Universidad Autnoma de Centro Amrica Farmacologa II Dra.

Brutigam
Pamela lvarez Guillermo Calle Rodolfo Campos III C 2011

50 millones de personas en los Estados Unidos y 1 billn en todo el mundo Estudio Framinghan seala que normotensos mayores de 55 aos tienen un 90 % de probabilidad de riesgo de desarrollar HTA. presin arterial alta significa la mayor posibilidad de ataque cardaco, insuficiencia cardaca, ictus y enfermedad renal

individuos de entre 40 y 70 aos, cada incremento de 20 mmHg en PAS 10 mmHg en PAD dobla el riesgo de ECV

Tensin arterial Gasto Cardiaco

Volumen Sistlico Frecuencia cardiaca Sist. Nerv Autnomo

Dimetro interior del vaso

Endotelio vascular
SRAA

Sist.Nerv. Autnomo

Presin sistlica; mxima TA, iguala a la presin en el VI durante la sstole

Presin diastlica: Ta minima, mantenida por la elasticidad de la arterias

Presin diferencial: Diferencia entre PS y PD Normalmente es de 40.

Barorreceptores arteriales Sistema Renina- angiotensina- Aldosterona Autorregulacin vascular Sistema nervioso autnomo

Disfuncin endotelial
Produce prdida del equilibrio entre agentes vasopresores y vasodilatadores Prdida de la relacin entre factores protrombognicos y antitrombticos Disfuncin endotelial es CAUSA y/o CONSECUENCIA de la HTA ?

Endotelio vascular Responde a estmulos mecnicos del FS, TA y distensin de la pared (shear stress) Produce sustancias vasodilatadores y vasopresoras que modulan el tono vascular

Modula actividad de sustancias entre los compartimentos

Produce sustancias capaces de influir en la funcin plaquetaria y la coagulacin

Reordenamiento de las fibras musculares lisas que se sitan formando mas capas sin modificar el dimetro externo del vaso Exceso de factores de crecimiento Aumento de la matriz extracelular vascular Disfuncin endotelial : Agrava la HTA y la Aterosclerosis

 HIPERTENSIN ESENCIAL O PRIMARIA:

TA ELEVADA DE MANERA SOSTENIDA (SISTLICA > 140 mm Hg DISTLICA > 90 mm Hg) CUYA CAUSA ES DESCONOCIDA
HIPERTENSIN SECUNDARIA:

SI SE CONOCE LA CAUSA

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Posiblemente sea la causa de una interaccin entre factores ambintales y genticos (Gen del angiotensingeno) Su prevalencia quiz sea mayor con el envejecimiento Adems es posible que constituya un conjunto de trastornos muy diversos con fisiopatologas bsicas diferentes Solo un 10 % a 15% de los hipertensos tienen una actividad de renina plasmtica elevada

SUBITA APARICIN DE HTA A

HIPERTENSIN DESARROLLADA ANTES DE LOS 30 Y DESPUS DE LOS 55

HIPERTENSIN PREVIAMENTE CONTROLADA CON MEDICACIN PERO RPIDAMENTE DESCONTROLADA ETAPA 3 DE LA HIPERTENSIN ( SISTLICA MS DE 180 mm Hg O DISTLICA MS DE 110 mmHg)
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 Hipertensin* Tabaco Obesidad* (IMC >30 kg/m2) Vida sedentaria Dislipemia* Diabetes mellitus* Microalbuminuria o TFG estimada <60 ml/min Edad (varones > 55 aos, mujeres > 65 aos)

Antecedentes familiares de enfermedad CV prematura (en varones de < 55 aos o mujeres < 65)
*Componentes del sndrome metablico.

