = 0,029) y del 16% en la incidencia del IAM (que estuvo cerca de la significacin estadstica). El estudio UKPDS tambin compar dos tratamientos distintos: uno basado en la insulina y el otro basado en la SU. Los resultados beneficiosos fueron similares en los dos grupos y han servido para disipar los temores de que la SU pudiera ser perjudicial.

Rev Esp Cardiol Vol. 53, Nm. 12, Diciembre 2000; 1553-1560

UKPDS
3041 px

Terapia Convencional

Terapia lntensiva

Dieta n=896

Clorpropramida n=619

Glibenclamida n=615

Insulina n=911

Comparacin entre tres terapias intensivas con terapia convencional

UKDS y SU
Los datos de los estudios epidemiolgicos prospectivos del UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) en pxDMT2 recin diagnosticados y que estaban libres de ECV demuestran que durante el seguimiento a largo plazo no slo se incrementaron las complicaciones microvasculares al aumentar los valores de hiperglucemia, sino tambin la incidencia de IAM.

Riesgo Absoluto de eventos microvasculares frente al IAM a diferentes valores de hiperglicemia en la DMT2
60 50
Tasa por 1000 px/ao
Evento microvascular * Infarto al miocardio

40 30 20 10 0 6 7 8 9 10 11 (%)

Exposicin a hiperglicemia (media actualizada de HbA1c ) * Retinopata que requiere fotocoagulacin, hemorragia vtrea, insuficiencia renal fatal o no fatal Rev Esp Cardiol Vol. 53, Nm. 12, Diciembre 2000; 1553-1560

UKPDS CAMBIOS EN HBA1C

9 Conventional Insulin Chlorpropamide Glibenclamide

%
7 6 0 0

4 6 8 Years from randomisation

10

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UKPDS CAMBIOS EN HBA1C EN PX OBESOS

9

Conventional

Insulin Chlorpropamide

Glibenclamide

Metformin

HbA1c (%)

6 0

4 6 8 Years from randomisation

10

UKPDS CAMBIOS EN PESO

10.0 7.5 5.0
kg

Conventional Insulin Chlorpropamide Glibenclamide

2.5 0.0 -2.5

4 6 8 Years from randomisation

10

UKPDS CAMBIOS EN PESO EN PX OBESOS

10
Conventional Insulin Chlorpropamide Glibenclamide Metformin

weight change (kg)

-5

4 6 8 Years from randomisation

10

UKPDS Terapia Convencional vs. Intensiva

30%
% of patients with an event

20%

% of patients with an event

Conventional (1138) Intensive (2729) p=0.34

30%

Conventional Intensive p=0.052

20%

10%

10% Risk reduction 16% (95% CI: 0% to 29%) 0 3 6 9 12 Years from randomisation 15

0% 0 3 6 9 12 Years from randomisation 15

0%

Muertes relacionadas con DM

Muertes por IAM

UKPDS INSUFICIENCIA DE DOSIS MAXIMAS DE SU

% de requerimiento de insulina 60
Taking insulin Cl Refusing insulin

40

Gl

A los 6 aos, el 53% haba requerido tratamiento con insulina adicional. La adicin de temprana de insulina cuando la terapia con sulfonilureas mxima es inadecuada puede mejorar significativamente el control glucmico sin promover la hipoglucemia o el aumento de peso.(UKPDS 2)

20

0
1 2 3 4 5 6

Aos de seguimiento

Diabetes Care 2002; 25: 330-336

SU o Insulina? UKPDS, Conclusiones

Los tres tratamientos fueron igualmente eficaces en la reduccin de HbA1c Los tres Tx tuvieron una reduccin equivalente de riesgo en comparacin con la Terapia convencional En los asignados a la clorpropamida, hubo una reduccin equivalente de riesgo de microalbuminuria, pero no la reduccin del riesgo de progresin de la retinopata.

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SU o Insulina? UKPDS, Conclusiones

Ventajas mejora el control glucmico estimula la produccin endgena de insulina Desventajas En el corazn las sulfonilurea imitan al ATP y puede evitar la vasodilatacin en la isquemia Los agentes de 1ra generacin pueden aumentar las arritmias

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SU o Insulina? UKPDS, Conclusiones

En la Terapia con SU no hay evidencia de efectos perjudiciales sobre el infarto de miocardio, muerte sbita o muerte relacionadas con la diabetes En la terapia con insulina no hay evidencia de aumento de ateromas o de otras enfermedades relacionadas con esta.

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