INFLAMACIN

INFLAMACIN
La respuesta inflamatoria es una reaccin del organismo a la presencia de un estmulo agresor.
Irritantes qumicos

Calor o fro extremos

Agente agresor

Golpe

Herida Infeccin

Caractersticas de los mecanismos de defensa

Activacin de cascadas de protenas: complemento, coagulacin, quininas, fibrinlisis

(1) Respuesta inmediata

Activacin de clulas y seales de activacin (citoquinas, mediadiores lipdicos, interaccin entre membranas)

Caractersticas de los mecanismos de defensa (2) Respuesta localizada y limitada en el tiempo

Existen mecanismos reguladores e inhibidores de la expansin, tanto celulares como moleculares.

(3) Respuesta integrada

Todo el organismo se involucra en la respuesta

Caractersticas de los mecanismos de defensa (4) Hay modificacin del endotelio de los vasos
Interacciones entre endotelio, plaquetas y leucocitos Eliminacin de clulas muertas por fagocitosis

(5) Reparacin

Cicatrizacin.modificacin de matriz extracelular, angiognesis

agresin

reaccin homeosttica
foco inflamatorio, contencin y limitacin de la zona de agresin

reparacin

heridas contusiones isquemia - necrosis

(detencin de la circulacin)

inhibicin de la inflamacin
reparacin de tejidos

agentes fsicos
(quemaduras, congelamiento, radiaciones, UV, gama, etc...)

coagulacin, activacin de plaquetas y endotelio. vasoconstriccin activacin de sistema del Complemento

matriz extracelular angiognesis

agentes qumicos
(venenos, minerales, molculas txicas.. etc)

reaccin inmune
(contra patgenos, autoinmune ..)

RESPUESTA LOCAL

Aumento de la permeabilidad vascular

signos de la reaccin inflamatoria

Rubor, tumor (hinchazn), calor y dolor.

El infiltrado tisular implica la migracin de clulas por medio de molculas de adhesin

herida

bacterias

epitelio

Complemento Opsonizacin Lisis IL-1, TNF-alfa

Mastocito Degranulacin Liberacin de histamina

Macrfago

Monocito

C5a, C3a
Vaso sanguneo

Neutrfilos

La activacin del complemento, de los macrfagos y mastocitos genera molculas capaces de iniciar la inflamacin que son expresados constitutivamente (en forma inactiva: C3a y C5a, en reservorios citoplasmticos: histamina) o son inducidos tras la activacin celular (IL-1, TNF-alfa)
La inflamacin permite que las molculas del complemento y las clulas inflamatorias pasen de la sangre al tejido

piel

eicosanoides

coagulacin
opsonizacin

Clulas Dendrticas

Complemento
C5a C3a, C5a Mastocito Macrfago

histamina
IL-1

LBT4 fluido,fibringeno, anticuerpos TNF

TNF, IL-1

Monocitos Vaso sanguneo

Neutrfilos

Mediadores solubles de la inflamacin

1. Histamina, serotonina 2. El sistema de la quinina (bradiquinina) 3. El sistema fibrinoltico 4. El Sistema del Complemento

5. Metabolitos de cido araquidnico

6. Factor activador de plaquetas (PAF) 7. xido ntrico 8. Neuropptidos

Resumen - Mediadores solubes implicados en la inflamacin

Funcin

Mediadores
Histamina, bradiquinina, C3a, C5a, LTC4, LTD4, PGE2; NO, Prostaciclinas, factor de Hageman (activado), ATP, pptidos de alto peso molecular (quiningeno) Tromboxano A2, leucotrienos C y D, C5a, LTB4, ET1,2,3, pptidos formilados, angiotensina II. IL-1, TNF-, endotoxina, LTB4, quimioquinas (IL-8)

En vasos
Aumento de la permeabilidad vascular
Vasoconstriccin Aumento de la adhesin de clulas endoteliales

Resumen - Mediadores solubes implicados en la inflamacin

Funcin

Mediadores

En fagocitos
Proliferacin de precursores y reclutamiento a partir de mdula sea Adherencia aglutinacin Liberacin de grnulos lisosomales
CSFs, IL-1, C3e. (CSFs = factores estimuladores de colonias) C3i, fibronectina, IgG C5a, IL-8, PAF, pptidos formilados y otras quimioquinas, fagocitosis.

