TECNOLOGIA MEDICA V

ANEMIAS HEMOLTICAS
conjunto de trastornos en los que se produce una destruccin acelerada de los hemates, con disminucin de su supervivencia (<120 das).

Como mecanismo compensatorio para garantizar el adecuado transporte de oxgeno a los tejidos se produce un aumento de la eritropoyesis.

Si el nivel de destruccin es mayor que la capacidad de la mdula sea para regenerar, aparecer una anemia.

Por el mecanismo:

Corpusculares o intrnsecas: defecto del hemate. Ej.: a. hemolticas hereditarias (ej., talasemias)

Extracorpusculares o extrnsecas: defecto externo al hemate. Ej., a. hemolticas adquiridas todas las anemias corpusculares son hereditarias y las extracorpusculares son adquiridas, ya que nunca obedecen a un defecto intrnseco del mismo.

 Intravascular.

Por el lugar:

Extravascular: principalmente en el bazo. Ej., anemia hemoltica autoinmune por IgG

Agudas: suelen ser intravasculares y cursan con hemoglobinuria (orinas oscuras), anemia e ictericia.
Por la duracin:

Crnicas: suelen ser extravasculares y cursar con ictericia, esplenomegalia y colelitiasis por el aumento de la destruccin de hemoglobina.

ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS

Alteraciones de la membrana eritrocitaria

Esferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski- Chauffard)

Es la causa ms frecuente de hemlisis crnica congnita en la raza blanca y la anemia hemoltica congnita por alteracin de la membrana eritrocitaria ms frecuente

Patogenia

Se produce por un defecto en las protenas del citoesqueleto del hemate (espectrina, anquirina, banda 3 y protena 4.2) lo que debilita la unin del citoesqueleto a la doble capa lipdica y disminuye su estabilidad, con prdida del material lipdico.
Como consecuencia de ello, disminuye la relacin superficie/volumen del hemate y ste adquiere forma esfrica (esferocito).

Adems existe una alteracin de la permeabilidad para el sodio y el potasio y se produce una activacin en los sistemas de transporte inico, produciendo una prdida del contenido de potasio y agua intraeritrocitarios.
La prdida de la membrana lipdica y la deshidratacin aumentan de forma tpica. Los hemates deshidratados, con prdida de membrana y alteracin de la forma quedan atrapados en los sinusoides esplnicos y se rompen (hemlisis).

Clnica

Es un cuadro caracterizado por signos de hemlisis con o sin anemia

 Los sntomas suelen aparecer desde los primeros aos de vida. Podemos encontrar ictericia conjuntival, colelitiasis, esplenomegalia, alteraciones del desarrollo seo (crneo en cepillo, polidactilia,...), lceras maleolares por alteracin del retorno Venoso La anemia suele tolerarse bien. Puede complicarse con crisis hemolticas, crisis aplsicas o crisis megaloblsticas.

Diagnstico
Anemia hemoltica con esferocitos (no son patognomnicos de la enfermedad). Los esferocitos tambin pueden verse en algunas anemias inmunohemolticas.

Tratamiento

ESPLENECTOMA: se realiza en caso de que la intensidad de la anemia, el curso clnico de la enfermedad o la gravedad de las complicaciones lo hagan necesario. Es mejor esperar a que el paciente tenga 5 6 aos y hay que realizar previamente una vacunacin correcta debido al riesgo de infecciones graves. Suelen tener muy buena respuesta. CIDO FLICO: para prevenir crisis megaloblsticas por agotamiento de las reservas de folato por la hemlisis crnica.

Estomatocitosis congnitas
Tres formas clnicas: Sndrome Rh nulo: sndrome hemoltico crnico, generalmente intenso. Hidrocitosis congnita: es superponible a la Esferocitosis congnita moderada pero mucho ms rara. Presentan alteracin de la permeabilidad de la membrana (entra agua y sodio) con aumento de la fragilidad osmtica eritrocitaria. Existe una CCMH baja por dilucin de la hemoglobina. Xerocitosis congnita: se produce por exceso de permeabilidad al sodio y al potasio, que genera una prdida del contenido acuoso del hemate. Los hemates estn deshidratados con una CCMH alta.