El objetivo ltimo de la terapia antihipertensiva en salud pblica es la reduccin de la morbilidad y mortalidad cardiovascular y renal Tratando la PAS y la PAD hasta la meta de 140/90 mmHg En hipertensos diabticos o enfermedad renales objetivo de PA es < 130/80 mmHg

Farmacologa

 Estos frmacos son utilizados en pacientes con

hipertensin de maderada a severa Se clasifican conforme al sitio donde afectan el arco reflejo simptico Los diferentes subgrupos presentan diferentes patrones de toxicidad Los que tienen su accin desde el SNC, tienden a producir sedacin, depresin mental y trastornos del sueo

 Los que bloquean la transmisin a travs de los

ganglios autnomos pueden manifestarse con bloqueo simptico profundo Los que actan reduciendo la liberacin de norepinefrina en las terminaciones nerviosas producen efectos similares a la simpatectoma quirrgica, inhibicin de la eyaculacin e hipotensin Los que bloquean los receptores adrenrgicas posinapticos causan efectos dependientes del receptor al que se unen

 Todos los agentes que reducen la presin arterial

mediante la alteracin del sistema nervioso simptico, pueden producir efectos compensatorios por medios NO dependientes de sistema simptico, as el efecto antihipertensivo de estos si se utiliza solo esta limitado por la retencin de Na en los riones y expansin del volumen sanguneo por lo que para mas efectividad debe combinarse con un diurtico

Simpaticolticos de accin central: Reducen el flujo simptico desde los centros vasopresores del tallo enceflico
Metildopa: 500mg/dia: anlogo de la L-dopa y se

transforma en metildopamina y metilnorepinefrina, esta ultima interacta con los receptores adrenrgicos sustituyendo la norepinefrina Metildopa NO funciona a nivel perifrico porque acta como agonista de receptores adrenrgicos, la accin antihipertensiva de esta al parecer se debe a la estimulacin de los receptores centrales adrenrgicos

Metildopa
til en presin de leve a moderadamente severa
Disminuye la resistencia vascular perifrica, y hay

decremento en la frecuencia y gasto cardiaco Una ventaja es que reduce la resistencia vascular renal La mayora de reflejos cardiovasculares despus de la administracin de metildopa permanecen intactos

Metildopa
Penetra el SNC por medio de un transportador de aminocidos aromticos, su efecto antihipertensivo puede persistir hasta por 24h debido a que en vesculas de terminaciones nerviosas se almacena metilnorepinefrina, esta accin persiste despus de que el frmaco original ha desaparecido de la circulacin

Metildopa
Toxicidad: El efecto indeseable mas frecuente es la sobre sedacin,

generalmente al inicio del tratamiento A largo plazo se han visto efectos como lasitud mental persistente y trastornos de concentracin Otros son pesadillas, depresin mental, vrtigo y signos extrapiramidales En ambos sexos esta relacionada con lactacin por aumento en la secrecin de prolactina Suspensin del medicamente hace que los efectos reviertan con facilidad

Clonodina
Dosis: 0.2mg/dia: Disminuye la presin por reduccin del

gasto cardiaco por decremento de la frecuencia por cardiaco adems de disminucin en la resistencia vascular perifrica y flujo renal sostenido Es liposoluble y penetra el cerebro con facilidad a partir de la circulacin Su vida media es relativamente corta, porque depende de su concentracin en sangre A como se aumenta la dosis es mas el efecto pero tambin su toxicidad Se dispone de una preparacin transdermica

Clonidina
Toxicidad: Frecuentemente sedacin y sequedad bucal No se debe administrar en pacientes con riesgo de

presentar depresin mental Tratamiento simultaneo con antidepresivos tricclicos puede bloquear el efecto de la clonidina La suspensin de la clonidina despus de uso prolongado puede desencadenar una crisis hipertensiva por aumento de la actividad simptica, los pacientes manifiestan cefalea, taquicardia, sudoracin despus de omitir pocas dosis del frmaco

Bloqueadores ganglionares
Actualmente estn poco disponibles por toxicidades

intolerables Bloquean competitivamente los receptores colinrgicos nicotnicos en neuronas posganglionares, tanto en simpticos como parasimpticos Los efectos adversos son consecuencia directa de su efecto farmacolgico Efectos adversos: simpaticolisis( hipotensin ortostatica excesiva y disfuncin sexual), parasimpaticolisis ( estreimiento, retencin urinaria, glaucoma, boca reseca)

