Mario Cornejo, MD, MSC

UW International Fogarty Scholar Servicio de Neurogentica INCN

Cambio paroxstico de despolarizaci n

J Clin Neurosci. 2009;16:355-65.

 Anticonvulsivantes

Mayores:

Fenobarbital Fenitoina Carbamacepina Valproato Etosuximida Anticonvulsivantes Menores: Benzodiacepinas Flunarizina

USAMEDIC 2011

Nuevos Anticonvulsivantes: Felbamato Lamotrigina Gabapentina Topiramato Otros:

Tiagabina Vigabatrina Zonizamida Leviracetam

USAMEDIC 2011

Nat Rev Drug Discov 2010; 9(1):68-82

Nat Rev Drug Discov 2010; 9(1):68-82

Principales mecanismos de accin de los antiepilpticos

Mecanismo molecular de accin
Bloqueadores de canales de Na+ V-D

Frmacos
CBZ, PHT, VPA, FBM, LTG, OXC, TPM, ZNS, Lacosamida, Rufinamida, Eslicarbacepina, Licarbacepina, Carisbamato ESM, VPA, LTG, ZNS CBZ, FBM, TPM, GBP, PGB, LTG, OXC, ZNS, LEV, Carisbamato BZD, PB, FBM, TPM, LEV, Ganaxolona, Retigabina

Consecuencias de la accin
Bloquean la propagacin del potencial de accin Estabilizan las membranas neuronales liberacin de neurotransmisores descarga focal propagacin de la crisis despolarizacin lenta descargas punta-onda liberacin de neurotransmisores hiperpolarizacin de la membrana umbral convulsivo Atena las descargas punta-onda (BZD) Agrava las descargas punta-onda (PB) descarga focal niveles de GABA en la sinapsis hiperpolarizacin de la membrana descarga focal Agrava las descargas punta-onda la neurotransmisin excitatoria lenta la neurotoxicidad de aminocidos excitatorios Retarda la epileptognesis la neurotransmisin excitatoria rpida Atena la descarga focal liberacin de neurotransmisores

Bloqueadores de canales de Ca++ V-D (tipo T) Bloqueadores de canales de Ca++ V-D (Tipo L, N, P/Q y R) Moduladores alostricos del receptor GABAA

Inhibidores del catabolismo y recaptacin del GABA Antagonistas del receptor NMDA

VPA, VGB, GBP, TGB, Retigabina, Estiripentol FBM

Antagonistas del receptor AMPA/KA Fijacin a la protena SV2A

PB, TPM, Talampanel, Parampanel LEV, Brivaracetan, Seletracetan

Epilepsia 2005; 46(4S):31-7 / Epilepsy Research 2006; 68S:S21-S37 / Nat Rev Drug Discov 2010; 9(1):68-82

Droga DFH FBT

Inact.canal Inhib. canal T Inhib. Otros Na++ Ca++ canales Ca++

Aumento GABA

Antag, NMDA

+++ ++

+ + + +++ + +

+ ++

++ +

CBZ
VPA ETX BZD LTG

+++ ++
+ +++

+++

VGB
TGB GPT FBM TPM

+ + ++

++ +
USAMEDIC 2011

+++ +++ ++ + ++
10

++ ++

Espectro de eficacia de los principales frmacos antiepilpticos

Crisis generalizadas Ausencia Mioclni ca Tnico Atnica Tnicoclnicos Crisis parciales
(incluye secundariamente generalizadas)

Frmacos de espectro restringido

Etosuximi da Carbamacepine, Fenitoina Gabapentina, Oxcarbacepina, Pregabalina, Tiagabina, Vigabatrina Lacosamida, Eslicarbacepina Frmacos de amplio espectro

Acido valproico, Benzodiacepinas, Fenobarbital Lamotrigina, Levetiracetan, Topiramato, Zonisamida, Felbamato Lancet Neurol 2011; 10: 446-56 Rufinamida

Caractersticas farmacocinticas de los frmacos antiepilpticos de primera generacin