Alteraciones en las cadenas de globina

Las alteraciones de la hemoglobina (Hb) se producen por mutaciones genticas que dan lugar a:

Disminucin de la sntesis de las cadenas de la globina: talasemias. Herencia autosmica recesiva. Defectos estructurales de la globina: hemoglobinopatas estructurales.

En el hemate adulto existen, en condiciones normales, varios tipos de hemoglobina: un 97% de hemoglobina A1 (formada por dos cadenas alfa y dos beta: 2, 2), 2% de hemoglobina A2 (2, 2) y 1% de hemoglobina F fetal- (2, 2).

Morfologa de sangre perifrica:

Anisopoiquilocitosis (alteracin de forma y tamao) con eliptocitos, dacriocitos y punteado basfilo, eritroblastos.

Electroforesis de Hb:

Hb A1 - Hb A2 , N - Hb F (60-98% de toda la Hb).

El tratamiento es fundamentalmente paliativo con la prctica de transfusiones (conviene dar quelantes de hierro para evitar la sobrecarga frrica), esplenectoma si compresin o hiperesplenismo.

Frmacos antidrepanocticos (inducen la sntesis de cadenas con Hb F): hidroxiurea, butirato, 5-azacitidina. Los hemates con gran cantidad de Hb F tienen una vida media mayor y la anemia mejora. Trasplante de mdula sea y manipulacin gentica (en fase de experimentacin).

Sntesis de cadenas defectuosas Hemoglobinopatas estructurales Se pueden clasificar en hemoglobinopatas con: Inestabilidad molecular con precipitacin intraeritrocitaria dela Hb (Hb inestables). Aumento o disminucin de la afinidad por el oxgeno o de la capacidad de transporte de oxgeno a los tejidos (Hb estables). Alteracin de la solubilidad de la Hb: hemoglobinopatas S, C,... Las ms frecuentes Hemoglobinopata S, drepanocitosis o anemia de clulas falciformes La sustitucin del cido glutmico por valina en la posicin 6 de la cadena de la hemoglobina, lleva a la formacin de la llamada hemoglobina S, que es inestable. El acmulo de polmeros de Hb S en el interior del hemate (falciformacin) y su posterior precipitacin hacen que ste pierda elasticidad y adquiera forma de hoz.

La clnica es muy variable y va desde formas asintomticas (rasgo falciforme) hasta casos severos (homocigotos). El inicio de las manifestaciones clnicas se produce una vez pasados los 4-6 meses de vida por el efecto protector de la hemoglobina fetal durante el perodo neonatal. Se caracteriza por: Sndrome anmico. Fenmenos de oclusin vascular: Crisis vasooclusivas (agudas): pueden ocurrir en hueso, mesenterio, cerebro,... y ser espontneas o secundarias (a infecciones, fro, fiebre,...). Producen mucho dolor y su frecuencia de aparicin se relaciona con la concentracin de Hb S y Hb F. Microinfartos (crnicos): suelen ser ms frecuentes los infartos subclnicos, sobre todo en rin (hipostenuria), huesos, piel (lceras maleolares), cerebro, pulmn, corazn,... Puede llegar a producirse un hipoesplenismo por infartos esplnicos repetidos, favoreciendo las infecciones por grmenes encapsulados (S. pneumoniae, H. influenzae).

 Infecciones de repeticin: la principal causa es el hipoesplenismo. La sepsis neumoccica es la causa ms frecuente de muerte en estos nios y tambin pueden tener osteomielitis, casi siempre por bacterias del gnero Salmonella . Los eritrocitos portadores de Hb S son resistentes a la infeccin por P. falciparum, que causa malaria.

DIAGNSTICO

Electroforesis de hemoglobinas con presencia de HbS (40%) y HbA (60%) en los casos heterocigotos o solo HbS, sin HbA en los homocigotos. La hemoglobina fetal suele estar aumentada en ambos casos. La prueba de induccin a la falciformacin es positiva.

