CARCINÓGENESIS:

Bases Moleculares
del cáncer

Universidad Autónoma de Sinaloa

ORIGEN CÁNCER PRODUCCIÓN

CARCINOGÉNESIS

ER
CÁ

NC
NC

CÁ
ER

DESARROLLO
Principios fundamentales …
 En el verdadero centro de la carcinogenesis se encuentra un daño genético no letal.

 Un tumor esta formado por la Expansión clonal de una única célula precursora que
ha sufrido el daño genético (monoclonal).

 Principal “Blanco” del daño genético son tres clases de genes reguladores normales:

 Proontogenes  Promotores del crecimiento

 Genes Supresores  Inhiben el crecimiento
 Genes Reguladores  regulan la muerte celular programada
o apoptosis.
 Genes implicados en la reparación del DNA  dianas
principales del daño genético.
 Los Genes reparadores de DNA afectan la proliferación o
supervivencia de las células de manera indirecta, porque
influyen la capacidad del organismo para reparar daños no
letales en otros genes, incluyendo protooncogenes, genes
supresores de tumor y genes que regulan la apoptosis.

 La carcinogenesis es un proceso de múltiples etapas a nivel

fenotipico y genético.
 Angiogenesis
Escape de la inmunidad

Invasión y metástasis
Ciclo célular normal
 La progresión ordenada de las células a través de
las diversas fases del ciclo celular, está orquestada
por las ciclinas y las cinasas dependientes de
ciclina (CDK) y sus inhibidores.

 Los cánceres pueden tornarse autónomos si los

genes que activan el ciclo celular se alteran por
mutaciones o amplificaciones.
 CÍCLINAS
 CINASAS (CDK)
Ciclo Celular Normal

Cíclica
E

Cíclica
A

Cíclica
B
Retinoblastoma (RB)
Ciclina E
Polimerasas DNA
Timidina Cinasa
Dihidrofolato reductasa
 p53

p14

E2F

Puntos de control

Puntos de control
Cinasas dependientes
 CDK4  ciclina D, fosforila RB, permite la llegada al
punto G1.

 CDK2  Ciclina E, transición G1/S, forma complejo

Ciclina A en fase S, facilita la transición G2/M.

 CDK1  Ciclina B, transición G2/M.

Inhibidores
 Fam Cip/kip: p21,p27  Bloquean el ciclo celular. P21 se
induce por p53, p27 responde a los supresores del
crecimiento.

 Fam INK4/ARF: p16INK4A, p14ARF  p16 se une al

complejo ciclina D-CDK4 e inhibe la RB, y p14ARF aumenta
los niveles de P53.
Alteraciones Esenciales para
la Transformación maligna
 7 cambios fundamentales en la fisiología celular que juntos determinan el
fenotipo neoplásico.

•Autosuficiencia en las señales de crecimiento.

•Falta de sensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento
(factor de crecimiento B-transformador TGF-B e inhibidores
directos de cinasas dependientes de ciclina.
•Evasión de la apoptosis, (inactivacion de p53)
•Defectos en la reparación del DNA.
•Potencial replicativo ilimitado.
•Angiogenesis mantenida, (VEGF factor de crecimiento del
endotelio vascular).
•Capacidad de invadir y metastatizar.
Condiciones de proliferación
celular
 Unión factor de crecimiento

 Activación transitoria y limitada del receptor del factor de

crecimiento.

 Transmisión de señales hasta el núcleo.

 Inducción y activación de factores activadores nucleares

(inicio de transcripción del DNA).

 Entrada y progresión del ciclo celular (división celular).

Oncogenes y Cáncer…
 Oncogén  gen que normalmente codifica proteínas, interviene en
el crecimiento celular o en su regulación; facilitan el crecimiento
celular autónomo de las células cancerosa.

 Protooncogén  Gen que participa en algunos aspectos de la

división celular y de la proliferación.