Bloqueadores neuronales adrenrgicos

Estos reducen la presin previniendo la liberacin

fisiolgica de noradrenalina a partir de neuronas simpticas posganglionares

Guanetidina
Dosis: 10mg/dia: En dosis muy altas puede producir

simpaticolisis profunda Fue de gran uso en hipertensin severa Puede producir simpatectoma farmacolgica, incluyendo hipotensin postural, diarrea y trastornos de eyaculacin Este frmaco es demasiado polar para entrar en el SNC, por lo que no tiene los efectos centrales de otros antihipertensivos Actualmente es de poco uso por sus efectos Guanadrel: frmaco similar a la guanetidina

Guanetidina
Inhibe la liberacin de norepinefrina a partir de las

terminaciones simpticas Este efecto es probable que cause la mayor parte de simpaticolisis El frmaco es transportado a travs de la membrana nerviosa simptica, una vez que este entra se concentra en vesculas de transmisor donde remplaza la norepinefrina

Guanetidina
Accin hipotensora es producto de la bradicardia por lo

tanto menos gasto cardiaco A largo plazo la resistencia vascular perifrica disminuye Retencin de agua y sodio se puede notar durante el uso de este frmaco Tiene una prolongada vida media: 5 das Toxicidad: hipotensin postural sintomtica y despus del ejercicio, la simpaticolisis en varones puede producir eyaculacin retardada o retrograda, adems se puede producir diarrea por predominio del simptico

Reserpina
Dosis: 0.25mg/dia: Se considera un medicamento eficaz

para la hipertensin leve a moderada Efecto de deplsion de norepinefrina, dopamina y serotonina se produce en todo el organismo Los efectos a dosis bajas pero clnicamente eficaces son semejantes a los de accin central Penetra fcilmente el cerebro y la deplacion de aminas de reserva causa sedacin, deplesion mental y sntomas de parkinsonismo Con bajas dosis se obtiene un gasto cardiaco reducido y resistencia vascular tambin reducida

Reserpina
Toxicidad: En dosis bajas suele producir hipotensin postural leve La mayora de efectos indeseable se dan en cerebro y

aparato digestivo En dosis altas se puede ver sudoracin, lasitud, pesadillas, depresin mental grave Sntomas extrapiramidales poco frecuentes por deplesion de dopamina en cuerpo estriado No se debe administrar en pacientes con riesgo de depresin mental A nivel gastrointestinal puede producir, diarrea, clicos, acidez gstrica y no indicada en pacientes con ulcera pptica

Beta bloqueadores
Son de gran utilidad para reducir la presin arterial y el

ritmo cardiaco Metoprolol: dosis de 100 a 450mg/dia: inhibe la estimulacin de receptores 1 adrenrgicos, esta accin es equivalente a la del propanolol, pero el efecto sobre los receptores 2 es mucho mas fuerte el propanolol Indicado en pacientes que tambin padecen de asma, diabetes y enfermedad vascular perifrica

Beta bloqueadores
Nadolol: 40mg/dia: antagonista no selectivo de

receptor beta 2 Carteolol: 2.5mg/dia antagonista no selectivo de receptor beta 2 Atenolol: 50mg/dia: bloqueador selectivo beta 1 Betaxolol: 10mg/dia y bisoprolol: 5mg/dia: bloqueadores selectivos beta 1, con metabolismo principalmente heptico Pacientes con insuficiencia renal deben consumir dosis bajas de nadolol, carteolol y atenolol

Beta bloqueadores
Este grupo son agonistas parciales de receptores beta
Son el pindolol 10mg/dia, acebutolol 400mg/dia y

penbutolol 20mg/dia. Actan reduciendo la resistencia vascular principalmente Deprimen menos el gasto cardiaco que otros beta bloqueadores por lo que se utiliza en pacientes con insuficiencia cardiaca y bradiarritmias

Labetalol y carvedilol
Labetalol: de 200 a 2400mg/dia: de 4 isomeros que lo

forman dos son inactivos y los otros 2 potentes bloqueadores alfa y beta Poseen 3 veces mas antagonismo beta que alfa Reduce resistencia vascular perifrica, sin mayor efecto sobre frecuencia cardiaca Utilizado en feocromocitoma o emergencia hipertensiva Carvedilol: 6.25mg 2 veces/dia: beta bloqueador no selectivo y alfa bloqueador.

