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Biolgicas
Seminario N 2 Farmacologa
Alumnos: Paulina Burgos, Gustavo Cerda, Mnica Flores y Marcela Morales Mayo 2012
INTRODUCCION
Asma
Alrgeno
Rinoconjuntivitis alrgica Respuesta inmune Anafilaxia Urticaria Inflamacin alrgica Dermatitis atpica
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Complejidad del espectro completo de la enfermedad Complejidad de los mecanismos moleculares Limitados biomarcadores para subagrupar y endotipar. Limitada informacin sobre cmo mejorar las terapias Baja adhesin de pacientes, problema general para las enfermedades crnicas Los modelos de animales pequeos tienen poco valor predictivo Resultados individuales son diferentes
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Biomarcadores y/o inmunolgicos deben ser Desarrollado junto con biomarcadores identificados para la seleccin de pacientes y la especficos que entreguen informacin sobre evaluacin de que poblacin debe ser target cul debera ser la poblacin target Usar mltiples alrgenos al mismo tiempo es posible A permitido dilucidar mecanismos moleculares y celulares de la tolerancia al alrgeno o antgeno Se inici hace 100 aos y es clnicamente aceptado Uso combinado de 2 o ms sustancias biolgicas no es posible en la actualidad Hay una cantidad sustancial de conocimiento desconocido en la fisiopatologa de la inflamacin de tejidos Muy pocos modificadores biolgicos han sido aprobados
Allergen SIT
Crucial para desarrollo de estrategias en prevencin y tratamiento Modelo de estudio clsico: respuestas inmunes saludables en apicultores y dueos de gatos Varios detalles del proceso de tolerancia no han sido dilucidados PERO, mecanismos implicados incluyen cambios en perfiles de respuestas de las clulas T y B de memoria especficas para los alrgenos Producen anticuerpos especficos inclinando la respuesta inmune en un direccin no inflamatoria y la no degranulacin de los mastocitos, basfilos y eosinfilos
Linfocitos T citotxicos (CD8 +) Linfocitos T cooperadores (CD4 +) Linfocitos T de memoria. Linfocitos T reguladores.
EXPERIMENTOS
1.-
Resultado : Decaimiento de clulas T productoras de IL-4. Incremento de clulas T FOXP3+ y CD4+ productoras de IL-10.
2.Inmunoterapia para el asma alrgica basada en pptidos
Disminucin de la respuesta celular de los linfocitos TH2. Tolerancia perifrica de clulas T dependientes de IL-10
3.-
4.-
Tolerancia en la mucosa
antgenos de la dieta
Mecanismos de tolerancia inmunolgicas a largo plazo obtenidas por el tratamiento con allergen SIT
Supresin de DCs inflamatorias e induccin de DCs Tolerogenicas. 6.-Induccin temprana de IgG4.Disminucin tarda en IgE
Allergen SIT
3.- Supresin de TH2 y otros efectores de clulas T especficas para los alrgenos
1.- Mastocitos y basfilos muestran una disminucin temprana lo que lleva a desensibilizacin. 4c.-Clulas Treg muestran un efecto supresor directo e indirecto sobre los mastocitos, basfilos y eosinfilos
Ils y TGF regulan las clulas B y otros efectores celulares de manera directa o indirecta.
Este efecto de la IL-10 no explica el efecto teraputico observado. La diferencia de tiempo entre la generacin de clulas Treg despus del SIT y los cambios en las concentraciones de IgE.
Allergen SIT
La IgG4 acta como un anticuerpo de bloqueo: compite con los alrgenos para unirse a la IgE en los receptores Fc de los mastocitos y basfilos as, previene la activacin y degranulacin de las clulas efectoras.
Caractersticas distintivas: Rol anti-inflamatorio. Regin bisagra: caracterstica estructural que resulta en una baja afinidad para ciertos receptores Fc.
La IL-10 suprime la produccin de IL-5 a travs de las clulas TH2, reduce la liberacin de citoquinas proinflamatorias desde mastocitos y regula de forma negativa la funcin y actividad de los eosinfilos. Por contacto directo entre las clulas Treg y los mastocitos, las clulas Treg inhiben el FcRI dependiente de la degranulacin de mastocitos. Los mastocitos pueden regular negativamente la inflamacin alrgica en algunos casos. Por ej: lesiones de la piel causadas por UV. Las clulas Treg son supresoras en varios modelos de inflamacin eosinoflica. Se ha observado disminucin en los eosinfilos y concentracin de quimiotcticos y mediadores de los mismo en la mucosa nasal como un efecto de larga duracin de la allergen SIT.
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6 ENFOQUES
Induccin Tolerancia de linfocitos T y evasin de la IgE Alrgenos acoplados a COADYUVANTES Nuevas Rutas de Administracin
Tratamiento Combinado
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IgE
6. Inmunoterapia peptdica
INMUNOTERAPIA PEPTDICA
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ALERGIA COMUN EN LA POBLACIN ALERGENO RESPONSABLE: Fel d 1 (felis domesticus allergen 1) de pptidos Diseo
Estructura de la protena Fel d 1
Secuencias cortas de aminocidos de ALRGENOS ESTUDIOS CLNICOS RECIBEN TRATAMIENTO RESULTADOS Capacidad de Mezcla de pptidos unin a IgE Disminucin: derivados de Fel d 1 Reaccin Branquial Proliferacin clulas (16 a 17 aa de longitud)
Oldfield WL, Kay AB, Larche M. J Immunol. 2001;167:1734-9.
