PRIONES

E.A.P. de Medicina

Sofia del Carmen Gonzlez C. Maqui U.N.M.S.M. IMT DAC Centro Mdico Naval

PARA BARBACOA...

Qu es un prin? Cules son sus propiedades?

Qu estructura molecular posee?

GRANDES INTERROGANTES

QU ES UN PRIN?

Stanley Prusiner Nobel de Qumica en 1997

Una protena es el
agente infeccioso de la EEB y enfermedades afines

Agente infeccioso responsable de varias enfermedades neurodegenerativas encontradas en mamferos (encefalopatas esponjiforme).

Virus lentos, no convencionales. Partcula proteica carente de genoma y cidos

nucleicos (replicacin sin genes)

Protena prinica (PRP, PRroteinaceous infectious Particle)

QU ES UN PRIN?

Existen dos isoformas:

Forma celular normal: PRPc

(cellular prion protein)

Variante patolgica infecciosa: PRPsc (scrapie prion protein)

Un cambio en la estructura terciaria provoca la transicin de PRPc a PRPsc.

PROTENA PRINICA

PRPc: 40% hlices 3% lminas

PRPsc: 30% hlices 43% lminas PROTENA PRINICA

El prototipo de estos microorganismos es la

scrapie o PrPSc (prin proteico de la scrapie).

Tanto humanos como algunos animales codifican

una proteina PrPC (prin proteico celular).

COMPARACION
Estructura Resistencia a la proteasa Presencia de Scrapie en fibrillas Localizacin dentro o sobre las clulas Multiplicacin

PrPSc
Globular S S Vesculas Citoplamticas Das

PrPC
Extendida No No Mbna Plasmticas Horas

ESTRUCTURA Y FISIOLOGIA

 Una protena aberrante provoca la enfermedad:

PrPc PrPSc

Protena aberrante

PrPSc se une a la PrPc que hay en la superficie celular

PrPSc hace que PrPc se transforme en PrPSc y se desprenda de la clula.

A continuacin la clula repone PrPc.

 Las neuronas y los fagocitos absorben la PrPSc, difcil de degradar, lo que

contribuye a la vacuolizacin del tejido

cerebral y destruccin tisular.

Una protena aberrante provoca la enfermedad:

PrPSc se une a la PrPc que hay en la superficie celular y hace que se transforme en PrPSc, se desprenda de la clula y se acumule en las placas mieloides del cerebro. Al ser protenas del hospedador no se produce respuesta

inmunitaria)

A continuacin la clula repone PrPc. Las neuronas y los fagocitos absorben la PrPSc, difcil de degradar, lo que contribuye a la vacuolizacin del tejido cerebral y destruccin tisular.

Los priones se pueden aislar de distintos tejidos del SN pero solamente el cerebro presenta alguna lesin.

PATOGENESIS

Caractersticas patognicas de los virus lentos

La encefalopata espongiforme describe:

El aspecto de las neuronas vacuoladas La prdida de funcin. Falta de antigenicidad /ausencia de reaccin inmunitaria. Ausencia de inflamacin. Sntomas prdida de control muscular, escalofros, temblores,

demencia.

PATOGENESIS

Glicoprotena sensible a proteasas formada por una cadena polipeptdica (250 aa).

Codificada por un gen cromosmico de copia nica.

Sintetizada en el REr, modificada en el Golgi y

transportada a la superficie celular.

Presente dentro y fuera del SN central.

PROTENA PRPc

Resistencia parcial a proteasas. Localizacin intracelular (neurona), formando placas amiloides.

Los polmeros de PRPsc tienen aspecto de fibrillas

o bastoncillos.

PROTENA PRPsc

Difieren en su estructura espacial.

En esto se fundan los tests utilizados para la deteccin de la enfermedad.

Ambas formas codificadas por el gen PRP.

Estudios transgnicos confirman que mutaciones en el gen causan la enfermedad.

CONVERSIN DE PRPc A PRPsc

Ms pequeos que la mayora de los virus.

Filtrable por poros de 25-100 nm.

Invisibles al microscopio ptico y electrnico.

Resistente a: calor, radiacin ultravioleta e

ionizante, nucleasas, proteasas (aunque reducen la

infectividad), etc.

PROPIEDADES FSICO-QUMICAS DE PRPsc

Autoclave >134 C, 18 minutos

Hipoclorito sdico (20C, 1hora)

Hidrxido sdico 2N Fenol 90%

ter
Acetona Permanganato potsico 0.002 M

Urea 6 M
2 Cloroetanol Cloroformo

MTODOS DE INACTIVACIN

Los niveles ms altos de PrP se encuentran en CEREBRO (Hipocampo), corazn, msculo esqueltico

Como los virus, los priones se perpetan y causan enfermedad

Al contrario que los virus, NO son INMUNOGNICOS, y

formas purificadas (varillas) no transmiten la enfermedad...

LOS PRIONES Y SU BIOLOGA

Largo perodo de incubacin (meses, aos, dcadas).