 Oncoproteinas  se asemejan a los productos de los oncogenes,

con excepción que están desprovistas de elementos reguladores
importantes. No depende de factores de crecimiento u otras
señales.
 NEOPLASIAS

PROTOONCOGENES,
ONCOGENES Y
ONCOPROTEÍNAS
Oncogén y Prootoncogén

Un oncogén es un gen anormal o activado que procede de la

mutación o activación de un gen normal llamado
protooncogén.
 Genoma de los retrovirus de trasformación aguda, por los
premios Nobel de 1989 Harold Varmus y Michael Bishop.

 La disección del genoma reveló la presencia de secuencias

transformadoras únicas (oncogenes víricos [v-onc])

 Durante la evolución, los oncogenes celulares eran capturados

por el virus a través de una recombinación casual con el DNA
de una célula normal del huésped que había sido infectada por
el virus
Los prootoncongenes se denominarón según homólogos víricos.

 v- FES (Sarcoma felino)

 v- SIS (Sarcoma del simio)

Mutagénesis de inserción

 c- onc u onc (oncogén celular)

 ¿Contiene los tumores no víricos secuencias de DNA
oncogénicas?

 Una de las primeras secuencias oncogénica detectadas en

cánceres fue una forma mutada del protooncogén RAS.
Funciones de protooncogénes
 Participa en funciones celulares relacionadas con el
crecimiento y la proliferación.
 Codifica proteínas que pueden funcionar como ligando
 Receptor del factor de crecimiento
 Traductor de señales
 Factor de trascripción
 Componente del ciclo celular
Las oncooproteínas
codificadas por los
oncogenes realizan,
funciones similares
a las de sus
homólogas normales
Factores de crecimiento
Oncogén RAS Prototooncogén SIS
produce
Codifica
 Hiperexpresión de los genes
de factores de crecimiento y
la célula Cadena beta del (PDGF)
Segrega

Factor de crecimiento-alfa
transformador unido al factor
Astrocitomas y osteosarcomas
de crecimiento epidérmico

Astrocitomas
Receptores del Factor de
Crecimiento

Los receptores del factor de crecimiento se activan en los tumores humanos

por varios mecanismos como:

 Mutación.

 Reordenamientos del gen. (ej. Prootoncogén RET receptor tirosicinasa)

 Sobreexpresión.

 RET, es un receptor para el factor neutrofilo derivado de una línea celular

glial y proteínas estructuralmente relacionadas, se expresa en las células
neuroendocrinas, tales como células C parafoliculares del tiroides, la
médula suprarrenal y precursores de células paratiroideas.
Proteínas traductoras de señales

 Están localizadas en la cara interna de la membrana

plasmática, donde reciben señales del exterior de la célula y
trasmiten al núcleo celular.

 La mas importantes son RAS y GTP.

Oncogén RAS

 El oncogén RAS: La se descubrió como una producto

de oncogenes víricos.

 Se encuentran ancladas a la cara citoplasmática y

oscilan de un estado a otra en forma activada
transmisora de señal y una forma inactiva.
 El ciclo ordenado de las proteínas RAS
depende de dos reacciones
 Intercambio nucleotídico (GDP por GTP) que
activa la proteína RAS.
 Hidrólisis de GTP, que convierte la forma
activa de RAS unida a GTP
Alteraciones de la tirosincinasa no
receptoras
 Funcionan en las vías de
transducción de señales que
regulan el crecimiento celular.
 El gen c-ABL en leucemia
mieloide crónicas y en algunas
leucemias linfoblásticas agudas,
esta actividad está desbocada
porque el gen c-ABL, esta
traslocado desde su localización
normal del cromosoma 9 al 22,
donde se fusiona el gen BCR.
Factores de transcripción
 Las vías de traducción de señales producen reguladores
transcripcionáles que penetran en el núcleo y actuán sobre un gran
banco de genes respondedores.
 Contienen secuencias o grupos aa específicos que les permitem unirse
al DNA o dimerizarse para unirse al DNA.
 EL MYC  es el más frecuente en tumores humanos que tiene
mutaciones.

