FARMACOCINTICA

Farmacocintica: Estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades de los frmacos, y de sus metabolitos, en los lquidos biolgicos, tejidos y excretas, as como su relacin con la respuesta farmacolgica, y construye modelos adecuados para interpretar estos datos.

El frmaco interacta con sus receptores en la biofase, para lo cual debe alcanzar un intervalo de concentraciones. Si la concentracin es muy baja: dosis sub-teraputica Si la concentracin es muy alta: efectos txicos (indeseables)

La concentracin de un frmaco en su lugar de accin depende de la: Absorcin Distribucin

Metabolismo
Eliminacin

PROCESOS FARMACOCINTICOS

Lugar de accin
Unida Libre

Reservorios Tisulares
Libre Unida

Absorcin

Droga libre
Droga unida metabolitos

Excrecin

Biotransformacin

Curso temporal de la cantidad de frmaco en el lugar de absorcin, del frmaco y su metabolito en el cuerpo, y del frmaco y su metabolito excretados tras la administracin de una dosis por va extravascular.

Algunos conceptos:

Concentracin mnima eficaz (CME): aquella por encima de la cual se observa el efecto teraputico
Concentracin mnima txica (CMT): aquella por encima de la cual suelen observarse efectos txicos. ndice teraputico: es el cociente entre CMT y CME

Periodo de latencia (PL): tiempo que transcurre desde la administracin hasta el inicio del efecto (hasta que la concentracin plasmtica alcanza la CME).

Intensidad del efecto: depende (para muchos frmacos) de la concentracin mxima que se alcance.
Duracin de la accin: tambin se conoce como tiempo eficaz (TE). Corresponde al tiempo transcurrido entre que se alcanza la CME y el momento en que desciende por debajo de sta.

Factores que inciden en la variabilidad individual: Factores fisiolgicos: patrn gentico, edad, hbitos alimenticios, ingesta de alcohol, hbito de fumar, embarazo.

Factores patolgicos: funcin renal, heptica o cardiaca.

Interacciones con otros frmacos que alteren la respuesta.

Farmacocintica clnica: Su objetivo es alcanzar y mantener la concentracin plasmtica necesaria para conseguir el efecto teraputico sin llegar a producir efectos txicos.

Mecanismos de transporte que inciden en los procesos farmacocinticos

Molculas pequeas:
Difusin pasiva Difusin facilitada Transporte activo

Molculas grandes:

Pinocitosis Exocitosis

Filtracin: Paso de sustancias a travs de hendiduras intercelulares. Difusin facilitada: Paso a sustancias a favor del gradiente de concentracin a travs de protenas transportadoras. Susceptible de saturacin e inhibicin competitiva. Exocitosis y endocitosis: Transporte de macromolculas. Ionforos: Molculas pequeas sintetizadas por microorganismos que que aumentan la permeabilidad de la bicapa lipdica de la membrana. Liposomas: Su usan para favorecer el acceso de frmaco a las clulas. Son estructuras sintticas que forman bicapas.

Mecanismos de transporte que inciden en los procesos farmacocinticos

Factores que inciden en la velocidad de difusin:

Tamao Liposolubilidad Grado de ionizacin

 Funciona

el principio de la superposicin La dosis administrada produce un cambio proporcional en algunos parmetros

ABC Cmax Css

Dosis

 Difusin La

pasiva:

velocidad depende de la Ley de Fick:

A mayor gradiente de concentracin, menor tamao de la molcula y mayor liposolubilidad, mayor velocidad.

El estado de ionizacin de los frmacos en el fluido tubular determina la intensidad de su eliminacin urinaria. Frmacos muy ionizados no pasan por reabsorcin pasiva (ej. cidos dbiles en un medio alcalino o bases dbiles en un medio cido). Utilidad: excrecin renal de frmacos en casos de intoxicacin.

La mayora de los frmacos son electrolitos dbiles. Su nivel de ionizacin depende de su pKa y siguen la frmula de Henderson-Hasselbach:

pH = pKa + log ([base]/[cido])

Cuando la membrana separa los medios de diferente pH, el frmaco se acumular en el lado donde se produzca su mayor nivel de ionizacin. Sin embargo nunca se produce un equilibrio debido a la continua absorcin.