 Frotis sanguneo: clulas falciformes, cuerpos de Howell-Jolly (tambin pueden estar presentes en la asplenia y en las anemias megaloblsticas), cuerpos de Heinz. (grnulos de Hb precipitada)

TRATAMIENTO
Transfusin de concentrados de hemates. Crisis vasooclusivas: hidratacin (para evitar la falciformacin), analgesia, frmacos antidrepanocticos que aumentan la sntesis de Hb F y disminuyen la polimerizacin de la Hb S (hidroxiurea, butirato, azacitidina, citarabina). Prevencin y tratamiento precoz de las infecciones: vacunacin contra grmenes encapsulados. La esplenectoma no tiene valor, a diferencia de otras anemias hemolticas congnitas.

Otras hemoblobinopatas con alteracin de la solubilidad y carga electrofortica Las HbC, HbD y HbE se producen por mutacin en las cadenas de la hemoglobina y dan movilidades electroforticas anormales. No suelen falciformar. La clnica es variable pero en general menos grave que la drepanocitosis (HbS) incluso asintomticas.

Alteracin de la afinidad por el oxgeno

HEMOGLOBINAS CON ALTA AFINIDAD POR EL OXGENO: se produce una hipoxia tisular crnica que se manifiesta como una poliglobulia familiar (por aumento de la eritropoyesis). En la metahemoglobinemia la unin al oxgeno no es reversible y si la concentracin de metahemoglobina es >50-60% de la Hb total, puede ser mortal. Suele ser secundaria a la exposicin a nitratos, aunque existen formas congnitas. El tratamiento consiste en la administracin de azul de metileno intravenoso. HEMOGLOBINAS CON BAJA AFINIDAD POR EL OXGENO: se produce anemia y cianosis, son menos frecuentes.

ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS

Hiperesplenismo
El bazo es el encargado de eliminar las clulas circulantes de la sangre cuando finalizan su ciclo vital. Adems limpia las clulas de determinados defectos para que conserven su permanencia en la circulacin. Cuando aumenta de tamao (esplenomegalia), tambin aumentan sus funciones (hiperesplenismo), por lo que aumenta la retencin de clulas sanguneas. Hay que buscar siempre la causa responsable: hipertensin portal, infecciones, sndrome linfoproliferativo, enfermedades de depsito, colagenosis,... La principal manifestacin de este fenmeno es la anemia, pero puede asociar otras citopenias. El tratamiento es el de la causa que lo produce. La esplenectoma raramente est indicada como tratamiento de primera lnea.

ANEMIAS HEMOLTICAS INMUNES

PATOGENIA

La anemias hemolticas inmunes se producen por la accin de anticuerpos (Ac) dirigidos contra diferentes antgenos (Ag) eritrocitarios.

DIAGNSTICO

El principal mtodo diagnstico es la prueba de la antiglobulina (o test de Coombs)

Prueba de la antiglobulina directa (PAD):

demuestra la presencia de autoanticuerpos adheridos a la superficie eritrocitaria mediante una antiglobulina polivalente -antianticuerpos humanos- (suero de Coombs). Para realizarla basta con mezclar los hemates del paciente con la antiglobulina polivalente (suero de Coombs): si existe autoanticuerpo y/o complemento adheridos a la superficie de los eritrocitos se producir una aglutinacin visible (prueba positiva).

Prueba de la antiglobulina indirecta (PAI): primero se incuba el plasma o suero del paciente con eritrocitos lavados para conseguir su sensibilizacin y luego se realiza una PAD convencional. En definitiva, se detectan los anticuerpos libres en el suero o plasma. Los anticuerpos antieritrocitarios pueden ser de varios tipos:

CLASIFICACIN

Autoinmunes (los ms frecuentes): el anticuerpo va dirigido contra antgenos de los hemates del paciente por: Trastorno en la regulacin del sistema inmune. Reaccin cruzada por similitud con otros antgenos. Accin de agentes externos que modifican los antgenos del hemate. Aloinmunes: anticuerpos desarrollados por embarazos o transfusiones sanguneas y dirigidos contra antgenos presentes en los hemates fetales o en los transfundidos, respectivamente. Ej., reacciones hemolticas postransfusionales, enfermedad hemoltica del recin nacido.

