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FISIOLOGIA

CARDIOVASCULAR
APLICADA

Otoni Moreira Gomes

VERDADE JESUS - So Joo 14.6
JESUS ES LA VERDAD - San Juan 14.6
TRUTH IS JESUS - St. Jonh 14.6
Coordenador e Orientador de Ps-Graduao Estrito Senso em
Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular (Parecer CFE-MEC 576/91 )
Diretor Cientfico da Fundao Cardiovascular So Francisco de Assis
ServCor
Prof. Titular / Cirurgia Cardiovascular - Departamento de Cirurgia da FM.
UFMG
Presidente do Dpto. de Cardiologia da Sociedade Brasileira de Cirurgia
Cardiovascular
Presidente do Departamento de Pesquisas Experimentais da
Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular (DEPEX - SBCCV)
Presidente do Departamento de Fisiologia Cardiovascular e Cardiologia
Experimental da Sociedade Brasileira de Cardiologia (DFCVR-CEX-SBC)
Executive Director of the International Academy of Cardiovascular
Sciences
( South American Session )
...O Homem o oe e em o oe e em oe e em oe e em e em e em em
bem qe o te meo ecebo e
Des...
So oo tst em So oo . oo tst em So oo .
FISIOLOGIA
CARDIOVASCULAR
APLICADA
VERDADE JESUS
SO JOO 14.6
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VERDADE JESUS
SO JOO 14.6
Editora Corao Ltda.
Centro de Processamento de Dados da
Fundao Cardiovascular So Francisco de Assis / ServCor
Av. Sanitria Dois, n 12 - Sta. Mnica - BH/ MG
CEP: 31.530.000 / Tel./Fax: (31) 3439-3004
E-mail: servcor@servcor.com.br
Coordenao de CPD:
Elton Silva Gomes
Todos os direitos reservados
Impresso no Brasil
G633f Gomes, Oto Moe.

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5
Dedicatria
Com amor,
para minha esposa
Maria Aparecida
e nossos filhos Eros, Elaine Maria e Elton,
equipe inabalvel, minha estrada e meu
porto.
Com amor para Michelle, Marcella, Joana,
Henrique e Fernando, luzes em nossas vidas e
futuro de nossos sonhos e ideais.
Na certeza de que todo Amor vem de Jesus.

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Agradecimentos
Especiais
Aos autores e colaboradores, cuja competncia, amizade e
confiana incondicional definem o valor e realizam o pioneirismo
desta Edio.
preciosa equipe de Editorao da Fundao Cardiovascular So
Francisco de Assis, Sr. Elton Silva Gomes, Sra. Maristela de Cssia
Santos Xavier,
Sr.. Fbio Costa e Sr. Odlcio Jnior Rogrio M. Jnior pela
competncia e dedicao inestimveis, tornando possvel tambm
esta realizao.
Dra. Elaine Maria Gomes de Albuquerque (OAB), Diretora -
Presidente da Fundao Cardiovascular So Francisco de Assis
/ ServCor, pela competncia, dedicao e enlevo que agregam,
motivam e viabilizam o trabalho constante e a diferenciao da
qualidade na assistncia, ensino e pesquisa.

Reconhecimento/Reconocimiento/ Tribute
NARANJAN S. DHALLA
PhD, MD (Hon), DSc (Hon),
Distinguished Professor and Director
Institute of Cardiovascular Sciences
St. Boniface General Hospital Research Centre
Faculty of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Canada
Founder and CEO International Academy of Cardiovascular Sciences
PROFESSOR MUNDIAL DE CINCIAS CARDIOVASCULARES
PROFESSOR DE CINCIAS CARDIOVASCULARES EN EL MUNDO
PROFESSOR OF CARDIOVASCULAR SCIENCES ALL OVER THE WORLD
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COLABORADORES
Alberto J. Crottogini
Universidad Favaloro: Profesor Titular y Director del Departamento de
Ciencias Fisiolgicas, Farmacolgicas y Bioqumicas. CONICET: Investigador
Clnico Categora Independiente. PEDECIBA: Investigador grado 5.
Alfredo Incio Fiorelli
Professor Colaborador e Doutor de Cirurgia Cardiopulmonar da Faculdade
de Medicina da Universidade de So Paulo
Coordenador da Equipe de Transplante Cardaco e Diretor da Unidade de
Perfuso e Assistncia
Cardiorrespiratria do Instituto do Corao do Hospital das Clnicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
Alicia Mattiazzi
Centro de Investigaciones Cardiovasculares Prof. Dr. Horcio Cingolari,
Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Director del Nacional de La
Plata, La Plata 1900, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas
(CONICET), Argentina
Amanda de Paula Freitas Cardoso
Mdica Formada pela Faculdade de Medicina de Terespolis
Andrzej Loesch
Department of Anatomy and Developmental Biology, University College
London, Gower Street, London WC1E 8BT, UK
Cecilia Mundia-Weilenmann
Investigador del Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad
de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900,
Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas
(CONICET), Argentina
Cristina Kalls Hueb
Chefe do Servio de Ginecologia e Obstetrcia do Hospital Geral de
Guarulhos SP
Doutora em medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de So
Paulo
Daniel Bia Santana
Asistente del Departamento de Fisiologa. Facultad de Medicina. Universidad
de la Repblica. Montevideo. Uruguay.

Prof. Adjunto. DIBA (ESFUNO). Instituto Nacional de Enfermera. Universidad


de la Repblica. Montevideo. Uruguay.
Domingos S. R Souza
Department of Cardiothoracic Surgery3, rebro University Hospital, S7-701
85 rebro, Sweden.
Edmundo I. Cabrera Fischer
Mdico Doctor en Medicina. Investigador del Conicet. Universidad
Favaloro
Eduardo R. Migliaro
Prof. Titular y Director del Departamento de Fisiologa de la Facultad de
Medicina-Montevideo URUGUAY
Ernesto Misael Cintra Osterne
Mdico Formado pela Faculdade de Medicina de Terespolis
Eros Silva Gomes
Diretor Clnico do Servio do Corao - ServCor
Especialista em Cardiologia pela SBC. Especialista em Terapia Intensiva -
AMIB
Evandro Csar Vidal Osterne
Mestre e Doutor em Cardiologia pela FCSFA. Professor do Curso de Medicina
da Universidade Catlica de Braslia. Responsvel Tcnico pelo Instituto de
Corao de Taguatinga-DF, Centro de Tratamento Cardiovascular do Hospital
Braslia, Chefe do Setor de Hemodinmica do Hospital de Base de Braslia
Gustavo L. Vera Janavel
Investigador, Departamento de Ciencias Fisiolgicas, Farmacolgicas y
Bioqumicas - Universidad Favaloro, Argentina
Ivan Berkowitz
MBA Harvard - Director of Development, International Academy of
Cardiovascular Sciences
Institute of Cardiovascular Sciences, St. Boniface Hospital Research Centre
Jos Ildevaldo de Carvalho
Mestre em Cardiologia pela Fundao Cardiovascular So Francisco de
Assis / Servcor
Julieta Palomeque
Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Mdicas,
Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900, Argentina
Investigadora del Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas
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Larissa de Oliveira de Lima Coutinho
Assistente do Departamento de Fisiologia - Prof. Osvaldo Sampaio Netto-
Universidade Catlica - DF
Leticia Vittone
Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Mdicas,
Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas
(CONICET), Argentina
Luiz Ricardo Goulart
PHD em Gentica e docente do Instituto de Gentica e Bioqumica da Universidade
Federal de Uberlndia MG
Marclio Faraj
Mestre em Cardiologia pela Fundao Cardiovascular So Francisco de
Assis / ServCor
Prof. Adjunto de Clnica Mdica da Faculdade de Medicina de Barbacena
da FUNJOB
Coordenador e Preceptor da Residncia Mdica de Clnica Mdica da Santa
Casa de Misericrdia de Barbacena -MG
Marta Del Riego Cuesta
Mdica Veterinria - Ps-Grad.Latu Sensu Clnica Mdica de Pequenos
Animais - PUC Minas
Martn Donato
Becaria de la Facult. de Med. de la Univer. de Buenos Aires, Beca Prof. Dr.
Alfredo Lanari
Martin G. Vila Petroff
Centro de Investigaciones Cardiovasc., Fac. Ciencias Md., Univ. Nac. La
Plata, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas
(CONICET), Argentina
Mauro Ricardo Nunes Pontes
Cardiologista - Instituto de Cardiologia - IC/FUC - RS
Mestre em Fisiologia - Laboratrio de Fisiologia Cardiovascular - ICBS/
UFRGS
Mdico Assistente da Clnica de Insuficincia Cardaca - Complexo Hospitalar
ULBRA/RS
Supervisor do Programa de Residncia em Clnica Mdica - Universidade
Luterana do Brasil - ULBRA/RS
!!
Melissa R. Dent
Department of Physiology, Faculty of Medicine, University of Manitoba,
Winnipeg, Manitoba, Canada
Messias Antnio Arajo
Doutor em Gentica e docente do departamento de Clnica Mdica da Universidade
Federal de Uberlndia MG
Michael R Dashwood
Department of Clinical Biochemistry, Royal Free and University College
Medical School, Royal Free Campus, Pond Street, London NW3 2QG
Noeme Maria A.C.Osterne
Mdica Residente do Hospital das Foras Armadas de Brasliia
Osvaldo Sampaio Netto
Prof. Titular e Coordenador do Departamento de Fisiologia da Pontifcia
Universidade Catlica do Distrito Federal

Otoni Moreira Gomes
Orientador de Ps-Graduao Estrito Senso em Cardiologia e Cirurgia
Cardiovascular (Parecer CFE/MEC 576/91) - Fundao Cardiovascular So
Francisco de Assis / ServCor
Professor Titular do Departamento de Cirurgia da FMUFMG
Paola Contreras
Departamento de Fisiologa. Facultad de Medicina. Montevideo. URUGUAY
Patricia Cabeza Meckert
Instituto de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular, Fundacin Favaloro
Comisin de Investigaciones Cientficas de la Provincia de Buenos Aires2,
Argentina
Patrcia de Moura Silva
Fisioterapeuta Bacharel em Fisioterapia pela FCMMG.
Especialista em fisioterapia respiratria pela UFMG
Paulo Antnio Marra Mota
Mdico Cardiologista Intervencionista do Hospital de Base, Instituto do
Corao de Taguatinga, Hospital Santa Lcia e Centro de Tratamento
Cardiovascular do Hospital de Braslia
Radhi Anand
Department of Clinical Biochemistry, Royal Free and University College
Medical School, Royal Free Campus, Pond Street, London NW3 2QG
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Rafael Diniz Abrantes
Membro do Grupo de Estudo e Pesquisa em Cardiologia e Cirurgia
Cardiovascular (GEPESC FCSFA/ServCor). Ac. da Faculdade de Cincias
Mdicas de Minas Gerais
Ricardo L. Armentano
Prof. Titular . Coordenador de Pesquisas Cardiovasculares - Argentina
Ricardo J. Gelpi
Prof. Titular y Director del Centro de Pesquisas Cardiovasculares de la
Universidad de Buenos Aires - Argentina, Presidente de la Session Sul Americana
de la Academia Internacional de Cincias Cardiovasculares, Investigador del
Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tecnolgicas (CONICET)
Rubn P. Laguens
Prof. Titular y Director del Departamento de Anatomia Patolgica -
Instituto de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular, Fundacin Favaloro
Rolando A. Agramont
Mdico Cardiologista do ServCor. Especialista em Cardiologia pela SBC
Sandra J. Pereira
Especialista em Cardiologia Peditrica pela Soc.Bras. de Pediatria e pela
Sociedade Brasileira de Cardiologia. Chefe da Cardiologia Peditrica do
Hospital dos Servidores do Estado.
Thomas Edson Cintra Osterne
Acadmico do Curso de Medicina da Universidade Catlica de Braslia
Ubirajara Fernandes Valladares
Mdico Clnico - Mestrando de Medicina pela F.C.S.F.A. ServCor.
Vernica DAnnunzio
Becaria de la Fac. Med. de la Universidad de Buenos Aires, Beca Prof. Dr.
Alfredo Lanari
Victor Murad
Prof. Titular de Cardiologia da EMESCAN
!3
Contedo
1- A EVOLUO DA FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR....................17
Otoni M Gomes
2- ANATOMIA TORCICA E CARDIOVASCULAR..............................37
Otoni Moreira Gomes
3- PRINCPIOS DA PESQUISA EXPERIMENTAL, BASES
ANATMICAS E FISIOLGICAS......................................................57
Otoni Moreira Gomes, Marta Del Riego Cuesta
4- FISIOLOGIA CARDACA FUNDAMENTAL.....................................90
Otoni Moreira Gomes, Rafael Diniz Abrantes
5- CICLO CARDACO............................................................................119
Evandro Csar Vidal Osterne, Thomas Edson Cintra Osterne,
Noeme Maria A.C.Osterne
6- FISIOGIA APLICADA DOS MSCULOS PAPILARES..................125
Otoni Moreira Gomes
7- PULSO ARTERIAL............................................................................132
Evandro Csar Vidal Osterne, Thomas Edson Cintra Osterne
8- PULSO VENOSO .....................................................................147
Evandro Csar Vidal Osterne, Ernesto Misael Cintra Osterne,
Amanda de Paula Freitas Cardoso
9- FLUXO CORONRIO.......................................................................157
Paulo Antnio Marra Mota
10- FENMENO DE DERIVAO FLUXO VENOSO
CORONARIANO .............................................................................168

Otoni M. Gomes, Marclio Faraj, Alfredo Incio Fiorelli,
Eros Silva Gomes
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11- FISIOLOGIA APLICADA DA CIRCULAO
MATERNO FETAL..............................................................................178
Sandra J. Pereira
12- FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR NA GRAVIDEZ.........................192
Cristina Kalls
13- SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA..................199
Marclio Faraj
14- FISIOLOGIA BSICA DA MEMBRANA MITOCONDRIAL...........220
Ubirajara Fernandes Valladares

15- FISIOLOGA APLICADA DE LOS TBULOS EN T Y DEL
RETCULO SARCOPLASMTICO...................................................230
Alicia Mattiazzi, Cecilia Mundia-Weilenmann, Leticia Vittone
16- CANAIS DE CLCIO: ULTRA-ESTRUTURA, FISIOLOGIA E
FARMACOLOGIA APLICADA..........................................................250
Osvaldo Sampaio Netto, Larissa de Oliveira de Lima
Coutinho
17- METABOLISMO DO CLCIO E DOENA DA DISCINESIA
MIOCRDICA DE ESTRESSE..........................................................261
Otoni Moreira Gomes, Eros Silva Gomes, Rolando A. Agramont
18- FISIOLOGIA APLICADA DA APOPTOSE........................................276
Jos Ildevaldo de Carvalho
19- REPLICACIN DE LOS MIOCITOS EN EL CORAZON ADULTO
NORMAL Y PATOLGICO..............................................................283
Rubn P. Laguens, Patricia Cabeza Meckert
20- METABOLISMO MIOCRDICO DIASTLICO:
O FATOR ENDOTELIAL E O PARADOXO DO
ATP NA PARADA CARDACA..........................................................292
Otoni Moreira Gomes
!5
21- BASES FISIOLGICAS DE LA VARIABILIDAD DE LA
FRECUENCIA CARDACA...............................................................304
Eduardo R. Migliaro, Paola Contreras
22- ADAPTAES FISIOLGICAS CARDIOVASCULARES AO
EXERCCIO.......................................................................................316
Patrcia de Moura Silva
23- EXERCISE FOR HEART HEALTH ...................................................324
Ivan Berkowitz, Melissa R. Dent
24- ENDOTLIO VASCULAR: DA FISIOLOGIA
DISFUNO ....................................................................................332
Mauro Ricardo Nunes Pontes
25- FISIOLOGIA APLICADA DAS VLVULAS VENOSAS
DE MEMBROS INFERIORES..........................................................347
Otoni Moreira Gomes, Eros Silva Gomes
26- VASA VASORUM APPLIED PHYSIOLOGY ..................................357
Michael R Dashwood, Otoni M. Gomes, Radhi Anand
Andrzej Loesch
,
Domingos S. R. Souza
27- FISIOLOGA APLICADA DE LA PROLIFERACIN
VASCULAR........................................................................................371
Alberto J. Crottogini, Gustavo L. Vera Janavel
28- BASES PARA EL ESTUDIO CLINICO DE LA
FISIOLOGIA ARTERIAL PULMONAR............................................382
Daniel Bia Santana, Ricardo L. Armentano, Edmundo I. Cabrera
Fischer
29- FISIOLOGIA ARTERIAL PULMONAR DURANTE ESTADOS
DE HIPERTENSION AGUDA..........................................................406
Daniel Bia Santana, Ricardo L. Armentano, Edmundo I. Cabrera
Fischer
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!
30- MECANISMOS DE PROTECCIN MIOCRDICA EN LA
CARDIOPATA ISQUMICA...........................................................431
Martn Donato, Vernica DAnnunzio, Ricardo J. Gelpi
31- PR E PS-CONDICIONAMENTO
ISQUMICO MIOCRDIO..............................................................459
Otoni Moreira Gomes, Ubirajara Fernandes Valladares, Victor
Murad
32- FENOMENO DE LA ESCALERA: ALTERACIONES EN
EL CORAZON INSUFICIENTE........................................................468
Martin G. Vila Petroff, Julieta Palomeque, Alicia Mattiazzi Julieta Palomeque, Alicia Mattiazzi Alicia Mattiazzi

33- FISIOLOGIA APLICADA DA RESPIRAO.....................................482
Rafael Diniz Abrantes, Otoni Moreira Gomes
34- APNIA DO SONO: FISIOPATOLOGIA E IMPLICAES
CARDIO VASCULARES....................................................................514
Mauro Ricardo Nunes Pontes
35- FISIOTERAPIA, O STIMO CORAO .........................................525
Otoni Moreira Gomes
36- FISIOLOGIA DO CORAO TRANSPLANTADO...........................536
Alfredo Incio Fiorelli

37- FISIOLOGIA APLICADA DA COAGULAO E
ANTICOAGULAO SANGNEA................................................565
Otoni Moreira Gomes
38- MECANISMOS GENTICOS POTENCIAIS NA
DOENA ARTERIAL CORONARIANA..........................................578
Messias Antnio Arajo
Luiz Ricardo Goulart
!
A EVOLUO
DA FISIOLOGIA
CARDIOVASCULAR
Otoni Moreira Gomes
As primeiras noes da humanidade referentes ao sistema circulat-
rio, remontam aos trs primeiros milnios antes do nascimento do Senhor
Jesus Cristo, e constam de escritas egpcias em hierglifos, descrevendo
as artrias como os vasos contendo ar. Esta interpretao, possivelmente,
prende-se ao fato de que nos cadveres as artrias ficam vazias, enquanto
que no leito venoso o sangue permanece coagulado. A destruio da Bi-
blioteca de Alexandria, em 391 da nossa era,
(1)
criou um hiato sombrio na
cultura mdica, por sepultar um milnio, precisamente o ltimo, da cultura
egpcia clssica, ficando uma impresso injusta de que os conhecimentos
fundamentais tiveram origem na cultura greco-romana.
Por isso, os registros seguintes, mais prximos documentados,
datam do sculo IV a.C.. Hipcrates (350 a.C.), considerava o corao
como o centro da vida e das emoes. Erasistratos (310 a.C.), descreveu
fundamentos importantes da atividade do corao como bomba,
identificando alteraes da freqncia cardaca e sedimentou o conceito de
que corao d origem ao esprito vital que levado pelas artrias a todas
as partes do corpo. Herfilo (300 a.C.), que tambm como Erasistratos era
mdico em Alexandria, sendo anatomista e clnico, descreveu as pulsaes
e considerou ser o pulso um fenmeno intravascular.
(2)
Relata-se que Erasistratos realizava experincias de dissecao em
prisioneiros humanos vivos, os quais pediam a execuo sumria para no
serem dissecados.
(3)
Com o advento do cristianismo, as dissecaes em humanos foram
primeiro abandonadas e posteriormente proibidas, porque no havia outra
atitude possvel, para proteger seres humanos da dissecao e eviscerao,
em vida, sem nenhuma anestesia. Este motivo no tem sido suficientemente
ensinado, para explicar a proibio da Igreja para estudos em humanos
naquela poca.
Captulo
1
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!8
No primeiro sculo de nossa era, a importncia clnica da circulao
j era to sedimentada, a ponto de Lucius Annaeus Seneca (4 a.C. - 65 d.C.)
afirmar que O mdico no pode prescrever por carta, ns precisamos
sentir o pulso.
(4)
No sculo seguinte, Galeno, em Roma, desenvolveu
estudos importantes de correlao entre anatomia e fisiologia, com base
unicamente em dissecaes de animais. importante creditarmos a
Galeno um esprito humanitrio notvel, porque sua opo pela medicina
experimental, poupando o ser humano, foi voluntria, j que o cristianismo
s alcanaria fora de administrao mais de duzentos anos aps, com a
opo do imperador Constantino (300 d.C.) pela f crist e, posteriormente,
em 350 d.C., com o estabelecimento do cristianismo como religio oficial
do imprio romano, pelo imperador Teodsio.
Galeno, fundamentado em suas experincias com animais,
estabeleceu pioneiramente o corao como massa muscular com finalidade
de bombear o sangue para os pulmes , saindo do ventrculo direito e
retornando ao ventrculo esquerdo, e o fato de que as artrias e veias eram
preenchidas com sangue. Assim, corrigiu o conhecimento egpcio, grego
e romano, que afirmava que os vasos s continham ar, e que o corao
era apenas um rgo depositrio de espritos. Seus ensinamentos, quanto
circulao, foram recusados porque era fantasiosa a idia de que os animais
pudessem ser semelhantes aos homens. E Galeno, que era supervisor mdico
de gladiadores (os quais deve ter atendido tambm moribundos, ou mortos)
na antiga Prgamo, nunca associou ou comparou ou relatou semelhanas
entre seus achados em animais com os observados em homens. Para
Galeno, o sangue misturava-se com o ar nos pulmes, para ser esfriado, o
corao possua trs ventrculos, existiam poros de comunicao entre os
ventrculos, o fgado gerava o sangue e o tero possua vrias cavidades,
conceitos que persistiriam incontestveis, por mais de 1400 anos.
(5)
O conceito de uma circulao completa pulmonar, ou pequena circulao,
independente da circulao sistmica (sepultado na obra de Galeno), foi
exposto por Ibn an Nafis (1210 - 1280), entre os rabes, e Miguel Servet, na
Itlia, em 1553. Servet, de origem espanhola e profundo conhecedor da
obra de Galeno, realizou estudos de anatomia, atestou e defendeu que
pela artria pulmonar o ventrculo direito bombeava todo o sangue do
retorno venoso e no apenas pequena parte dele para a nutrio pulmonar;
defendeu que no existiam poros entre os dois ventrculos e que o pulmo
poderia modificar o sangue .
Miguel Servet, publicou suas descobertas anatmicas em 1546,
ocupando apenas poucos pargrafos de um manuscrito, escrito mais para
!
defender conceitos poltico-religiosos tidos como herticos. Enviou seu
manuscrito para o lder protestante Joo Calvino, que o repudiou e execrou.
Servet desconsiderou a advertncia e pagou pela impresso de seu livro,
em janeiro de 1553. Nove meses depois, durante uma visita a Genebra, terra
de Calvino, foi preso e queimado na fogueira. No dia 27 de outubro.
(6)

