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Autacoides

Autos = self ou prprio; Akos = remdio (Greek). Autacoides so substncias endgenas que tem ao farmacolgica ou fisiolgica, mas no so hormnios e nem neurotransmissores.

Exemplos de autacoides
Aminas: histamina, serotonina (5HT) Polipeptideos: cininas (bradicinina), oxitocina, angiotensina II, vasopressina, fator natriuretico atrial, endotelinas. cidos graxos: prostaglandinas, leukotrienos, tromboxane, fator ativador de plaquetas (PAF). Outros: fator relaxante derivado de endotelium (NO), citocinas (proteinas).

Histamina amina tecido (-aminoetilimidazol)


Isolada inicialmente como contaminante de extrato de ergot. Estudos de Dale e Laidlaw estimulao de msculo liso e vasodilatao Observao de que a injeo de protena inerte em animais previamnete sensibilizados levavam a reao semelhante a produzida por envenenamento por histamina. Histamina participa na reao de hipersensibilidade imediata e leso tissular - Lewis et al Best et al isoladas em tecidos (pulmes e fgado) Outras descobertas

Histamina (-aminoetilimidazol): hidroflica

anel imidazlico; forma ativa - tautmero basico


COOH

Histamina formada a partir de histidina pela histidina decarboxilase. Pequenas quantidades de histamina formadas por bactrias do trato digestrio so quebradas na parede do TGI e fgado.

Distribuio de histamina
Amplamente distribuda: - bacterias - plantas - animais - venenos and fluidos de insetos (vespas, abelhas...)

Estoques de histamina
Slow-turnover - histamina estocada em complexo ligado a heparina, proteases, sulfato de condroitina em grnulos citoplasmticos de mastcitos (pele, pulmes e TGI) e basfilos.

So produzidas, acumuladas para depois serem liberadas aps estmulo

Estoques de histamina
Fast-turnover - histamina estocada em neurnios no SNC, clulas da pele e enterocromafins do estmago mucosa gstrica. (tambm em clulas que se regeneram ou se multiplicam rapidamente). So continuamente produzidas e liberadas.

Receptores de histamina (H 4 tipos de receptores)


H1- maior nmero de aminocidos. Ativado por 2-metil-histamina
Depende de acoplamento protena G, e tem como segundo mensageiro aumento de Ca e de AMPc. Ativa a via diacilglicerol -PLC-IP3-Ca++ (proteina cinase C...calmodulina)
Existem em maior quantidade no msculo liso, endotlio e SNC. Quando ativados levam a contrao de msculos lisos em brnquios, TGI e pele, msculo esqueltico e coronrias principais. O que acontece? Lentifica conduo AV. Levam a constrio de clulas do endotlio vascular, especialmente vnula ps-capilar. Isto favorece a passagem de partculas e clulas para o extravascular e o edema. Levam a relaxamento de pequenos vasos (vasodilata) devido a ao de NO local, que ocorre rapidamente, mas tem curta durao. O que acontece? Estimulam as terminaes nervosas sensoriais (prurido e dor) e levam a formao de edema.

Receptores de histamina (H 4 tipos de receptores)


H2- ativado por 4(5)-metil-histamina.
depende de acoplamento ptna G, que leva a aumento de AMPc sem mudana de Ca. Ativa a via da adenililciclaseAMPc-cinase.
Existem em clulas gstricas parietais, msculo cardaco, mastcitos e SNC. Quando ativados levam a vasodilatao mais lenta e prolongada (AMPc eproteina cinase C). Aumenta contratilidade do miocrdio e leva ataquicardia No estmago leva a aumento na produo cida.

Receptores de histamina (H 4 tipos de receptores)


H3- (R)-alfa-metil-histamina depende de acoplamento ptna G, que leva a inibio da adenililciclase, com reduo de AMPc sem mudana de Ca. Existem em pr-sinapses SNC (ncleos da base, hipocampo e crtex) e plexos mioentricos (autoreceptores em neurnios histaminrgicos semelhante mec do alfa2-pr sinptico inibe lib de histamina e modula neurotransmissores). Heteroreceptor: liberao de norepinefrina, dopamina, serotonina and acetilcolina. Agonistas promovem sono. Talvez participem na cognio e na ansiedade.

Receptores de histamina (H 4 tipos de receptores)


H4- tem certa similaridade com H3 depende de acoplamento ptna G, que leva a reduo de

AMPc e aumento de Ca. Muito

Existem em clulas imune como

eosinfilos(hematopoiticas), alguns neurnios e clulas do TGI. (ICAM-1, CD11b/CD18).

Causa aumento na expresso de adesinas em eosinfilos Agonista H4 pode inibir apetite

Neurnios com receptores de histamina participam

na reguklao de temperatura, secreo de HAD, controle de PA e percepo da dor.