 PROTOONCOGEN MYC
 Se expresa en casi la totalidad de las células y la proteína MYC
aparece rápidamente cuando una célula en reposo recibe señal que
la induce a dividirse.
 MYC se une a DNA provoca activación de la transcripción de
CDK  CICLO CELULAR.
 El termino genes supresores tumorales es
un nombre erróneo porque la función
fisiológica de estos genes es regular el
crecimiento celular, no impedir la formación
del tumor
 1 de cada 20000 lactantes y niños.
 El 60 % de los retinoblastomas es esporádico, y el 40 %
restante se hereda.

 Knudson propuso su actualmente famosa “hipótesis de los dos

impactos” de la oncogenesis.
p53: guardián del genoma
 El gen p53 esta localizado en el cromosoma 17p13.1, y es el
blanco mas habitual de las alteraciones genéticas
 Un poco mas del 50% de los tumores humanos se asocian a
este gen

 Se le conoce como policía molecular

 La actividad mas importante del p53 es la detención del ciclo

celular y la iniciación de la apoptosis en respuesta al daño.

 p53 se requiere cuando el genoma es dañado por: radiación, luz

UV, agentes químicos mutágenos, hipoxia, senestecia y otras
mutaciones.
Si el daño del
DNA se repara
con éxito se
activa MDM2,
cuyo producto
se une a p53 y
lo degrada. BAX Y
BID

MDM2 se
encuentra en
sarcomas y
leucemias
Vía APC/β-catenina

 La inhibición de las señales promotoras del crecimiento es otra

zona potencial en la que pueden ser operativos los productos de
los genes supresores tumorales.

 Los productos de los genes APC y NF-1 entran en esta

categoría

 Las mutaciones en la línea germinal en los loci APC (5q21) y

NF-1 (17q11.2) se asocian con tumores benignos que son
precursores de carcinomas que se desarrollan mas tarde.
 En el caso del gen APC todos los individuos que nacen con una
mutación: desarrollan miles de pólipos adenomatosos en el
colon durante la adolescencia o la tercera década. De los cuales
algunos sufren transformación neoplásica cáncer de
colon

 Una de las funciones de la proteína APC es inhibir la β-catenina

 En ausencia de señalización WNT, APC produce la degradación

de la β-catenina, impidiendo su acumulación en el citoplasma
 WNT es un gen que se encarga de:

 Renovación de células madre hematopoyeticas

 Controla el destino celular

 La adhesión

 Polaridad de la célula durante el desarrollo embrionario

 Mutación

Célula normal Neoplasia

Otros genes que funcionan como supresores
tumorales

 El locus INK4a/ARF
 Las mutaciones en este locus se ha encontrado en el 20% de los
melanomas familiares

 50% de los adenocarinomas pancreáticos y carcinomas

escamosos de esófago

 Se ha detectado también en tumores de vejiga, cabeza y cuello

y en los colangiocarcinomas.
Vía TGF-β

 El gen que codifica para el receptor TGF-β tipo II esta inactivo en el

70% de los cáncer de colon que se desarrollan en pacientes con
HNPCC (Sx hereditario de cáncer no poliploide)

 SMAD4 codifica señales para inhibir el TGF-β, se localiza

inactivo en el 50% del cánceres pancreático

 SMAD2 mutado tumores colorrectales

 Gen NF-1. Los individuos que heredan un alelo mutado de este
gen desarrollan numerosos fibroblastomas benignos como
resultado de la inactivación de la segunda copia del gen.
(neurofibromatosis tipo I)

 Gen NF-2. mutaciones de este gen se asocian a la

predisposición al desarrollo de neurofibromatosis tipo 2.
Schwannomas bilaterales benignos del nervio acústico
 También se asocia con meningiomas y ependimiomas
esporádicos
 VHL (gen de von Hipel Lindau)