Leonardo da Vinci (1452 - 1519), por volta de 1500, realizou desenhos
da anatomia cardaca e ilustraes alegricas, sugerindo o funcionamento
de vlvulas cardacas como portas unidirecionais , que no foram superados
na obra prima de Andreas Vesalius (1514 - 1564) De humani corporis
fabrica, libri septem, de 1543, que marcou o renascimento da Medicina
como cincia.
Willian Osler, citado como o pai da medicina americana, definiu o
Fabrica como o melhor livro da Medicina de todos os tempos. Vesalius tinha
conscincia do valor de seus estudos e providenciou todas as ilustraes,
a cores, feitas pelo genial pintor John Oporinus, de Basilia, na Sua. O
Fabrica continha 700 pginas de excepcional qualidade tipogrfica, em
sete volumes, encadernados em veludo de seda purprea oriental, com letras
de ouro mascapas. Para uso dos alunos, na sala de dissecao, o Fabrica
foi condensado em um volume, denominado Eptome, intensamente
utilizado por professores e alunos nos sculos seguintes.
Foi Leonardo da Vinci quem primeiro definiu a anatomia cardaca
contendo apenas dois ventrculos, contudo, como seus desenhos
anatmicos no tiveram a mesma divulgao de suas pinturas e inventos,
coube a Berengario da Carpi, titular de anatomia em Bolonha, na Itlia, em
1521, publicar seu livro Comentrios Anothomia, corrigindo o conceito
tri-ventricular de Galeno.
(3,5)
O sucessor de Vesalius na ctedra de anatomia em Pdua foi Realdo
Colombo (1512 - 1559), que demonstrou e ensinou a anatomia da pequena
circulao, sem aluso aos seus antecessores na descoberta. Em sua obra
pstuma (De re anatmica, Libri XV, 1559),
(7)
Colombo revelou tambm a
existncia de vlvulas na aorta e artria pulmonar, conceituou o movimento
coordenado de contrao e relaxamento cardaco - a sstole e distole - e
estabeleceu o conceito de que as veias pulmonares indo dos pulmes para
o corao, levavam apenas sangue e no sangue misturado com ar.
O sucessor de Realdo Colombo na ctedra de anatomia em Pdua
foi Girolamo Fabrici, tambm conhecido como Fabrcio Acquapendente,
que, pioneiramente, em 1603, descreveu as vlvulas venosas,
(8)
preocupando
seu discpulo Willian Harvey (1578 - 1657) quanto explicao de sua
utilidade. Em 1628, Harvey com base em estudos experimentais publicou
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20
seu livro histrico Exercitacio anatmica de motu cordis et sanguinis
in animalibus,
(3,9)
conhecido universalmente como De moto cordis,
conceituando definitivamente a seqncia da contrao atrial antecedendo
a ventricular e o fato de que a mesma massa sangunea circulava
constantemente. At ele, todo o conhecimento mdico fundamentava-se
no estudo do corpo inerte. Aps Harvey a anatomia e a fisiologia ganham
movimento e vida e com elas toda a medicina se revitaliza. Seu livro, que
mudou o mundo, tinha 72 pginas, com dezessete captulos mal impressos,
com 126 erros na primeira edio, com cerca de 200 exemplares, dos quais
possivelmente ainda restem 53 (informao de Geoffrey Keynes, citado por
Friedman e Friedland). Harvey no chegou a entender a drenagem linftica,
e no aceitou a descoberta de Caspare Aselli (1627) de que a linfa ou quilo
deixava os intestinos por vasos linfticos, drenando para o ducto torcico.
Harvey no soube que os pulmes oxigenavam o sangue, e tambm nunca
mencionou a diferena de cor entre o sangue venoso e o arterial, mas
anatomistas predecessores j o haviam notado. No conheceu a existncia
da circulao capilar, nem como o corao podia bater, e acreditava que as
artrias se esvaziavam diretamente nas veias. Mas esses conhecimentos no
poderiam preced-lo, porque seriam incompreensveis sem a evidncia de
que o sangue circulava, como ele demonstrou.
Harvey era mdico de grande prestgio na corte e amigo particular
do Rei Carlos I. Esta amizade est perenizada na pintura de Robert Hannah
(Museu de Londres) mostrando Harvey ensinando sobre o corao para o
rei, na presena de seu jovem filho Jorge, que optou pela advocacia e foi o
instituidor do Habeas Corpus.
Harvey, j aposentado em 1649, recebeu a visita do jovem Dr George Ent, seu
amigo e admirador, que organizou os conhecimentos e escritos de Harvey
sobre embriologia, publicados por Harvey em 1651, no livro Excitaciones
de geratione animalium, onde afirma que toda vida tem incio por um
vulo ou ovo, e da prossegue o seu desenvolvimento. Esta informao,
contudo, no teve nenhum impacto em sua poca, at porque ainda no
existia microscpio nem a microbiologia. Robert Hook, em 1664, apresentou
na Sociedade Real de Londres (London Royal Society) seu microscpio, que
s permitia viso mais acurada de superfcies j visveis a olho nu, e Antoni
van Leeuwenhoek, s em 1673, apresentou seu microscpio, que embora
sendo menos complexo do que o modelo de Hook, possua lentes polidas,
com resoluo incrivelmente maior, abrindo para a medicina o universo
da microbiologia. E foi, exatamente Regnier de Graaf, mdico e anatomista
holands, altamente conceituado, descobridor do ponto gerador de vulos
2!
pelos ovrios, quem, poucos meses antes de morrer aos 32 anos de idade,
recomendou o invento de seu amigo Leewenhoek Sociedade Real de
Londres. A descoberta, definitiva do vulo no ovrio humano aconteceu
em 1827, por Karl von Baer.
(3)
Richard Lower, em 1669,
(10)
demonstrou que o sangue ao passar
os pulmes mudava a cor azul-escura para escarlate vivo por causa da
exposio ao ar. Inclusive comprovou o fato agitando o sangue em vaso
aberto, mudando a cor violeta escura para vermelho brilhante. Foi tambm
Richard Lower, quem definitivamente demonstrou o automatismo da
contrao miocrdica: Em reunio com representantes da sociedade
cientfica da poca, Lower retirou um corao de animal, esvaziou todo o
sangue, cortou os ventrculos em vrias partes e mostrou que os pedaos
de ventrculos continuavam pulsando. Mas os opositores disseram que
era o vapor de sangue quente dentro dos pequenos vasos do miocrdio
que fazia o miocrdio pulsar. Richard Lower, ento, fez uma demonstrao
experimental, perfundindo a veia de um animal com cerveja e deixando o
sangue sair pela cartida cortada, at no haver mais sangue e vazar apenas
cerveja. Como o corao continuasse batendo, o experimento foi aprovado
como demonstrao suficiente de que o corao batia por automatismo!
Conversa parte: Que cerveja fantstica!
Uma das conseqncias do conhecimento de que o sangue
circulava, foi o incio da teraputica transvenosa, tendo Johann Daniel
Major, de Pdua, injetado droga em veia de animal por meio de tubos
muito finos de prata. Foi Richard Lower, quem pioneiramente realizou a
primeira transfuso de sangue, de um animal para outro, por meio de tubos
introduzidos em vasos sanguneos. Tambm a prtica de transfuses de
sangue de animais para homens descrita por Lyons e Petrucelli-II
(5)
como
iniciada pelo prprio Richard Lower, que transfundiu sangue de ovelha para
um jovem procurando melhorar seu carter. Jean-Baptiste Denis, em 1667,
repetiu esta experincia, com o mesmo propsito em outro jven, mas o
paciente teve uma reao violenta e morreu. Denis foi inocentado, mas
os governos italiano e francs proibiram todas as transfuses de sangue. O
Parlamento ingls proibiu a transfuso de sangue animal para humanos,mas
manteve a permisso da transfuso do sangue homlogo. A soluo para
o problema da incompatibilidade sangunea veio apenas em 1901, quando
Karl Landesteiner descreveu os tipos A,B, AB e O, e Landsteiner e Wienner,
em 1940, descreveram o sistema Rh de compatibilidade.
Marcelo Malpighi, em sua obra Opera Omnia, de 1686,
(11)
foi quem
descreveu a circulao capilar completando a monumental obra de William
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
22
Harvey.
No sculo XVIII destacaram-se as contribuies do mdico alemo
Adam Christian Thebesius (1685 - 1732), que descreveu a drenagem
venosa cardaca para as cavidades atrial e ventricular direitas por veias
mnimas (Veias de Tebsio) e de Raymond Vieussens, em 1706, na Frana,
descrevendo a drenagem arterial para dentro das cavidades ventriculares
(Sistema arterial de Vieussens).
(12)
Foram tambm imprescindveis para a
moderna estimulao cardaca, as contribuies de Luigi Galvani (1737
- 1798), demonstrando que os msculos podiam ser estimulados por
corrente eltrica (mimetizando a ao do sistema nervoso), e de Alessandro
Volta (1745 - 1827) desenvolvendo a armazenagem da energia eltrica em
pilhas, originando as baterias eltricas. No final deste sculo, Karl Wilhelm
Scheele (1742 - 1786) conseguiu separar o oxignio do ar, e Joseph Priestley
(1733 - 1804) conseguiu produzir o oxignio a partir do xido de mercrio,
mas coube a Antoine-Laurent Lavoisier (1743 - 1794) dar consistncia
cientfica aos estudos de Scheele e Priestley, inclusive introduzindo o termo
oxignio. Lavoisier estabeleceu ainda, como teoria, que seria necessria a
reao de oxidao do oxignio nos tecidos. Foi guilhotinado na revoluo
francesa.
(4,5)

Em 1733, o reverendo ingls Stephen Hales (1677-1761), fez a
primeira medio da presso arterial (PA) de um animal.
(13)
improvisando
um longo tubo de vidro como manmetro. Assim descreveu, em 1733, seu
primeiro experimento: Em dezembro, eu imobilizei uma gua, com 1,4m
de altura e cerca de 14 anos, que tinha uma fstula na sua virilha. No era
nem forte, nem fraca. Tendo aberto sua artria crural esquerda em cerca
de 7,6 cm a partir de seu ventre, eu inseri um tubo de cobre com 0,4cm
de calibre e, atravs de um outro tubo de cobre que estava firmemente
adaptado ao primeiro, eu fixei um tubo de vidro de, aproximadamente, o
mesmo dimetro, com 2,7m de comprimento. Ento, soltando a ligadura
da artria, o sangue subiu a 2,5m no tubo de vidro, acima do ventrculo
esquerdo do corao. Este experimento est muito bem representado em
um dos afrescos de Diego Rivera, de 1945, que se encontra no Instituto de
Cardiologia do Mxico, feito por encomenda do Dr Ignacio Chvez, quando
procurou ilustrar a histria da cardiologia.
(14,15)

Jean Lonard Marie Poiseuille (1799-1869), melhorou o manmetro
de Hales, substituindo o longo e frgil tubo de vidro por um tubo em U, com
20cm, parcialmente cheio de mercrio (Hg) e apresentou na sua tese de
doutoramento, em 1828, o aparelho que chamou de hemodinammetro
ganhando a medalha de ouro da Real Academia de Medicina da Frana.
23
J. Hrrison (mdico) e P. Gernier (engenheiro), em 1834, construiram um
aparelho semelhante a um termmetro, com reservatrio de Hg na sua
parte inferior, e coluna graduada em mm. Colocado sobre o pulso, o peso
do Hg comprimia a artria, cuja pulsao movimentava a coluna de Hg. Foi
o primeiro aparelho a receber o nome de esfigmomanmetro (do grego,
sphygmos = pulso). O cirurgio J. Faivre fez a primeira medio acurada
da PA em um homem, em 1856. Durante um ato cirrgico, cateterizou a
artria femoral, ligando-a a um manmetro de Hg e detectou 120mmHg;
na artria braquial, encontrou 115 a 120mmHg.
(16-18)
Em dezembro de 1896,
Scipione Riva-Rocci (1863-1937) construiu um novo esfigmomanmetro,
modelo precursor dos aparelhos modernos.
(19)
Nicolai Segeivich Korotkoff (1874-1920), cirurgio geral, foi quem
sistematizou a tcnica de aferio da presso diastlica. Apresentou, na
Academia Imperial Mdica Militar de So Petersburgo, em dezembro de
1904, sua descoberta do mtodo auscultatrio do pulso, descrevendo:
Baseado nas observaes de que, sob completa constrio, a artria no
emite sons, o aparelho de Riva-Rocci colocado no brao e sua presso
rapidamente aumentada at bloquear completamente a circulao abaixo
do manguito, quando no se ouve nenhum som no estetoscpio de criana
(manoauricular). Ento, deixando a presso do manmetro de Hg cair at
certa altura, um som curto e fraco ouvido, o que indica a passagem de
parte da onda de pulso sob o manguito, caracterizando a presso mxima.
Deixando a presso do manmetro cair, progressivamente, ouve-se o sopro
da compresso sistlica, e que se torna novamente, som. Finalmente, todos
os sons desaparecem, o que indica livre passagem do fluxo sangneo
ou, em outras palavras, a PA mnima ultrapassou a presso exercida pelo
manguito. Este momento corresponde a PA mnima. As experincias
mostraram tambm, que o primeiro som aparece 10 a 12mmHg do pulso
radial.
(20,21)

J no incio do sculo XIX, em 1800, Humphrey Davy, cirurgio e
qumico descobriu a analgesia com xido nitroso e os ons sdio e potssio.
Ringer,
(22)
quase um sculo depois, em 1882, demonstraria a importncia do
clcio na contrao cardaca. Em 1812, o corao perdeu definitivamente
seu significado de gerador de emoes, quando Julien Jean Cesar Le Gallois
apresentou para a academia de Medicina de Paris, o resultado de suas
pesquisas com perfuso de partes do corpo de pequenos animais,utilizando
seringas de vidro. Le Gallois postulou: Se fosse possvel manter a perfuso
sangunea, seria possvel manter viva por tempo indefinido qualquer parte
isolada do corpo.
(23)
Em 1816, Ren T. H. Laennec viabilizou o estudo da
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24
ausculta cardaca, introduzindo o estetoscpio.
Foram fundamentais tambm as contribuies de Charles Edouard
Brown-Squard
(24)
, em 1845, estabelecendo solidamente a importncia da
oxigenao sangunea pulmonar para a preservao da vida. de Brown-
Squard a demonstrao experimental e a advertncia de que o crebro
submetido a mais de cinco minutos de isquemia arterial fica definitivamente
lesado. Ainda neste sculo, Claude Bernard,
(25)
em 1865, com seu livro
Introduo ao estudo da Medicina Experimental, estabeleceu o conceito
de meio interno - millieu interieur e deu consistncia ao conceito de
homeostasia, introduzido por Cannon em 1839.
(26)
Igualmente importante foi
a demonstrao por Walter,
(27)
em 1877, que a acidose induzida em coelhos
produzia bradicardia, depresso respiratria e choque, reversveis com
Bicarbonato de Sdio. Estudou tambm a importncia do C02 e da Reserva
Alcalina. Foram essas conquistas que possibilitaram manter o corao
isolado vivel, como na preparao divulgada por Oscar Langendorff,
(28)
em
1896, na Alemanha, descortinando as fantsticas conquistas subseqentes.
Otto Frank,
(29)
fisiologista alemo, divulgou seus estudos, em 1895
mostrando em corao isolado de r resposta ao estiramento progressivo
(conceito de tenso inicial), concluindo que a intensidade da resposta de
contrao tudo- ou - nada depende do volume e da presso pr-sistlica
- ou diastlica final. Wiggers,
(30)
em 1914 demonstrou esse fenmeno
em coraes de ces em atividade normal, in situ. Ernest Starling,
(31)

fisiologista ingls, em 1912, estudou em preparao corao-pulmo a
contrao ventricular no aumento de volume infundido. Isto possibilitou o
estabelecimento dos conceitos inerentes ao que se consagrou como Lei de
Frank - Starling, que Schlant e Sonnemblick
(32)
propem seja denominado
como Princpio de Frank-Straub-Wiggers-Starling, incluindo a contribuio
de Straub
(33)
para elucidao do fenmeno.
Os conceitos sobre a contrao miocrdica, emergiram quase
em avalanche intelectual, no final do sculo XIX.
(34-37)
Considerando as
informaes existentes sobre as influncias do estiramento diastlico na
capacidade de contrao sistlica ventricular, Guz
(38)
props que as relaes
de Frank-Starling passassem a ser chamadas relaes de Hales-Haller-
Mller-Ludwig-Roy- Howell - Donaldson-Frank-Starling. Hales, em 1740,
estudando a influncia da musculatura abdominal sobre a presso arterial
de guas, teria sido o primeiro a fazer referncia associao entre retorno
venoso e fora de contrao. Posteriormente, de alguma forma, os autores
subseqentes fizeram meno s relaes entre enchimento diastlico-
desempenho sistlico. Contudo, como afirmaram Tucci e Decourt,
(39)
o
25
conjunto das publicaes de Starling representa a maior contribuio
pessoal para o entendimento da funo mecnica do corao. Como o
trabalho de Otto Frank, desenvolvido em corao de sapo e publicado
em 1895, inquestionavelmente, foi o que mais influenciou os trabalhos
de Starling, existe acerto histrico na conceituao da lei com o nome de
Frank - Starling.
Foi posteriormente, no trabalho publicado em 1914, em colaborao
com Sydney W. Patterson,
(40)
que Starling divulgou pela primeira vez as curvas
consagradas com o seu nome, mostrando que a presso de enchimento e o
dbito cardaco se elevam, em conjuno, at um limite, alm do qual uma
elevao adicional do retorno venoso reduz a ejeo ventricular. Entre
os textos que tratam das leis do corao, o de maior repercusso (The
Regulation of the Heart Beat) resultou de trabalho colaborativo anglo-
germnico e incluiu, pela primeira vez, uma hiptese que foi possvel ser
confirmada mais tarde, com o advento da microscopia eletrnica: ... the
mechanical energy set free on passage from the resting to the contracted
state depends on the area of chemically active surface, i.e., on the lenght
of the muscle fibers. Em meados da dcada de 1960, valendo-se da
microscopia eletrnica, Gordon, Huxley e Julian
(41)
elaboraram a teoria dos
miofilamentos deslizantes, que permitiu compor a conceituaro atual da
contrao miocrdica.
As avaliaes histomtricas possibilitaram analisar o comprimento
do sarcmero, dos filamentos grossos e dos filamentos finos. Com base nas
medidas ultramicroscpicas, Gordon, Huxley e Julian puderam considerar
que o desempenho sistlico do miocrdio depende do estiramento diastlico
porque o comprimento em repouso regula a disposio espacial dos
filamentos de actina e de miosina, e determina o nmero possvel de pontos
de interao qumica entre estas protenas. Esta concepo morfofuncional
de Gordon, Huxley e Julian a respeito da contrao miocrdica abrange as
fases ascendente e descendente da curva de Frank-Starling: estiramentos
do sarcmero at 2,1 so acompanhados de elevao da capacidade em
gerar fora; estando os sarcmeros estirados entre 2,1- 2,3 bloqueiam esta
propriedade, e estiramentos superiores a 2,3 resultam em deteriorao da
capacidade contrtil.
(42,43)

Esses conceitos eqivalem interpretao proposta pelo grupo de
Starling 50 anos antes.
Contribuio marcante para o estudo da dinmica ventricular, veio da
aplicao dos estudos de Pierre-Simon Laplace (1749 - 1827),
(44)
gnio da
matemtica e consagrado tambm em clculos de equilbrio dos corpos
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2
celestes, que estabeleceu que a tenso nas paredes de uma cavidade igual
ao produto da presso interna vezes o raio da cavidade, divido pela espessura
da parede (T=PxR/M). Esta condio adquiriu grande valorizao com os
estudos de Randas Batista, em 1995,
(45)
provando que mesmo coraes em
estado de falncia refratria recuperam funo eficaz quando submetidos ao
remodelamento por ventriculectomia parcial. Laplace tambm contribuiu
para estudos sobre a respirao junto com Lavoisier, em 1780, quando por
meio de um calormetro de gelo, que eles mesmo inventaram, concluram
que a respirao tambm basicamente um processo de combusto.
Outra rea de contribuies memorveis nesse perodo foram os
estudos de Etienne Jules Marey, usando o Eletrmetro Capilar de Lippmann
(1872) no corao do sapo, em 1876. Augustus Desir Waller introduziu,
pioneiramente o uso do ECG, aplicando o Eletrmetro capilar de Lippmann
em humanos, em 1887, possibilitando a monumental contribuio de
Willen Einthoven (1860 - 1927), fisiologista dinamarqus, definida desde
1889 e consagrada em 1903, quando introduziu o eletrocardigrafo. Foi
tambm muito importante para o estudo da fisiologia cardaca a inveno
do quimgrafo por Carl Friedrich Wilheim Ludwig (1816 - 1895).
(46,47)

Interessante, que neste final do sculo XIX teve incio a descoberta do sistema
de conduo cardaco, literalmente em sentido retrgrado, ou ascendente,
com o anncio, primeiro, da rede intramiocrdica, por von Purkinje,
(48)
em
1895, e do Feixe atrioventricular demonstrado por His,
(49)
no mesmo ano.
Em seguida, Aschoff-Tawara
(50)
descobriram o N Atrioventricular (1906),
Bachmann
(51)
o Feixe interatrial (1906), Keith e Flack
(52)
o N sino-atrial (1907),
Kent
(53)
o feixe anmalo atrioventricular (1913) e Wenckebach
(54)
o Feixe
internodal mediano (1916). O Feixe anmalo para-septal, s foi descoberto
em 1940, por Mahaim.
(55)