Frmacos
Biodisponibili dad por va oral (%) Unin a protenas plasmticas (%) Eliminacin (% Heptico/Renal) Vida Media (h) Tiempo en alcanzar estado estacionario (das)

cido valproico
Carbamacepina

90 85 95 80 95 90

90 75 85 90 55 0

>95 H >95 H >95 H >90 H 75 H/25 R 65 H

11 - 20 8 20 * 10 - 30 30 - 100 70 - 140 40 - 60

2-4 24* 7 - 10 5 - 17 12 - 24 7 - 10

Clobazan Fenitoina Fenobarbital Etosuximida

Problemas: Pobre solubilidad en agua Extensa unin a protenas Extenso metabolismo oxidativo Mltiples interacciones farmacolgicas

The Neurologist 2008;14: S55-S65 / Epilepsia 2008; 49(7):1239-76

Caractersticas farmacocinticas de los frmacos antiepilpticos de segunda generacin

Frmacos Biodisponibilidad por va oral (%) Unin a protenas plasmticas (%) Eliminacin (% Heptico/Renal) Vida Media (h) Tiempo en alcanzar estado estacionario (das)

Gabapentina

<60

100 R

5-9

1-2

Lamotrigina
Levetiracetan Oxcarbazepina Pregabalina Topiramato Felbamato Tiagabina Vigabatrina Zonisamida

95
95 90 90 80 >90 90 60 65

55
0 40 0 15 25 96 0 50

90 H
66 R 45 H/45 R 100 R 30 - 50 H/50 - 70 R 50 H/50 R >90 H 100 R >90 H

15 35 **
6-8 5 - 15 5-7 20 - 30 16 - 22 5-9 5-8 50 - 70

3 6 **
1-2 23 1-2 4-5 3-4 1-2 1-2 9 - 12

Ventajas potenciales: Mejor solubilidad en agua .... biodisponibilidad predecible Despreciable fijacin a protena .... no hay necesidad de preocuparse por hipoalbuminemia Menos dependencia del metabolismo heptico 2008; 49(7):1239-76 una The Neurologist 2008;14: S55-S65 / Epilepsia (CYP) ... tal vez

Hay frmacos que disminuyen la

biodisponibilidad:
atenolol,

ciprofloxacino, ketoconazol,

norfloxacina, ofloxacina y tetraciclina

Los anticidos pueden disminuir la velocidad y/o el grado de absorcin

Es necesario separar la administracin de

anticidos y los frmacos por lo menos 2 horas

Inductores (3A4, 2C9, 2C19, UGT, EH) Fenitoina Carbamacepina Fenobarbital Inhibidores (2C9, 2C19, UGT, EH) cido valproico Felbamato (2C19) Metabolismo heptico

Levemente inductores

Oxcarbacepina (3A4, UGT)

Topiramato, Felbamato (3A4) Lamotrigina (UGT) Levemente inhibidores (2C19) Oxcarbacepina Topiramato Zonisamida Clobazan

Fase I: oxidacin: CYP450

Fase II: Conjugacin: UGT

The Neurologist 2008;14: S55-S65 / Semin Neurol 2008;28:305-316 / Neurol Clin 2010; 28:843-852

a: hasta noviembre 2009 b: hasta 2009 (no especificado) c: hasta noviembre 2003

 Neuronas

ubicadas en sustancia nigra y rea tegmentaria ventral; vesculas densas, axones con varicosidades. Vas nigroestriada, hipofisaria, orbitofrontal. Efecto inhibitorio o excitatorio. 5 receptores conocidos, todos postsinpticos y D2 tambin presinptico, mecanismo de segundo mensajero. Recaptacin importante. C-O-MT cataboliza en hendidura, MAO en botn sinptico.