No producen reacciones inflamatorias o

inmunitarias detectables.

Causan enfermedades neurodegenerativas

infecciosas, hereditarias o espordicas.

Un nico componente: la protena PRP

PROPIEDADES BIOLGICAS

La transmisin entre especies requiere que el prin patgeno del donante sea lo bastante similar al del husped como para inducirle el plegamiento.

Neuronas ovinas mostrando las vacuolas causadas por el scrapie.

PROPIEDADES BIOLGICAS

RESISTENCIA A LA PROTEASA K

COME PESCADO...

Proceso de propagacin se inicia con la asociacin

de una PrPsc con:
PrP*(protena parcialmente desnaturalizada) PrPc (el reconocimiento se produce a travs de la regin 96-167 de la cadena polipptidica).

El nivel de expresin de PrPc es directamente

proporcional a la velocidad de formacin de PrPsc

e inversamente proporcional al tiempo de incubacin.

EFECTO DOMIN

Las protenas PRPsc

inducen su propia
conformacin a las

PRPc

EFECTO DOMIN

PrP patolgica entra en contacto con PrP normal cambios en plegamiento conformacin patolgica

byc) PrP patolgica ataca a

Ncleo

otras PrP normales, y as susecivamente

Citoplasma

d) PrP patolgica alcanza

niveles peligrosos

Transformacin de la protena celular PrPc a la prinica PrPsc

PrPc

PrPsc

Transformacin de la protena celular PrPc a la prinica PrPsc

EFECTO DOMINO

ENFERMEDADES TRANSMITIDAS
POR PRIONES

Encefalopatas Espongiformes Transmisibles Humanas (EETH)

Kuru ECJ Clsico GSS,FFI,SP Nuevo Variante vECJ Protena Prin PrPSC

EET de Roedor Hmster, Ratn

EET Bovina EEB

EET de Oveja Scrapie

EET de Venado y Alce CWD

EET de Visn TME

EET de Gato EEF

Enfermedades en Animales:
Scrapie (ovejas y cabras)
Encefalopata Espongiforme Bovina (BSE) Encefalopatia Espongiforme Felina (FSE) Desgaste crnico en ciervos, renos, alces, visones de granja, felinos domsticos y salvajes en cautividad

Enfermedades en Humanos:
Kuru Enfermedad de Creutzfeld-Jakob (CJD y nvCJD) Gerstmann-Strussler-Scheincker (GSS) Insomnio Familiar Fatal (FFI)

CLASIFICACIN SEGN TIPO DE HUSPED

Adquiridas
Exposicin al agente causal

Genticas
Predisposicin hereditarias a la formacin del agente causal

Espordicas
Mutacin somtica, aberracin metablica, exposicin no conocida

CLASIFICACIN SEGN SU ETIOLOGA

Tipo
Gentico

Mecanismo
Mutacin en la lnea germinal

Enfermedad
Gersmann-StrausslerSheinker

Mutacin en el ARN somtico Creutzfeldt-Jacob Espordica Cambios post-translaciones en el gene Infeccin Iatrognica Infecciosa Contaminacin Canibalismo C J (Espordico) Hormonas de crecimiento Creutzfeldt Jacob Kuru

Mecanismo de la Enfermedad Humana por Priones

Virus lentos

Perodo de Incubacin largo

Inicio gradual
Curso Progresivo y fatal

Virus Humanos
LEMP: Leucoencefalopata Multifocal Progresiva, Poliomavirus Virus SV40 SSPE: Panencefalitis Subaguda Esclerosante, Virus sarampin VIH: Virus de la inmunodeficiencia Humana Kuru

Priones

Gertsmann-StrausslerScheinker (EGSS) Enfermedad de Alzheimer

Virus Lentos

Virus
Animales VISNA: Retrovirus

Priones
Animales VISNA: Scrapie (Ovejas y cabras)

Encefalopata contagiosa del visn

Encefalopata espongiosa bovina (Vacas locas)

Enfermedad de adelgazamiento
crnico (renos y ciervos)

Virus Lentos

Caracterstica
Agente infeccioso filtrable Presencia de cido nucleico Morfologa definida (M.E) Presencia de protenas - Formaldehdo - Proteasas - Calor 80 C - Radiacin ionizante -UV

Virus Lentos Estructura

Si Si Si Si

Priones
Si No No Si No No No No No

Desinfectado
Si Algunos La mayora Si Si

Comparacin entre Virus Lentos y Priones

Caracterstica
Perodo de incubacin Perodo de estado Curso progresivo y fatal Respuesta inmune

Enfermedad Virus Lentos Priones

Gralmente largo Largo Si Si Largo Largo Si No

Produccin de interfern
Respuesta inflamatoria Efecto de la inmunosupresin del husped sobre la patogenia de la enfermedad Efecto citoptico en cultivo de clulas

Si
Si / No Si

No
No No

Si / No

No

Comparacin entre Virus Lentos y Priones

http://svneurologia.org/congreso/priones.html

Bibliografa