ANEMIA HEMOLTICA AUTOINMUNE 1. Por anticuerpos calientes Es el tipo de anemia hemoltica autoinmune ms frecuente (70-80%) y predomina en mujeres.

ETIOLOGA

Idioptica (50-60%). Secundaria a: sndromes linfoproliferativos (sobre todo, leucemia linftica crnica -LLC-, enfermedad de Hodgkin), mieloma mltiple, colagenopatas (LES), adenocarcinomas, frmacos, colitis ulcerosa,...
Los autoanticuerpos, de clase IgG, actan a la temperatura corporal (37C) y suelen adherirse al sistema Rh del hemate a travs del complemento. Hemlisis extravascular (en el bazo) de intensidad variable (desde hemlisis crnica a crisis hemolticas). Sndrome de Evans: anemia hemoltica autoinmune Coombs positiva ms trombopenia inmune.

PATOGENIA

CLNICA

DIAGNSTICO

Prueba de la antiglobulina directa positiva (por IgG o IgGC3b). En el suero del paciente tambin se encuentran mediante antiglobulina indirecta un anticuerpo que reacciona con todos los hemates del panel eritrocitario

TRATAMIENTO
ETIOLGICO: Si idioptica prednisona. En casos refractarios o intolerancia a corticoides: esplenectoma y, si fracasan ambos, dar otros inmunosupresores (azatioprina, ciclofosfamida). Si secundaria tratamiento de la enfermedad de base ( corticoides, esplenectoma o inmunosupresores). Sintomtico: Si anemia muy grave transfusiones (son menos rentables de lo habitual por la accin de los anticuerpos).

2. Por anticuerpos fros

Los anticuerpos fros se unen al hemate a temperaturas bajas (0-20C) y producen hemlisis intravascular. Se distinguen dos cuadros clnicos diferentes: Enfermedad por crioaglutininas. Hemoglobinuria paroxstica a frigore.

Enfermedad por crioaglutininas (o de las aglutininas fras): 20-30% Hemlisis es intravascular y est mediada por IgM policlonal o monoclonal (en las crnicas) que acta contra antgenos del sistema Ii (Ag de la membrana) anticuerpos con capacidad aglutinante y hemolizante a temperaturas entre 0 a 20C. Aguda: en nios y adultos jvenes, casi siempre tras un proceso viral. Se manifiesta como fiebre, cefalea, vmitos, diarrea, hemoglobinuria,... Suele ser autolimitado con resolucin espontnea. Ej: infecciones por Mycoplasma pneumoniae contra el antgeno I-, mononucleosis infecciosa contra el antgeno i-, sfilis, listeriosis, endocarditis.

Se puede presentar de dos maneras:

Crnica: la ms frecuente. Principalmente se da en mayores de 70 aos. Se manifiesta como una anemia moderada con ictericia y esplenomegalia. Si se exponen al fro pueden hacer crisis hemolticas (acrocianosis, hemoglobinuria). Puede ser: Idioptica: en personas de edad avanzada Secundaria a neoplasia: - Sistema linfoide: LLC, mieloma mltiple, enfermedad de Waldenstrm,... - Carcinomas metastsicos (pulmn, colon,...). El diagnstico se basa en la aparicin de la antiglobulina directa positiva (debida al complemento: C3d), ttulo de crioglobulinas elevado en suero, hemates en rouleaux por aglutinacin (desaparece a temperatura ambiente). Slo se tratan los pacientes sintomticos (corticoides u otros inmunosupresores). Es muy importante la profilaxis evitando la exposicin al fro. Si es secundaria, adems, hay que tratar la enfermedad de base. Los inmunosupresores y los recambios plasmticos (para eliminar los anticuerpos) tienen una eficacia transitoria. Si se realizan transfusiones (poco frecuente), los concentrados de hemates tienen que estar lavados para eliminar anticuerpos y hay que transfundirlos lentamente a temperatura corporal (37C).