Esmolol
Bloqueador selectivo de receptor beta 1
Rpido metabolismo por esterasas de los eritrocitos Vida media corta Administrado por infusin intravenosa 0.5 a 1mg/kg seguido de infusin continua Usado en transoperatorio y perioperatorio de

hipertensin Emergencia hipertensivas asociada a taquicardia

Prazosina y bloqueadores alfa 1

Prazosina, terazosina 5 a 20mg/dia y doxazosina se

inicia con 1mg y se avanza hasta 4mg si es necesario esto una vez al dia Efecto antihipertensivo por bloqueo de receptores alfa 1 en arteriolas y vnulas Logra dilatacin de los vasos Poco efecto sobre el ritmo cardiaco En combinacin con diurtico funcionaria muy bien porque se tiende a retener Na Toxicidad leve, cefalea, vrtigo

Otros bloqueadores de receptores alfa adrenergicos

Bloqueadores selectivos alfa 1: pinacidil, urapidilo y

cromakalin estn en investigacin Fantolamina y fenoxibenzamina: tiles en el tratamiento de feocromocitoma y estado de liberacin excesiva de catecolaminas.

Frmacos que antagonizan los conductos de calcio

Frmacos que antagonizan los conductos de calcio

Siglo 19 se supo que la entrada de calcio era necesaria

para contraccin del msculo liso y cardiaco

Los antagonistas que se disponen para usar en el

aparato cardiovascular son exclusivamente antagonistas de conductos de calcio de tipo L

CLASIFICACIN
DERIVADOS DE LA PAPAVERNICOS Verapamilo Gallopamil Anapamil Tiapamil Nifendipina Isradipina Nicardipina nisoldipina Amlodipina Felodopina Diltiazem Bepridil Flunarizina

DIHIDROPIRIDINAS

DERIBADOS BENZOTIAZEPINAS BLOQUEADORES MIXTOS DE CALCIO Y SODIO ANTIHISTAMINICOS

Farmacocintica
Caracterizados por metabolismo de primer paso, una

notable unin a protenas plasmticas y metabolismo extenso

Farmacodinamia
Conducto de calcio tipo L es el tipo predominante en el

msculo del corazn y de la fibra lisa

Compuesto por subunidades 1, 2, Frmacos actan desde la cara interna de la membrana

y se fijan con mayor eficacia a conductos abiertos y a los inactivos La fijacin del frmaco aminora la frecuencia de apertura en reaccin a la despolarizacin

Farmacodinamia
Entre antagonistas del calcio existen diferencias de

selectividad por vasos (Ej. Dihidropiridinas) que por los efectos cardiacos y viceversa
El bloqueo puede revertir parcialmente al aumentar la

concentracin de calcio
El bloqueo se puede revertir parcialmente por el uso de

frmacos que incrementen el flujo transmembrana de calcio, como simpaticomimticos

Efectos
Como consecuencia una disminucin intensa de en la

corriente de calcio transmembrana y a su vez relajacin duradera en el msculo liso

Algunos como el Verapamilo y Diltiazem ejercen un efecto

antiadrenrgico inespecfico que podra contribuir a la vasodilatacin

En el msculo cardiaco disminucin de la contractibilidad en

todo el corazn y decrementos en la frecuencia del marcapaso del nodo sinusal y el la velocidad de conduccin del nodo atrioventricular, el verapamilo posee un efecto depresor maximo sobre el corazon

Efectos txicos
Inhibicin excesiva de la entrada de calcio puede originar una

depresin grave de la funcin cardiaca que incluye bradicardia, bloqueo auriculoventricular e insuficiencia cardiaca
Uso de antagonistas de calcio de accin relativamente breve en

combinacin con antagonistas beta hace a los pacientes mas sensibles a los efectos cardiodepresores aumentando la mortalidad
Mas apropiados para el tratamiento de la HTA los antagonistas

de liberacion sostenida o vidas medias prolongadas

Estreimiento por Verapamilo

Mecanismo de accin
Relajan el musculo liso de las arteriolas, disminuyendo por lo tanto, la resistencia vascular sistemica.