Formacin de productos reactivos de oxgeno.

Fagocitosis Formacin de granuloma

C5a, TNF-,PAF, IL-8, fagocitosis ( por el IFN )

C3b, C3bi, IgG, fibronectina, IFN, ( expresin de los RFc)

IFN, TNF-, Il-1.

Resumen - Mediadores solubes implicados en la inflamacin

Funcin

Mediadores

Pirgenos (fiebre)

IL-1, TNF-, PGE2.

Dolor

PGE2, SP (sustancia P).

Resumen - Mediadores celulares implicados en la inflamacin

Clula

Factores quimiotcticos Mediadores y activadores

IL-8, TNF-, IL-1 Radicales libres de oxgeno, NO, prostaglandinas, leucotrienos, PAF, citoquinas Protenas catinicas, radicales libres de oxgeno, fosfolpidos, citoquinas Mediadores lipdicos, citoquinas. Histamina, mediadores lipdicos, citoquinas. Serotonina, histamina

Neutrfilo

Eosinfilos Monocitos Mastocitos, basfilos. Plaquetas

IL-5,C5a, MIP-1 MCP-1, MIP 1. IL-8, MCP-1.

PAF (factor activador de plaquetas)

-Provoca la contraccin del msculo liso.

-Provoca la agregacin de plaquetas su degranulacin y liberacin de serotonina.

-estimula el quimiotactismo y degranulacin de neutrfilos y aumenta su adhesin al endotelio

-Activa la produccin derivados del cido araquidnico a nivel de macrfagos y neutrfilos.

Metabolitos del cido araquidnico = eicosanoides

El cido araquidnico se oxida por dos vas

5 cicloxigenasa

5 lipoxigenasa

Prostaglandinas
prostaglandinas producidas por: a) mastocitos y basfilos: 1) induce la contraccin del msculo liso, 2) aumenta la permeabilidad vascular. b) monocitos, macrfagos y neutrfilos: inhiben funciones de linfocitos Th1

Leucotrienos
LTC4 y sus productos de degradacin (LTD4 y
LTE4) :

1) producidos abundantemente por mastocitos se unen especficamente a receptores en msculo liso, causando una bronconstriccin prolongada. Estos productos contribuyen a la patologa del asma bronquial.

2) producidos por neutrfilos, monocitosmacrfagos, eosinfilos, mastocitos y basfilos.

In situ, el macrfago residente fagocita y degrada las bacterias, es activado por molculas del patgeno y secreta citoquinas
Activa el endotelio, linfocitos, destruccin local de tejidos, incrementa el acceso de clulas efectoras
Quimiotaxina para leucocitos, incrementa el acceso de clulas efectoras, activa la unin por integrinas Activa endotelio vascular, incrementa permeabilidad, conduce a edema Activa linfocitos, aumenta produccin de anticuerpos Activa clulas NK, induce la diferenciacin de las clulas CD4 a clulas Th1

IL-1

Fiebre

IL-8
TNF-

IL-6
IL-12

Fiebre, shock

Producida por macrfagos y clulas T

Primera citoquina liberada en el sitio de inflamacin

- Inductora de mediadores de inflamacin,

leucotrineos y PAF
- Activadora del endotelio vascular, expresin de molculas de adhesin - Pirgeno endgeno directo y por induccin de IL-1 - Aumenta la actividad de osteoclastos, resorcin sea

TNF -

Induce la sntesis de protenas de fase aguda

Induce sntesis de IL-1 e IL-6

Inducida por LPS, Prot. A de estafilococos, partculas inertes TNF, INF, C5a, leucotrienos, PAF Producida por macrfagos, clulas presentadoras, dendrticas, endoteliales, gliales, epiteliales Su sntesis es inhibida por IL-4 e IL-10
Sobre sistema nerviosos central .... Fiebre somnolencia

IL-1
Rol en inflamacin

Aumenta marginacin movilizacin de Neutrfilos

Activa el endotelio vascular Inductora de la sntesis de metaloproteasas, proteoglicanos, prostaglandinas por las clulas del tejido conjuntivo

sobre osteoclastos acta aumentando resorcin sea

Inductora de las protenas de fase aguda

IL-1

IL-1

La IL-1 acta sobre el hipotlamo e induce la sntesis de glicocorticoides que a la vez son inhibidores de la sntesis de TNF y la propia IL-1

Producida por linfocitos Th2, monocitos macrfagos, clulas endoteliales, epiteliales, IL6 osteoblastos, clulas del estroma de mdula sea.