 Ocurre

cuando las concentraciones teraputicas estn cerca de la concentracin en que se saturan algunos sistemas.

ABSORCIN

Comprende las etapas de liberacin del frmaco de su forma farmacutica, su disolucin, la entrada al organismo desde el lugar de administracin, los mecanismos de transporte, la velocidad y la cantidad de frmaco que accede a la circulacin sistmica.
Depende de:

Las caractersticas fisicoqumicas del frmaco. Las caractersticas de la preparacin farmacutica Las caractersticas del lugar de absorcin La eliminacin presistmica y fenmeno primer paso

Primer paso heptico:

Se refiere a la metabolizacin heptica que se produce del frmaco absorbido en el tracto gastrointestinal y que llega al hgado por la vena porta antes de entrar en la circulacin sistmica.

Vas de administracin

Vas enterales: oral, sublingual, rectal. Vas parenterales: intravenosa, intraarterial, intramuscular,subcutnea. Otras vas: drmica, nasal, epidural, intratecal, intraventricular, inhalatoria, conjuntival, uretral, vesical, vaginal, intraperitoneal.

Cintica de absorcin

Cuantifica la entrada del frmaco en la circulacin sistmica. Contempla los estudios de la velocidad de absorcin, la cantidad absorbida y los factores que la alteran. Velocidad de absorcin: nmero de molculas de un frmaco que se absorbe por unidad de tiempo. Depende de la constante de absorcin (Ka) y del nmero de molculas que se encuentren en solucin en el lugar de absorcin.
Semivida de absorcin (t1/2a) : tiempo que tarda en reducirse a la mitad el nmero de molculas que quedan por absorberse.

Orden 1

Absorcin
Orden 0

Cantidad absorbida:
Es igual a la administrada cuando el frmaco se administra por va intravascular y corresponde al rea bajo la curva (AUC) de las concentraciones plasmticas. Otras vas: la cantidad absorbida es menor a la administrada debido a la preparacin farmacutica y a la eliminacin presistmica.

Fraccin de absorcin disponible (f):

Es la fraccin de la dosis administrada que llega a la circulacin sistmica en una forma inalterada. Se obtiene dividiendo el rea bajo al curva obtenida tras la adminsitracin extravascular (AUCev) por la obtenida por va intravenosa (AUCiv), teniendo en cuenta la dosis administrada (D) por cada va y el aclaramiento (Cl) del individuo.

AUCev
f= AUCiv x

Div/(peso x Cliv)

Dev/(peso x Clev)

Cuando la comparacin de las reas se realiza en los mismos pacientes y la dosis por va extravascular es igual a la intravenosa la frmula se simplifica a: AUCev AUCiv La cantidad absorbida por va extravascular ser el producto de la dosis administrada por la fraccin de absorcin correspondiente a la forma farmacutica y a la va de administracin utilizadas. Cantidad absorbida = D x f

f=

Los frmacos que se absorben en el intestino pueden ser biotransformados por enzimas en la pared intestinal y en el hgado antes de llegar a la circulacin general

Muchos frmacos son convertidos a metabolitos inactivos durante el fenmeno del primer paso, disminuyendo la biodisponibilidad

Biodisponibilidad

La biodisponibilidad de un frmaco indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un frmaco que accede a la circulacin sistmica y, por lo tanto, est disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto. Depende no slo de la absorcin, sino de la distribucin y la eliminacin.

Biodisponibilidad de droga libre en plasma

Factores que alteran la absorcin Factores fisiolgicos: En el recin nacido, embarazo, ancianos, ingesta de alimentos. Factores patolgicos: La absorcin oral puede alterarse cuando hay vmitos, diarrea, enfermedades digestivas. Se ve alterada la absorcin intramuscular por insuficiencia cardiaca. Factores yatrgenos: Interacciones que pueden afectar la absorcin.