En el tratamiento a largo plazo de de la hipertensin arterial en pacientes externos. Hidralazina Minoxidil En el tratamiento de urgencias Nitroprusiato Diazoxido Fenoldopam

Hidralazina (Apresolina)
Dilata las arterias pero no las venas. Utilizada en el tratamiento de la hipertensin severa. Se metaboliza por acetilacin. Debido a esto los acetiladores rpidos tienen mayor metabolismo de primer paso, menor biodisponibilidad y menor beneficio antihipertensivo. Vida media: 2 a 4 horas. Dosis: 40 a 200 mg/da La dosificacin de 2 3 veces al da proporciona un control sin altibajos de la PA

Toxicidad
Cefalea, nauseas, anorexia, palpitaciones, sudoracion y rubor. En pacientes con cardipatia isquemica puede provocar angina o arritmia isquemica. En acetiladores lentos pueden presentar artralgia, mialgia, exantema cutaneo y fiebre.

Minoxidil (Loniten)
Su efecto vasodilatador es resultado de la apertura de los canales de potasio en las membranas del m. liso. Esto hace la contraccin vascular menos probable. Dilata las arteriolas pero no las venas. Tratamiento de primera eleccin en pacientes con insuficiencia renal e hipertensin severa VO: 2,5 10 mg Tpico: locin al 2%

Toxicidad
Taquicardia, palpitaciones, angina y edema. Son comunes la cefalea, sudoracion e hirsutismo

Nitroprusiato de sodio (Nitropress)

Tratamiento de emergencias hipertensivas y en la ICC. Dilata arterias y venas debido a la activacin de la guanilciclasa, ya sea por medio de la liberacin de NO o por estimulacin directa de la enzima. Con esto se reduce la resistencia vascular perifrica y del retorno venoso. Dosis de inicio: 0.5 g/kg/min hasta 10 g/kg/min . Se administra mediante bomba de infusin.

Toxicidad
Acidosis metabolica, arritmias, hipotension excesiva y muerte.

Diazoxido (Hyperstat IV)

Produce disminucin sbita de la resistencia vascular sistmica. Previene la contraccin del musculo liso vascular al abrir los canales de potasio y estabiliza el potencial de membrana a nivel de reposo. Vida media: 24 h. Dosis inicial: 50 a 150 mg. Intravenosa 15 a 30 mg/min

Toxicidad
Hipotensin excesiva que puede llevar a IAM y ECV. Retencin renal de agua y sal Debe evitarse en pacientes con antecedentes de cardiopata isqumica por riesgo de producir angina e IC

Fenoldopam (Corlopam)
Utilizado para urgencias hipertensivas e hipertension posoperatoria. Actua principalmente como un agonista de receptores de dopamina D1, produciendo dilatacion arteriolar periferica y natriuresis. Vida media: 10 min Administracin: Infusin venosa continua. Dosis inicial 0.1 g/kg/min la dosis se incrementa cada 15 a 20 min. Dosis mxima 1,6 g/kg/min

Toxicidad
Taquicardia refleja, cefalea, rubor, aumento de presin intraocular por lo que debe evitarse en pacientes con glaucoma

Angiotensingeno
Renina

Angiotensina I
Quimasa Tripsina Peptidasa
ECA Kinasa II

Bradicinina

BK II

Ag II

Productos de degradacin inactivos

ON
AT1 AT2

Vasoconstriccin Retencin de Na y H2O Remodelacin

Efecto anti-proliferativo Diferenciacin celular Reparacin tisular

Vasodilatacin Natriu / Diuresis Anti-remodelacin

Angiotensingeno
Renina

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. IECAS Bloqueadores de los receptores de angiotensina. ARA II