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Mezcla de pptidos
RESULTADOS
Disminucin: Reaccin alrgica inducida por alrgeno completo Linfoproliferacin Citoquinas de perfil Th2: IL-4 y la IL-13
Th2
Th1
Administracin de pptidos
Campbell JD, Buckland KF, McMillan SJ, Kearley J, Oldfield WL, Stern LJ, et al. J Exp Med. 2009;206:1535-47.
Disminucin de la inflamacin alrgica, dependiente de IL-10 Reduccin de la eosinofilia, produccin de moco y mejora en funcin pulmonar.
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Bet v 1 + CpG-ODN
Respuesta Th1
Aumento niveles de IgG2 Baja inflamacin vas areas Niveles altos de IFN-
Esto no ocurri al ser administrado (Bet v 1) con el coadyuvante Hidrxido de Aluminio
V E N TA J A S
USO DE ODN-CpG CONJUGADO A ALRGENO Pueden actuar bloqueando unin de alrgeno con IgE
Facilita estimulacin de una misma APC con el alrgeno y la secuencia inmunoestimuladora Respuesta Th1 contra ALRGENO
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Cell APC
(LB, Macrfagos y cl. Dendrticas)
Alrgeno
reas no vascularizadas
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OMALIZUMAB
Porcin Fc
FcRI
Snchez et al., 2012. Allergol Immunopathology.
MASTOCITO
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Disminuye concentracin srica de IgE y la expresin del FcRI en varios tipos celulares.
MECANISMOS DE ACCIN
Disminuye procesamiento alrgenos y presentacin a Linfocitos Th, reduciendo su diferenciacin a Th2 y en consecuencia la expresin de citoquinas de perfil Th2 como IL-4, IL-5 e IL-13.
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EVIDENCIAS CLNICAS
Un estudio demostr que tras 7 das de administracin OMALIZUMAB reduce la expresin FcRI en los basfilos, clulas dendrticas y monocitos. El tratamiento con este anticuerpo reduce el nmero de eosinfilos en la sangre de individuos con rinitis alrgica y asma estacional, as como la eosinofilia en el esputo de pacientes con asma.
Un nmero significativo de pacientes tratados con OMALIZUMAB, quienes tenan asma y rinitis alrgicas, tuvieron una respuesta positiva al tratamiento disminuyendo o descontinuando el uso de inhaladores con corticoides.
El efecto adverso ms comn de OMALIZUMAB : dolor y eritema en lugar de la inyeccin. La FDA primero aprob su uso en pacientes mayores de 12 aos, luego en mayores de 6. Recientemente ha sido reportado en pacientes de 3 aos con asma severa. OMALIZUMAB en: Urticaria crnica, dermatitis atpica, anafilxis idioptica, alergia ocular, alergias alimentarias, alergia al ltex, etc.
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Inhibicin de Citoquinas
Acm para IL-2, IL-3, IL-5
Estrategias dirigidas a IL
Receptor soluble para IL-4
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PDB: 1TNF
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The tumor necrosis factor family member LIGHT is a target for asthmatic airway remodeling
A tener en consideracin:
La superfamilia de TNF consiste en muchas protenas solubles y unidas a la membrana con efectos pro-inflamatorios en respuestas inmune innata y adaptativa. La familia de ligandos de TNF, LIGHT es un homotrmero expresado en la superficie de muchas clulas inmunes. LIGHT se une al mediador de entrada del virus herpes (HVEM, por sus siglas en ingls) y es tambin un ligando compartido con la linfotoxina (LT) por LTR
The tumor necrosis factor family member LIGHT is a target for asthmatic airway remodeling
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El uso de una protena de fusin (LTR-Fc) que bloquea LIGHT reduce la hiperreactividad, la fibrosis pulmonar y la hiperplasia del msculo liso en ratones modelo para asma crnico
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Se espera una mejor comprensin de los mecanismos moleculares implicados en asma y alergia para poder desarrollar nuevas modalidades de tratamientos. Actualmente la allergen SIT es el nico tratamiento curativo para las enfermedades alrgicas, pues puede inducir tolerancia inmune al alrgeno. A pesar de las ventajas de esta terapia No todos mejoran. Puede haber efectos secundarios peligrosos. La recuperacin puede no ser permanente y la duracin del tratamiento es larga.
Las nuevas vacunas y los biomarcadores pueden tener una buena respuesta clnica Allergen SIT puede ser prometedora para la prevencin de la enfermedad alrgica. Los desafos principales incluyen la intervencin temprana, esta presenta problemas de seguridad para el uso peditrico de vacunas y carece de biomarcadores tempranos que predigan quin desarrollar alergias y con qu alrgeno en particular.
Desarrollo de modificadores biolgicos de la respuesta inmune. Debemos tener en cuenta el diseo de biologicals para mejorar la eficacia clnica
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Los tratamientos especficos dependen del desarrollo de los nuevos biomarcadores que puedan discriminar entre los distintos endotipos de la enfermedad
El anlisis de datos de grandes grupos con enfermedades alrgicas severas y asma estn permitiendo identificar diferentes fenotipos de las enfermedades Es crucial identificar biomarcadores y utilizar sistemas biolgicos para predecir las respuestas clnicas para varios subfenotipos de las enfermedades.
Se requiere ms investigacin para que la terapia personalizada llegue a ser factible. La combinacin de las dos estrategias (modificadores de respuesta inmune y allergen SIT) pueden proporcionar una solucin inmunomodulaora eficiente.