Thorel
(56)
em 1909, foi o primeiro a conceituar a existncia dos
Fascculos internodais no trio direito, demonstrando precariamente
o ramo internodal posterior, que hoje sabemos percorre na projeo da
crista terminal, mas na poca chegou a ser ridicularizado. Paes de Carvalho
(1957)
(57)
e James (1963)
(58)
completaram a definio antomo-fisiolgica
desse fascculo de conduo internodal posterior. interessante, associar
tambm o relato de duplicao (desdobramento) do n sino-atrial, feito por
Bruni e Segre,
(59,60)
em 1925, condio que pode originar entalhe da onda P
no eletrocardiograma
O Sculo XX presenciou o avano fantstico dos conhecimentos de
fisiologia cardiovascular aplicada na construo e aplicao dos dispositivos
de circulao artificial.
2
Para este sucesso, foram fundamentais tambm as contribuies
de Mc Lean e Howell,
(61,62)
descobrindo a heparina em 1916 (possibilitando
anticoagulao eficaz para que o sangue circulasse em superfcies artificiais),
e de Alex Carrel (1873-1944)
(1)
sistematizando as suturas vasculares e
iniciando estudos experimentais com transplantes de rgo, fazendo juz ao
prmio Nobel de 1912.
Em 1931, Hyman
(63)
construiu e demonstrou a eficcia do primeiro
marcapasso artificial, e logo a seguir, em 1937, John Gibbon Jr.
(64)
construiu
e realizou com sucesso, a primeira circulao extracorprea experimental
com excluso funcional total do corao e dos pulmes. Empregou um
aparelho corao-artificial equipado com oxigenador de telas e bombas
de roletes, reproduzindo com sucesso o modelo de bomba patenteado por
Porter e Bradley, em 1855, na Alemanha, e tambm utilizado por De Backey,
em 1934, para transfuses sanguneas. Dogliotti e Constantini, em 1951,
(65)

na Itlia realizam o primeiro procedimento de circulao extracorprea
em humanos, com uma derivao cava-pulmonar e Gibbon Jr.,
(66)
em 1953,
realizou pioneiramente a primeira circulao extracorprea completa
em paciente humano,com a correo de comunicao interatrial. Nesta
mesma dcada, Liotta e De Backey
(67)
constroem e empregam os primeiros
modelos de ventrculos artificiais.
Sarnoff e Berglund,
(68)
em 1954, desenvolveram as curvas de
desempenho ventricular, demonstrando a possvel independncia de
trabalho dos ventrculos direito e esquerdo, e o fato de que, estando o
pericrdio intacto, o aumento da presso diastlica no capaz de estirar o
miocrdio at um ponto de falncia, como previamente demonstrado por
Starling.
Em 1956, o prmio Nobel em medicina foi atribudo a Werner
Forssmann (1904 - 1979), que em 1929, num pequeno hospital de Eberswal,
Alemanha, como jovem mdico residente, anestesiou sua prpria prega
cubital, introduziu um cateter na veia mediana baslica (antecubital), e com
o cateter balanando dirigiu-se para a sala de Raios-X, documentando o
cateter posicionado no trio direito, provando que um cateter poderia ser
introduzido com segurana dentro do corao, para injeo de drogas na
ressuscitao cardaca. Foi demitido do hospital e humilhado pela sociedade
mdica de seu tempo. Abandonou a Cardiologia e dedicou-se Urologia.
Cournand e Richards, tambm foram laureados junto com Forssmann,
por terem empregado pela primeira vez, em 1941, o cateterismo cardaco
para diagnstico hemodinmico, com medida do dbito cardaco.
(69)
Logo
a seguir, em 1958, Mason Sones
(70)
cardiologista peditrico na Cleveland
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28
Clinic, iniciou a tcnica de angiografia coronria percutnea seletiva,
permitindo toda a evoluo subseqente nos conhecimentos da fisiologia,
fisiopatologia e teraputica intervencionista coronariana. Foi contudo
Claude Bernard,
(71)
na Frana, em 1844, quem cunhou o termo cateterismo
cardaco, registrando presses intracardacas em animais, por meio de
cateteres.
Fleckenstein e Godfrain,
(72,73)
nos anos 60, estabeleceram as bases para
a descoberta dos canais de clcio, fundamentais para todas as conquistas
obtidas na farmacocintica cardiovascular. Foi tambm muito importante
neste perodo a contribuio de Lower e Shumway,
(74)
sistematizando
experimentalmente os transplantes cardacos, possibilitando a Christian
Barnard,
(75)
ex-assistente de Shumway, em 1967, realizar no Hospital Groote
Schuur da Cidade do Cabo, na frica do Sul, o primeiro transplante cardaco
em humanos, com sucesso. No contexto dos transplantes a possibilidade
de implantes em paralelo com duas ou quatro cmaras funcionantes, foi
proposta no Brasil, em estudos experimentais realizados em 1968 e 1969
(76-
77)
e, nos ltimos anos, empregados clinicamente em vrios centros, com
modificaes.
Denton Cooley,
(78)
em Houston, implantou a primeira prtese
cardaca total artificial, como suporte pr-transplante cardaco. O primeiro
corao artificial total clinicamente eficaz, permitindo vida social ativa
para o paciente, foi o modelo Jarvik, desenvolvido por Robert K. Jarvik,
implantando por William J. De Vries, em Seatle, 1982. O paciente, Barney
Clark, sobreviveu 112 dias.
(79)
Tofy Mussivand,
(80)
no Canad desenvolveu
modelo avanado de corao artificial possibilitando recarga transcutnea
de baterias totalmente implantveis.
Indubitavelmente, dentre os avanos mais notveis da fisiologia
cardiovascular no ltimo sculo, esto as contribuies de Furchgot
(1980),
(81,82)
descobrindo a influncia do xido ntrico na angiocinese, e de
Srgio Ferreira, expondo o papel da Enzima Conversora de Angiotensina nos
mecanismos de controle da presso arterial, o que possibilitou a Crushman,
em 1977, definir a sntese do captopril, revolucionando o tratamento da
hipertenso.
(83)

Todas as conquistas, fascinantes, da fisiologia cardiovascular
expem, em nossos dias conceitos de limitaes tecnolgicas e de profunda
sedimentao evanglica.
Quanto s limitaes, notvel, que um dos maiores impedimentos
ao sucesso pleno do corao artificial ainda seja a formao de trombos no
interior da prtese, com embolias fatais subseqentes. Isto, provavelmente,
2
porque toda a riqueza da contrao cardaca ainda no pode ser imitada.
De fato, o corao, em cada sstole, renova todas as camadas de sangue em
contato com o endocrdio, impedindo a estase e a agregao plaquetria.
Isto, porque existe movimento de torso, como espremendo a cavidade, e
no somente de aproximao das paredes, como no corao artificial, ou
no corao parcialmente infartado, onde a parede limitada na contrao
propicia a trombose.
Quanto maravilha da presena do Senhor Jesus, Deus Uno e
Trino, na nossa criao, tambm o prova o metabolismo cardaco, contra
teorias evolucionistas agnsticas. Charles Darwin,
(84)
em 1859, evoluindo
os estudos de Wallace, em seu memorvel livro A Origem das Espcies
(Origin of the Species) conceituou a evoluo das espcies, como ainda
muito adotada hoje, segundo a qual, a partir das adaptaes ao meio,
os organismos, desde os mais simples sofreriam mutaes genticas e s
os renovados em estruturas e complexidade sobreviveriam. Em 1871, no
seu livro The Descent of the Man (A Formao do Homem),
(85)
Darwin, que
tambm adotara a lei biolgica Natura non facit saltum, inclui a formao
do homem no mesmo princpio. Entretanto, na pagina 158 de Origem das
Espcies, Darwin estabelece o seguinte desafio:
Se fosse possvel demonstrar a existncia de qualquer rgo
complexo, que no tenha sido formado por seqncia numerosa de
pequenas modificaes a minha teoria no teria sentido. E isto ocorreu
com o metabolismo cardaco, que tem como substrato energtico a Glicose
(18 %), os cidos Graxos (67%) e o Lactato (15 % ). Este padro s ocorre
na musculatura esqueltica na resposta ao trauma, porque em condies
basais a Glicose responsvel pela quase totalidade do insumo energtico.
A resposta do organismo ao trauma caracterizada pelas seguintes
fases: Reteno hdrica, alterao energtica, e diminuio celular.
Fundamentalmente, a reteno hdrica devida ao aumento da liberao de
hormnio antidiurtico pela hipfise. A modificao do perfil energtico para
o metabolismo de trauma, determinada pela estimulao simptica com
aumento da concentrao de adrenalina circulante, que, por conseguinte,
bloqueia o efeito da insulina na membrana celular, dificultando o consumo
da glicose. A diminuio celular depende do acentuado estmulo corticide.
Por isto, os pacientes sob estresse, desenvolvem hipotonia muscular, perda
de peso corpreo e tendncia para o edema. Se o miocrdio respondesse no
mesmo padro, o corao entraria em falncia, com morte resultante. Mas
ao contrrio, durante o estresse, as alteraes neuro-humorais e energticas
aumentam o aporte nutricional e o desempenho cardaco, para sustentar a
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30
recuperao de todo o corpo. O desenvolvimento do corao, a partir de
seres monocelulares, passando por peixes primitivos com tubos cardacos
de estrutura contrtil elementar, no poderia ocorrer por estmulo do meio,
porque todos os indivduos do grupo primitivo morreriam de insuficincia
cardaca, e no veramos sobreviventes dos grupos primitivos, como esto
a, em quantidades incrivelmente maiores do que o prprio homem, e at
mesmo muito mais numerosos do que todos os mamferos. Houve um salto
inexplicvel por leis naturais. O Corao, no s pelo seu metabolismo
de trauma, especial, mas tambm pela organizao geomtrica de sua
estrutura miocrdica, justificando a metfora da corda enrolada, de
Torrent-Guasp,
(86)
estabelece uma diferena evolutiva marcante entre seres
de Reino, at Ordens, Famlias, Gneros e muitas espcies diferentes. A
mudana do miocrdio de msculo longitudinal para circunferencial
mltiplo no pode ser s por estmulo do meio. Todos os intermedirios,
inexoravelmente, morreriam de ICC, impedindo a evoluo. Diante da
evidncia, na humildade que edifica, conveniente recordar as palavras do
Esprito Santo do Senhor Jesus em So Moiss: O Verbo estava com Deus,
o Verbo era Deus. Todas as coisas foram feitas por seu intermdio e nada
do que foi feito sem Ele se fez ( So Joo 1, 1). O corao um dos rgos
especiais da Criao, no obedeceu a evoluo modelo darwinismo. O
nosso corao de Jesus!

3!
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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A parede torcica composta pela coluna vertebral, costelas,
cartilagens costais e pelo esterno. A abertura torcica superior limitada
pela margem superior da primeira vrtebra torcica, dorsalmente, borda
superior do manbrio, ventralmente, e pelo primeiro par de costelas com
suas cartilagens, lateralmente; mede aproximadamente 5 cm no dimetro
anteroposterior e 10 cm no transverso.
A abertura torcica inferior, fechada pelo diafragma, limitada pela
12 vrtebra torcica, juno xifosternal, 12 par de costelas e pelas bordas
livres do ltimo par de cartilagens costais.
A cavidade torcica contm os pulmes, as pleuras e o mediastino,
geralmente dividido nas seguintes regies:
MEDIASTINO SUPERIOR
Situado acima do nvel do pericrdio, apresenta feixes de tecido
fibroso pouco denso, unindo o manbrio esternal parte superior do
pericrdio (ligamento esternopericrdico superior) e grande nmero de
estruturas: o arco artico com seus trs ramos (tronco braquioceflico,
cartida comum esquerda e subclvia esquerda), a parte superior da
veia cava superior, as veias braquioceflicas e a veia intercostal superior
esquerda; os nervos vagos, frnicos, cardacos e recorrente larngico
esquerdo; a traquia, esfago, ducto torcico e timo, ou seus remanescentes,
juntamente com linfondos.
Um plano longitudinal imaginrio, passando na projeo da traquia,
ANATOMIA
TORCICA E
CARDIOVASCULAR
Otoni Moreira Gomes
Captulo
2
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38
divide o Mediastino Superior em Anterior e Posterior. Esta diviso tem
interesse prtico, porque toda patologia cirrgica ocorrendo no Mediastino
Anterior e Superior, exige abordagem por esternotomia ou por toracotomia
ntero-lateral alta. J as patologias ocorrendo em Mediastino Superior e
Posterior exigem acesso por toracotomia pstero-lateral alta.
MEDIASTINO ANTERIOR
Definido pelo espao atrs do esterno situado na frente do pericrdio,
apresenta poucos linfondos, ramos das artrias torcicas (mamrias)
internas e feixes de tecido fibroso que unem o pericrdio ao processo
xifide e extremidade inferior do esterno (ligamento esternopericrdico
inferior).
MEDIASTINO MDIO
Delimitado pela cavidade do pericrdio, contm o corao, com
a aorta ascendente, o tronco arterial pulmonar, parte inferior da veia
cava superior, pores terminais das veias zigos e pulmonares, os nervos
frnicos e os brnquios principais juntamente com os vasos e linfondios
das razes pulmonares.
MEDIASTINO POSTERIOR
Definido entre o pericrdio e a coluna vertebral, apresenta a poro
descendente da aorta torcica e seus ramos, o esfago, as veias zigos e
hemizigos, nervos vagos e esplncnicos, linfondos e canais linfticos
principais (ductos torcico e direito).
Os msculos da parede torcica podem ser divididos em extrnsecos
e intrnsecos; os primeiros esto relacionados com os movimentos da
cabea, troncos ou membros superiores, e os ltimos com as variaes de
dimenses da caixa torcica, influindo diretamente na respirao.
Os msculos extrnsecos so: trapzio, grande dorsal, levantador da
escpula, rombides maior e menor, peitorais maior e menor, subclvio e
serrtil anterior.
Os msculos intrnsecos so: intercostais externos, internos e ntimos,
3
levantadores das costelas, subcostais, transverso do trax e diafragma.
Dentre os nervos relacionados com a parede torcica tm maior
importncia o toracordorsal e o torcico longo, que inervam os msculos
grande dorsal e serrtil anterior, respectivamente, podendo ser facilmente
identificados na parte superior da face lateral da parede torcica (parede
medial da axila). Dentre os vasos, merecem especial ateno, pelos riscos
de hemorragia e aplicaes cirrgicas, as artrias torcicas (mamrias)
internas e intercostais.
A artria torcica interna origina-se da artria subclvia,
imediatamente abaixo do tronco tirocervical e termina ao nvel da
extremidade esternal do 6 espao intercostal, dividindo-se em artrias
epigstrica superior e musculofrnica. Na sua poro inicial a artria dirige-
se para frente, para baixo e medialmente, situando-se sobre a pleura e atrs
da veia braquioceflica; a artria direita cruzada anteriormente pelo nervo
frnico, que passa de lateral para medial. Desde a primeira cartilagem costal
a artria torcica interna desce verticalmente, cerca de um centmetro
para fora da borda esternal, revestida pela fscia endotorcica e pleura
parietal, acima, e pelo msculo transverso do trax, abaixo. Geralmente
acompanhada por vasos linfticos, pequenos linfondos e por duas que se
unem da terceira cartilagem costal para formar tronco que desemboca na
veia branquioceflica.
As artrias intercostais originam-se anteriormente da artria torcica
interna e posteriormente da aorta. As pores anteriores destas artrias
podem ser nicas ou duplas, nascendo como ramos superiores e inferiores;
quando nicas logo se dividem em dois ramos. A poro posterior de cada
artria intercostal origina-se com tronco nico da aorta, correndo entre
a pleura e ao msculo intercostal at o ngulo da costela. Neste trajeto
a artria ocupa a parte mdia do espao intercostal, podendo ser lesada
durante a realizao do toracocentese ou durante abertura do espao
intercostal. Ao nvel do ngulo da costela cada artria se divide em ramos
superior e inferior, que se anastomosam com os ramos correspondentes da
torcica interna; o ramo superior, do ngulo da costela para a frente, ocupa
o sulco existente na borda inferior da costela adjacente (sulco intercostal),
juntamente com o nervo e a veia intercostal.
FSCIA ENDOTORCICA
uma vasta membrana fibroelstica que reveste toda a cavidade
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40
torcica. Encontra-se externamente pleura parietal, qual unida por
tecido conectivo delgado, infiltrado de gordura em alguns pontos.
A fscia endotorcica pode ser comparada fscia transversalis do
abdome; a primeira sendo limitada pela pleura e parede costodiafragmtica
e a segunda pelo peritnio e parede abdominal.
Na parte superior do trax, ao nvel da cpula pleural, a fscia
endotorcica contrai aderncias com os vasos da regio; anteriormente, ao
nvel do manbrio esternal continua-se com a aponeurose cervical mdia;
posteriormente ao esterno, passa por trs dos vasos torcicos internos
(mamrios) e msculo esternocostal; inferiormente reveste a poro carnosa
do diafragma e contribui para o fechamento dos orifcios diafragmticos.
A fscia endotorcica delgada na criana e mais espessa no adulto.
Sua espessura varia de uma para outra regio, no mesmo indivduo: mostra-
se mais resistente nas paredes anterior e posterior do trax, sendo mais
frgil nas paredes laterais e diafragmtica. Superiormente, sua continuao
com as aponeuroses cervicais mdia e profunda no apresenta linha de
demarcao, porm, lateralmente, adere-se firmemente ao contorno
interno da primeira costela. Esta disposio impede a invaso do trax
pelos processos supurativos do pescoo.
Na parede torcica posterior a fscia endotorcica contorna os
rgos do mediastino posterior e se confunde com a poro fibrosa do
pericrdio.
Em casos de fraturas, a fscia endotorcica, reforada pela pleura,
contribui significativamente, impedindo a propagao de infeces, graas
a sua estrutura consistente.
PLEURA
A membrana pleural recobre os pulmes e a cavidade torcica
internamente. O folheto de revestimento pulmonar designado como
pleura visceral e o da parede torcica como pleura parietal. O espao entre
esses dois folhetos virtual e s se torna manifesto em casos patolgicos,
pelo acmulo de ar (pneumotrax), sangue (hemotrax), pus (empiema),
linfa (quilotrax) e lquidos serosos ou serofibrinosos (hidrotrax).
A pleura visceral adere-se intimamente ao pulmo, do qual no
pode ser dissecada sem leso do parnquima, revestindo todas as fissuras
e projees dos lobos pulmonares. A pleura parietal reveste a cavidade
torcica, podendo ser dividida em quatro pores: pleura costal, revestindo
4!
as costelas e msculos intercostais; pleura diafragmtica, cobrindo a
superfcie torcica do diafragma; pleural mediastinal, limitando lateralmente
o mediastino e pleura cervical, correspondente cpula pleural.
As superfcies de oposies das pleuras visceral e parietal so
revestidas de mesotlio que secreta pequena quantidade de lquido
seroso, que atua como lubrificante, facilitando o deslizamento durante os
movimentos respiratrios.
Nos pontos de reflexo os folhetos da pleura parietal acham-se
em contato at serem afastados pela incurso das margens pulmonares
na inspirao. Tais espaos potenciais so especialmente notados
inferiormente, onde as pleuras costal e diafragmtica entram em contato ao
redor do diafragma, formando o recesso costodiafragmticos. Formaes
similares ocorrem na juno das pleuras costal e mediastinal (recesso
costomediastinal).
A pleura mediastinal reflete-se ao nvel da raiz pulmonar para
continuar como pleura visceral. O prolongamento desta zona de reflexo,
at borda inferior do pulmo, constitui o ligamento pulmonar.
A cpula pleural projeta-se discretamente atravs da abertura
torcica superior, sem contudo ultrapassar o nvel do colo da primeira
costela. Devido, no entanto, obliquidade desta costela, anteriormente, a
pleura ultrapassa em 2,5-5,0 cm o nvel da incisura jugular do esterno ou
1,5-2,5 cm o nvel da articulao esternoclavicular.
Inferiormente, a linha de reflexo pleural pode ser levemente mais
baixa esquerda, mas no diferente para merecer designao especial.
A margem inferior da pleura relativamente horizontal, sendo mais
baixa ao nvel da linha axilar mdia, onde alcana a 10 costela. Prximo
coluna vertebral, no entanto, pode descer abaixo do colo da 12 costela,
aspecto importante a ser considerado nas incises de acesso ao rim.
PULMO, TRAQUIA E BRNQUIOS
De conformidade com o desenho da caixa torcica, cada pulmo
possui um pice e uma base, superfcies costal e mediastinal e bordas anterior,
posterior e inferior. O pice ocupa a cpula pleural, ultrapassando cerca de
1,5-2,5 cm o nvel da articulao esternoclavicular. A base (ou superfcie
diafragmtica) ampla e cncova, moldada pela cpula diafragmtica. A
superfcie mediastinal contm a raiz do pulmo, constituda pelos nervos,
brnquios e vasos pulmonares; anteriormente, essa face pulmonar exibe a
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42
cncova impresso cardaca, mais pronunciada esquerda. Em torno das
estruturas da raiz do pulmo a reflexo pleural delimita o hilo pulmonar.
Cada pulmo cortado diagonalmente por uma fissura oblqua
que o divide em dois lobos (superior e inferior). No pulmo direito, a
fissura horizontal contribui para delimitar o lobo mdio. Em alguns casos
esta fissura apresenta-se rudimentar, dificultando a separao cirrgica
dos lobos superior e mdio. No lado esquerdo a separao entre o lobo
superior e a lngula, homloga do lobo mdio direito, raramente bem
pronunciada, sendo a individualizao cirrgica feita em funo da
distribuio brnquica.
A traquia intratorcica situa-se anteriormente ao esfago, que
a separa da coluna vertebral. Sua bifurcao ocorre ao nvel da borda
superior da 5 vrtebra torcica, em oposio ao ngulo esternal. O arco
artico relaciona-se com sua poro distal, passando de anterior para
lateral esquerdo, razo pela qual os aneurismas desse segmento artico
podem comprimi-la.
O tronco braquioceflico cruza anteriormente a traquia para
dividir-se em artrias subclvia e cartida comum que sobe junto ao seu
contorno lateral. Nas traqueostomias essa disposio deve ser lembrada para
evitar a leso do tronco braquioceflico ao tentar prolongar inferiormente
a abertura traqueal.
O relacionamento entre vasos e brnquios na raiz do pulmo
aproximadamente igual nos dois lados; as veias pulmonares so anteriores
e os brnquios posteriores; as artrias pulmonares situam-se entre essas
estruturas. No sentido spero-inferior, a disposio diferente conforme
o pulmo considerado, sendo que esquerda a artria pulmonar situa-se
acima do brnquio; no hilo pulmonar direito o brnquio lobar superior
situa-se acima da artria pulmonar.
Para diagnstico topogrfico por imagens e para programao de
cirurgias, importante o conhecimento da segmentao broncopulmonar,
sendo universalmente aceita a terminologia proposta por Jackson e Huber
(Quadro I) (Fig. 1-1 a 1-5). ( SO AS FIG. 1-2 a 1-6 do LIVRO ZERBINI)
43
Quadro I
SEGMENTOS BRONCOPULMONARES
PULMO DIREITO PULMO ESQUERDO
Lobo superior Lobo superior
1. Apical 1 e 2. Apicoposterior
2. Posterior 3. Anterior
3. Anterior 4. Lingular superior
5. Lingular inferior
Lobo mdio Lobo inferior
4. Lateral 6. Apical (superior)
5. Medial 7. Basal medial
(cardaco)
Lobo inferior 8. Basal anterior
6. Apical (superior) 9. Basal lateral

7. Basal medial l0. Basal posterior
8. Basal anterior
9. Basal lateral
10. Basal posterior

Diferentemente da distribuio brnquica e arterial, restrita a cada
segmento, as veias inter-segmentares drenam ambos os segmentos adjacentes
ao plano em que correm. Nas segmentectomias esse conhecimento
importante, porque as veias intersegmentares podem servir para orientar o
plano de resseco. Por outro lado importante a preservao dessas veias
para que a drenagem venosa do segmento adjacente no seja bloqueada.
Muitas tributrias das veias intersegmentares so to pequenas que no
exigem ligaduras, outras devem ser identificadas e ocludas antes de
seccionadas.
ESFAGO
Do ponto de vista antomo-cirrgico o esfago caracteriza-se por
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44
no apresentar o revestimento seroso, que influi significativamente nos
resultados das anastomoses de vsceras digestivas intraperitoneais. Sua
camada muscular frgil, consistindo principalmente de fibras longitudinais
e de fibras circulares mais escassas, oferecendo pouca resistncia trao
nas suturas. A mucosa, por outro lado, do tipo pavimentoso e relativamente
resistente. Sua irrigao arterial do tipo segmentar na origem e predispe
a problemas de isquemia tecidual quando o rgo dissecado em extenso
superior a 4cm. A drenagem linftica do esfago abundante, apresentando
coneces com linfondios abdominais, mediastinais e cervicais.
Nas cirurgias do esfago a vida de acesso depende do segmento a ser
exposto, da natureza da leso e do tipo de cirurgia a ser realizada. Geralmente
as pores torcicas mdia e alta do esfago so melhores abordadas
atravs de toracotomia pstero-lateral direita. Nas leses benignas como
as fstulas traqueosofgicas congnitas ou inflamatrias, tumores benignos
e outras patologias que no necessitem de manuseio da anastomoses com
o estmago, a via direita possibilita acesso ao rgo em qualquer poro
do mediastino. Por outro lado, nas afeces da poro final do esfago
torcico, ou quando exista grande possibilidade de mobilizao de vsceras
abdominais (estmago, jejuno) para anastomoses, a toracotomia lateral
esquerda, atravs do 7 ou 8 espao intercostal, oferece melhor exposio,
podendo ser complementada pela seco do diafragma e abertura da
parede abdominal
(1-8)
.