Factor de crecimiento, diferenciador de linfocitos B

IL-6

Proliferacin de queratinocitos
Pirgeno endgeno

Principal inductora de las protenas de fase aguda, acta sinrgicamente con IL-1 y TNF-

La interrelacin entre las principales citoquinas de la inflamacin

TGF- b IL-10 IL-4 IL-13 LPS IL-3 GM-CSF IFN-g

TNF

IL-1

IL-6

INFLAMACIN

RESPUESTA LOCAL

inflamacin sistmica

sepsis inflamacin sistmica

aguda de origen infeccioso

Una vez disparada la respuesta inmediata: activacin de mastocitos y macrfagos, reclutamiento de otras clulas, comienza una colaboracin de forma sistmica para la eliminacin de la agresin y la reparacin del tejido.

Fase Aguda

Protenas de fase aguda

Protenas principales de la fase aguda
-Protena C reactiva (PCR) -Componente amiloide srico A (SAA) -Componente amiloide srico P (SPP)

PROTENAS DE FASE AGUDA - FUNCIONES

Reclutamiento de clulas y protenas plasmticas Eliminacin de restos celulares e inmunocomplejos Reparacin de la herida, del dao tisular

Protenas del sistema complemento

Acciones

Protenas de la coagulacin

Limitacin de la extensin del dao. Bloqueo de hidrolasas de macrfagos y neutrfilos infiltrados.

Inhibidores de proteasas

Recuperacin de hierro. Impedir a las bacterias el acceso al hierro del grupo hemo.

Protenas de unin a metales

Si el estmulo persiste la inflamacin se vuelve crnica

Fase tarda de la inflamacin: cicatrizacin, fibrosis y angiognesis

(inflamacin crnica)

los macrfagos fagocitan restos celulares. Producen citoquinas y otros mediadores (fibronectina) que controlan a los fibroblastos modificacin de la matriz extracelular granuloma produccin de protenas de matriz

fibrosis

degradacin

Inflamacin crnica o fase tarda de la inflamacin

Esquema de la formacin del granuloma; reaccin inflamatoria donde los macrfagos son el principal componente celular. En el granuloma cambian su morfologa y se transforman en clulas epitelioides, y luego en clulas gigantes multinucleadas por fusin de varios macrfagos.
vaso
quimiotactismo Estmulo intenso

monocitos

Mediadores de la inflamacin Productos bacterianos que activan macrfagos

Granuloma epitelioide

citoquinas

Necrosis en el granuloma epiteloide

Alrededor del ncleo de macrfagos se produce una capa de linfocitos y fibroblastos en proliferacin que sintetizan protenas de matriz, especialmente colgeno.

El granuloma inflamatorio comienza cuando los monocitos son atrados por quimiotaxis al rea de inflamacin.
Estas clulas se transforman en macrfagos inflamatorios y forman agregados holgados que forman un granuloma inicial. Si el agente desencadenante de la inflamacin es una bacteria con lpidos estimuladores de la activacin del macrfago, se sintetizan localmente citoquinas que adems los activan in situ. Estos aumentan de tamao y forman un granuloma epiteloide. Cuando el estmulo es muy vigoroso y persistente, se forma una zona necrosada, posiblemente por sustancia nocivas provenientes del macrfago, como radicales del oxgeno, o proteasas.

Persistencia del estmulo inflamatorio

La inflamacin crnica
Radicales libres

Acumulacin de mediadores C5a, LTB4

Degranulacin especfica de neutrfilos

Reclutamiento de neutrfilos Linfocitos CD4

Reclutamiento de monocitos
Interfern g

Fusin de mcrfagos

Formacin de granuloma

Muchas inmunopatologas se caracterizan por ser procesos inflamatorios crnicos.

Todas las enfermedades autoinmunes son en definitiva enfermedades inflamatorias crnicas pues el estmulo antignico no desaparece