Hemoglobinuria paroxstica a frigore (enfermedad de Donath-Landsteiner): <1% Produce una hemlisis intravascular mediada por IgG que acta contra el sistema P (Ag de membrana) del hemate. La IgG se fija a los hemates a baja temperatura (0-20C) y los lisa a temperatura corporal (37C), por eso se le llama hemolisina bifsica Se asocia a la sfilis terciaria y a viriasis (gripe, rubola, virus de EpsteinBarr). La clnica se caracteriza por escalofros, fiebre, dolor lumbar, cefalea, orinas oscuras (hemoglobinuria) tras exposicin al fro en pacientes con antecedentes de infeccin vrica.

El diagnstico se realiza mediante una prueba de la antiglobulina directa positiva (debida a IgG). Suele ser un proceso autolimitado que regresa con slo calentar al paciente, por lo tanto es importante evitar la exposicin al fro. Si precisa, se dar soporte transfusional.

ANEMIA HEMOLTICA ALOINMUNE Se produce por incompatibilidad ABO, Rh o de otros sistemas, de modo que el receptor produce anticuerpos (IgM si ABO, IgG si Rh u otros) dirigidos contra antgenos de los hemates transfundidos.

Reaccin hemoltica postranfusional

Enfermedad hemoltica del recin nacido

Se produce por accin de anticuerpos maternos (IgG) dirigidos contra antgenos eritrocitarios fetales (ABO y/o Rh). Puede ser precoz (a partir del 4 mes de gestacin) y producirse intratero (eritoblastosis fetal e hydrops fetalis) o tarda (prxima al parto), que cursa con ictericia y anemia.
Suponen el 13-18% de las anemias hemolticas inmunes. Muchos frmacos pueden dar una PAD positiva sin que haya una reaccin hemoltica acompaante

Anemia hemoltica por frmacos

ANEMIAS HEMOLTICAS NO INMUNES Anemias hemolticas mecnicas Existen varias formas clnicas:

HEMOGLOBINURIA DE LA MARCHA: hemlisis intravascular por traumatismos mecnicos asociados al ejercicio fsico intenso (krate, carreras prolongadas). Suele ser leve y no requiere tratamiento.
HEMLISIS POR VALVULOPATAS: hemlisis intravascular por estenosis o insuficiencia artica, fstulas arteriovenosas o vlvulas artificiales (sobre todo, articas). En el frotis aparecen esquistocitos (hemates fragmentados). Se da tratamiento de soporte con suplementos de hierro y cido flico. HEMLISIS MICROANGIOPTICA : prpura trombtica trombocitopnica, sndrome hemoltico-urmico, coagulacin intravascular diseminada, hipertensin maligna,prtesis valvulares mecnicas, carcinomas diseminados. Es caracterstica la presencia de esquistocitos en el frotis de sangre perifrica.

Anemias hemolticas por grmenes y parsitos Las infecciones pueden producir anemia hemoltica por distintos mecanismos: Parasitacin directa del hemate: malaria, babesiosis,... Induccin de hiperesplenismo: malaria, esquistosomiasis,... Inmune: mononucleosis infecciosa, M. pneumoniae, babesiosis... Liberacin de toxinas: infeccin por Clostridium. Alteracin de la superficie celular: Haemophilus influenzae.

Anemias hemolticas por agentes qumicos Plomo, arsnico, cobre (enfermedad de Wilson), frmacos (anfotericina B), venenos de serpientes...

Anemias hemolticas por trastornos metablicos Ciertos trastornos metablicos congnitos o adquiridos hacen que determinadas sustancias del organismo se depositen en la membrana del hemate, alterando su deformidad. Algunos ejemplos son: hepatopatas, insuficiencia renal, hiperlipoproteinemias. En la hepatopata alcohlica se puede producir una hemlisis aguda con ictericia y dolor abdominal tras el abuso de alcohol o de grasas, es el llamado sndrome de Zieve.