45
Figura - Segmentao broncopumonar
Aspecto da Segmentao broncopumonar na superfcie costal do pulmo esquerdo
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4
Aspecto da Segmentao broncopumonar na superfcie mediastinal do pulmo direito.
Aspecto da Segmentao broncopumonar na superfcie costal do pulmo direito
4
PERICRDIO, CORAO E GRANDES VASOS
PERICRDIO
O pericrdio apresenta trs folhetos, sendo que o externo, fibroso,
confunde-se inferiormente com o centro tendneo do diafragma ao qual
est firmemente aderido na frente e direita, onde forma o ligamento
frenopericrdico; acima e posteriormente une-se com a adventcia dos
grandes vasos da base. Internamente ao pericrdio fibroso situa-se o
pericrdio seroso com seus dois folhetos: o parietal, que se adere ao
pericrdio fibroso e o visceral, frequentemente denominado epicrdio.
O pericrdio seroso um saco fechado e invaginado, sendo
normalmente virtual a cavidade delimitada entre seus dois folhetos, a qual
contm lquido seroso em quantidade suficiente apenas para diminuir o
atrito durante os movimentos do corao.
A lmina parietal do pericrdio seroso reflete-se para o corao ao
nvel dos vasos da base. Quando a cavidade pericrdica aberta, pode-se
identificar o seio transverso, que se apresenta como um tnel, limitado na
Aspecto da segmentao broncopumonar na superfcie mediastinal do pulmo esquerdo
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48
frente pela aorta e tronco pulmonar, abaixo e atrs pelo trio esquerdo e
acima pela ltima poro do tronco pulmonar e artria pulmonar direita.
O Seio Oblquo do Pericrdio o espao em forma de U formado pelo
pericrdio seroso ao revestir a face diafragmtica do corao, entre as duas
veias cavas e as veias pulmonares.
CORAO
O corao est localizado atrs da poro inferior do esterno e
das trs ltimas cartilagens costais, com sua maior parte esquerda do
plano mediano. A maior extenso da superfcie esternocostal formada
pelo ventrculo direito, mas o contorno cardaco direito corresponde
ao trio direito. Parte do ventrculo direito prolonga-se em direo ao
tronco pulmonar, constituindo o cone arterial ou infundbulo. O ramo
descendente anterior da artria coronria esquerda geralmente aloja-se no
sulco interventricular anterior (realmente superior), da face esternocostal.
A superfcie esquerda ou pulmonar constituda principalmente
pelo ventrculo esquerdo. A superfcie diafragmtica formada pelos
dois ventrculos e apresenta o sulco interventricular posterior (realmente
inferior) que aloja o ramo descendente posterior da artria coronria direita
(ou esquerda).
Quando o trio est aumentado de volume, o sulco interatrial
mostra-se bem evidente, tangenciando anteriormente a desembocadura
das veias pulmonares superior e inferior direitas.
O trio direito formado a partir do seio venoso e do trio primitivo.
A linha de unio entre estas duas partes assinalada superficialmente pelo
sulco terminal, que se estende entre a desembocadura das duas veias cavas.
Internamente o sulco terminal correspondente crista terminal, que separa
a parede atrial lisa (derivada do seio venoso) da parte anterior, irregular,
caracterizada pela presena dos msculos pectneos que se estendem at a
aurcula.
O septo interatrial uma estrutura formada por duas lminas
distintas. No corao normalmente desenvolvido o septum primum forma o
soalho da fossa oval; a poro mais espessa do septo interatrial corresponde
ao septum secundum, cuja borda inferior forma o limbo da fossa oval.
No trio esquerdo os msculos pectneos confinam-se principalmente
aurcula. De cada lado a cavidade atrial esquerda prolonga-se para os
stios das veias pulmonares. Neste trio o contorno superior da fossa oval
constitui a vlvula do forame oval.
A cavidade ventricular direita triangular e a esquerda cnica.
4
Os orifcios atrioventriculares so posteriores, mas os stios artico e
pulmonar so anteriores. Dessa forma, o sangue descreve trajeto em forma
de U deitado, ou seja, o brao inferior, que recebe o sangue, a cmara
de enchimento ou de entrada e o brao superior representa a cmara
de sada ou de esvaziamento. Uma salincia muscular espessa, a crista
supraventricular (ou infundibuloventricular) assinala a transio entre as
duas cmaras.
A cmara de sada, ou infundbulo, situada entre a crista
supraventricular e a valva pulmonar dinmica, contraindo-se ativamente.
A poro correspondente do ventrculo esquerdo predominantemente
fibrosa, muito pouco distensvel e denominada vestbulo artico.
Em cada ventrculo os msculos papilares anteriores e posteriores
prendem-se s respectivas paredes. Os do lado esquerdo so mais
proeminentes do que os do direito, principalmente os posteriores. No
ventrculo direito, pequenos msculos papilares originam-se tambm do
septo. Neste ventrculo, a trabcula septomarginal (fita moderadora) mais
ou menos isolada, do tipo ponte, estendendo-se do septo interventricular
para a base do msculo papilar anterior, na parte mais baixa do ventrculo;
contm um fascculo do ramo direito do feixe atrioventricular. Quando a
trabcula septomarginal no existe, o msculo papilar anterior origina-se
da juno do septo com a parede anterior.
O septo interventricular possui uma parte muscular e outra
Fig. 2- Corao e Vasos da Base
1 - pice,
2 - Ventrculo Direito,
3 - Ventrculo Esquerdo,
4 - trio Direito,
5 - trio Esquerdo,
6 - Aurcula Direita,
7 - Aurcula Esquerda,
8 - Sulco trio Ventricular (Coronrio),
9 - Artria Coronria Descendente Anterior
(DA),
10 - Tronco Arterial Pulmonar,
11 - Veia Cava Superior,
12 - Ligamento Arterial (Canal Arterial
fechado),
13 - Aorta,
14 - Reflexo do Pericrdio,
15 - Tronco Braquioceflico Arterial,
16 - Cartida Comum Esquerda,
17 - Artria Subclvia Esquerda,
18 - N Sino-Atrial.
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50
membrancea. A primeira compreende sua maior poro, ao passo que
a segunda abrange pequena rea adjacente s valvas atrioventriculares.
Geralmente a insero da cspide septal da tricspide divide o septo
membranceo acima da valva tricspide e separa o trio direito do
ventrculo esquerdo, sendo por isso denominado septo atrioventricular. A
extremidade superior do septo membranceo continua-se com o contorno
direito da aorta ascendente.
A valva atrioventricular direita, ou tricspide, possui cspides
anterior, posterior e septal. Cspides acessrias existem ocasionalmente,
sendo mais comum a diviso da cspide posterior. A valva atrioventricular
esquerda foi comparada com a mitra episcopal (Vesalius) e por esse motivo
denominada valva mitral. Contudo, as duas cspides so muito desiguais,
sendo a anterior (ou artica mais pronunciada que a posterior (ou mural).
A cspide anterior est interposta entre os stios atrioventricular e artico.
Deste modo, o sangue entra no ventrculo esquerdo deslizando sob sua face
atrial e retorna sobre a face ventricular, para sair na aorta. Nesta cspide as
cordas tendneas so confinadas margem, em contraste com a cspide
mural e com as cspides da valva atrioventricular direita que so lisas
apenas na superfcie atrial e rugosas na face ventricular, pela implantao
das cordas tendneas.
As valvas semilunares da aorta e da pulmonar esto situadas nas
origens desses vasos. As vlvulas (cspides) articas geralmente situam-se
uma na frente e duas atrs, sendo que a artria coronria direita origina-se
do seio artico anterior e a esquerda do seio artico esquerdo.
A valva pulmonar est situada em nvel mais alto do que a artica.
As cspides das valvas artica e pulmonar so constitudas de
tecido fibroso avascular, coberto em cada face pela ntima. A borda livre de
cada cspide apresenta um pequeno espessamento, o ndulo, de onde se
estende pequena lmina desprovida de tecido fibroso, a lnula. Os espaos
delimitados entre as cspides e as paredes dos vasos so, respectivamente,
os seios articos e pulmonares. Cada seio designado em conformidade
com a respectiva cspide (Fig. 3).
O sistema de conduo constitudo de fibras musculares
especializadas para a transmisso de impulsos. representado pelo n sino-
atrial, feixes de conduo atrial, n atrioventricular, feixe atrioventricular
com seus ramos e fibras de Purkinje.
O n sino-atrial localiza-se na parte superior do trio direito, no
contorno anterolateral de juno da veia cava superior. Seus estmulos
se propagam pelos feixes de conduo atrial (anterior, mdio e posterior)
5!
Fig. 3 - Cavidades Cardacas
Modificado de Tatarinov V. Human
Anatomy and Physiology. Moscow, Mir
Publishers, 1971
(9,10)
.
1 - Parede do Ventrculo Direito,
2 - Msculos Papilares Post. e Septal,
3 - Cordas Tendneas,
4 - Cspides Posterior e Septal da Valva
Atrioventricular Direita (Tricspide),
5 - Artria Coronria Direita,
6 - Septo Interventricular,
7 - stio da Veia Cava Inferior,
8 - Aurcula Direita,
9 - trio Direito,
10 - Veia Cava Superior,
11 - Septo Interatrial,
12 - stios das Veias Pulmonares,
13 - Aurcula Esquerda,
14 - trio Esquerdo,
15 - Valva Mitral,
16 - Parede do Ventrculo Esquerdo,
17 - Fossa Oval,
18 - Limbo da Fossa Oval.
19 - MM Papilares Ant. e Posterior
Fig. 4- Complexo Estimulador do Corao
(Modificado de Lossnitzer K, Pfennigsdorf G, Bruer H. Miocrdio, Vasos, Clcio.
Mainz, Erasmusdruck GmbH, 1984
(11)
).
1 - Nervo Vago Direito, 2 - N Sino-atrial, 3 - Feixes Interatriais, 4 - N Atrioventricular,
5 - Rede de Purkinje, 6 - Ramo Direito, 7 - Ramo Esquerdo, 8 - Feixe Atrioventricular
(Hiss), 9 - Feixe de Backman, 10 - Nervo Vago Esquerdo
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52
at o n atrioventricular, situado abaixo do endocrdio atrial direito, na
parte do septo interatrial imediatamente acima do stio do seio coronrio.
O feixe atrioventricular dirige-se para a parte membrancea do septo
interventricular e em seguida se divide em ramos direito e esquerdo, que
cavalgam o septo muscular. Em corao apresentando comunicao
interventricular na parte membrancea do septo, o feixe atrioventricular
ocupa o contorno do orifcio (CIV) no segmento compreendido entre 6 e 9
horas
(1,2)
(Fig, 4).
O corao nutrido pelas duas artrias coronrias, que em
condies normais originam-se dos seios articos. A coronria esquerda
(Fig. 5) nasce do seio artico esquerdo, passando entre o tronco pulmonar
e a aurcula esquerda, dividindo-se a seguir em ramos interventricular
anterior (realmente superior) e circunflexo, que continua na parte esquerda
do sulco coronrio onde se anastomosa com a coronria direita.
O ramo interventricular anterior desce no sulco do mesmo nome,
contorna a ponta do corao e sobe no sulco interventricular posterior em
distncia varivel: fornece ramos septais e ramos diagonais para a poro
anterolateral do ventrculo esquerdo.
O ramo circunflexo vasculariza as pores adjacentes do ventrculo
e trio esquerdos atravs dos ramos marginal, ventriculares posteriores e
atriais.
A artria coronria direita (Fig. 6) nasce do seio artico ventral,
dirige-se para a direita, descendo na parte direita do sulco coronrio, onde
se divide em ramo descendente posterior (realmente inferior), que desce no
Figura 5 - Artria coronria esquerda Figura 6- Artria Coronria direita
53
sulco interventricular posterior, e ramo transverso que prossegue no sulco
atrio ventricular para anastomosar-se com o ramo circunflexo da coronria
esquerda. Durante a primeira parte do seu trajeto a coronria direita envia
ramos ao ventrculo e trio direitos: o primeiro deles a artria do cone
arterial (para o infundbulo ventricular), que pode originar-se diretamente da
aorta; um longo ramo decorre na margem do ventrculo direito em direo
ao pice e outros dirigem-se tambm para a face posterior do ventrculo.
Em aproximadamente 50% dos casos a artria do n sino-atrial origina-se da
coronria direita. A artria para o n atrioventricular geralmente origina-
se da parte inicial do ramo descendente posterior, que em 90% dos casos
deriva da coronria direita
(11-20)
.
Schlesinger, em 1940, props o conceito de dominncia coronariana,
avaliada em funo da extenso das regies ventriculares irrigadas pelas
coronrias. Observou que em 48% dos casos havia dominncia direita, em
18% dominncia esquerda e distribuio equilibrada nos 34% restantes.
O padro de anastomoses entre as artrias coronrias varivel
Paula, em 1972, demonstrou que em pessoas da raa negra tais anastomoses
so encontradas com mais frequncia, explicando a menor incidncia de
enfarte nesses indivduos.


GRANDES VASOS
Na parte anterior do mediastino superior encontram-se o timo,
a aorta, o tronco braquioceflico, as artrias cartida comum esquerda
e subclvia esquerda, a poro distal do tronco pulmonar com seus dois
ramos, as veias braquioceflicas direita e esquerda, parte da veia cava
superior, os nervos frnicos e vagos.
Figura 7 -
1- Veia cava superior
2- traquia
3- aorta
4- artria pulmonar
5- linfondio
6- veia pulmonar
7- artria coronria direita
8- artria descendente anterior
9- nervo frnico
10- diafragma
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54
O timo localiza-se no mediastino superior, atrs do manbrio
esternal. constitudo por dois lobos unidos por uma lmina de tecido
conectivo. A glndula atinge seu maior desenvolvimento entre 11 e 15 anos
de idade, quando pesa cerca de 35 gramas. O timo de um recm-nascido
pesa aproximadamente 13g. Durante a maturidade sexual a substncia da
glndula gradualmente substituda por tecido adiposo, at desaparecer
quase totalmente no adulto.
O tronco pulmonar situa-se inteiramente esquerda da aorta e,
embora sua origem esteja em plano anterior ao artico, sua bifurcao
ao nvel da 2 cartilagem costal esquerda mais posterior e ocorre ao
nvel da concavidade do arco artico. O tronco pulmonar relaciona-se
principalmente, com a aorta ascendente, no seu lado direito, e com o trio
esquerdo atrs. A coronria esquerda est intimamente relacionada com
seu contorno posterior e a coronria direita decorre para frente entre ele e
a aurcula direita. (figura 7)
A aorta torcica apresenta pores ascendente, transversa (arco
da aorta) e descendente. A poro ascendente estende-se da raiz da aorta,
dilatada pela presena dos seios articos internamente, at a emergncia
do tronco braquioceflico arterial; quase toda revestida pelo pericrdio
fibroso e envolvido numa reflexo do pericrdio seroso, juntamente com o
tronco pulmonar. A poro transversa continua a ascendente; inicialmente
acha-se ventralmente traquia e a seguir prolonga-se para trs e para baixo
contornando o brnquio esquerdo para ficar esquerda da traquia e do
esfago. cruzada anteriormente pelos nervos frnico e vago esquerdos,
pela veia intercostal superior esquerda e por ramos cardacos do vago e
simptico homolaterais. Cranialmente emergem seus trs ramos (tronco
braquioceflico, artria cartida comum esquerda e artria subclvia
esquerda) cruzados ventralmente pela veia braquioceflica esquerda.
Inferiormente relaciona-se com a bifurcao do tronco pulmonar.
O nervo larngico recorrente esquerdo contorna-a da frente para trs,
abraando nesta ala o ligamento arterial, que une a aorta com o ramo
esquerdo da artria pulmonar.
A aorta descendente (geralmente designada como aorta torcica)
estende-se da emergncia da artria subclvia esquerda at o diafragma e
dela originam-se as artrias brnquicas e intercostais.
55
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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5
PRINCPIOS
DA PESQUISA
EXPERIMENTAL,
BASES ANATMICAS
E FISIOLGICAS
Otoni Moreira Gomes,
Marta Del Riego Cuesta
O princpio primeiro da medicina humana do Senhor Jesus Cristo
e no tem similar na experimentao, ou seja: Ama ao teu prximo como
a ti mesmo.
O princpio primeiro da pesquisa experimental nunca realizar no
animal vivo o que pode ser estudado sem o seu sacrifcio. Por exemplo, em
cadveres ou simuladores outros inanimados.
O segundo princpio da pesquisa experimental guarda relao de
muita proximidade com o segundo da medicina humana, que : O fim
divino da medicina aliviar a dor. Na experimentao : O primeiro
compromisso do pesquisador evitar o sofrimento do animal
Para aliviar ao mximo o sofrimento do animal faz-se mister sejam
consideradas as trs fases clssicas de todo ato cirrgico: pr, trans e ps-
operatrio.
No pr-operatrio trs comportamentos diferentes dos animais precisam
ser delineados: agressivo, indiferente ou dcil.
O animal agressivo, pela prpria natureza exige a sedao prvia.
O animal indiferente, submisso, pode sofrer muito se no for
devidamente sedado.
O animal dcil, conhecido do tratador, pode permitir sua conduo
at anestesia geral, com sofrimento mnimo.
Assim, os animais do segundo grupo acima, precisam de ateno
Captulo
3
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58
muito especial porque neles podem ser cometidas as maiores violncias,
porque sofrem e no reagem.
A sedao pr-operatria pode ser feita com xilazina (Ronpum) em
dose correspondente a 2mg/kg, com Clorpromazine (Neozine, Amplictil),
em dose correspondente a 1mg/kg de peso corpreo, via intramuscular, ou
com pentobabital sdico (Nembutal), em dose de 5 mg/kg de peso corpreo.
O Tionembutal (Thiopental) tem efeito muito rpido e no bom como
pr-anestsico.
Para anestesia, um erro comum, e grave, a sedao com
Thionembutal, porque droga hipntica sem efeito analgsico eficaz.
O ideal a anestesia por inalao de halotano, ter ou isoflurano.
Desses, o ter mais propenso depresso cardiovascular. O ter etlico
menos txico em ratos do que o sulfrico. Ambos impregnam a musculatura
vascular e interferem com resultados de estudo de angiocinese.
Em ces, outra falha importante o emprego de relaxantes
musculares que dependam da ao da acetilcolinesterase para reverso,
porque este efeito precrio nesses animais. Desse modo, o animal mesmo
com dose baixa do relaxante pode aparentar impresso de estado anestsico
indolor seguro, enquanto sofre imobilizado.
Para analgesia pos-operatria, importante deixar sempre que
possvel uma via endovenosa (cateter heparinizado) para injeo rpida
fracionada de drogas. Analgsicos hidrosolveis podem ser usados na
hidratao e alimentos dos animais.
Embora faltem estudos definidos respeito, possvel que
analgsicos tipo anti-inflamatrios sejam mais eficazes que a dipirona, de
efeito mais cortical, por exemplo, j que a crtex cerebral muito reduzida
nos animais.
O terceiro princpio de cirurgia experimental : Conhecer o
necessrio da anatomia e fisiologia do animal que se pretende estudar.
Isto impedir sacrifcios inteis de animais em experincias mal
programadas.
Assim, possvel ligar-se a artria femoral ou at mesmo cartidas
de ces sem efeitos nocivos evidentes, face a grande circulao colateral
que esses animais apresentam. Diferentemente da veia popltea humana,
a veia safena magna do co que tem fluxo de sangue maior na perna.
Tambm o Ceco canino exguo e mvel no permitindo a reproduo de
cirurgias feitas em humanos.
Com relao ao ps-operatrio, muito importante tambm o fato
de que os ces e os ruminantes em geral so muito propensos estase e
5
distenso gstrica exagerada, o que exige rigoroso controle da ingesto de
alimentos, e, nos ruminantes, a drenagem gstrica o mais calibrosa possvel
no ps-operatrio de cirurgias de grande porte. Em procedimentos que
envolvam grande estresse circulatrio, faz-se mister recordar-se que sob
estmulo adrenrgico, existe grande seqestro sanguneo no bao, sendo
necessria sua remoo para evitar o choque hipovolmico.
Outra particularidade fisiolgica importante na abordagem
cirrgica, o fato de que os animais so mais propensos a reaes de
incompatibilidade sangunea, dificultando muito as transfuses. O co
constitui exceo notvel, sendo rara a incompatibilidade, o que permite
fcil obteno de doadores para as transfuses, razo pela qual tm sido
preferidos para cirurgias que demandem grandes perdas sanguneas.
Finalmente, outro princpio de segurana de mxima importncia
na pesquisa experimental, diz respeito seleo e preparo pr-operatrio
dos animais, observando-se perodo de quarentena em biotrios adequados
com nutrio correta e superviso de mdico veterinrio, para evitar-se a
transmisso de doenas.
(1)
Elementos de Anatomia Comparada

H mais de 2.000 anos Aristteles descrevia msculos, artrias,
veias e nervos. Ressaltava que a natureza no d pulos (Natura nom facit
saltus), ou seja, que entre grupos diferentes de animais existem outros
intermedirios. Foi ele quem mais estudou a herana e crescimento, relao
de encfalo, crnio e suturas, propores infantis, distribuio da pilosidade
e funo sexual. Viveu entre os anos 384-322 a.C. e deu incio aos estudos
dos animais e vegetais aos quais tratou de classificar.
Erasistratus (300 a.C.) realizou dissecaes em prisioneiros humanos
vivos prtica rotineira na poca e que s viriam a ser proibidas por influncia
humanitria com o crescimento do valor humano pela evangelizao
crist.
Posteriormente Plnio (23-79 d.C.) escreveu 37 volumes a respeito
de animais e vegetais, mas com muita fantasia.
Galeno (121-200 d.C.), foi mdico de gladiadores o que permitiu um
conhecimento anatmico com muita base. Pelas normas crists existentes
na poca, no dissecou cadveres humanos, fazendo simplesmente cirurgias
em macacos e porcos. Realizou estudos anatmicos, sendo autor de diversas
monografias onde os desenhos mostravam figuras animais sobrepostas
humana. Fez os primeiros grandes estudos sobre ossos, msculos, artrias,
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0
nervos, vsceras e fetos. Como testemunho existe no Vaticano uma mesa de
mrmore que pertenceu ao cientista em forma de homem deitado, com o
dorso aberto, mostrando internamente vsceras de macaco.
Posteriormente, a religio catlica colaborou com os cientistas que
sofriam perseguio pelo povo, devido prtica da medicina em cadveres.
Devia-se este fato, aos desenterros de cadveres feitos durante a noite, e
disseces em lugares ermos ou mesmo na casa de algum amigo. Por isso
os sacerdotes formavam escolas de medicina nos conventos, como por
exemplo, as de Montecassino e Salerno.
A influncia de Galeno perdurou quase 14 sculos, sem haver franca
oposio aos seus trabalhos. At que Andrea Vesalius publicou em 1543 o
seu livro De Humani Corporis Fabrica, baseado integralmente em estudos
de cadveres humanos muitas vezes mantidos em sua prpria casa. A sua
crtica foi contudente! Galeno tinha mantido uma pseudo-anatomia de
erros mltiplos por quase 14 sculos, pela extrapolao ao ser humano dos
estudos em macacos.
Outros cientistas como Eustquio, Sylvius, Dubois, Fabrici, da Vinci
colaboraram no desenvolvimento da anatomia na poca.
Posteriormente Harvey, Malpighi, Leeuvenhoek, Linneo, Hunter,
Lamarck, Darwin e outros deram contribuies decisivas na compreenso
das estruturas anatmicas em relao a sua funo, morfologia e evoluo
biolgica.
Em relao Anatomia Comparada, seu criador foi na realidade
o francs Cuvier, que viveu posteriormente a Linneo (1707-1778),
sendo ulteriormente aperfeioada por John Hunter baseado nos novos
conhecimentos zoolgicos que introduziu Haeckel.
(2)
PESCOO
A musculatura na regio anterior do pescoo difere entre os diversos
animais e o homem, porque este ltimo apresenta em forma bem definida
o msculo cutneo do pescoo ou platisma, o que no acontece com os
animais menores.
A traquia nos animais citados tem longitude maior, com mais anis
facilitando cirurgias nesse rgo.
TIREIDE
Homem - situada no pescoo em frente 5, 6 e 7 vrtebras cervicais.
Possui a forma de U ou H e constituda por dois lobos, normalmente para-
traqueais e um istmo pr-traqueal (Fig.1).
!
Co - Alongadas e situadas na origem da traquia, lateralmente a ela. (Fig.2).
No plo inferior as tireides podem estar reunidas por um istmo, s vezes
reduzido a trato filiforme. Chegam at o 7 anel traqueal.
Figura1 Tireide humana

Figura 2 Tireide de co
Gato - Cobaia - no apresentam diferenas visveis em relao ao co
Rato - situadas lateralmente laringe, abrangem aproximadamente, sete
anis traqueais. Suas extremidades anteriores so ovides. Em sua poro
superior recobrem quase que totalmente a traquia, deixando livre apenas a
regio mediana traqueal, que se relaciona com o esfago. No plo inferior,
podem estar reunidas por um pequeno istmo tireoidiano.
TRAX
A ausncia de clavcula, o manubrio esternal agudo, o maior
nmero de costelas (12-13 pares), o esterno em frcula e o trax que chega
a abarcar grande parte do abdome, so algumas caractersticas que diferem
os animais dos seres humanos.
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2
A existncia de msculo cutneo traco-abdominal, a presena
de musculatura da prensa abdominal de tipo traco-abdominal pela sua
extenso, o msculo peitoral menor que superficial e o maior que
profundo, so outras diferenas para com o ser humano.
PULMES
Homem - o pulmo direito est dividido em trs lobos; superior,
mdio e inferior, por duas fissuras; uma oblqua e outra horizontal. O
pulmo esquerdo possui apenas dois lobos; superior e inferior, delimitados
por profunda cisura oblqua. (Fig. 3).
Fig.3 Pulmo humano
Co - caracterizados pela existncia de sulcos profundos que se
estendem at os brnquios, porm sem relao com a diviso dos lobos
que no so claramente visveis. O pulmo esquerdo apresenta duas
cisuras que delimitam os lobos apical, cardaco e diafragmtico, que no
so individualizados por completo. O pulmo direito apresenta diviso
idntica, apenas apresentando um quarto lobo suplementar, ventral, o lobo
zigos.
Gato - pulmes semelhantes aos do co (Fig.4).
Cobaia - possuem cisuras profundas que delimitam os lobos.
Tanto o pulmo direito como o esquerdo apresentam quatro lobos: apical,
diafragmtico, cardaco e zigos. A nica diferena reside no menor
tamanho dos lobos do pulmo esquerdo em relao aos do direito.
3
Rato - apresenta apenas um grande lobo esquerda e quatro lobos
direita: apical, cardaco, diafragmtico e zigos.
Figura4 - Pulmo de gato
O CORAO
Existe uma relao entre o peso do corao e o peso do corpo do
indivduo que no homem adulto de aproximadamente 0.5%.
(3)
O tamanho do corao varia nas diferentes espcies animais,
e inclusive existe variao dentro da mesma espcie de um indivduo a
outro
(4)
.
TAMANHO DO CORAO %
Cavalo 0,6 - 0,8
Cavalo (Puro sangue) 0,8 - 1
Boi 0,4 - 0,6
Porco 0,3 - 0,4
Cachorro 0,6 - 1
Gato 0,4 - 0,8
Ganso 0,8
Pato 0,8
Homem 0,5
Figura 1 - Relao do tamanho do corao em diferentes especies animais.[ Luque
MDR. Consideraciones generales sobre la circulacion. In: .- Sacristan AG, Montejano
SC, De la Cruz LS, Gallego JG, Murillo MD, Salido G, editor. Fisiologia Veterinaria.1
ed. Madrid: McGraw-Hill;,1995.p.289-298.]
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
4
Posio do corao no trax
(5)
A posio do corao nos animais domsticos diferente se o
compararmos com a posio do corao no torax, no homem. Nos animais
parece como se estivesse virado para a esquerda ao longo do eixo axial.
Assim o atrio e ventriculo esquerdos esto orientados caudalmente e para
esquerda, e o atrio e ventriculo direitos esto orientados para direita e
caudal. No co e no gato a posio similar. No co o eixo axial do corao
forma um ngulo de 40
o
respeito ao esterno, no gato o ngulo de 25-30
o
,
e o apex em direo ao diafragma.
Nos ruminantes o axis quase vertical e no cavalo o apex fica a 2-3
cm de distncia respeito ao esterno. A continuao mostramos uma foto
de um cavalo indicando a posio do corao desenhada na pele e, um
esquema.
Fig. 5 -Foto lateral esquerda de um cavalo,com silueta cardiaca na pele
5
Fig. 6- Representao grafica da posio do corao do cavalo no torax.[
Bonagura JD,Muir WW. The cardiovascular system.In: Muir WW, Hubbell JAE editor.
Equine anesthesia.St louis :Mosby.1999.p.69.]
(6)

Anatomia do corao nas diferentes espcies.
No co
(7)
:
Fig.7- Foto da anatomia externa do corao do co
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc

O corao da cobaia totalmente recoberto pelos pulmes


permanecendo livre apenas os dois trios, a aurcula direita e ventrculo
direito. As aurculas com seus volumosos trios so nitidamente separadas
dos ventrculos por um profundo sulco atrioventricular.
No caso do rato o corao esta totalmente envolvido pelos pulmes.
importante lembrar que o nmero de veias pulmonares no co, cavalo e
vaca so quatro como no homem, mais em determinadas espcies chega
at onze.
Tambm ocorrem variaes na anatomia do arco artico dos
animais domsticos.
(8)
No co o arco artico se bifurca em: tronco braquioceflico e subclavia
esquerda. Do tronco braquioceflico nascem as duas cartidas comuns
direita e esquerda e a subclavia direita.

CIRCULAO CORONRIA

Homem possui suprimento arterial pelas artrias coronrias
direita e esquerda, que nascem dos seios articos ventral e esquerdo
respectivamente. Na maioria das vezes a artria coronria direita
dominante, irrigando a maior parte do ventrculo esquerdo, septo
interventricular e parte do ventrculo direito.
Co - a artria coronria esquerda extremamente curta, dividindo-
se quase na origem. Ela fornece 90% do sangue arterial para o corao. A
artria coronria direita exgua no atingindo a face inferior o corao.
Gato - apresenta grandes analogias com o do corao canino
Cobaia - totalmente recoberto pelos pulmes permanecendo livre
apenas os dois trios, a aurcula direita e ventrculo direito. As aurculas
com seus volumosos trios so nitidamente separadas dos ventrculos por
um profundo sulco atrioventricular.
Rato - O corao totalmente envolvido pelo pulmes. Apenas a
ponta e uma poro da face ntero-inferior ficam descobertas. Possui CD
com marginal de VD e interventricular posterior; CE com Cx e DA
Ovinos: CD com marginal do VD e ramos terminais ventriculares
posteriores; CE com Cx, DA. (interventricular Paraconal) e ramo
subsinuoso.
Bovinos: CD com ramo descendente subsinuoso; CD com Cx e DA
(Descendente Paraconal)
Ainda nesses animais o nmero das veias pulmonares bem maior
(at 11). No co existe tambm uma grande diferena nos ramos da croa

da aorta, que d o tronco braquioceflico e subclavia esquerda. Do tronco


braquioceflico nascem as duas cartidas primitivas. No homem s a
cartida direita nasce do tronco braquioceflico
Figura 8- Foto da circulao coronaria no co.
SISTEMAS ARTERIAL E VENOSO

Homem - o primeiro ramo da croa da aorta o tronco
braquioceflico, curto, dividindo-se logo em dois ramos: a artria cartida
comum direita e artria subclvia direita. O prximo ramo a artria
cartida comum esquerda, seguida pela artria subclvia esquerda (Fig.7).
A aorta torcica fornece as artrias intercostais posteriores, as subclvias, as
brnquicas, esofgicas e mediastnicas. A aorta abdominal emite os principais
ramos viscerais: o tronco celaco seguido pelas artrias mesentrica
superior, renais e mesentrica inferior. A aorta abdominal termina ao nvel
Figura 9 Homem croa da aorta
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
8
da quarta vrtebra lombar, bifurcando-se nas artrias ilacas comuns direita
e esquerda.
O sistema venoso, de maneira geral, acompanha o sistema arterial.
A veia jugular externa, de menor calibre que sua homnima interna,
formada pela unio das veias auricular posterior e retromandibular,
terminando na veia subclvia ou na jugular interna.
A veia jugular interna, de maior calibre, drena o crebro, pescoo
e face, sendo uma continuao do seio sigmide; une-se veia subclvia
para formar a veia braquioceflica.
As duas veias braquioceflicas, ao nvel do ngulo do esterno,
renem-se e formam a veia cava superior, que aps receber a veia zigos
termina no trio direito.
Co - o territrio arterial do co caracteriza-se pela presena de
alteraes na emergncia dos ramos da aorta e pela formao de grande
nmero de vias colaterais, o que permite a ligadura de algumas artrias de
grosso calibre, sem prejuzo para os territrios por elas irrigados. Esse fato
explica por que o co tolera satisfatoriamente a ligadura da artria cartida
e a ligadura bilateral das femorais.
Fig. 11 - Arco Artico Suino
Da croa da aorta emerge primeiramente o tronco braquioceflico
que segue a face ventral do esfago e traquia, para logo em seguida
emitir a artria cartida comum direita, a artria subclvia direita e artria
cartida comum esquerda. As artrias cartidas comuns, se dividem
altura da asa do atlas em cartida interna, cartida externa e occiptal. Aps
a emergncia do tronco braquioceflico, ainda na croa da aorta, nasce a

artria subclvia esquerda (Fig. 10).


No porco o arco artico se divide no tronco braquiocefalico e na
subclavia esquerda.O tronco a sua vez apresenta quatro ramificaes:
tronco bicarotideo (com as duas carotidas), subclavia direita, artria cervical
profunda direita e tronco costocervical direito. (Fig. 11)
No boi e no cavalo do arco artico nasce o tronco braquiocefalico;
No boi este se bifurca em tres ramos: subclavia esquerda, subclavia direita e
tronco bicarotideo.
Cada artria subclvia d origem aos seguintes ramos: vertebral,
tronco costo-cervical, transversa do pescoo, primeira intercostal, cervical
inferior, torcica interna e torcica externa. A artria cervical profunda, ao
contrrio do que se observa nos outros animais domsticos nasce do tronco
costocervical.
A aorta torcica fornece ao tronco broncoesofgico esquerdo, 3
a 13 artria intercostal, e as duas primeiras artrias lombares. O tronco
broncoesofgico direito nasce da 6 artria intercostal.
A aorta abdominal, junto stima vrtebra lombar divide-se em
ramos terminais, dando as duas artrias ilacas externas e as duas artrias
ilacas internas (artrias hipogstricas). Do ngulo de bifurcao das duas
ltimas nasce a artria sacra mediana, volumosa, que corre em direo
caudal, na face central do sacro (Fig. 14). Ao longo de seu trajeto, a aorta
abdominal emite os seguintes ramos: 3 a 6 artrias lombares de cada lado,
tronco celaco, mesentrica superior, frnica, renais, espermtica interna,
mesentrica inferior.
Fig. 12 - Arco Artico Bovino Fig. 13 Arco Artico Equino
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
0
Figura 14 Co aorta abdominal

O sistema venoso acompanha o sistema arterial. A veia jugular
externa a principal veia da massa ceflica. Elas so habitualmente reunidas
por um ramo transversal que passa por trs da laringe. A veia jugular interna
um pequeno vaso que se reune veia jugular externa pouco antes de seu
trmino e acompanha a artria cartida comum, ao longo da traquia.
Gato - apresenta a mesma distribuio arterial do co. Possui
apenas as seguintes particularidades: a cartida comum se divide em dois
ramos terminais, artria cartida externa e interna, pois a artria occipital
nasce de um tronco comum com a cartida interna. A maioria dos ramos
musculares que nascem da cartida comum esto agrupados em um tronco
comum, no tero anterior do pescoo; a cartida interna ainda mais curta
que no co.
O sistema venoso corresponde ao do co.
Cobaia - na cobaia, a mesentrica e o tronco celaco, no nascem
separados e sim juntos, formando o tronco celaco-mesentrico. As dez
ou doze artrias jejunais no formam tronco comum, elas acompanham
o mesentrio at sua insero na parede intestinal e se dividem em ramos,
formando arcos, que se anastomosam com seus adjacentes.
A cobaia apresenta a particularidade de possuir duas artrias renais
de cada lado, curtas e volumosas, uma anterior e outra posterior. A renal
anterior se divide prximo ao hilo em diversos ramos, sendo que uma parte
se dirige para a fase inferior do rim e que o ramo principal se situa ao lado
!
do ureter, penetrando no hilo juntamente com a renal posterior.
Em relao ao sistema venoso, a cobaia apresenta duas cavas
anteriores; uma direita e outra esquerda. A cava anterior direita formada
pela veia jugular externa direita e veia subclvia direita, na altura da primeira
costela e drena no seio venoso. A veia cava esquerda nasce da reunio das
veias jugular externa, subclvia esquerdas, terminando no trio direito.
Rato - no rato, o tronco braquioceflico nasce da croa da aorta,
seguido pela cartida comum esquerda e subclvia esquerda. O tronco
braquioceflico dirige-se para frente e um pouco para direita, para logo
em seguida dividir-se em cartida comum e subclvia direitas.
O tronco celaco e a mesentrica superior no formam um tronco
comum.
Do contorno livre da aorta posterior, pouco antes de sua bifurcao,
nasce a sacra mediana que prolonga a aorta posterior at a cauda, onde se
divide em duas artrias caudais externas.
O sistema venoso semelhante ao da cobaia, com a existncia de
duas veias cavas anteriores.
(9-11)
MEDIASTINO
Homem - cada pulmo possui saco pleural com dois folhetos:
parietal e visceral. A pleura visceral se reflete no mediastino formando a
pleura parietal, que juntamente com a pleura mediastinal oposta, separam
nitidamente os dois hemitrax.

Figura 15 Msculo braquioceflico (A-B) com tendo clavicular e pores
cleidocervical e cleidobraquial
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
2
Co - apresenta a pleura mediastinal extremamente adelgaada, que pode
deixar em comunicao direta os dois hemitrax.
MEMBRO SUPERIOR
Observao: o homem possuindo cintura escapular dotada de
movimentos complexos e apoiando-se apenas sobre os membros inferiores,
apresenta um osso clavicular que mantm a articulao do tronco com
os membros superiores. Tal osso no encontrado nos quadrpedes, que
apresentam apenas um tendo clavicular inserido transversalmente no
msculo braquiceflico (Fig. 15).
ABDOME
Em ces, gatos e ratos, a linha alba muscular muito delgada. Sob
esta existe uma dobra de peritnio com o tecido gorduroso que vem desde a
regio heptica e se estende at a regio umbilical, e que nos ces constitui
o primeiro elemento a ser visualizado pr-visceralmente ( o ligamento
falciforme)
ESTMAGO
Homem - no apresenta forma fixa, podendo assumir, quando vazio
a forma de meia-lua, cilndrica ou de J. Apresenta quatro regies distintas:
crdia, fundo, corpo e piloro, que no possuem limites externos visveis.
Forma duas curvaturas: uma maior e outra menor, sendo a curvatura
maior de aspecto convexo e voltada para a esquerda. A curvatura menor
cncova e superior, e orienta-se para cima e para a direita.
Co - relativamente volumoso: 100 a 250 ml de volume gstrico/
kg de peso corpreo. So perfeitamente distinguveis duas partes: o corpo,
esquerda, de aspecto arredondado e o piloro, direita, semelhante s
primeiras alas intestinais.
Gato - semelhantes ao co. Apresenta um esfncter pilrico
nitidamente desenvolvido.
Cobaia - est situado atrs do fgado com sua grande curvatura
voltada para baixo e o eixo crdio-piloro orientado transversalmente. Est
unido ao bao por ligamento gastroesplnico bem desenvolvido e ao fgado
pelo ligamento hepatogstrico. Na poro mediana apresenta um pequeno
estreitamento que corresponde separao do corpo com a zona pilrica.
Rato o estmago compreende duas pores: uma glandular, ou
estmago digestivo propriamente dito, e uma poro em fundo de saco ou
pr-estmago.
3
DUODENO
Homem - estende-se do piloro flexura duodeno-jejunal, com
cerca de 25cm e formato de C, cuja concavidade engloba a cabea
do pncrea. Apresenta quatro pores, ou seja, superior, descendente,
horizontal e ascendente, sendo que a poro descendente recebe os dutos
coldoco, pancretico e pancretico acessrio. Normalmente no apresenta
mesentrio (Fig.16).

Figura 16 Homem pncreas e duodeno
Co - o duodendo origina-se direita, no piloro, margeia o
fgado e caminha at a parede lateral direita onde toma direo caudal
at as proximidades da bacia, constituindo o duodeno descendente, que
acompanha a poro duodenal do pncreas; passa a extremidade caudal
do rim direito, onde se dirige para o lado oposto, formando o duodeno
ascendente que assume direo cranial at as vizinhanas do piloro
(Fig.17).
Gato - sem grandes alteraes em relao ao co.
INTESTINO GROSSO
Homem - consta dos segmentos clon ascendente ou direito, clon
transverso, clon descendente ou esquerdo, sigmide e reto. Ocupa a
fossa ilaca interna direita, regio abdominal, fossa ilaca interna esquerda
e pelve. Tem dois ngulos definidos, heptico e esplnico, haustraes,
tnias, mesocolo, e ligamento. O sigmide no tem haustraes nem tnias
com o reto.
Co - o intestino grosso apresenta curto clon ascendente de at 5cm
de comprimento. O clon transverso no apresenta propriamente os dois
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
4
ngulos tpicos, tendo no seu lugar duas flexuras; a heptica e a esplnica.
No existe clon sigmide propriamente. No existem haustraes, nem
tnias. O ceco no apresenta vlvula iliocecal, mas a vlvula ileocolnica,
pois o orifcio entre o leo e clon ascendente ou direito. O ceco lateral
ao intestino grosso, espiralado (Fig. 18), de mais ou menos uma volta e meia.
O ceco no ocupa a fossa ilaca interna direita, sim bem mais cranial.
Apndice ausente.

Cobaia - intestino grosso longo, de maior dimetro em relao ao
delgado. O clon saculado com tnias discretas. O ceco grandemente
desenvolvido para o maior metabolismo da celulose. Apndice ausente.
(Fig 19)
Rato - semelhante cobaia, tendo menor desenvolvimento do ceco.
Apndice ausente.
Figura 17 Co pncreas e duodeno
Figura 18 Co ceco
5
FGADO

Homem - a maior glndula do corpo. Possui duas faces, uma
diafragmtica, voltada para o diafragma e outra visceral voltada para baixo.
Apresenta um lobo direito e outro esquerdo delimitados na fase visceral
pela cisura do ligamento venoso, atrs, e pela cisura do ligamento redondo,
na frente. Na face diafragmtica a delimitao feita pela insero do
ligamento falciforme.
Co - o fgado do co recobre quase que totalmente a face abdominal
do diafragma. Apresenta profundos sulcos entre seus lobos e em suas bordas
notam-se entalhes irregulares. Na face diafragmtica evidenciam-se quatro
lobos, ao passo que na face posterior se reconhecem seis lobos. O lobo mais
desenvolvido o esquerdo, unido ao lobo intermedirio esquerdo; mais
ou menos piramidal e sua parte dorsal no ultrapassa a veia porta.
O lobo quadrado pequeno e o lobo intermedirio direito envolve
a vescula biliar. O lobo direito situa-se na regio dorsal, e abaixo da veia
porta est o lobo caudado, apresentando dois sulcos dirigidos para a direita
e esquerda. A poro direita o processo caudado, de aspecto piramidal, s
vezes dividido em dois e ultrapassando a borda direita do fgado. A poro
esquerda forma o processo papilar que se insinua no omento menor (Fig.
20). No infrequente encontrar-se duplo conduto heptico comum.
Gato apresenta um grande lobo lateral esquerdo, de aspecto
ovalar , podendo possuir um profundo sulco em sua fase visceral;
Figura 19 - Cobaia - ceco
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc

um lobo intermedirio esquerdo, em forma de menisco, localizado


anteriormente ao lobo lateral esquerdo; lobo quadrado, de formato
triangular visto de sua fase anterior, que se dirige para trs do hilo
heptico e apresenta depresso causada pela vescula biliar; lobo
intermedirio direito, em forma de palheta e o lobo lateral direito de
aspecto piramidal. O lobo caudado, acima da veia porta, envia para
trs em direo ao estmago o processo papilar e, para trs e direita,
o processo caudado de extremidade bfida.
Figura 20 Co fgado (face visceral)
A vescula biliar no livre. Situa-se no leito vesicular do lobo
quadrado.
O canal cstico tortuoso.
Cobaia apresenta divises profundas entre os lobos, tornando a
lobulao do parnquima visvel. O lobo lateral esquerdo o maior, sendo
coberto, em parte, pelo lobo intermedirio esquerdo. Ao lobo quadrado
pequeno, segue o lobo intermedirio direito, que est em relao com
a face direita e extremidade inferior biliar. Na face direita encontra-se o
lobo lateral direito. Na face posterior do lobo lateral direito identifica-se
o processo caudado, caracterizado pela profunda foceta renal; o resto
do lobo caudado representando pelo processo papilar. A vescula biliar
possui o tamanho de uma prola e est situada entre os lobos quadrado e
intermedirio direito. facilmente visvel pela face posterior e diafragmtica
do fgado.

Rato possui o fgado com a lobulao visvel, apresenta o lobo


quadrado, e o processo papilar est dividido em dois prolongamentos, que
envolvem a pequena curvatura do estmago por cima e por baixo.
No possui vescula biliar.
PNCREAS
Homem situada atrs do estmago, constitudo de cabea, corpo
e cauda. A cabea englobada pela poro descendente do duodeno e
poro pilrica do estmago. O corpo e a cauda cruzam a coluna vertebral
projetando-se para a esquerda. um rgo retroperitoneal. Apresenta dois
ductos, o ducto pancretico que geralmente maior e desemboca junto
com o ducto coldoco, na papila maior do duodeno, e o ducto pancretico
acessrio que drena isolado na papila menor. Esse ltimo por sua vez
pode se apresentar impermevel. O sistema de drenagem pancretico, no
entanto, pode apresentar outras variaes (Fig. 17).
Co caracterizado pelo seu aspecto em C, formado por
dois ramos, o ramo direito duodenal, e o ramo esquerdo ou gstrico. A
poro direita estreita estende-se entre o duodeno descendente e o clon
ascendente, em direo caudal, atingindo o plo posterior do rim direito.
O ramo esquerdo, mais espesso, acompanha o estmago desde o piloro at
a parede abdominal esquerda (Fig. 18).
O sistema de drenagem apresenta dois canais distintos. O ducto
pancretico principal drena, juntamente com o coldoco, na papilar maior
do duodeno e o pancretico acessrio desemboca independentemente,
sendo o ducto mais importante para a drenagem pancretica.
Gato a poro anterior est situada na primeira curvatura do
duodeno; seu ramo direito se desloca em direo caudal, acompanhando
o duodeno descendente at o duodeno posterior; o ramo esquerdo, com
trajeto transversal segue a face posterior do estmago at o rim esquerdo.
O sistema de drenagem semelhante ao do homem.
Cobaia possui forma de ferradura, de colorao rosa-plida. Est
situado essencialmente atrs e pouco abaixo do estmago. Compreende
uma poro transversal e dois ramos: ramo esquerdo, junto ao duodeno
e ramo transversal, posterior borda da pequena curvatura e piloro, que
depois se dirige para trs, formando o ramo direito.
O ducto pancretico drena diretamente no coldoco.
Rato uma estrutura bastante tnue e compreende dois ramos:
o direito, atrs do estmago, e o esquerdo junto ao duodeno. Possui dois
ductos pancreticos maiores e oito a quinze ductos menores, sendo que
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
8
todos drenam no ducto biliar comum.
BAO
Homem situado esquerda da cavidade abdominal, ao nvel da
9, 10 e 11 costelas, com seu maior eixo paralelo a esta ltima. Sua face
diafragmtica se relaciona com o diafragma e a visceral com o estmago,
rim esquerdo e superfcie clica. Est ligado ao estmago pelo ligamento
gastroesplnico e ao rim e parede abdominal pelo ligamento frnico-
lienal.
Co - apresenta-se bastante alongado e de largura irregular. Situado
na poro esquerda da cavidade abdominal, assume posio oblqua de
alto para baixo e de trs para frente. A extremidade dorsal mais larga
e irregular do que a ventral. Os vasos penetram no hilo separados por
distncia varivel (Fig. 21).
Figura 21 Co bao
Gato - possui forma alongada que acompanha a grande curvatura
do estmago, contra a qual pressionado, tornando-se ligeiramente curvo.
Na poro mdia de sua face ventral atinge o rim esquerdo.
Cobaia - possui o formato de uma lingueta e est situado sobre a
borda externa do estmago, em direo grande curvatura. ligeiramente
curvo e na face anterior pode ser dividido em duas pores; parte gstrica e
parte renal, separadas pelo hilo. Sua borda pode ser entalhada ou finamente
denteada.
Rato - no apresenta diferenas marcantes em relao cobaia,
sendo porm bastante volumoso.

RINS E SUPRA-RENAIS
Homem - Os rins situam-se lateralmente coluna vertebral, em
forma de feijo com o maior eixo voltado para a frente e para o lado. A
borda lateral convexa e a medial cncova, onde se situam o hilo e o ureter.
Seu plo superior coberto pela glndula supra-renal que est em relao
ntima com o rim pela fscia renal comum.
Co - os rins no apresentam alteraes em relao ao homem,
porm as supra-renais no esto situadas totalmente no plo superior, mas
em posio ltero medial, motivo pelo qual, nesses animais, so tambm
denominadas de pararrenais ou pr-renais. Possuem conformao diferente,
sendo a pararrenal esquerda semelhante a uma ampulheta e a pararrenal
direita mais alongada e cilndrica. Esto em contacto direto com a aorta,
veia cava posterior e nervo esplncnico (Fig. 22)
Figura 22 - Co rim e pr-renal
Figura 23 - Rim de gato
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
80
Gato - apresenta, como particularidade a existncia de veias
estrelares em nmero de quatro ou cinco, que partem do hilo at a borda
externa, caminhando sobre as faces dorsal e ventral do rim, possuindo
ramificao tipicamente arborescente (Fig. 23).
As supra-renais (pararrenais) so semelhantes s do co.
Cobaia - so assimtricos. Sendo o rim direito semelhante ao
formato de um feijo, porm mais arredondado. O rim esquerdo apresenta
forma piramidal, com bordas arredondadas.
As supra-renais esto localizadas em posio anteromedial com
relao ao plo superior do rim.
Rato - no apresentam diferenas em relao aos rins da cobaia.
RGOS DA CAVIDADE PLVICA
TERO
Homem - situado no interior da pelve, no apresenta posio fixa,
porm geralmente est situado no plano mediano ligeiramente deslocado
para a direita. No apresenta forma fixa, variando com a idade e o estado
gestacional. Nas nulparas no entanto, apresenta forma de uma pra
invertida onde se delimitam trs pores distintas: corpo, parte principal
do tero, que se estende para o plo inferior at o istmo, que a segunda
poro, estreita e com cerca de 1 cm ou menos de comprimento; o colo,
terceira e ltima poro, est situado pstero-inferiormente ao istmo e
prolaba na cavidade vaginal.
Co o tero est sustentado pelo ligamento largo do qual sai o
ligamento redondo em direo ao canal inguinal. Apresenta um clon
extremamente curto, fazendo salincia na vagina e um corpo uterino
filiforme, que se divide rapidamente em dois cornos estreitos, retilneos,
que se estendem at os rins.
Gato e Cobaia semelhantes ao co.
Rato - apresenta curto colo uterino, que continua com o corpo sem
limites precisos. tambm bicrneo.
PNIS E TESTCULOS
(12)
Homem - situados na regio urogenital, compe de uma poro fixa
(a raiz) e outra livre (o corpo). A raiz compreende os dois ramos do pnis e o
bulbo, localizado entre eles. O corpo contm um par de corpos cavernosos,
continuaes dos ramos e um corpo esponjoso, que continuao do
bulbo. A glande est separada do resto do corpo por uma constrio: o colo
da glande.
8!
Os testculos em nmero de dois, so ovides, e esto situados no
escroto.
Co - apresenta o pnis muito pouco separado da parede abdominal.
Possui como particularidade um osso peniano, que pode ser considerado
como tecido ertil modificado, contendo um sulco em sua face ventral,
onde caminha a uretra. Em corte transversal apresenta a forma de U
invertido . (Fig. 24).
Figura 24 Co osso peniano (corte transversal ao nvel do bulbo da glande)
Gato - no apresenta alterao morfolgica em relao ao co.
Cobaia e Rato - no apresentam o osso peniano e a posio dos
testculos pode ser varivel: escrotal, inguinal ou intra-abdominal.
Parmetros Fisiolgicos Bsicos de Alguns Animais Utilizados
em Cirurgia Experimental
Os valores aqui enunciados foram coligidos das obras de Coffin
(1959)
(13)
, Schalm (1964)
(14)
, Bentick-Smith (1968)
(15)
, Houssay (1971)
(16)
, Coles
(1974)
(17)
, Aguiar et al (1978)
(18)
, Jani (1993)
(19)
e Mayer e Harvey (1998)
(20)
.
Os dados referentes aos ces so mais assinalados, tendo em vista sua
larga utilizao em nosso meio, dada a disponibilidade e, principalmente,
pela facilidade de programao de experincias isovolmicas, pois a
incompatibilidade sangunea rara nesses animais. Com efeito, embora
neles sejam identificados sete grupos sanguneos, apenas para o fator A
positivo surge o risco de acidentes de incompatibilidade (90% dos ces
tm sangue tipo C). Ainda nestes casos, a simples feitura de prova cruzada
permite com certa margem de segurana, a profilaxia do fenmeno.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
82
De qualquer forma, so muito raras as manifestaes de
incompatibilidade sangunea nas primeiras transfuses. por outro lado,
quando ocorrem, tendem a ser menos graves que em humanos e a leso
tubular renal tpica dos acidentes transfusionais no ocorrem em ces
(Schwartz, 1964).
Quadro 3-1: PARMETROS FISIOLGICOS BSICOS
*(b) = braquial; *(f) = femoral; *(c) = cartida; *(Co) = coccgea
Homem Co Gato Coelho Rato Boi
Co-
baia
Porco
Temperatura retal
C 0,5 C
37 38 38,5 39,3 38,1 38,5 38,1 39
Diurese ml/kg/dia 20-30 21-41 21-30
180-400
cc/dia
0-30
cc/dia
17-34
0-30
cc/dia
25-50
Gestao - dias 280 63 63 30 21 280 68
114
Sobrevida - anos 65 12 9,5 6 2,5
18
raro
4,5 6
Presso arterial
mmHg
120/80
* (b)
120/80
*(f)
120/90
*(f)
100/90
*(f)
77
*(c)
170
*(Co)
77/47
*(c)
170
*(f)
Frequncia
cardaca
b.p.m.
72 80 125 200 400 32 400 70
Frequncia
respiratria
i.p.m.
15-20 10-30 20-30 100-150
100-
150
10-30
100-
150
8-18
83
Quadro 3-2: DADOS LABORATORIAIS
Co Gato
Coe-
lho
Rato Boi
Co-
baia
Porco
Volemia-relativa ao
peso
1/12 1/13 1/13 1/20 1/20 1/12 1/20 1/22
Hemoglobina-g%
12-17 12-18 8-14 10-15
11,4-
19,2
9,14
11,4-
15
11-15
Hematcrito -%
40-45 39-47 35-45 34-44 40-50 30-40 40-50 30-40
Hemcias 106
xmm3
5-6 5-8 6-9 5-7 5,5-10 5-8 5-10 5-8
Leuccitos 103
xmm3
5-10 6-18 8-25 6-13 5-25 5-13 5-20 11-22
Glicose mg/100ml
(Somogyi)
80-120 55-90
60-
100
90-
150
90-110 35-55 90-110 65-95
Uria mg/100ml
15-40 10-20 10-20 10-20 10-20 6-27 10-20 8-24
Creatinina
mg/100ml
0,5-1,3 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2
Quadro 3-3: VALORES SANGUNEOS NORMAIS
Co
Gato
Eritrcitos 106 p.mm.c. 5,5-8,5; x : 6,8
5,5-10,0; x : 7,5
Hemoglobina gr X 100 ml 12,0-18,0; x : 14,9
8,0-14,0; x : 12,0
Trombcitos 105 p.mm.c. 2-9; x : 4,7
3-7; x : 4,5
Peso especfco 1.054-1.062; x : 1.057
x : 1.054
Presso Colido-Osmtica
mm. H2O
240-330; x : 300
230-470; x : 310
Reticolcitos % 0,0-1,5; x : 0,4
0,0-1,0; x : 0,2
Dimetro dos eritrcitos m 6,7-7,2; x : 7,0
5,5-6,3; x : 5,8
Resistncia a hipotonicidade
min.
mx.
0,40-0,50; x : 0,46
0,32-0,42; x : 0,33
0,66-0,72; x : 0,68
0,46-054; x : 0,5
Leuccitos p. mm.c. 6-18.000; x : 11.000
8.25.000; x : 17.000
Bastonetes % 0,3; x : 0,8
0,3; x : 0,5
Segmentados % 60-77; x : 70
35-75; x : 70
Linfcitos % 12-30; x : 20
20-55; x : 32
Moncitos % 3-10; x : 5,2
1-4; x : 3
Eosinflos % 2-10; x : 4,0
2-12; x : 5,5
Basflos % Raros; x : raros
Raros; x : 0
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
84
Quadro 3-4: PARMETROS DE COAGULAO
Homem Co Gato Coelho Rato Boi Cobaia Porco
TC
5-10 2-6 2-5 2-4 3-5 8-10 3-5 10-15
TP
Total 10-20 6-9 9-13 8-13 8-14
10-
23,5
8-13 9-11
TS
1-4 2-4 2-4 2-4 2-4 2-4 2-4 2-4
Quadro 3-5: ELETRLITOS PLASMTICOS EM CES
nions mEql1 Ctions mEql1
HCO3- 20,5 Na+ 150-153
C1- 112,0 K+ 4,8-5,5
SO4- 3,2 Ca+ 5,3
PO4- 1,6 Mg+ 1,4-2,4
Quadro 3-6: VALORES DO HEMOGRAMA EM OUTROS ANIMAIS
Ani-
mal
Eri-
trcitos
(106)
Hemo-
globina
(g%)
He-
mat
crito
(%)
Leuc-
citos
(103)
Lin-
fci-
tos
(%)
Mon
citos
(%)
Neu-
trci-
tos
(%)
Bas-
tone-
tes
(%)
Eoi-
nf-
los
(%)
Ba-
sfl-
os
(%)
Vaca 7,0 11,0 35 8 58 4,0 28 0,5 9,0 0,5
Ovino 12,0 12,0 38 9 62 2,5 30 0,5 4,5 0,5
Ca-
bra
15,0 11,0 35 12 55 2,5 36 0,5 5,0 0,5
Ca-
valo
7,5 11,0 35 8 35 5,0 54 0,5 5,0 0,5
Vea-
do
6,5 13,0 42 16 53 5,0 37 4,0 3,5 0,5
85
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8
Quadro 3-8: SUCO GSTRICO
Homem Co Porco
PESO ESPECFICO 1.009 1.002-1.004 1.002-1.006
SECREO ml/dia 1.000 100-200 800-1.000
pH 0,80-0,98 1,4-4,5 1,07-2,0
Quadro 3-9: BILE SECREO E pH
Homem Co Gato Boi Porco
SECREO ml/dia 700-800 250 200 22-6 kg 800-1000
pH 5,33-7,08 5,8-6,9 5,33-7,08 5,33-7,08 5,33-7,08
Quadro 3-10: SUCO PANCRETICO
Homem Co Gato Boi Porco
SECREO ml/dia-
g/h.
500-800 ml
/ dia
1-35 g/h 1-35 g/h 250-400 g/h 7-15 g/h
pH 8,0-8,3 7,1-8,2 7,0-8,8 7,6-8,4 7,8-8,3
Quadro 3-11: SECREO DUODENAL
Homem Co Gato Boi Porco
PESO ESPEC-
FICO
1.007-1.010 1.009 1.007-1.010 1.007-1.010 1.007-1.010
pH 8,7-9,1 8,4 8,0-9,0 8,0-9,0 8,7
SECREO ml /
24h
600-800 100 80 - 600
8
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
88
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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20. Meyer, D. J.; Harvey, J. W.: Veterinary Laboratory Medicine. Interpretation & Diagnosis.
Philadelphia, Saunders Co. 1998.

F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
0
O sistema cardiovascular possui trs funes primordiais: o
transporte de oxignio e de outros nutrientes para as clulas do organismo,
remover as excretas metablicas resultantes do metabolismo celular, e
promover o transporte de substncias pela corrente sangunea de um local
do corpo para outro como o caso dos hormnios, gua e eletrlitos.
A ao da bomba cardaca influenciada por basicamente quatro
determinantes principais: a pr-carga, o estado inotrpico ou contratilidade,
a ps-carga e a freqncia cardaca.
(1-4)
O ciclo cardaco inicia-se pela gerao espontnea de um potencial
de ao, no N Sinusal ou de Keith-Flack, que se localiza na parede lateral
do trio direito, prximo ao orifcio da veia cava superior. O potencial de
ao se propaga rapidamente pelos trios, e depois pelo feixe A-V, para os
ventrculos. Ao atingir as fibras de transio do N Atrioventricular o impulso
eltrico sofre uma reduo na velocidade de propagao e finalmente
atinge os ventrculos garantindo sstole ventricular com atraso de pequeno
instante, porm de vital importncia, para garantir o sincronismo entre as
contraes atrial e ventricular do ciclo cardaco normal.
(5-6)
Desse modo, os trios funcionam como bombas de enchimento
para os ventrculos, e esses ventrculos, por sua vez, fornecem a maior parte
da fora que vai propelir o sangue pelo sistema vascular.

Uma prolongao
do N Sino-atrial como feixe de estmulo para o trio esquerdo conhecida
como feixe de Bachmann.
(7)
FISIOLOGIA
CARDACA
FUNDAMENTAL

Otoni Moreira Gomes
Rafael Diniz Abrantes

Captulo
4
!
ELETROFISIOLOGIA CARDACA
A atividade eltrica do corao consequncia do potencial
eltrico liberado pelas clulas miocrdicas, resultante das diferenas na
composio inica entre os meios extra e intracelular, bem como da natureza
semipermevel da membrana celular.
Historicamente, coube a Sidney Ringer, em 1980, demonstrar que o
corao pode ser mantido batendo mesmo quando perfundido por soluo
eletroltica substituindo o sangue. , de modo particular, especialmente
notvel, sua contribuio tambm pioneira e demonstrando que o Clcio
agente inotrpico indispensvel para a preservao da contrao
cardaca
(8)
.
Potencial de ao Transmembrana
(3-5,9)
O desenvolvimento do potencial de ao para a contrao cardaca
foi demonstrado por Hodkin e Huxley
(2)
com estudos entre 1940 e 1960.
Durante o repouso, todos os pontos do meio extracelular tem o
mesmo potencial e entre eles no existe corrente. No entanto, entre ambos os
meios existe uma diferena de potencial devido s propriedades dieltricas
da membrana.
O registro eltrico de despolarizao da membrana celular
denominado potencial de transmembrana. Durante o potencial
transmembrana ocorrem as seguintes fases:
Fase zero: Despolarizao = entrada rpida de Na+
Fase 1 : Sada de K+ e entrada de Cl-, alm de ter cessado a entrada de Na+
Fase 2: Sada de K+ e tambm entrada de Ca2++
Fase 3: Somente sada de K+
Fase 4: Repouso ou fase diastlica = Troca de ons : Sada de Na+ e entrada
de K+, atravs da bomba Na+/ K+ ATPase com gasto energtico. Nessa fase
tambm sai Ca++
Perodo Refratrio
o intervalo de tempo em que a clula no responde corretamente
estmulos.
Perodo Refratrio absoluto- Desde o incio da despolarizao at
antes da poro final da fase trs da repolarizao, ao redor de 60 mV
(milivolts), durante o qual a clula no aceita nenhum estmulo.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
2
Perodo Refratrio Relativo- Aps o perodo refratrio absoluto at
o final da fase trs, durante o qual a clula responde de forma inadequada
estmulos intensos.
Perodo Supernormal- Um curto intervalo de tempo aps o
perodo refratrio, durante o qual a clula pode responder a estmulos de
pequena intensidade que normalmente no atingiram o potencial limiar.
Correlacionando esse potencial de ao com o Eletrocardiograma
(ECG), pode-se entender que as fases 0 e 1 correspondem ao QRS, a fase 2,
ao seguimento ST; a fase 3, onda T e a parte inicial da fase 4, onda U.
Os ons, responsveis pela atividade eltrica do corao so : sdio,
potssio, clcio, magnsio, cloro e nions no difusveis intracelulares,
constitudos por protenas do sarcoplasma, alm de fosfatos e bicarbonato,.
Os ons difusveis mais importantes so o Na+, e o K++ , que apesar de que
baixa concentrao, interfere muito com a contrao muscular.

No fenmeno de despolarizao atrial a primeira regio a se
despolarizar o n sinusal ou de Keith-Flack .
Dessa regio, o estmulo propagado para os trios como ondas de
excitao de forma radiada, semelhante ao que acontece quando se atira
uma pedra no lago.

A onda de ativao atrial pode ser representada por um vetor
resultante que
se dirige de cima para baixo e da direita para a esquerda. No
ECG registrada uma pequena deflexo, a onda P, situada em torno de +60
graus no plano frontal, sendo assim positivas na derivaes II, III e aVF.

O n sinuatrial uma estrutura oval e alongada, semelhante a uma

Intracelular Extracelular
Ctions nions Ctions nions
K
+
155 CI
-
8 K
+
5 CI
-
110
Na
+
12 HCO
3-
8 Na
+
145 HCO 27
Mg
2+
15 Prot
-
60 Mg
2+
2 Prot
-
15
Ca
2+
2 PO
+
90 Ca
2+
2 PO
+
2
- - SO
+
18 - -
- - Ac.Org. 6 - - - -
3
vrgula com 5mm de espessura, 10 a 20mm de comprimento e a 1mm da
superfcie epicrdica atrial. Est situado na parede superior pstero-lateral
do trio direito, imediatamente abaixo e lateral abertura da veia cava
superior. Seu suprimento sanguneo feito pela artria coronria direita ou
Artria Eltrica do corao. As fibras desse nodo quase no tem filamentos
contrteis.
O registro eletrocardiogrfico da ativao atrial denominado
onda P. Para fins didticos, pode-se admitir trs etapas na despolarizao
dos trios:
a) Na qual ativa-se apenas o trio direito, com durao aproximada
de 0,03segundos (s);
b) De 0,04 (s) de durao onde continua a ativao do trio direito,
iniciando-se a do septo e a do trio esquerdo;
c) Que depende exclusivamente de despolarizao do trio esquerdo,
marcando o final do fenmeno de ativao atrial, e que dura em mdia de 0,02
segundos.
O msculo cardaco apresenta trs canais inicos da membrana de
grande importncia na produo das alteraes de voltagem do potencial
de ao: (1) canais rpidos de sdio, (2) canais lentos de clcio-sdio e (3)
os canais de potssio.
A rpida deflexo ascendente (em ponta) do potencial de ao
observada no msculo ventricular devido, abertura dos canais rpidos
de sdio. Em seguida, o plat do potencias de ao ventricular causado,
primariamente, pela abertura mais lenta dos canais lentos sdio-clcio, que
dura cerca de trs dcimos de segundo. Finalmente, o aumento da abertura
dos canais de potssio permite a difuso de grande quantidade de ons K+
positivos para fora da fibra e o retorno do potencial de membrana para seu
nvel de repouso.
A repolarizao dos trios corresponde onda Ta do ECG, com
a mesma direo, mas de sentido oposto ao da despolarizao (onda P).
At o momento, no entanto, ela no pode ser identificada pelos mtodos
que se dispem, por ser de pequena magnitude e coincidir com a ativao
ventricular (Complexo QRS).
Fenmenos Eltricos dos Ventrculos
Aps a ativao atrial, o impulso alcana a rea atrioventricular entre
40 e 50 mil segundos (ms) (aproximadamente na metade da inscrio da onda
P), onde sofre retardo de 40 ms. A rea juncional A-V pode ser dividida em
trs regies distintas: Zona de Clulas Transicionais (aproximao nodal), o n
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
4
atrioventricular propriamente dito (poro compacta ou n de Tawara) e poro
penetrante do feixe A-V (Feixe de His ou Comum).
Primariamente, o Nodo Atrioventricular e suas fibras condutoras
adjacentes

que atrazam essa transmisso do impulso cardaco dos trios para
os ventrculos.
O N A-V propriamente dito uma estrutura ovide, compacta,
medindo 1x3x5mm, localizado abaixo do endocrdio posterior do trio
direito, na frente do orifcio do seio coronrio e acima da insero da vlvula
septal da tricspide. Est localizado no pice do tringulo formado pelo anel
da tricspide e o tendo de Todaro (Tringulo de Koch).
O suprimento sangneo do N trio ventricular oriundo do ramo
da artria coronria direita em 85 a 90% dos casos e da circunflexa nos
restantes 10 a 15%. suprido por terminaes adrenrgicos e colimrgicas,
porm, de forma menos intensa que o n sinusal.
A funo do n trio ventricular canalizar os estmulos oriundos
dos trios e conduzi-los aos ventrculos com atraso (40 ms). Esse atraso ocorre
na zona das clulas transicionais sabidamente mal condutoras do estmulo
eltrico (fenmeno de conduo decremental) e na poro compacta.
O estmulo eltrico oriundo dos trios no se extingue, porque ao
atingir a poro penetrante, registra-se um potencial de ao de melhor
qualidade, aumentando a velocidade de conduo. Admite-se que o
automatismo da rea funcional trio-ventricular esteja presente apenas na
poro penetrante, funcionando como marcapasso subsidirio do corao
quando o n sinusal deixa de funcionar.
Durante o intervalo de tempo em que ocorre a despolarizao da
rea funcional trio ventricular, os potenciais a gerados no tem amplitude
suficiente para serem registrados por eletrodos comuns de superfcie.
oportuno enfatizar que o PRs compreende o espao entre o fim da onda P
e o incio do complexo ventricular, iniciado por onda Q ou R. Resumindo
a transmisso do impulso eltrico oriundo do N Sinusal ao longo da rea
funcional tem como representao eletrocardiogrfica o PRs.
Aps a transmisso do impulso eltrico para poro penetrante do
Feixe de His, a ativao progride para seus ramos direito e esquerdo.
O ramo direito composto por trs pores: a primeira
subendocrdica, a Segunda poro torna-se intramiocrdica numa extenso
de aproximadamente 10 mm e finalmente a terceira poro torna-se
novamente subendocrdica, alcanando a parede livre do ventrculo direito
prximo ao msculo papilar anterior, quando se ramifica em trs direes
principais: anterior, mdia e posterior, dando origem a rede de Purkinje
5
subencrdica direita.
O ramo esquerdo inicia-se s custas de uma srie de fibras que se
desprendem sucessivamente do feixe de His semelhana se um leque e
subdivide-se em trs fascculos: anterior, intermdio e posterior.
Despolarizao Ventricular
A depolarizao ventricular manifesta-se no eletrocardiograma
(ECG) atravs do complexo QRS. A excitao dos ventrculos ocorre de
maneira sequencial atravs do septo e do miocrdio ventricular, com as
foras iniciais da despolarizao sendo determinadas pela distribuio do
sistema de conduo da intimidade da musculatura ventricular.
A ativao ventricular normal chega primeiro ao tero mdio do septo
ventricular esquerdo e, logo depois, base dos msculos papilares anterior
e posterior, para, em seguida, atingir o septo interventricular direito, com
uma diferena de tempo de 0,05 ms, dando origem aos primeiros vetores da
ativao septal.
Durante a ativao septal, o estmulo se propaga pela superfcie
endocrdica dos dois ventrculos, onde as fibras do sistema de Purkinje
favorecem despolarizao rapidssima e quase simultnea da metade ou dos
dois teros internos da espessura das paredes livres ventriculares.
Toda esta zona ventricular ativando-se, praticamente ao mesmo
tempo, origina nmero infinito de pequenos vetores dirigidos em todos
os sentidos, que se anulam mutuamente e no determinam diferena de
potencial capaz de influenciar no ECG registrado na periferia.
Em seqencia, as ltimas partes do corao a serem despolarizadas
so as pores basais dos ventrculos e do septo interventricular, por serem
zonas de maior espessura e pobres em terminaes de Purkinje.
Repolarizao Ventricular
Aps a inscrio do complexo QRS, toda a massa miocrdica, esta
ativada, mostrando cargas negativas. No havendo, durante certo tempo,
difenas apreciveis de potencial, obtm-se o registro de linha quase
isoeltrica, denominada segmento ST. seguir, inicia-se o fenmeno da
repolarizao ventricular, onde as clulas passam novamente a ter cargas
positivas.
A diferena de potencial que comea a se estabelecer entre as zonas
j repolarizadas e as ainda negativas determina o registro de uma deflexao
arredondada e lenta, denominada onda T.
A repolarizao ventricular, que devia ocorrer do endocrdio
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc

(primeira regio a ser ativada) para o epicrdio (ltima regio a ser ativada),
inverte-se devido a ao discutvel de vrios fatores, que retardariam a
recuperao das cmaras subendocrdicas. Entre esses fatores, inclui-se a
presso do sangue intracavitrio sob o endocrdio, a mais baixa temperatura
deste em relao ao epicrdio e, ainda, a melhor irrigao das pores
subendocrdicas.
Enfim, desenvolve-se uma onda de positividade que avanaria
lentamente do epicrdio para o endocrdio.
O ciclo cardaco normal decorre de uma srie de eventos. A
compreenso de alguns aspectos dos eventos de natureza eltrica, mecnica
e hemodinmica de grande auxlio para a aplicao racional de mtodos
clnicos destinados ao exame do aparelho cardiovascular. Existe relao de
causa e efeito entre esses eventos. Os eltricos originam os mecnicos e
estes os hemodinmicos.
Os eventos cardacos que ocorrem do incio de cada batimento
cardaco at o incio do prximo chamado de ciclo cardaco que segundo
a descrio clssica de Wiggers se divide em perodos de sstole e distole
.Cada ciclo inicia-se pela gerao espontnea de um potencial de ao no
N Sinusal ou de Keith-Flack
(9)
.
Esse nodo localiza-se na parede lateral do trio direito, prximo ao
orifcio da veia cava superior, e o potencial de ao se propaga rapidamente
pelos trios e depois, pelo Feixe A-V, para os ventrculos.Durante a
propagao do impulso dos trios para os ventrculos ocorre um atraso de
1/10 de segundo, devido passagem do impulso pelas clulas transicionais
do nodo A-V . Isso permite que os trios contraiam-se antes dos ventrculos,
bombeando sangue para os ventrculos antes do incio da forte contrao
ventricular. Desse modo, os trios funcionam como bombas de enchimento
para os ventrculos, e estes por sua vez, fornecem a maior parte da fora
que vai propelir o sangue pelo sistema vascular.
O N Sino-atrial pode apresentar-se dividido em duas estruturas
funcionais: a principal, conhecida como N de Keith-Flack, descrito em
1906, e a secundria, designada como N de Pace, Bruni e Segres
(7,8)
. Nesta
circunstncia,de fato muito rara, com duas origens de estmulos, a onda
P do eletrocardiograma pode normalmente mostrar-se dividida. Uma
prolongao do N-sino atrial como feixe de estmulo para o trio esquerdo
conhecida como feixe de Bachmann.

Relao do ECG com o Ciclo Cardaco


O eletrocardiograma consiste na expresso de ondas, P, Q, R, S e T,
na superfcie corporal pelo corao e registrada pelo eletrocardigrafo.
A onda P causada pela disperso da despolarizao, atravs dos
trios, produzindo a contrao destas cmaras, o que provoca pequena
elevao da curva da presso atrial, que se inscreve imediatamente aps
a onda P. Cerca de 0,16 segundo aps o incio da onda P, o complexo QRS
aparece, como resultado da despolarizao dos ventrculos, iniciando sua
contrao e provocando o incio da elevao da presso ventricular. Assim,
o complexo QRS aparece no registro do ECG momentos antes da sstole
ventricular mecnica
(11)
.
A onda T no eletrocardiograma representa a fase de repolarizao
dos ventrculos, quando as fibras musculares comeam a relaxar, e aparece
no registro pouco antes do trmino da contrao ventricular.
importante sempre considerar que o eletrocardiograma representa
a atividade da membrana do cardiomicito, e no do seu desempenho
contrtil. Todos os componentes vetoriais gerados pela mobilizao intica
para o potencial de ao, dependem da funo e estrutura histolgica
do sarcolema, sarcotbulos e retculo sarcoplasmtico. J a resultante
inotrpica, com gerao de fora e presso resultantes, dependem da
integridade do sistema protico contrtil miocrdico, notadamente da
actina, miosina e titina, definindo o sarcmero, delimitado pelas bandas Z,
Fig. 1 - Complexo Estimulador do Corao
! - N S|nc-ct||c|
2 - Fe|xe |nte|nccc| Ante||c|
3 - Fe|xe ce 8ccnncnn
4 - Fe|xe |nte|nccc| /ec|cnc (Wenckecccn}
5 - Fe|xe |nte|nccc| Fc:te||c| (nc|e|}.
(Vias Acessrias de Conduo:
- Fe|xe ce Jcne:
- Fe|xe ce /cnc|n
8 - Fe|xe ce Kcnt}
- N At||cvent||cu|c|
!0 - Fe|xe At||cvent||cu|c| (H|::}
!! - Fcnc D||e|tc (cwc|c}
!2 - Fcnc F:que|cc (cwc|c}
!3 - F|c|c: ce Fu|k|ne
!4 - Septc |nte|vent||cu|c|
(Modifcado de Lossnitzer K, Pfennigsdorf G, Bruer
H. Miocrdio, Vasos, Clcio. Mainz, Erasmusdruck
GmbH, 1984).
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
8
como unidade contrtil. Estudos em coraes isolados de ratos, parados
por cardioplegia voltil com halotano
(12)
, mostram a preservao normal
do registro eletrocardiogrfico estando o corao absolutamente parado,
em desacoplamento eletromecnico perfeito, retornando o acoplamento
fisiolgico com a retirada do halotano do lquido de perfuso coronria.
DESACOPLAMENTO ELETROMECNICO COMPLETO COM HALOTANO
Escape Ventricular
A estimulao dos nervos parassimpticos (Vagos) faz com que o
hormnio acetilcolina seja liberado nas terminaes vagais. Esse hormnio
tem dois grandes efeitos no corao. Primeiro, diminui a freqncia rtmica
do N Sino-atrial e, segundo, diminui a excitabilidade das fibras juncionais
A-V, entre a musculatura atrial e o N A-V, e, por conseguinte, retarda a
transmisso do impulso cardaco para os ventrculos.
A estimulao intensa dos vagos pode interromper completamente
a excitao rtmica do N Sino-atrial ou bloquear a transmisso do impulso
cardaco, atravs da juno A-V. Em ambos os casos, os impulsos rtmicos
deixam de ser transmitidos para os ventrculos. Normalmente, os ventrculos

param de contrarem se por 5 a 10 segundos, mas depois algum ponto nas


fibras de Purkinje, normalmente, na poro septal ventricular do feixe A-V,
desenvolve ritmo prprio e provoca contrao ventricular com freqncia
de 15 a 40 batimentos por minuto. Esse fenmeno chamado de escape
ventricular.
ACOPLAMENTO DA EXCITAO E CONTRAO CARDACA
O potencial de ao da clula cardaca responsvel pela gerao
de eletricidade resultante da diferena inica de concentraes dos
meios intra e extracelulares. Os ons responsveis por esta atividade
eltrica so: sdio, potssio, clcio, magnsio, cloro e nions no-difusveis
intracelulares, constitudos por protenas, fosfatos e bicarbonatos.
O canal inico apresenta especificidade para cada on e desta
maneira permite a passagem seletiva dos mesmos. Assim, cada canal recebe
o nome de acordo com sua afinidade para com o on que o atravessa a
favor de um gradiente de concentrao e sem gasto de energia, como nos
canais prprios de sdio, potssio e clcio.
A estrutura protica do canal pode ser regulada por processos que
incluem:
- Estiramento mecnico do canal (canal mecnico);
- Trocas de voltagem atravs da membrana (canal de voltagem);
- Unindo-se a hormnios ou drogas (canais de ligao).
O canal de sdio sensvel a voltagem o responsvel pela deflagrao
do potencial em ponta que representa o incio da contrao da clula
cardaca.
A conformao extraordinria assumida pelo potencial de ao cardaco,
em funo da abertura dos demais canais que participam de sua posterior
propagao, pode ser representada esquematicamente da seguinte
maneira
(2,3)
Fase 0: despolarizao = entrada rpida de sdio(Na
+
);
Fase 1: sada de K
+
e entrada de Cl
-
, alm de ter cessado a entrada de
Na
+
;
Fase 2: sada de K
+
e tambm entrada de Ca
++
;
Fase 3: somente sada de de K
+
;
Fase 4: repouso: troca de ons com sada de Na
+
e entrada de K
+
, atravs
da bomba
Na
+
/ K
+
com gasto de
energia. Nessa fase tambm ocorre sada de Ca
++
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!00
VARIAO DA PRESSO ATRIAL
A presso atrial pode ser analisada atravs das ondas a, c e v. A onda
a causada pela contrao atrial. A presso atrial direita aumenta por 4
a 6 mmHg e a esquerda por cerca de 7 a 8 mmHg. No exame clnico, a
continuidade que existe entre o trio direito e as veias sistmicas possibilita
a identificao clnica das variaes de presso que ocorrem no trio direito
durante o ciclo cardaco, observando-se o contorno do pulso jugular.
(1-3)
A onda c surge quando os ventrculos comeam a se contrair,
causando pequeno refluxo de sangue para os trios, no incio da contrao,
mas, principalmente pelo abaulamento das vlvulas A-V em direo aos
trios, no aumento da presso nos ventrculos. A onda c tambm pode
ser causada pelo impacto da artria cartida comum com a veia jugular
adjacente.
A onda v, por sua vez, ocorre prximo ao fim da contrao
ventricular, quando o fluxo de sangue das veias para os trios torna-se mais
lento, enquanto as vlvulas A-V esto fechadas pela contrao ventricular.
Durante a sstole ventricular, grande quantidade de sangue se
acumula nos trios, devido ao fechamento das vlvulas A-V. Portanto, to
logo termina a sstole e as presses ventriculares caem para seus baixos
valores diastlicos, as presses aumentadas nos trios promovem a
abertura das vlvulas A-V e o fluxo rpido de sangue para os ventrculos,
caracterizando o perodo de enchimento rpido dos ventrculos.
ESVAZIAMENTO DOS VENTRCULOS DURANTE A SSTOLE &
PERODO DE CONTRAO ISOVOLMICA (ISOMTRICA)
O termo isomtrico descreve a contrao de um msculo que
produz tenso elevada, com comprimento constante. Portanto, durante
esse perodo, a contrao est ocorrendo nos ventrculos, porm sem
esvaziamento.
O incio da contrao ventricular coincide com o pico da onda R
no ECG e com a vibrao inicial da primeira bulha cardaca. Ela indicada,
na curva de presso ventricular, como a primeira elevao da presso
ventricular aps a contrao atrial, causando o fechamento das vlvulas A-
V.
(2)
So necessrios mais 0,02 a 0,03 de segundo para que o ventrculo gere
presso suficiente para abrir as vlvulas semilunares (artica e pulmonar)
contra a presso nessas artrias.
PERODO DE EJEO
Quando a presso ventricular esquerda aumenta at pouco acima
!0!
de 80mmHg (e a presso ventricular direita acima de 8mmHg), tem-se a
abertura das vlvulas semilunares. Imediatamente o sangue comea a sair
dos ventrculos, com cerca de 70% do esvaziamento ocorrendo durante o
tero inicial do perodo de ejeo e os 30% restantes, durante os prximos
dois teros.
Portanto, o primeiro tero chamado de perodo de ejeo rpida,
e os dois teros finais, de perodo de ejeo lenta

. No final da ejeo, um
volume de sangue, aproximadamente igual ao ejetado, durante a sstole,
permanece nas cavidades ventriculares. Esse volume residual comum nos
coraes normais. No entanto, o volume residual menor nas freqncias
cardacas elevadas ou na resistncia reduzida ao esvaziamento e maior
quando as condies opostas so predominantes.
(1,2)
PERODO DE RELAXAMENTO ISOVOLMICO (ISOMTRICO)
denominado como relaxamento isovolmico o perodo entre o
fechamento das vlvulas semilunares e a abertura das vlvulas A-V. Durante
0,03

a 0,06 segundo, o msculo ventricular continua a relaxar, muito embora
o volume ventricular no se altere.
(2)
Durante esse perodo, as presses
intraventriculares retornam rapidamente a seus baixos valores diastlicos.
Ento, as vlvulas A-V abrem-se, para comear novo ciclo de bombeamento
ventricular.
VOLUME DIASTLICO FINAL, VOLUME SISTLICO FINAL E
DBITO SISTLICO
Durante a distole, o enchimento ventricular aumenta,
normalmente, o volume de cada ventrculo para cerca de 110 a 120 ml.
Esse volume chamado de volume diastlico final. Em seguida, medida
que os ventrculos esvaziam durante a sstole, o volume diminui por cerca
de 70 ml, o que chamado de dbito sistlico.
O volume restante em cada ventrculo, cerca de 40 a 50 ml,
chamado de volume sistlico final. A frao do volume diastlico final que
ejetada chamada frao de ejeo, e normalmente igual ou superior a
60%.
(1)
FUNO DAS VALVAS
As valvas atrioventriculares (A-V) impedem o retorno do sangue
dos ventrculos para os trios durante a sstole, e as vlvulas semilunares
impedem o retorno do sangue da aorta e pulmonar para os ventrculos,
durante a distole. Elas fecham-se quando um gradiente retrgrado de
presso empurra o sangue para trs, e abrem-se quando um gradiente de
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!02
presso, dirigido para adiante, fora o sangue nessa direo.
(1-3)
Os msculos papilares contraem-se, juntamente com as paredes
ventriculares mas, ao contrrio do que se poderia esperar, eles no ajudam
no fechamento das vlvulas. Em vez disso, eles puxam os folhetos das
vlvulas para dentro dos ventrculos, impedindo o seu abaulamento para
os trios durante a contrao ventricular.
(1)
Os primeiros desenhos do aparelho valvar mitral, com suas cordas
tendneas, foram feitos por Leonardo da Vinci, no final do sculo XV.
Contudo, a importncia funcional dos msculos papilares s foi assinalada
em 1956, com os estudos de Rushmer
(13)
, demonstrando que na fase inicial da
sstole, os msculos papilares encurtam o eixo longitudinal dos ventrculos,
aumentando o dimetro na base, a tenso parietal e, conseqentemente, a
frao de ejeo sistlica.
Lillehei et al.,
(14)
em 1963, baseados nessas concluses, realizaram as
primeiras trocas de valva mitral com preservao dos msculos papilares e
das cordas tendneas, confirmando a importncia funcional dessas estruturas
pela reduo significante da mortalidade operatria, mas seus resultados
foram logo contestados por Bjrk
(15)
e Rastelli,
(16)
em estudos independentes.
Aps os estudos de Carpentier et al.,
(17)
desde 1971, o nmero de cirurgias
para valvoplastia mitral aumentou, demonstrando menor mortalidade
do que a encontrada na cirurgia de troca valvar, apesar do mesmo, ou
maior tempo de circulao extracorprea e de anxia miocrdica,
necessrio nas valvoplastias. Tambm David et al.
(18)
,in 1989, apresentaram
dados adicionais confirmando a vantagem da preservao dos msculos
papilares com as cordas tendneas. Entretanto, embora precocemente
demonstrados em estudos hemodinmicos, os benefcios da preservao
dos papilares e suas cordas tendneas ainda no foram sedimentados no
ps-operatrio tardio. Outra dvida ocorre nos coraes muito dilatados,
porque os papilares ficam inseridos longe do pice da cavidade ventricular,
e no podem contribuir para reduzir o dimetro longitudinal e aumentar
o desempenho sistlico
(19) .
Contudo, a condio, fisipatologicamente capaz
de impor degenerao ventricular progressiva, na ausncia do suporte
papilar, a insuficincia valvar artica.

VALVAS DA AORTA E DA ARTRIA PULMONAR
As vlvulas semilunares das valvas pulmonar e artica funcionam
de modo muito diferente das vlvulas A-V. Primeiro, as presses altas nas
artrias, ao fim da sstole, provocam o fechamento abrupto das vlvulas
semilunares, quando comparadas com o fechamento bem mais suave das
!03
vlvulas A-V. Segundo, em razo de seus orifcios menores, a velocidade
de ejeo do sangue, pelas valvas artica e pulmonar, muito maior que
pelas valvas A-V, com orifcios muito maiores. Tambm, devido ao rpido
fechamento e rpida ejeo, as bordas das valvas artica e pulmonar
esto sujeitas a abraso mecnica muito mais intensa do que as valvas A-V.
Finalmente, as valvas A-V so sustentadas pelas cordas tendneas, o que no
ocorre com as vlvulas semilunares.
A CURVA DE PRESSO ARTICA
Quando o ventrculo esquerdo se contrai, a presso ventricular
aumenta rapidamente, at que a valva artica se abra. Em seguida, a
presso no ventrculo aumenta menos rapidamente, porque o sangue flui
imediatamente do ventrculo para a aorta e, depois, para as artrias de
distribuio sistmica.
A entrada de sangue para as artrias faz com que as paredes das
mesmas sejam estiradas e a presso aumente para cerca de 120 mmHg. Em
seguida, ao final da sstole, aps o ventrculo esquerdo ter cessado de ejetar
sangue e a vlvula artica ter-se fechado, a retrao elstica das artrias
mantm alta presso nas artrias, mesmo durante a distole.
Ocorre a chamada incisura na curva de presso artica quando
a valva artica se fecha. Ela causada por breve perodo de refluxo de
sangue, imediatamente antes do fechamento da valva, seguida pela sbita
interrupo desse refluxo.
Aps a valva artica ter-se fechado, a presso na aorta diminui
lentamente durante a distole, porque o sangue armazenado nas artrias
elsticas distendidas flui de maneira contnua pelos vasos perifricos, at
que volte para as veias.
A curva de presso na artria pulmonar similar a da aorta, exceto
que os nveis tensionais ficam prximos de um sexto da presso artica.
(1-3)

RELAO DAS BULHAS CARDACAS COM O BOMBEAMENTO
CARDACO
Quando se ausculta o corao, no se houve abertura das vlvulas,
pois esse um processo que se desenvolve com certa lentido e que
normalmente no produz sons. Entretanto, quando as vlvulas se fecham,
os folhetos das vlvulas e os lquidos circundantes vibram, sob a influncia
dos diferenciais abruptos de presso que se desenvolvem, originando sons
que se propagam, em todas as direes pelo trax.
Quando os ventrculos se contraem, ouve-se primeiro o som
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!04
produzido pelo fechamento das vlvulas A-V. A vibrao de timbre grave
e de durao longa e contnua, sendo conhecida como a primeira bulha
cardaca. Quando as vlvulas artica e pulmonar se fecham, ao final da
sstole, ouve-se um estalido rpido, porque essas vlvulas fecham-se
rapidamente, e as estruturas circundantes vibram por breve perodo. Esse
som chamado de segunda bulha.

PRODUO DE TRABALHO PELO CORAO
A produo de trabalho pelo corao pode ser de dois tipos:
primeiro, a maior proporo, de longe, usada para movimentar o sangue
das veias de baixa presso para as artrias de alta presso. Isso chamado de
trabalho volume-presso ou trabalho externo. Segundo, proporo maior
de energia usada para acelerar o sangue para velocidade de ejeo pelas
valvas artica e pulmonar. Esse o componente de energia cintica do
fluxo sangneo da produo de trabalho.

BOMBEAMENTO VENTRICULAR
A curva de presso diastlica determinada pelo enchimento
cardaco com quantidades progressivamente maiores de sangue, e, em
seguida, medindo-se a presso diastlica imediatamente antes que ocorra.
A curva de presso sistlica determinada pelo registro da presso
sistlica alcanada durante a contrao ventricular para cada volume de
enchimento.
At que o volume ventricular no-contrado alcance cerca de 150
ml, a presso diastlica no aumenta de maneira significativa. Portanto, at
esse volume, o sangue pode fluir facilmente dos trios para os ventrculos.
Acima de 150 ml, a presso diastlica ventricular aumenta muito rapidamente,
em parte devido ao tecido fibroso cardaco que no pode ser estirado e em
parte porque o pericrdio que circunda o corao j est estirado quase at o
limite.
Durante a contrao ventricular, a presso sistlica aumenta, mesmo
com volumes ventriculares baixos, mas alcana seu valor mximo com
volumes ventriculares de 140 a 170 ml. Ento, medida que o volume aumenta,
a presso sistlica diminui em algumas condies. Em grandes volumes, os
filamentos de actina e miosina das fibras musculares cardacas so afastados
uns dos outros, o suficiente para que a fora de contrao da fibra cardaca
passe a ser menor que a tima.
Alas Volume-Presso no Ciclo Cardaco
!05
A Ala Volume-Presso do ciclo cardaco para o ventrculo esquerdo com
funo normal dividida em quatro fases:
Fase 1: Perodo de enchimento - Essa fase na ala volume-presso
comea com volume ventricular de cerca de 45 ml e presso diastlica mxima
de 0 mm Hg. A quantidade de sangue que permanece no ventrculo aps o
batimento anterior chamada volume sistlico final sendo aproximadamente
15ml. A medida que o sangue venoso flui do trio esquerdo para o ventrculo,
o volume ventricular normalmente aumenta para cerca de 115 ml, definindo
o volume diastlico final. Portanto, a ala volume-presso, durante a fase I
estende-se ao longo da linha marcada I, com o volume aumentando para
115 ml e a presso diastlica elevando-se para cerca 5 mm Hg.
Fase 2: perodo de contrao isovolumtrica. Durante a contrao
isovolumtrica, o volume do ventrculo no se altera, porque todas as valvas
esto fechadas. Portanto, a presso no interior do ventrculo aumenta e se igual
a presso mdia na aorta, com valor pressrico de cerca de 80 mm Hg, como
indicado pela extremidade da seta na linha marcada 2.
Fase 3: Perodo de ejeo: Durante a ejeo, a presso sistlica eleva-se
ainda mais devido continuao da contrao cardaca. Ao mesmo tempo, o
volume ventricular diminui, porque a valva artica abre-se e o sangue flui do
ventrculo para a aorta. Portanto, a curva marcada 3 traa as mudanas no
volume e na presso sistlica durante esse perodo de ejeo.
Fase 4: Perodo de relaxamento isovolumtrico: Ao final do perodo
de ejeo a valva artica fecha-se, e a presso ventricular retorna para o valor
da presso diastlica. A linha marcada 4 traa esta diminuio da presso
intraventricular sem qualquer alterao de volume. Assim, o ventrculo retorna
ao seu ponto de partida, com cerca de 45 ml de sangue na cmara esquerda e
presso atrial prxima de 0 mm Hg.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!0