 Una mutación en su línea germinal 3p

 Cánceres hereditarios de las células renales

 Feocromositomas

 Hemangioblastomas del SNC

 Angiomas de la retina

 Quistes renales
 PTEN. Es el gen homologo de la fosfatasa y tensina
 Delección en el cromosoma 10, localizado en 10q23
 Se asocia en muchos cánceres humanos pero con una
frecuencia particularmente alta:
Carcinomas de endometrio
Gioblastomas
 WT-1. localizado en 11p13
 Se asocia con desarrollo del tumor de Wilms, un cáncer de riñón
de la infancia
Hereditario mutación de locus WT-1
Esporádico
 Gen WT-2. se asocia con Sx de Beckwith-Wiedeman
 Localizado en 11p15
 Cadherinas. Adhesivo entre las células epiteliales
 La perdida favorece el fenotipo maligno, permitiendo
disgregación fácil de las células metastatizar
 Se observado en: cáncer de esófago, colon, mama, ovario y
próstata.

KLF6. codifica un factor de trascripción que tiene muchos

genes diana, incluido el TGF-β
 El KLF6 se encuentra mutado en 70% de los cánceres de
próstata

 La mutación de este gen en las células tumorales elimina la

actividad bloqueante del ciclo celular p21.
  Pached (PTCH) es un gen supresor tumoral, que funciona como
receptor de una familia de proteínas denominado Hedgehop

TGF-β
Hedgehop
PCTH PDGR-R

Sx de Gorlin (sx de
mutación
carcinoma basocelular
nevoide (20 al 50% de
los casos)
Evasión de la apoptosis
 La acumulación de células neoplásicas no solo ocurre por la
acción de oncogenes o por desactivación de genes supresores
de tumores, también ocurre por mutaciones en genes que
regulan la apoptosis (BCL-2)

 BCL-2. protege las células tumorales frente a la apoptosis

 La yuxtaposición de este locus activado desde el punto de vista
de la trascripción con BCL-2 (situado en 18q21) lleva a la
expresión excesiva de la proteína BCL-2 la cual protege a los Ls
de la apoptosis.
FLIP

Inducen

Inhiben
Potencial replicativo ilimitado: telomerasa
 Tras un numero fijo de divisiones, las células normales se
detienen en un estado terminal sin división conocido como
senescencia replicativa.

 Con cada una de las divisiones celulares hay un acortamiento

de sus estructuras especializadas, denominados telómeros en
los extremos de los cromosomas.

 Una vez que las telomeras se han acortado mas allá de cierto
punto, se produce apoptosis dependiente de p53

 En las células germinales el acortamiento se evita por la acción

de la enzima telomerasa
Acortamiento critico
del telomero en las
células en división
 Agentes
carcinógenos

Patología Estructural y Funcional

7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto
Agentes Químicos
 Sir.Percial Pott deshollinadores (cáncer
cutáneo de escroto).
 Etapas implicadas en la Carcinogenesis

 Iniciación  Exposición del agente químico (no es suficiente para la formación

del tumor).

 Iniciación Daño permanente en DNA, Irreversible con memoria. (estimulación

promotores  genera tumores).

 Promotores  inducen tumores en las células iniciadas, pero por si mismos no

son tumorigenos.

Patología Estructural y Funcional

7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto
  Activación
metabólica de los
carcinógenos.

 Dianas
moleculares de los
carcinógenos
químicos.

 Célula iniciada.

 Promoción
carcinogénica.

Patología Estructural y Funcional

7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto
Fases de los Carcinógenos químicos
 INICIACIÓN exposición de las células a una dosis suficiente
de una agente carcinógeno
– Compuestos de acción directa

– De acción indirecta o procarcinógenos

 PROMOCIÓN los promotores pueden inducir tumores en las

células iniciadas, pero no son mutágenos por sí solos, no
afectan directamente al DNA y son reversibles.
reversibles

Patología Estructural y Funcional

7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto
Carcinógenos
Químicos

Patología Estructural y Funcional

7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto
Acción Directa

Patología Estructural y Funcional

7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto
Procarcinógenos (indirecto)

Patología Estructural y Funcional

7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto
Carcinógenos Q. (indirectos)

Patología Estructural y Funcional

7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto
Carcinogenesis por Radiación
 RAYOS ULTRAVIOLETA
 Carcinoma Escamoso, Carcinoma Basocelular y
Melanoma cutáneo.