 Sintetizada

desde L-tirosina de la dieta. Tirosina hidroxilasa la transforma a L-dopa, cofactor: tetrahidrobiopterina. L-dopa es convertida a dopamina mediante decarboxilasa a nivel perifrico y central. Uso de carbidopa y benseracida disminuyen conversin perifrica y reducen efectos secundarios. Dopamina es catabolizada preferencialmente por MAO-B a nivel intracelular (acido dihidroxifenilacetico) y por COMT a nivel extracelular (acido homovanilico).

Levodopa es precursor de Dopamina. Reserpina y tetrabenazina inhiben transporte y ubicacin de dopamina en vesiculas, las depletan de neurotransmisor. Anfetaminas y cocana inducen liberacin presinaptica. Antidepresivos tipo amitriptilina inhiben recaptacin en forma inespecfica. Bromocriptina y pramipexol son agonista del receptor. Neurolpticos bloquean receptores. Selegilina inhibe MAO-B. Entacapone y tolcapone inhiben COMT.

Receptores de familia D1 (D1 y D5): estimulan adenilato ciclasa, modulan excitacin. Receptores de familia D2 (D2, D3, D4): inhiben adenilato ciclasa, modulan inhibicion. D2 y D3 ubicados pre y postsinpticos. D1 y D2: caudado, putamen, nucleo accumbens, tuberculo olfatorio. D3 y D4: corteza frontal, amigdalas, hipocampo. D5: hipocampo, hipotalamo. Neurolepticos tipicos (fenotiazinas y tioxantenos) bloquean predominantemente receptores D2. Neurolepticos atipicos (Clozapina, olanzapina) bloquean receptores D3 y D4. Bromocriptina, pergolida y pramipexol son agonistas D2 y D3.

Sistema nigroestriado: pars compacta al estriado. Implicado en parkinsonismo y discinesia tarda. Sistema mesolimbico: importante para motivacin, memoria, recompensa (dependencia), e implicado en sntomas positivos de esquizofrenia (alucinaciones). Sistema mesocortical: hacia corteza prefrontal, importante en atencin, memoria procedural, funciones ejecutivas, comportamiento social e implicado en sntomas negativos de esquizofrenia. Sistema incerto-hipotalamico: regula ingesta de alimentos y control de temperatura. Sistema tubero-infundibular: control de prolactina por inhibicin.

(+)

(+) Normal

(-)

(+)

(-)

(+)

Deterioro de Fin de Dosis

(-)

(+)

(+)

(-)

(+)
Fenmeno de On/Off

(-)

(-)

(-)

Tirosina Tirosina hidroxilasa

DOPA DOPA decarboxilasa

Dopamina Dopamina hidroxilasa

NA NA metiltransferasa

Ad

 Levodopa

250 mg/carbidopa 25: Sinemet, Sinemet CR 200/50, Grifoparkin. Levodopa 250, benseracida: Madopar, Madopar HBS 125, Madopar 125 dispersable. Levodopa 50, carbidopa 12.5, entacapona 200; levodopa 100, carbidopa 25, entacapona 200; levodopa 150, carbidopa 37.5, entacapona 200: Stalevo. Ingesta con estmago vaco, incremento de dosis lento, inclusive semanal. Efectos adversos: nauseas, discinesias, hipotensin ortosttica.

 Entacapona

200 mg: Comtan, inhibidor de la catecol-o-metil transferasa. Pramipexol 0.125, 0.250, 1mg: Sifrol, agonista dopaminrgico no ergolnico altamente especfico para receptores D2, pero tambin efecto D3 (psicosis). Biperideno 2 mg/tab: Akineton, anticolinrgico (Akineton inyectable 5 mg/ml x 1 ml; Akineton retard 4 mg/tab.) y Trihexifenidilo 2 y 5 mg: Artane. Marcada somnolencia y sedacin. Amantadina, ropirinol, etc.