Angiotensina I
Quimasa Tripsina Peptidasa
ECA Kinasa II

Bradicinina

BK II

Ag II

Productos de degradacin inactivos

ON
AT1 AT2

Vasoconstriccin Retencin de Na y H2O Remodelacin

Efecto anti-proliferativo Diferenciacin celular Reparacin tisular

Vasodilatacin Natriu / Diuresis Anti-remodelacin

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)

Disminuyen resistencia vascular periferica. Toxicidad: hipotension severa , IRA, hiperpotasemia, tos seca, angioedema Captopril (Capoten): 50-300 mg 2 3 veces al da Enalapril (vasotec): Dosis 10 a 20 mg 1 2 veces al da Lisinopril (Prinivil, zestril): 10-80 mg al da

Bloqueadores de receptores de angiotensina

No tienen efecto sobre el metabolismo de la bradicinina. Son ms selectivos. Pueden generar tos y angioedema Losartan (Cozaar) Valsartan (Diovan) Candesartan (atacand) Eprosartan (Teveten) Irbesartan (Avapro) Telmisartan (Micardis)

Combinacin de frmacos en la hipertensin

Indicaciones adecuadas por clases de frmacos individuales

Condicin asociada
Insuficiencia Cardiaca Posinfarto de miocardio Enfermedad Coronaria de alto riesgo Diabetes Enfermedad Renal Crnica Prevencin Ictus recurrente

Frmacos recomendados Diurticos

BBs IECAs ARA II BCCs

Antag. Aldost

Enfermedad Isqumica Cardaca

En hipertensos con angina estable, el frmaco de

eleccin es un betabloqueante; alternativamente pueden usarse los bloqueantes de los canales del calcio de accin larga. En pacientes con sndromes coronarios agudos (angina inestable o infarto de miocardio), la HTA debera ser tratada inicialmente con BBs o IECAs. En pacientes postinfartados, los IECAs, BBs y antagonistas de la aldosterona han demostrado ser beneficiosos

Insuficiencia Cardaca
En individuos asintomticos con disfuncin ventricular demostrable, estn recomendados los IECAs y BBs. En disfuncin ventricular sintomtica o enfermedad cardaca terminal, IECAs, BBs, ARA II y bloqueantes de la aldosterona son recomendados asociados a diurticos de asa

Hipertensin en diabticos
Usualmente son necesarios dos o ms frmacos para

conseguir el objetivo de <130/80 mmHg. Los diurticos tiazdicos, BBs, IECAs, ARA II, y BCC son beneficiosos reduciendo la ECV e incidencia de ictus en pacientes diabticos. Los tratamientos basados en IECAs o ARA II afectan favorablemente la progresin de la neuropata diabtica y reducen la microalbuminuria

Enfermedad Renal Crnica

Frecuentemente se aborda al paciente con tres o ms frmacos para conseguir los objetivos de valores de PA <130/80 mmHg. Los IECAs y ARA II han demostrado efectos favorables en la progresin de la enfermedad renal diabtica y no diabtica. Con enfermedad renal avanzada el incremento de dosis de diurticos de asa son necesarios generalmente en combinacin con otras clases de drogas.

Enfermedad Cerebrovascular
El control de la PA hasta niveles intermedios (aproximadamente 160/100 mmHg) es apropiado hasta la estabilizacin y mejora. La frecuencia del ictus recurrente desciende con la combinacin de IECAs y diurticos tiazdicos.

Hipertrofia Ventricular Izquierda

Tratamiento con todas las clases de frmacos antihipertensivos, excepto los vasodilatadores directos hidralacina y minoxidil.

Mujeres embarazadas
IECAs y ARA II no estn indicados en el embarazo por tener efectos potenciales negativos sobre el feto, y deben ser evitados en mujeres que estn tomndolos previamente al embarazo.