HEMOGLOBINURIA PAROXSTICA NOCTURNA Es una enfermedad adquirida clonal causada por una mutacin de las clulas hematopoyticas.

Se caracteriza por:

- HEMLISIS CRNICA INTRAVASCULAR: debida a un aumento de la sensibilidad de los hemates al complemento (al estar disminuido o ausente un anclaje de la membrana de los hemates, no se pueden fijar ciertas protenas -CD55, CD59- que, en condiciones normales, inhiben la accin del complemento sobre la membrana). - PANCITOPENIA (por destruccin de la membrana de hemates, leucocitos y plaquetas). - EPISODIOS RECURRENTES DE TROMBOSIS (por liberacin de factores procoagulantes al destruirse las plaquetas). El nombre de nocturna viene de que, en un principio, se crea que las crisis slo se producan por la noche (porque existe una tendencia a la acidosis, que activa al complemento).

Suele manifestarse en adultos (30-50 aos) y es de curso crnico con brotes. Podemos encontrar manifestaciones muy variables:

- Por la hemlisis intravascular: Anemia, leve ictericia, hemoglobinuria, hemosiderinuria. Ferropenia (por prdidas urinarias). Insuficiencia renal: se produce en caso de hemoglobinuria persistente o, en episodios agudos e intensos, por necrosis tubular aguda. Esplenomegalia moderada. Existen multitud de factores que pueden desencadenar crisis hemolticas: infecciones, transfusiones, vacunas, ciruga, estrs, menstruacin, tratamiento con hierro (porque aumenta la formacin de hemates y, con ellos, la hemlisis), gestacin,... - Por las citopenias: pueden llevar a infecciones y hemorragias. - Por las trombosis o embolias: pueden aparecer en lugares poco usuales como las venas hepticas, porta, cerebrales o mesentrica (sospechar ante dolor abdominal sin causa aparente). Es comn y caracterstica la trombosis de las venas suprahepticas o sndrome de Budd-Chiari (MIR) (tiene muy mal pronstico).

DIAGNSTICO - Demostracin de una sensibilidad aumentada de los hemates al complemento: Prueba de la sacarosa: es muy sensible pero poco especfica. Prueba de Ham o del suero acidificado (se incuban los hemates a 37C durante 30 minutos en suero acidificado). Es una prueba ms especfica que la anterior. - Determinacin de acetilcolinesterasa: ausencia o disminucin en los hemates. - Citometra de flujo (de eleccin): es la prueba ms fiable y de eleccin para el diagnstico. Confirma la ausencia de protenas CD55 y CD59 (se utilizan anticuerpos anti- CD55 y anti-CD59). Permite distinguir tres poblaciones celulares segn tengan dficit total, parcial o expresin normal de dichas protenas (clulas HPN tipo III, tipo II y tipo I, respectivamente). - Otras: Fosfatasas alcalinas granulocitarias (FAG): muy disminuidas o ausentes (MIR) (= LMC). Reticulocitos aumentados (recuerda que es tpico de las anemias hemolticas).

TRATAMIENTO

- DEL SNDROME ANMICO: sales de hierro (recuerda que pueden producir una crisis hemoltica) y transfusiones (siempre transfundir hemates lavados). - DE LA HEMLISIS: se puede tratar con corticoides y/o andrgenos. Es muy importante la prevencin y el tratamiento de los factores desencadenantes de los brotes. En caso de crisis, hiperhidratar para evitar el fracaso renal. - DE LA PANCITOPENIA: globulina antitimoctica (ATG). - DE LAS TROMBOSIS: tratamiento con anticoagulantes orales con trombolisis previa, si no hay contraindicacin. Hay que tomar medidas preventivas en caso de situaciones de riesgo (encamamiento,...). El nico tratamiento curativo es el trasplante de progenitores hematopoyticos, ya que es la nica forma de erradicar el clon patolgico. Se est ensayando, con bastante buen resultado, el tratamiento con una molcula anticomplemento (Anti-C5).