FARMACOGENTICA

Acadmicos: Adriana Rodrigues M. Vacario Alexandre dos Santos Francieli Lopes Souza Josilene Maria da Silva Welington Ruan B. De S.

Como um Frmaco Atua?

Maioria: interao com protenas carregadoras, transportadoras ou enzimas de metabolizao.

Protenas:

determinam a absoro, distribuio, excreo, a chegada ao stio de ao e a resposta farmacolgica.

Resposta do Frmaco:

Resposta a determinados frmacos varia em cada indivduo.

Eficcia

Reaes

adversas Interaes medicamentosas Segurana Toxicidade do frmaco

Influenciadas por diversos fatores:

Ambientais Estado

de sade Caracterstica gentica

Depende dos genes que codificam as

protenas alvo ou enzimas metabolizadoras.

Problemas dos Frmacos Atuais:

Prescrio baseada:
Diagnstico Efeitos

adversos Algumas informaes do paciente

No baseada em diferenas individuais

relacionadas a fatores genticos.

Dados:

Estados Unidos: 2 milhes de hospitalizaes e 100.000 mortes por ano por causa de Reaes Adversas a Medicamentos (RAMs).

4% de medicamentos retirados do mercado devido a RAMs. 1/3 obtm benefcios de medicamentos prescritos.

25% a 80% - taxa de eficcia.

20% de falha nas terapias mais efetivas.

30%

a 40% de pessoas que tomam antidepressivos no respondem adequadamente ao tratamento inicial.

Surgimento da Farmacogentica:

Primeiros relatos farmacogenticos documentados durante a 2 Guerra Mundial. Resposta de frmacos influenciada pela gentica. Busca por uma maior individualizao teraputica para melhor eficcia.

O que Farmacogentica?
rea da farmacologia clnica que estuda as bases genticas das variaes individuais nas respostas a tratamentos farmacolgicos.

 A Farmacogentica estuda as influncias genticas sobre as respostas a medicamentos, objetivando aperfeioar o tratamento atravs da personalizao teraputica, conforme as diferenas nas caractersticas genticas dos indivduos.

Polimorfismo Gentico

99% do genoma humano idntico entre todos os indivduos. Diferenas no genoma humano. Polimorfismo X Mutaes.

Freqncia de 1% ou superior.

Variaes comuns nas seqncias de nucleotdeos.

Delees, mutaes, substituies de base nica (SNP - 90%) ou variaes no nmero de seqncias repetidas.

Podem afetar a seqncia de aminocidos da protena e alterar a funo da mesma.

Podem alterar a expresso e/ou a atividade de stios de ligao de medicamentos.

Polimorfismos que afetam o metabolismo de medicamentos:

Medicamentos convertidos em metablitos mais solveis facilitam sua excreo.

Pode converter pr-frmacos em compostos teraputicos ativos ou mesmo formar metablitos txicos.

Metabolizadores lentos: deficincia no metabolismo RAMs, toxicidade e diminuio da eficcia com doses padro.

Metabolizadores intermedirios (rpidos): metaboliza frmacos com eficincia.

Metabolizadores rpidos (ultra-rpidos): super expresso da enzima A dose padro pode ser insuficiente ou resultar em efeitos txicos.

Genes que codificam enzimas que participam do metabolismo podem afetar as reaes de Fase I e Fase II.

Fase I: oxidao, reduo e hidrlise.

Fase II: reaes de conjugao acetilao, glucoronidao, sulfatao e metilao.

Fase I

Enzimas do citocromo p450 (CIP): responsveis pelo metabolismo oxidativo de grande nmero de compostos exgenos e endgenos relacionados. Mais de 30 famlias CIP metabolizadoras de frmacos em humanos e todas possuem variaes genticas.

CIP2D6 - multiplicidade desse gene:

Diferentes

fentipos de metabolizao de frmacos como a morfina. Resposta teraputica inadequada a alguns frmacos metabolismo ultra-rpido.

Diidropirimidina desidrogenase: metaboliza fluorouracil e pirimidinas endgenas.

Fase II

Enzimas relacionadas nesse processo: Nacetiltransferase, tipurina S-metiltransferase (TPMT) e catecol O-metiltransferase.

Existem 2 genes N-acetiltransferase em humanos: NAT1 e NAT2.

NAT2: polimorfismo responsvel pela variabilidade no metabolismo da isoniazida diferenas tnicas envolvidas.

Ioniazida: eliminao

depende da acetilao que envolve acetil Co-A e N-acetiltransferase.

Tiopurinas:

antimetablicos purnicos usados como imunossupressores.

TPMT: tiopurina S-acetiltransferase Smetilao catalizada.

Pouca atividade: pacientes podem ser tratados com frmacos tiopurnicos em pequenas doses. Muita atividade: a eficcia de tiopurnicos reduzida rapidamente metabolizados.

Farmacogentica em Doenas:

Os trs tipos de genes que mais apresentam polimorfismo:

- Genes que codificam protenas envolvidas na farmacocintica; - Genes que codificam protenas envolvidas na farmacodinmica;

- Genes que codificam protenas envolvidas no desenvolvimento direto da doena;

Doenas Neurolgicas:

Epilepsia: alterao na atividade eltrica do crebro;

Muitas drogas epilticas so ineficientes. Vrias classes de protenas transportadoras so alvo da farmacogentica;

Protenas transportadoras de solutos - cido Valprico;

Protenas ATP-binding (ABC);

Insuficincia de ativao metablica;

Alzheimer: doena degenerativa do crebro caracterizada por uma perda das faculdades cognitivas superiores;

Sua ocorrncia eleva-se exponencialmente com a idade avanada;

Os medicamentos que costumam ser usados so os inibidores de acetilcolinesterase;

Farmacogentica cardiovascular

Enzimas CYP3A4 e CYP2D6 mais importantes no metabolismo de drogas utilizadas para tratamentos cardiovasculares;

Varfarina: poderoso anticoagulante.

Beta-bloqueadores: eles so metabolizados pela enzima CYP2D6;

Diurticos: atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluio da urina. - Polimorfismo: gene codificante de protena que regula reabsoro de sdio;

Beta-bloqueadores: tm capacidade de antagonizar os receptores beta da noradrenalina; - Polimorfismo: Agem nos genes que codificam os receptores beta;

FARMACOGENTICA NO TRATAMENTO DE DIABETE MELITO

A diabete melito uma doena caracterizada por deficincia a insulina, levando a complicaes severas;

Diabete tipo 1: insuficincia absoluta de insulina; Diabete tipo 2: deficincia na secreo de insulina;

Polimorfismo na diabete tipo 1: Envolvido com genes do complexo dos antgenos leucocitrios humanos, que representam de 40 a 60% da susceptibilidade gentica;

Polimorfismo na diabete tipo 2: Os determinantes monognicos so conhecidos, diferentemente dos determinantes polignicos;

PERSPECTIVAS FUTURAS E CONSIDERAES FINAIS

A caracterizao de genes e suas influncias um processo bastante complexo; Maior desafio a ser vencido so os marcadores genticos;

A farmacogentica uma possibilidade extremamente eficiente para desenvolvimento de novos medicamentos;

Porem .... h um grande problema. - Questes ticas relacionadas com questes econmicas e sociais.

OBRIGADO!!