Liberao de histamina fast turnover por clulas gstricas


Clulas enterocromafins possuem receptores para gastrina e ACh, que quando ativadas, liberam histamina. Estimula H2-receptor da clula parietal: Ativa adenilil ciclase cAMP secreta H+ (via H+/K+ ATPase ou bomba de prtons).

Liberao de histamina Slow turnover


Reao Alergica antgenos atuam sobre anticorpos IgE, que est na superfcie de mastcitos e basfilos. Induz degranulao: libera vrios mediadores alm da histamina, incluindo PAF, fosfolipase A2, leucotrieno D4 . liberao por frmacos - bases orgnicas, tubocurare, morfina, vancomicina., alcalides, dextran (expansor plasmtico), polimixina B, polipeptdeos de venenos, C3a e C5a. Outros: urticria do frio, urticria colinrgica e solar, arranhadura (resposta familiar), tumores carcinides)

Urticaria

Trplice reao de Lewis


A Injeo de histamina na pele (ou induo local de degranulao de mastcitos): - Ponto vermelho Local red spot: vasodilatao de arteriolas (ao local direta mediada por NO) - Resplandecncia Flare: at 1 cm do ponto vermelho por ao axonal reflexa que vasodilata. - Urticria Wheal: edema no local do ponto vermelho

Aes da histamina
Mediador da resposta de hipersensibilidade do tipo 1: febre do feno. Vmito

Choque histamnico (hipotenso pode evoliur para choque): anafilaxia.


Ingesto de peixe estragado

Degradao / metabolismo
Duas vias A) n-metil-transferase forma n-metil-histamina que vai formar, na presena da enzima MAOB, o cido n-metilimida-zolactico B) por ao da dianina-oxidase forma o cido imidazolactico, que aps adio de ribose, transforma-se no ribosdio do c.imidazolactico

O que fazer?
Histamina pode ser dosada no sangue, mas tem pouco valor clnico. Melhor dosar a n-metil-histamina na urina. Mastocitose e bactrias no TGI podem falsear resultados.

Antihistamnico. Ex.:Cromoglicato de sdio (usado na asma, rinite e conjuntivite alergica ) inibe libarao de histamina de mastcitos e em pulmes Agonistas 2 levam a broncodilatao

Antagonistas de receptores histamnicos (H1)


Bovet e Staub (1937) identificam substncia que protege animais contra doses maiores de histamina. Bovet (1944) identifica pirilamina; depois difenidramina. Primeira gerao. Solveis em gordura e com alguma ao sedativa (crianas podem apresentar excitao). Ao antimuscarnica, anti-emtica, anestsica local.

Anos 80 sintetizam-se compostos no sedatrivos (segunda gerao). H compostos (metablits ativos) que no sofrem metabolismo heptico e tem efeito adicional (bloqueia adrenoceptores e receptores para bradicinina, serotonina ou tem propriedades anestsicas locais). Terceira gerao no pode ter efeito cardiotxico, sofrer interao grave, sem efeitos sobre SNC e possuidor de possveis efeitos benficos (Ex.: anti-inflamatrio)

Antagonistas de receptores H1 So inibidores competitivos reversveis. Diferente da histamina que possui um grupo amina primria e anel aromtico nico, a maioria dos antihistamnicos possui grupo amina tercirio ligados por uma cadeia de 2 a 3 tomos a dois substituintes aromticos Second generation antihistamines: Nonsedative (why?): loratadine (claritin)

Antagonistas H1Sedative Ethanolamines: diphenhydramine


(Benedryl)

Antimuscarinic +++ Anti-emetic

+++

Phenothiazines: promethazine
Piperazines: cyclizine Alkylamines: brompheniramine
(Dimetane)

+++
+ + +

+++ Anti-emetic Anti-emetic +


+

Ethylene diamines: pyrilamine

1a Gerao Antihistaminicos (H1)


S
O

N N

CH3

CH3 CH3 CH3

CH3

Promethazine (Phenergan)

Diphenhydramine (Benadryl)

Cl O H3C CH3 N

Cl

CH3 N CH3
N

Clemastine (Tavist)

Chlorpheniramine (Chlortrimeton)

Estrutura
Hidrofbico, grupos de anis aromticos Grupo ionizvel presente Distncia definida entre hidrofobicidade e grupo ionizvel (amina) Additional bulk allowed What do these agents mimic?
Why dont they activate the histamine receptor?

Efeitos teraputicos
Reduz parcialmente broncoconstrio em humanos (participam outros mediadores) Reduz efeito de vasodilatao rpida local, reduz formao de edema e das placas de urticria. Reduz prurido e fase de resplandecncia . Reduz secreo nasal, coceira ou queimao ocular

Antihistamnicos de primeira gerao


Boa absoro oral. Pico em 2 a 3h. Metabolizao heptica e eliminao renal. Ampla distribuio, incluindo SNC. Maiores efeitos antimuscarnicos (antiemticos para enjo de viagem) e anestsicos prometazina Maiores efeitos sedativos - etanolaminas (difenidramina) Aps eliminao srica, permanecem na pele por at 36 horas, o que explica ao anti-urticria. Doxepina (antidepressivo tricclico)

Antihistamnicos de primeira gerao


Dibenzoxepinas tricclicas doxepina indicada para pacientes com problemas alrgicos e depresso. Ao antimuscarnica e sedatica pronunciada Etanolaminas difenidramina - Ao antimuscarnica e sedatica pronunciada Etilenodiaminas pirilamina bem especfico com poucos colaterais sob SNC, TGI Alquilaminas clorfeniramina mais freq estimulam SNC, mas podem sedar. Piperazinas de primeira hidroxizine muito usado em problemas cutneos e boa ao anti-prurido Fenotiazina de primeira prometazina anti-emtico, anticolnrgico, anti-prurido e sedativo Piperidina de primeira ciproheptadine - antiserotoninrgico

2a Gerao Antihistaminicos (H1)


O N N
HO

OH
N OH

Cl

Cetirizine (Zyrtec)

Cl N

H3C C CO2H CH3 Fexofenadine (Allegra)

N O OCH2CH3

Loratidine (Claritin)

Estrutura
Hidrofobicidade, grupos aromticos Pontes curtas e aminas grupos ionizveis Hidrofilicidade maior (mais polar)

Antihistamnicos de segunda gerao


Hidrofbico com grupos planares Pontes curtas como grupos ionizveis alm das aminas Mais hidroflico que os de primeira gerao, o que dificulta a passagem para SNC (menos sedativo) Boa absoro VO Alguns sofrem metabolismo heptico (loratadina). Existe o metablito ativo (desloratadina) Acmulo de astemizol e terfenadina foram associados a arritmia ventricular fatal (TV). Eliminao fecal de fenoxifenadina (metablito ativo da terfenadina). Eliminao urinria da cetirizaina e loratadina No possuem efeitos antimuscarnicos

Antihistamnicos de segunda gerao


Alquilaminas - acrivastina Piperazinas cetirizina nico com algum mnimo efeito anticolinrgico, sedativo (pouca penetrao em SNC) Ftazolazinonas - azelastina Piperdinas - loratadina, desloratadina

Indicaes de antagonistas H1 Reaes de hipersensibilidade: febre feno/rinite alrgica (oral); rash, urticaria/picadas (oral ou topico) Anestsico local (bloqueia canais de Na+ em membranas excitveis (tpico) Auxlio ao sono (quais e porque?) Anti-emtico

Efeitos colaterais de antagonistas H1


Anticolinergicos (boca seca, viso borrada, constipao, reteno urinria). Sedao (potencializada por outros depressores de SNC); excitao central em crianas ou em grandes doses em adultos. Convulses

Hipotenso ortosttica (why?). Fotosensibilizao, principalmente com o uso tpico. Cruzam a placenta. Alguns so teratognicos (hidroxizina) Cardiotoxicidade (rara, arritmia ventricular fatal em grandes doses devido a bloqueio de canal de K+, IK, responsveis por repolarizao).

Perspectivas de antagonistas de H3/H4


Transtorno de deficit de ateno

Alzheimer
Antiepilptico Narcolepsia

Obesidade
Asma Anti-inflamatrio

Rinite alrgica
Artrite reumatide

BRADICININA e CALIDINAS Nonapeptdeo formado aps leso tissular, infeco viral ou resposta alrgica. Peptdeos com ao local causam dor, vasodilatao e aumento de permeabilidade vascular Estimulam a liberao de Pg, NO ou fator hiperpolarizante derivado de endotlio. Cininas e produtos da ao de carboxipeptidases agem em dois receptores diferentes

Membrana carregada negativamente


(colageno, membrana basal, LPS de bacteria)

fator coagulao XII (Hageman) Precalicreina Calicreina (no plasma) (alto PM) cininogenio Bradicinina peptides degradados
cininase II ou ECA

(baixo PM) cininogenio calidina (10 amino acid) pept inativos

calicreina (nos rins, pancreas, gland salivares e sudorparas

Bradicinina (ativa receptores B1 e B2; t = 15 s)


Receptor B1- predominam na dor crnica Receptores B2 predominam na dor aguda Mesmo ao urticria e resplandecer Vasodilatao (direta ou via NO, Pgs) presso capilar permeabilidade Venular edema. Contrao de msculo liso: intestine, utero veias, bronquiolos. transporte de Ion e secreo nas vias areas e TGI rinite alrgica, diaria, pancreatite.