•Intensidad •Tres Rangos de Longitud de Onda:

•Cantidad de Absorción •UVA (320 a 400 nm)
•UVB (280 a 320 nm)
•UVC (200 a 280 nm)

•Inhibición de la división celular

•Inactivación enzimática
•Mutaciones celulares
•Muerte celular
Patología Estructural y Funcional
7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto
•La capacidad carcinógena de la luz UVB se atribuye a la

formación de dimeros de Pirimidina en el DNA .

Vía REN:
•Reconocimiento
•Corte
•Eliminación
•Síntesis de parche
•ligadura
Patología Estructural y Funcional
7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto
 RADIACIÓN IONIZANTE

 Partículas alfa, beta, protones y neutrones.

 Bombas de Hiroshima y Nagasaki. (leucemias mieloide

aguda y crónica)

 Chernobil  lluvia radioactiva  cáncer de torioides

Patología Estructural y Funcional

7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto
Carcinógenos Microbianos

 VIRUS DNA ONCOGÉNICOS

 Virus del Papiloma

 Virus de Epstein-Barr
 Virus de la hepatitis B
 Virus del herpes del sarcoma de kaposi

Patología Estructural y Funcional

7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto
 Virus del Papiloma Humano.
 Carcinoma escamoso del cuello uterino y
región anogenital, en ocasiones cáncer
orales y laringeos.

 Transmisión Sexual

 HPV 16 y 18 mas común.

 Generan proteínas E6 y E7 (vencen la

activación de los inhibidores del ciclo celular).

 E6 p53 p21 (cíclica D/ CDK4)

 E7 RB – E2F

Patología Estructural y Funcional

7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto
 Virus de Epstein-Barr.
4 tipos de tumores humanos.

 Forma africana linfoma de Burkitt

 Linfomas de células B (inmunosupresores)
 Linfomas de Hodgkin
 Carcinomas nasofaríngeos

 Células B  moléculas CD21

Proteína latente de membrana (LMP -1)  CD40 de las células B

•Gen EBNA-2 codificado por VEB  CÍCLICA D Transición de Go a G1

•Gen EBNA-2  LMP – 1  Regulador vírico

•Trasnlocación t(8;14)
Patología Estructural y Funcional
7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto
 Virus de la Hepatitis B

 Relacionado con el VEB

 Expresión de la proteína HBx  inhibición del p53

 Neoplasias Hepáticas

 “Los hepatocitos Mitóticamente activos, rodeados de

un ambiente alterado, posiblemente tienden a la
inestabilidad genética y al desarrollo de cáncer.”
Virus RNA oncogénicos
 Virustipo 1 de la leucemia humana de
células T (HTLV-1).
•HTLV-1  tropismo a linfocitos T CD4+

•Transmisión Sexual, productos sanguíneos o lactancia

•Leucemia  tras un largo periodo de latencia 40 a 60 años.

•Trastornos Neurológico  Paraparesia espástica del trópico

•Gen TAX, esencial para la replicación vírica, implicado también en la

Proliferación y diferenciación de las células T.

•Gen TAX, inactiva p16 y aumenta la Cíclica D, interfiere en reparación del

DNA, e inhibe los puntos de control.

Patología Estructural y Funcional

7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto
Helicobacter pylori
 Carcinomas gástricos y Linfomas de estomago.

 90% de pacientes con gastritis crónica presentan H. Pylori.

 Gen CagA ( gen A asociado a la citotóxica).

 Gen VacA  formadoras de vacuolas inducen apoptosis.

 Linfomas gástricos  asociados a mucosa (MALT)

MALTomas.

 Linfoma de zona marginal (zonas marginales de folículos

marginales).

Patología Estructural y Funcional

7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto