AUTOINMUNIDAD

Dr. Edgar Romero Espinoza

Hipersensibilidad y autoinmunidad
La respuesta inmune es capaz de producir dao tisular y enfermedad. Puede resultar por respuesta excesiva o descontrolada contra antgeno externo:

Enfermedades por hipersensibilidad.

Puede resultar por falla de autotolerancia y respuesta inmune contra antgenos propios o autlogos: Enfermedades autoinmunes.
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Enfermedades Autoinmunes
Afecta entre el 3-5% de la poblacin en pases occidentales El 75% de los pacientes son mujeres. Las enfermedades autoinmunes se encuentran entre las 10 causas de muerte entre mujeres de todos los grupos etarios hasta los 65 aos Las terapias desarrolladas recientemente con xito se dirigen al dao en el rgano y no a la causa subyacente
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AUTOINMUNIDAD
Se desarrolla cuando un individuo monta una respuesta inmune contra lo propio. Esta reaccin se ve acompaada de la presencia de anticuerpos y LT autorreactivos

Una ENFERMEDAD AUTOINMUNE es una condicin en la que existe injuria de rganos o tejidos provocada por los autoanticuerpos o los LT autorreactivos Es un Sndrome Clnico
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Prevalencia de las 10 enfermedades autoinmunes frecuentes en EEUU en 1996

5 (Jacobson DL et al. Clin Immunol Immunopathol, 84: 223-243, 1997).

Autoinmunidad
Insuficiencia o prdida de los mecanismos responsables de la tolerancia a lo propio:
seleccin anormal de linfocitos autoreactivos o

anormalidades en la forma como los autoantgenos son presentados al sistema Inmune.

Contribuyen mltiples factores que interactan.

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Mecanismos de autoinmunidad
Anormalidades de linfocitos: falla de la tolerancia a lo propio. Factores genticos
Papel de las infecciones Hormonales
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Mecanismos de autoinmunidad
Anormalidades de linfocitos: falla de la tolerancia a lo propio.
Anormalidades primarias de linfocitos T, B o ambos

Falla de la tolerancia central:

Falla la seleccin y delecin de linfocitos inmaduros autoreactivos con receptores de alta afinidad para antgenos propios.
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Mecanismos de autoinmunidad
Falla de tolerancia perifrica de clulas T:
Tolerancia es mantenida por anergia funcional, delecin por apoptosis y supresin por clulas regulatorias. Expresin aberrante de coestimuladores en tejidos puede romper la anergia de clulas T y producir autoinmunidad tejido especfica Activacin de clulas presentadoras de antgenos por infeccin o inflamacin local.
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Mecanismos de autoinmunidad
Falla de tolerancia perifrica de clulas T
Defecto en molculas que normalmente inactivan clulas T: CTLA-4 funciona como inhibidor de respuesta inmune contra antgenos propios. Mutaciones que interfieren con la apoptosis de linfocitos maduros. Ratones lpr/lpr (linfoproliferacin y manifestaciones autoinmunes) tienen defecto en receptor Fas que induce apoptosis.
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Mecanismos de autoinmunidad
Falla de tolerancia perifrica de clulas T
Defecto de supresin mediada por linfocitos T. Algunos autoantgenos pueden inducir linfocitos T reguladores que producen citoquinas inmunosupresoras.

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Mecanismos de autoinmunidad
Falla de tolerancia de clulas B
Activadores policlonales (LPS) pueden activar gran nmero de linfocitos B incluyendo algunos especficos contra antgenos propios. Son anticuerpos de baja afinidad, no patognicos. Se requiere cooperacin de linfocitos T Helper.

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Alteraciones Inmunolgicas
La autoinmunidad se debe al fracaso o a la ruptura de los mecanismos normalmente responsables de la AUTOTOLERANCIA.
FRACASO DE LA TOLERANCIA CENTRAL
FRACASO EN LA SELECCIN CLONAL

FRACASO DE LA TOLERANCIA PERIFRICA

FRACASO O PRDIDA DE LA ANERGIA CLONAL

FRACASO O PERDIDA DE LA IGNORANCIA CLONAL

FRACASO O PERDIDA DE LA SUPRESIN DE CLONES AUTORREACTIVOS

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AUTOINMUNIDAD CAUSADA POR EL FRACASO DE LA TOLERANCIA DE CLULAS T

Mecanismo de tolerancia Deleccin clonal Causa del fracaso de la tolerancia -Mutaciones del Fas,Fas-l Ejemplos de enfermedades resultantes Modelos murinos. Enfermedad humana Sme linfoproliferativo autoinmune Modelos animales de DMID

Anergia clonal

-Expresin aberrante de coestimuladores en las APC tisulares -Mutaciones de CTLA-4

Ratones con inhibicin gnica selectiva de CTLA-4: Infiltracin linfoctica multiorgnica

Supresin mediada por clulas T

-Defectos de las clulas T reguladoras

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AUTOINMUNIDAD GENTICA MOLECULAR

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Mecanismos de autoinmunidad
Factores genticos
La mayora de enfermedades autoinmunes tiene fuerte componente gentico. Las asociaciones ms fuerte son con genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) principalmente HLA clase II. Molculas HLA II involucradas en seleccin y activacin de clulas T CD4+ (presentacin de antgenos).
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Gentica de la Autoinmunidad
Existe susceptibilidad familiar
DMID muestra una concordancia en gemelos monocigticos del 30-50% y del 5-6% en los dicigticos Se ha observado que los familiares en primer grado no afectados presentan autoanticuerpos. Ej: Tiroiditis de Hashimoto

La susceptibilidad a la mayora de las enfermedades autoinmunes es un rasgo polignico De todos los genes que se asocian con la autoinmunidad, la asociacin ms fuerte se encuentra en los genes del MHC
DR3 Y DR4 asociados con mayor frecuencia a enfermedades autoinmunes En la espondilitis anquilosante: HLAB 27: 90-100 veces ms posibilidades de desarrollar la enfermedad
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ASOCIACION de HLA y ENFERMEDAD

Algunos alelos de HLA se observan con frecuencia mucho mayor en quienes padecen ciertas enfermedades, que en la poblacin general

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EJEMPLOS DE DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES ASOCIADAS A HLA

Enfermedad Alelo HLA Riesgo relativo
90-100 4 5 Espondiloartritis B27 anquilosante Artritis Reumatodea DR4 LES DM insulino dependiente Pnfigo vulgar Esclerosis mltiple DR2/DR3

DR3, DR4 5, 6 Heterozigo DR3/DR4 25 DR4 14 DR2 4

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Asociaciones HLA-Enfermedad
Enfermedad
Sndrome de Reiter Espondilitis anquilosante Tiroiditis de Hashimoto Esclerosis Mltiple B27 B47 DR2

Gen HLA
B27

Artritis Reumatoidea
Diabetes Juvenil

DR4
DR3/DR4
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HLA-ASSOCIATED DISEASES
HLA Ankylosing spondylitis Type 1 diabetes B27 DR3 DR4 DR3 or DR4 Multiple sclerosis Rheumatoid arthritis Narcolepsy DR2 DR4 DR2 Patients 90% 52% 74% 93% 86% 81% >95% Controls 9% 23% 24% 43% 33% 24% 33%
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TEORIAS QUE EXPLICAN LA ASOCIACION HLA-ENFERMEDAD

TEORIAS QUE IMPLICAN FUNCION INMUNE MIMETISMO MOLECULAR SELECCIN TIMICA DEL REPERTORIO T AFECTACION DEL ENSAMBLAJE DEL HLA MODIFICACIONES QUIMICAS QUE RESULTAN EN ESTIMULACION TEORIAS QUE NO IMPLICAN FUNCION INMUNE LIGAMIENTO A UN GEN PATOGENICO

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Mimetismo molecular

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MIMETISMO MOLECULAR
AUTOINMUNE AUTOANTIGENO PATOGENO CROSS REACTIVITY
DIABETES TIPO 1 GAD65 COSAKIE CEL T

AR

HLA-DRB1

40KD HEAT-SHOCK PROTEIN HEAT-SHOCK PROTEIN 65 MICOBACTEIRUM TBC MULTIPLES VIRUS

CEL T Y B

AR

HEAT-SHOCK PROTEIN 60 PROTEINA BASICA DE LA MIELINA HLA-B27

CEL T Y B

SM

CEL T

ESPONDILOARTROPATIAS

PROTEINAS DE GRAM NEG

CEL B

GRAVES

RECEPTOR TIROTROFINA

YERSINIA

CEL B

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Mimetismo molecular

Keratoconjuntivitis herptica Fiebre Reumtica Guillain-Barr DBT autoinumne Esclerosis mltiple prot

prot viral con antgeno corneano prot del Estafiloco y miosina cardaca LPS C. Jejuni y ganglisidos humanos prot. Viorus Coxackiey port GAD VEB, influenza A, Papilomavirus y bsica de mielina
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EL DESARROLLO DE AUTOINMUNIDAD EST FUERTEMENTE INFLUENCIADO POR POLIMORFISMOS HEREDADOS

Algunas personas heredan una combinacin de secuencias Genticas desafortunadas tales que la exposicin a un disparador externo causa el vuelco de la respuesta inmune hacia los propios tejidos

Paths to understanding the genetic basis of autoimmune disease John D. Rioux & Abul K. Abbas NATURE|Vol 435|2 June 2005 26

Otros genes involucrados

Identificacin de ms de 25 genes que predisponen a autoinmunidad cuando estn sobreexpresados o delecionados
Codifican para: Citoquinas y receptores Correceptores Molculas coestimulatorias Cascadas de sealizacin Molculas apoptticas Molculas que clarifican los ICs
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Factores Ambientales
Factores microbianos
Las infecciones virales y bacterianas pueden contribuir al desarrollo o a la exacerbacin de la autoinmunidad. En la mayora de los casos el microorganismo no est presentes las lesiones ni en el organismo cuando se desarrolla la autoinmunidad

Promueven el desarrollo de la autoinmunidad por varios mecanismos:

provocando un aumento en la expresin de molculas coestimuladoras en CPA (ruptura de anergia de LT) La lesin tisular puede llevar a la formacin de neoantgenos o liberacin de antgenos secuestrados (ruptura de la ignorancia clonal) Reaccin cruzada de antgenos microbianos y autoantgenos (mimetismo molecular) Activacin policlonal de linfocitos B
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GENETICA DE LA AUTOINMUNIDAD
El conocimiento de ciertos polimorfismos heredados en las enfermedades autoinmunes nos llevar

A entender la causa A desarrollar nuevas estrategias teraputicas

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Mecanismos de autoinmunidad
Factores genticos
Genes distintos a los HLA asociados con autoinmunidad:
Deficiencias congnitas de protenas del complemento (C2, C4): LES Gen de CTLA-4: DMID. Gen de IL-2. Gen de Fas y su ligando.
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Mecanismos de autoinmunidad
Papel de las infecciones
No debido al agente infeccioso mismo sino que a la respuesta inmune gatillada o disregulada. Pueden producir inflamacin local y expresin de coestimuladores en CPA y romper anergia de clulas T. Pueden alterar antgenos propios y crear neo

antgenos.

Agente infeccioso puede tener antgenos con reaccin cruzada con antgenos propios: mimetismo molecular (Fiebre reumtica).
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Factores que interactan entre s para el desarrollo de las enfermedades autoinmunes

Alteraciones inmunolgicas Genes que predisponen a la autoinmunidad Sexo Factores ambientales Infecciones microbianas Dao tisular, inflamacin, traumatismos, etc Qumicos, medicamentos

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Mecanismos de autoinmunidad
Factores Hormonales, mayor incidencia en mujeres: LES es 10 veces ms frecuente en mujeres.

Otros: alteraciones anatmicas en tejidos, debido a inflamacin, isquemia o trauma puede exponer autoantgenos que normalmente no son visibles para el sistema inmune (no indujeron tolerancia).

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Autoinmunidad
Las enfermedades autoinmunes pueden ser:
sistmicas rgano especficas.

Varios mecanismos efectores son responsables del dao tisular en diferentes enfermedades.
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ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Enfermedades rgano especficas
Autoanticuerpos dirigidos contra un rgano en particular Invasin linfoide, destruccin parenquimatosa por hipersensibilidad mediada por anticuerpos o por clulas Enfermedades no rgano especficas Autoanticuerpos que no se dirigen contra ningn rgano en particular y pueden afectar a varios Lesiones debidas al depsito de inmunocomplejos antgeno anticuerpo
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CONCLUSION
AUNQUE HAY ASPECTOS DE LA FISIOPATOGENIA DE LA AUTOINMUNIDAD AUN NO ESCLARECIDOS, LA INMUNOGENETICA MOLECULAR NOS PERMITE INFERIR MODELOS MOLECULARES DONDE SE COMBINA LA INFORMACION DEL GENOTIPO Y DEL AMBIENTE LA IDENTIFICACION DE LOS GENES DE SUCEPTIBILIDAD Y DE PROTEINAS RELACIONADAS CON LA ETIOLOGIA NOS PERMITIRAN DIAGNOSTICOS MAS PRECISOS Y TEMPRANOS, ASI COMO EL DISEO DE NUEVAS TERAPETICAS

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