Bradicinina (ativa receptores B1 e B2; t = 15 s) Papel na inflamao crnica (e.g., angioedema hereditrio, gota, artrite reumatoide, doena inflamatria de colon, asma).

Dor no local da injeo estmulo nociceptivo aferente.


B1 estimula reabsoro ssea Causa broncoespasmo bloqueado com anticolinrgico e no outros No indivduo hipertenso favorece a vasodilatao Cardioprotetor estimula a produo de tPA Aumentam fluxo sanguneo renal, aumenta excreode sdio. Participa de muitos dos efeitos dos inibidores de ECA

Bradicinina (ativa receptores B1 e B2; t = 15 s)

Aprotinina inibidor de calicrena reduz necessidade de transfuses em pacientes com by pass coronrio (inibe mediadores inflamatrios, fibrinlise e gerao de trombina) Aprotinina- Associada a reaes anafilticas e anafilactides em 1% dos pacientes que recebem pela primeira vez e at 9% nos que recebem pela segunda.

RENINA-ANGIOTENSINA

Angiotensina II uma peptdeo com 8 aa, derivado do angiotensinognio ( 450 aa), uma 2-globulina circulante sintetizada no fgado. Potente vasoconstritor e promotor de crescimento Inibidor de ECA, bloqueia a transformao de Angiotensina I em II

Angiotensinogenio
PA Renal (via intrarenal baroreceptores) Renina NaCl fluxo nas cl da macula densa (ala espessa ascendente) Nervo Simpat Renal (1) Angiotensina I (10 amino acid) ECA ( enzima conversora de Angiotensina)

no endotlio vascular e sangue

Angiotensina II (8 amino acid) constrio de arterioles e


veias

Angiotensina III (7 amino acid)


-- v/c arterioles/veias

Aldosterona - mineralocorticoide
(retain Na+ / volume sang)

Produtos inativos

Aes da ANGIOTENSINA II (t < 1min) Ativa receptores AT1 e AT2; IP3


1. Constrio arteriolar (renal eferente > renal aferente) e veias.

2. atividade Simpatico ( lib e resp a norepinefrina).


3. Aldosterone (retm Na+/excreta K+ e H+ tubulo distal e duto coletor).

4. reabsoro de Na+ diretamente no Tubulo proximal.


5. sede Drinking. 6. crescimento celular: vaso sang (celula # e tamanho) e corao (tamanho). 7. liberao de Renin [ANG II (-) feed-back inibio de liberao de renin por clulas juxtaglomerulares]

Bloqueadores do sistema renina-angiotensina


Inibidores de ECA. Antagonistas de receptores Non-peptidico de receptor AT1. Bloqueadores do sistema nervoso simptico.

BLOQUEADORES DO SISTEMA RENINAANGIOTENSINA Inibidores de enzima coversora de Angiotensina: captopril (2 amino acid), enalapril (3 amino acid) Vasodilatao e reduo na PA :

ANG II ( concentrao de renina e ANG I) Bradicinina (vasodilator) Atividade do sistema nervoso simptico volume sanguneo( Na+ reabsoro nos tbulos) Dilata arterioles: fluxo sang renal -- taxa de filtrao glomerular (GFR) volume sanguineo
Dilata vasos de capacitancia (venodilatao, retorno venoso e trabalho cardiaco) Patients com niveis elevados de atividade de renina plasmatica so particularmente sensveis a inibidores de ECA

Indicaes de Inibidores de ECA


Hipertenso arterial total resistncia perifrica (RP), PA e mortalidade Disfuno contrtil de VE: - pscaraga (RP)

- hipertrofia de VE (precarga, prolifer celular) and tenso na parede


- contratilidade e dbito cardaco - Retarda progresso de ICC; mortalidade - Primeira linha no tto de ICC Infarto do Miocrdio ( mortalidade) INsuf renal cronica (fluxo sang renal/GFR, proteinuria)

Efeitos adversos
Tosse seca (>10%, por bradicinina)

Angioedema (0.2%, por bradicinina)


Malfomao/hipotenso fetal (2o/3o trimestre) GFR e pode levar a insuf renal aguda em pacientes com estenose da artria renal (pois presso glomerulo-capilar renal) Hiperpotassemia (why?)

Antagonista no-peptidico de receptor AT1: losartan Bloqueia efeito de ANG II em receptores AT1; nvel de ANG II Receptor de ANG AT2 em tecido lesado: implicaes incertas. To eficaz qtro IECA em reduzir PA e melhora de funo na ICC. Dano renal progressivo em pacientes com insuf renal crnica em DM-II. Efeitos colaterais de IECA; cough and angioedema. Pode ser usado concomitantemenete com IECA na preveno de ICC.