DISTRIBUCIN La distribucin de los frmacos permite su acceso a los rganos en los que debe actuar y a los rganos que lo van a eliminar y condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido. Las molculas de un frmaco son transportadas en la sangre disueltas en el plasma, fijadas a protenas plasmticas o unidas a clulas sanguneas. De todas estas posibilidades, la fijacin a albmina es la ms frecuente e importante. a-glucoprotena es otra protena importante para la unin, adems de las lipoprotenas.

Distribucin en los tejidos Distribucin regional:

Frmacos liposolubles: acceso fcil a rganos irrigados (cerebro, corazn, hgado, riones).
Frmacos menos liposolubles: acceso fcil a tejidos cuyos capilares son ricos en hendiduras intercelulares (sinusoides hepticos). La mayora de los frmacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos en los que alcanzan concentraciones ms altas que en el resto del organismo. Ej.: acumulacin de frmacos liposolubles en la grasa.

Distribucin a reas especiales:

SNC Circulacin fetal Testicular Acceso a secreciones exocrinas (lgrimas, saliva, leche o lquido prosttico)

Difusin pasiva o transporte activo

Barrera hematoenceflica (BHE):

Formada por un conjunto de estructuras que limitan el paso de sustancias hidrfilas desde los capilares hasta el SNC. las clulas endoteliales de los capilares estn ntimamente adosadas sin dejar espacios intercelulares debido a la presencia de zona ocludens. Adems hay una membrana basal que forma un revestimiento continuo alrededor del endotelio. Las prolongaciones de los astrocitos tambin revisten la superficie capilar.
Los frmacos slo atraviesan la BHE por difusin pasiva. En algunos casos hay transporte activo (hexosas, aminocidos, cidos monocarboxlicos de cadena corta).

 Barrera placentaria:
Separa a la madre y el feto. Para atravesarla, los frmacos y sus metabolitos tiene que salir de los capilares maternos, atravesar una capa de clulas trofoblsticas y mesenquimticas y entrar en los capilares fetales. Los frmacos traspasan por difusin pasiva. La placenta tiene enzimas que pueden metabolizar los frmacos.

Compartimentos farmacocinticos Compartimento central: incluye agua plasmtica, intersticial e intracelular de los rganos bien irrigados y SNC si el frmaco atraviesa la BHE. Compartimento perifrico superficial: agua intracelular poco accesible de los rganos poco irrigados (piel, grasa, msculo o mdula sea. Compartimento perifrico profundo: depsitos tisulares a los que el frmaco se une fuertemente y de los cuales se libera con lentitud.

ELIMINACIN
La concentracin activa del frmaco disminuye por la metabolizacin y la excrecin. Sistema de excrecin segn su importancia:
Va urinaria > va biliar-entrica > sudor > saliva > leche > epitelios descamados

Va urinaria: la cantidad final de un frmaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtracin glomerular y de la secrecin tubular, menos la reabsorcin tubular.

Excrecin intestinal: Los frmacos pueden pasar directamente de la sangre a la luz intestinal, por difusin pasiva, en partes distales en que el gradiente de concentracin y la diferencia de pH lo favorezcan. Circulacin enteroheptica: Los frmacos eliminados a la luz intestinal en forma activa a travs de la bilis o del epitelio intestinal pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un gradiente de concentracin. Este fenmeno prolonga la duracin del efecto.

Excrecin a la leche: Los frmacos pasan a la leche por difusin pasiva en forma proporcional a su liposolubilidad e indirectamente proporcional segn su grado de ionizacin y unin a protenas plasmticas. Excrecin a la saliva: Poco importante desde el punto de vista cuantitativo. Adems la mayor parte del frmaco excretado por la saliva pasa al tubo digestivo donde es reabsorbido.

Aclaramiento (clearence): El aclaramiento (Cl) de un frmaco por un rgano indica la capacidad de ese rgano para eliminarlo. Se expresa mediante el nmero de mililitros de plasma que el rgano aclara (es decir, de los que elimina totalmente el frmaco) por unidad de tiempo.