Tipo Triciclicos

Frmaco Amitriptilina, imipramina, amoxapina(cuidado da parkinsonismo) Fluoxetina. paroxetina, sertralina, citalopram, fluvoxamina

Mecanismo Bloqueo recaptacion monoaminas

ISRS

Bloqueo recaptacion serotonina

ISRSN

Venlafaxina

Bloqueo recaptacion serotonina y noradrenalina

Inhibicin selectiva y reversible de MAO Mecanismos mixtos

I-MAO

Moclobemida, fenelzina, tranilcipromina Bupropion, duloxetina, mirtazapina, trazodona

Tipo mixto

Tipo Antipsicticos tpicos: bloquean receptores D2

Frmaco Fenotiacinas Butirofenonas Tioxantenos Dibenzodiacepinas

Ejemplo Clorpromacina Haloperidol Clopentixol Tioridazina Pimozida Sulpirida Risperidona Clozapina Quetiapina Olanzapina Risperidona

Antipsicticos Difenilbutilpiperidinas atpicos: bloquean Benzamidas sustituidas con menor Bensisoxasoles potencia receptores D2 y potentes antagonistas 5HT2A

Haloperidol: alta potencia, perfil de efectos secundarios favorable, til en emergencias, til para sntomas positivos, efectos extrapiramidales dosis dependientes importantes e inclusive a largo plazo. Clorpromazina y tioridazina: bajo potencial para manifestaciones extrapiramidales por componente anticolinrgico, puede inducir crisis convulsivas, efectos anticolinrgicos, sndrome maligno por neurolpticos. Agentes de potencia media (tioridazina, perfenazina, trifluoperazina): eficaces para manifestaciones positivas, Frmacos atpicos: Efectivos para manifestaciones positivas y negativas, depresin con manifestaciones psicticas, delirio, mana aguda, comportamiento agresivo, psicosis por frmacos o condiciones medicas. Actividad anticolinrgica y antihistamnica, potentes antagonistas de receptores de serotonina 2A, antagonistas D2 mas dbiles. Vas mesocortical y mesolimbica involucradas.

Discinesia tarda: movimientos anormales involuntarios luego de uso prolongado. Mayor en ancianos y mujeres. Parkinsonismo: tratado con dosis menor o uso de anticolinrgicos. Acatisia: ansiedad, tensin, agitacin; disminuir dosis, uso de beta bloqueadores, clonidina, amantadina, bensodiacepinas. Reaccin distnica aguda: contraccin muscular sostenida de cuello, boca, lengua; tratamiento con anticolinrgicos. Efectos anticolinrgicos: boca seca, retencin urinaria, visin borrosa, estreimiento, exacerbacin de glaucoma de ngulo estrecho. Agranulocitosis: potencialmente fatal, asociado a antipsicticos de baja potencia, especialmente clozapina. Sndrome neurolptico maligno: rigidez, hipertermia, delirio, inestabilidad autonmica, aumento CPK y enzimas hepticas. Tratar retirando droga, uso de dantrolene o bromocriptina. Otros: hipotensin ortosttica, hiperprolactinemia, ganancia de peso, retinitis pigmentosa, ictericia colestsica, disminucin de libido.

Inyectar 2 mg inicialmente seguida de 3 y 5 mg. si el paciente no presenta mejora ni efectos adversos.

El efecto se inicia luego de 1 min y cesa en 5 a 10 min. Falsos negativos y falsos positivos

Noviembre 2010

33

Desordenes inmunomediados:

Miastenia gravis Sndrome miastnico de Lambert-Eaton

Desordenes txico-metablicos

Botulismo Envenenamiento por veneno de serpiente Envenenamiento por veneno de arcnidos (viuda negra) Intoxicacin por insecticidas organofosforados (parathion) Hipermagnesemia

Sndromes miastnicos congnitos:

Defectos en la sntesis o empaquetamiento de Ach Deficiencia de acetilcolinesterasa Deficiencia de receptores de Ach Canales inicos postsinpticos
Noviembre 2010

34

Antibiotics (Aminoglycosides, ciprofloxacin, ampicillin, erythromycin) B-blocker (propranolol) Lithium Magnesium

Procainamide Verapamil Quinidine Chloroquine Prednisone Timolol Anticholinergics