Fig. 2 - Relaes entre o volume ventricular esquerdo e a presso intra-
ventricular, durante a distole e a sstole. TE -Produo
efetiva de trabalho externo do ventrculo durante seu ciclo de
contrao
Conceitos de Pr-Carga e Ps-Carga
Ao se avaliar as propriedades contrteis do msculo, importante
especificar seu grau de tenso quando comea a contrair-se, o que
chamado de pr-carga, e especificar a carga contra a qual o msculo exerce
sua fora contrtil, chamada ps-carga.
Para contrao cardaca, a pr-carga , normalmente, considerada
como sendo a presso diastlica final quando o ventrculo j est cheio.
A ps-carga do ventrculo a presso na artria que se origina do
ventrculo, sendo correspondente a presso sistlica descrita pela curva da
fase 3 da ala volume-presso. Algumas vezes, a ps-carga definida, sem
muita preciso, como sendo a resistncia na circulao, em vez de presso.
A importncia dos conceitos de pr-carga e ps-carga que, em
muitos estados funcionais anormais cardacos ou de circulao, a presso
!0
durante o enchimento ventricular (a pr-carga) ou a presso arterial contra a
qual o ventrculo deve conter-se (a ps-carga), ou ambas, esto gravemente
alteradas.
Fig.3 - Eventos no ciclo cardaco
PROPRIEDADES DO MIOCRDIO
Principais Efeitos Atuantes sobre o Miocrdio
Inotropismo - Refere-se fora de contrao do msculo cardaco.
Pode-se apresentar como positivo e como negativo, dependendo se a fora
de contrao miocrdica ir aumentar ou diminuir, respectivamente.
Cronotropismo Est relacionado com a freqncia cardaca.
Quando seu efeito positivo, observa-se aumento da freqncia cardaca;
quando negativo, a freqncia cardaca diminui.
Dromotropismo Pode ser positivo ou negativo, dependendo do
aumento ou reduo da condutibilidade do impulso eltrico no msculo
cardaco, respectivamente.
Batmotropismo a terminologia relacionada com a excitabilidade
miocrdica. Assim como os demais efeitos descritos, o batmotropismo pode
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!08
apresentar-se tanto positivo quanto negativo, dependendo do aumento ou
reduo na excitabilidade miocrdica, respectivamente.
PR-CARGA E PS-CARGA
Ao se avaliar propriedades contrteis do miocrdio importante
especificar seu grau de tenso quando comea a contrair-se, o que
chamado de pr-carga.
Para contrao cardaca, a pr-carga , normalmente, considerada
como sendo a presso diastlica final quando o ventrculo j est
cheio,
(1)
o qual serve como um indcio do grau de estiramento inicial da
fibra miocrdica. Esse estiramento depende de fatores que aumentem
ou diminuam o volume de retorno venoso e a presso de enchimento
diastlico,de um lado , e, de outro, da capacidade de distenso da parede
ventricular em aceitar esse volume. O retorno venoso pode estar aumentado
em funo de:
Aumento do volume circulante (hipervolemia, policitemia);
Transferncia de sangue das veias perifricas para as centrais (elevao
dos membros inferiores, exerccio);
Venoconstrio (estimulao b-adrenrgica).
Pode estar diminuda na hipovolemia, no ortostatismo, na venodilatao e
na inibio vagal da sstole auricular.
Ps-carga a resistncia contra a qual os msculos ventriculares direito e
esquerdo exercem fora contrtil. Para o ventrculo esquerdo os principais
fatores so a impedncia artica, a resistncia vascular perifrica e a massa
e viscosidade do sangue. Os fatores correspondentes para o ventrculo
direito so a impedncia pulmonar e a resistncia vascular pulmonar.
(33)
A resistncia ao fluxo depende tambm da velocidade de ejeo,
ou seja, a impedncia aumenta com o fluxo, principalmente em presena
da aorta, ou de constrio arteriolar. Em presena de estenose artica, a
presso intraventricular aumenta exponencialmente com a velocidade do
fluxo, o mesmo ocorrendo em presena de rigidez artica.
Para contrao cardaca, a pr-carga , normalmente, considerada
como sendo a presso diastlica final quando o ventrculo j est cheio.
A importncia dos conceitos de pr-carga e ps-carga que, em
muitos estados funcionais anormais cardacos ou de circulao, a presso
durante o enchimento ventricular (a pr-carga) ou a presso arterial contra a
qual o ventrculo deve conter-se (a ps-carga), ou ambas, esto gravemente
alteradas.
!0

FENMENOS INOTRPICOS
So muitos os fatores que afetam a utilizao de oxignio pelo
msculo cardaco como por exemplo aqueles que afetam o consumo deste
gs pelo miocrdio, como o caso do aumento da presso endocavitria e
aumento volumtrico que acarretam em um aumento da tenso parietal,
que diretamente proporcional ao consumo de oxignio. Para fatores
que interferem na oferta O
2
para o miocrdio (diminuio da presso de
perfuso), decorrentes dos casos de valvulopatias articas (estenose e
insuficincia importantes) e em estados de choque ou de hipotenso. E
existem determinados fatores que alteram o aporte de O
2
para este msculo
em virtude de atuarem primordialmetne sobre as pequenas artrias, em
virtude de influncias neurovegetativas, humorais, do metabolismo ou de
drogas podem influenciar no fluxo e aporte deste gs mesmo que a sua
concentrao plasmtica esteja normal.
PR-CARGA: O PRINCPIO DE FRANK- STRAUB- WIGGERS-
STARLING
(37)
Em 1884, Howell e Donaldsom,
(20)
demonstraram que o dbito
cardaco ajustado ao retorno venoso. E em 1895, O. Frank
(21)
publicou
seus estudos dos trios e ventrculos de r e demonstrou que dentro de
certos limites, os aumentos gradativos no volume e presso diastlica
imediatamente antes da contrao configuram o volume e presso pr-
sistlica ou telediastlica, que determinam a magnitude da resposta de
tudo-ou-nada. J em 1914, Wiggers
(22)
registrou que as relaes estabelecidas
por Frank para ventrculos de r so tambm aplicveis ao ventrculo
direito naturalmente pulstil de ces. Assim concluiu que o ritmo da
elevao da presso sistlica regulado por alteraes na tenso inicial,
contanto que alteraes pronunciadas na contratilidade inerente no
sejam produzidas simultaneamente por procedimentos experimentais. E
neste mesmo ano, tambm Straub
(23)
e Patterson e Starling
(24,25)
registraram,
independentemente, seus estudos sobre o efeito de mudanas na tenso e
comprimento inicial sobre a resposta de coraes isolados. Os estudos de
Starling e cols., receberam a maior ateno nas reas domundo em que
se fala o ingls, e o princpio geral costuma ser conhecido como lei do
corao de Starling.
(26)

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!!0
REFLEXO DE BAINBRIDGE
O aumento da presso arterial tambm aumenta a freqncia
cardaca, algumas vezes at 75%. Pequena parte desse aumento (15%)
causado por efeito direto do volume arterial aumentado sobre a distenso
do N Sino-atrial. Aumento adicional de 40 a 60% na freqncia causado
por reflexo nervoso chamado de reflexo de Bainbridge.
Os receptores de estiramento dos trios que evocam o reflexo de
Bainbridge transmitem seus sinais aferentes para o bulbo, tanto pelos nervos
vagais quanto pelos nervos simpticos, que aumentam a freqncia cardaca
(CRONOTROPISMO) e a fora de contrao do corao (INOTROPISMO).
Assim, esse reflexo ajuda a evitar o acmulo de sangue nas veias,
nos trios e na circulao pulmonar. A distenso da parede dos trios leva a
liberao de hormnios como a vasopressina e o peptdio natriurtico atrial
que apresentam grande importncia para a regulao da presso arterial.
EFEITO BOUDITCH (ESCADA INOTRPICA)
O aumento da frequncia cardaca dtermina o aumento reflexo e
progressivo da fora de contrao ventricular
EFEITO ANREP
O aumento da presso arterial determina aumento da fora de
contrao ventricular
(27)
.
METABOLISMO DO MIOCRDIO
(28-31)
Primeiramente alguns pontos relevantes sobre como trabalha o
miocrdio gerando e consumindo energia devem ser esclarecidos.
O metabolismo cardaco fundamentalmente aerbio, realizado na
mitocndria, dependendo do fornecimento contnuo de oxignio e
substratos, principalmente cidos graxos livres e glicose.
O msculo cardaco converte energia qumica em trabalho mecnico
com baixa taxa de converso. Gasta 9,8 watts de energia qumica para
produzir 1,2 watts de trabalho mecnico com eficincia de apenas
12,4%.
O miocrdio tem uma reserva de apenas 200 a 300 mg de adenosina
trifosfato (ATP). Quando desenvolve trabalho o miocrdio necessita de
grande quantidade de fosfatos de alta energia. Na prtica, o corao
necessita produzir 35kg de ATP por dia, que corresponde ao seu
consumo.
!!!
Em relao ao gasto de energia, o corao um rgo peculiar, consome
90% desta para desenvolver trabalho eletromecnico e apenas 10% para
manter a homeostasia e a viabilidade dos tecidos.
O metabolismo do miocrdio tem melhor desempenho em temperaturas
normais do organismo humano (36C), pois, nestas temperaturas, o
funcionamento das mitocndrias, bombas de sdio-potssio e clcio,
sistemas de enzimas, tampes e removedores (scavengers) mais
eficaz.
Fundamentalmente, o corao trabalhando consome 9,0 ml de O
2
/
100 g de V.E / min. (Quadros I e II), e a energia para seu trabalho, provm: 18%
da glicose, 67% de cidos graxos e 17% do lactato.

Isto diferencia, em muito
o miocrdio do msculo esqueltico, cuja energia suprida, basicamente
pela glicose. Desta forma, durante qualquer tipo de estresse, o corao
est protegido da resposta sistmica de reduo da massa muscular e do
efeito de bloqueio adrenrgico de membrana celular, que impede a ao
da insulina. De fato, o corao j possui, normalmente, metabolismo de
trauma. Esta uma das maravilhas da criao. No pode ser explicada por
modelo evolucionista simples, porque no tem antecedentes filogenticos
de formao, pois todos morreriam de insuficincia cardaca ao menor
estresse. O determinismo do metabolismo cardaco est como o da prpria
vida: Foram estabelecidos como sinais da vontade do Senhor Jesus, Deus
uno e trino, na criao.
So determinantes do Consumo de Oxignio pelo Miocrdio
(MvO
2
):1 - Tenso, 2 - Contrao, 3 - Freqncia Cardaca, 4 - Efeito Fenn
(Encurtamento X Sobrecarga), 5 - Viabilidade celular basal, 6 - Despolarizao,
7 - Ativao. 8 - Manuteno da Atividade, 9 - Efeito direto de catecolaminas,
10 - Captao de cidos graxos.
Durante a contrao do msculo cardaco, a maior parte da energia
qumica convertida em calor, e uma proporo muito menor convertida
em trabalho. A proporo entre a produo de trabalho e o gasto total de
energia qumica chamada de eficincia de trabalho. A proporo entre
a produo de trabalho e o gasto total de energia qumica chamada de
eficincia de contrao cardaca, ou, simplesmente, eficincia do corao.
A eficincia mxima do corao normal fica entre 20 e 25%. Na insuficincia
cardaca, isso pode diminuir para apenas 5 a 10% .
Na isquemia coronria grave, o ATP degrada-se a difosfato de
adenosina, monofosfato de adenosina e adenosina. Visto que a membrana
celular permevel adenosina, grande parte dela pode perder-se
para o sangue circulante. Essa adenosina causa dilatao das arterolas
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!!2
coronrias durante a hipxia coronria. Dentro de 30 minutos de isquemia
coronriacoronria grave, como ocorre aps infarto do miocrdio, ou
durante parada cardaca, cerca da metade da base adenina pode ser
perdida pelas clulas musculares cardacas. Alm disso, essa perda pode
ser substituda pela nova sntese de adenina, com intensidade de apenas 2%
por hora.


Quadro I
COMPONENTES DO CONSUMO DE O2 PELO MIOCRDIO
Total: 6 - 8 CC / min / 100gm
Distribuio
Basal 20% Trabalho de Volume 15%
Eltrica 1% Trabalho de Presso 64%
Efeitos na MVO2 de 50% de aumento em
Estresse de parede 25% Frequncia Cardaca 50%
Contratilidade 45% Trabalho de Volume 4%
Trabalho de Presso 50%
Quadro II
M
v
O
2
Corao M
v
O
2
ccO
2.
100g VE.min.
Batendo 9.0
Parado 1.8
Batendo Vazio 2.0
Fibrilando Vazio 2.0
!!3
TRAJETO E DISTRIBUIO DA CIRCULAO CORONARIANA
O termo coronria, vem do latim corona que significa coroa em
nossa lngua. Assim foram definidas as artrias responsveis pela nutrio
do miocrdio. Em funo de apresentarem sua origem mais ou menos 1,0
cm acima das cspides semilunares e presena do seio de Valsalva, estas
ficam protegidas de serem ocludas pelas mesmas no momento da sstole
ventricular.
A artria coronria esquerda tem origem no seio artico esquerdo
e divide-se nos ramos descendente anterior e circunflexo. O primeiro ramo
d origem a ramos septais que iro para o septo anterior e outros diagonais
para a parede lateral do corao. A artria circunflexa possui trajeto que
circunda a base do ventrculo esquerdo em sua quase totalidade, com
exceo da sua base posterior; os 2/3 anteriores do septo interventricular,
a margem anterior esquerda da parede do ventrculo direito, o pice e a
metade inferior do septo interatrial e o trio esquerdo
(4)
.
J a artria coronria direita tem sua origem no seio artico direito,
e alcana o sulco interventricular posterior, emitindo no seu trajeto
ramos marginais agudos e ramo descendente posterior. Supre as paredes
anteriores e posteriores do ventrculo direito exceto o pice, o atrio direito
e o n sinusal, o tero posterior do septo interventricular, o n AV, a metade
superior do septo interatrial e a base posterior do ventrculo esquerdo.
O fluxo sanguneo coronrio do ser humano em repouso tem, em
mdia, valor de cerca de 225 ml/min, o que representa cerca de 4 a 5 % do
dbito cardaco total.
No exerccio intenso, o corao do adulto jovem aumenta seu
dbito cardaco por quatro a sete vezes, e bombeia sangue contra presso
arterial maior do que a normal. Como conseqncia, o trabalho produzido
pelo corao sob condies de exerccio intenso pode aumentar por seis a
nove vezes.
Ao mesmo tempo, o fluxo sangneo coronrio aumenta por trs a
quatro vezes, para suprir a quantidade extra de nutrientes requerida pelo
corao. Esse aumento no to grande quanto o aumento da carga de
trabalho, o que significa que a proporo entre o gasto de energia e o fluxo
sangneo coronrio aumenta.
Assim, a eficincia cardaca de utilizao de energia aumenta para
compensar a deficincia relativa do suprimento sangneo. O metabolismo
local o controlador primrio do fluxo coronrio.
O fluxo sangneo pelo sistema coronrio regulado quase
inteiramente pela vasodilatao local arterial e arterolar, em resposta s
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!!4
necessidades nutritivas do msculo cardaco. Esse mecanismo funciona
igualmente bem quando os nervos do corao esto intactos ou quando
so removidos. Isto , sempre que o vigor da contrao aumenta,
independentemente da causa, a intensidade do fluxo coronrio aumenta
simultaneamente. Ao contrrio, a diminuio da atividade acompanhada
por diminuio do fluxo coronrio.
CONTROLE NEURAL DO FLUXO SANGNEO CORONRIO
A estimulao dos nervos autonmicos para o corao pode afetar
o fluxo sangneo coronrio direta e indiretamente. Os efeitos diretos
so conseqncia da ao direta de substncias neurotransmissoras: a
acetilcolina, dos nervos vagos, e a norepinefrina e epinefrina dos nervos
simpticos, sobre os prprios vasos coronrios. Os efeitos indiretos resultam
de alteraes secundrias do fluxo sangneo coronrio, causadas pela
atividade aumentada, ou diminuda do corao.
A estimulao simptica, que libera norepinefrina e epinefrina,
aumenta tanto a freqncia cardaca como a contratilidade cardaca, bem
como aumenta seu metabolismo. Por seu turno, o aumento do metabolismo
do corao desencadeia mecanismos de regulao do fluxo sangneo
local para dilatar os vasos coronrios, e o fluxo sangneo aumenta em
proporo s necessidades metablicas do msculo cardaco. Por outro lado,
a estimulao vagal, com a liberao de acetilcolina, diminui a freqncia
cardaca e tem efeito moderadamente supressor sobre a contratilidade
cardaca. Por seu turno, esses efeitos diminuem o consumo de O
2
cardaco
e, assim, indiretamente, contraem as artrias coronrias.
importante considerar que entre nveis pressricos de 50 e 180
mmHg, a principal determinante de variao do fluxo coronrio a PO
2

miocrdica.Outro aspecto de importncia fisiopatolgica, que a perfuso
do ventrculo esquerdo distribui-se com 10% na sstole e 90% na distole.
No ventrculo direito, ocorrem 45% na sstole e 55% na distole
(32,33)
.
Considerando-se a distribuio do sangue na espessura do miocrdio,
tem-se que no subepicrdio a perfuso maior no perodo sistlico do que no
diastlico; no subendocrdio a perfuso diastlica maior do que a sistlica,
porque a presso ventricular diastlica final comprime essa zona miocrdica.
Com relao derivao intracavitria
(34-41)
cerca de 6 a 10% do
fluxo coronrio drena diretamente para a cavidade ventricular esquerda,
pelo sistema arteriolar de Vieussens. A drenagem venosa, varia com o fluxo e
presso coronria: Nos fluxos arteriais mais baixos (>2,5 ml/kg), 80% do volume
perfundido drena pelo Seio Coronrio; com 5,0 ml/kg, 60% drenam pelo Seio
!!5
Coronrio e 30% pelas veias cardacas mnimas, para trio e ventrculo direitos;
com fluxos aumentados (>10 ml/kg), 40% drenam para o seio coronrio. O
aumento da contratilidade cardaca, por drogas como o isoproterenol,
direciona o fluxo venoso coronrio,preferentemente, para o Seio Coronrio
(Fig. 4).
Fig. 4 Fenmeno de derivao do fluxo venoso coronrio
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CICLO
CARDACO
Evandro Csar Vidal Osterne,
Thomas Edson Cintra Osterne,
Noeme Maria A.C.Osterne
A contrao cardaca determina os movimentos cinticos do sangue
e das valvas. A conseqncia final so as alteraes hemodinmicas que
constituem o ciclo cardaco propriamente dito.
O ciclo cardaco envolve todos os eventos eltricos, mecnicos,
sonoros e de fluxo que se sucedem em cada batimento. Foi descrito
inicialmente por Lewis e depois por Wiggers.
(1)
O primeiro evento a ativao eltrica do corao. A contrao do
msculo cardaco depende fundamentalmente da despolarizao eltrica
dos micitos a qual determina a entrada de clcio para o meio intracelular,
o que induz a sstole mecnica.
O estmulo eltrico se origina no ndulo sinusal e este se propaga
pelos feixes internodais at o ndulo atrioventricular onde sofre um ligeiro
retardo. graas a este retardo que se harmoniza a contrao seqencial
de trios e ventrculos. Tudo funciona como se os trios e ventrculos
fossem isolados eletricamente e a nica conexo entre eles fosse o ndulo
atrioventricular.
O estmulo eltrico se difunde aos ventrculos atravs do feixe de
His, suas ramificaes e as fibras de Purkinge.
O Ciclo Cardaco composto por dois eventos: a sstole e a
distole.
A distole o enchimento das cmaras cardacas com volume sanguneo. A
sstole a expulso de sangue das cmaras cardacas. Cada sstole que pode
Captulo
5
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!20
ser atrial ou ventricular precedida de uma distole.
A primeira fase do ciclo cardaco a da contrao atrial (Fase 1
da figura), no final da distole. A estimulao eltrica pelo ndulo sinusal
determina contrao da musculatura atrial, com reduo do seu volume e
aumento da presso intracavitria e expulso do sangue para o interior do
ventrculo esquerdo.
Esta primeira fase registrada no atriograma e corresponde onda
a. As valvas atrioventriculares se abrem amplamente permitindo o fluxo de
sangue para os ventrculos. A contrao atrial determina elevao da presso
diastlica do ventrculo esquerdo, que denominada de presso diastlica
final do ventrculo (Pd2 ou Pdf). Alm disto, responsvel por cerca de
20% a 30% do enchimento ventricular total. Neste momento o sangue que
retorna ao corao no adentra o trio inscrevendo-se ento a primeira
onda positiva no pulso venoso jugular. Tambm nesta fase uma quarta
bulha (B4) anormal pode ser ouvida como conseqncia da dificuldade
de esvaziamento atrial como ocorre na insuficincia cardaca congestiva,
insuficincia coronariana, embolia pulmonar macia, miocardiopatias,
etc.
A onda p do eletrocardiograma se inscreve em torno de 40 ms antes
do pico da onda a.
A segunda fase do ciclo cardaco e primeira do perodo sistlico
ou de contrao denominada de contrao isovolumtrica (fase 2 da
figura). Nesta fase os ventrculos se encontram com sua capacidade mxima
de volume registrando-se a presso diastlica final. As valvas semilunares
artica e pulmonar se encontram fechadas devido a que as presses
diastlicas arteriais excedem a presso diastlica dos ventrculos. Aps o
pequeno retardo no ndulo atrioventricular, o estmulo eltrico distribue-
se pelo feixe de His e pela rede de Purkinge excitando a musculatura
iniciando-se ento a contrao. A presso intraventricular sobe ento
rapidamente determinando o fechamento das valvas atrioventriculares sem
alterao do seu volume. Isto propicia a ausculta ou inscrio da primeira
bulha.
(2)
Devido ao fato de as presses dos trios serem prximas e o
ventrculo esquerdo determinar maior presso intracavitria o fechamento
da valva mitral precede o da tricspide. Portanto, o componente mitral
da primeira bulha se registra antes do componente tricspdeo. A presso
intraventricular elevada tambm projeta para cima a face ventricular da
valva mitral com elevao transitria da presso atrial e inscrio da onda
c do atriograma. Se segue o relaxamento muscular atrial com diminuio
da sua presso e inscrio da onda negativa x do atriograma. A fase de
!2!
contrao isovolumtrica se caracteriza ento pelo ventrculo se constituir
uma cavidade fechada, pois tanto as valvas atrioventriculares quanto as
semilunares esto momentaneamente ocluidas. A contrao muscular se
propaga at o limite em que a presso intraventricular ultrapassa a presso
diastlica das grandes artrias e a ento as valvas semilunares se abrem.
A ejeo ventricular pode ser dividida em duas partes: ejeo
rpida e lenta, completando assim o perodo sistlico.
A ejeo ventricular rpida (fase 3 da figura) determina o rpido
esvaziamento de cerca de 60% do volume ventricular sendo sua velocidade
maior que a da sada de sangue dos capilares para as vnulas. Este fato
leva a uma dilatao transitria da aorta com estimulao dos receptores
a localizados. Esta estimulao captada nos centros bulbares que
determinam uma vasodilatao perifrica, o que vai determinar a sada de
um volume de sangue igual ao que flui da aorta. Durante esta fase nenhum
som audvel ausculta, pois a abertura das valvas semilunares normais
silenciosa. A presena de som durante a fase de ejeo indicativa de
doena valvar ou shunt intracardaco. A presso atrial inicialmente se
reduz devido movimentao para baixo da base dos trios, expandindo
as cmaras. No entanto, o sangue continua fluindo continuamente para o
seu interior devido ao retorno venoso.
A ejeo rpida se completa quando as presses ventriculares e
arteriais atingem o seu maior nvel.
A fase de ejeo ventricular lenta (fase 4 da figura) no bem
precisa. No entanto, se inicia a partir do ponto mximo de presso
ventricular e arterial do registro pressrico simultneo. Isto ocorre porque
em torno de 150 mseg a 200 mseg aps o QRS do eletrocardiograma
acontece a repolarizao ventricular (onda T) com reduo da tenso
ativa dos ventrculos e do esvaziamento ventricular. Apesar de a presso do
ventrculo cair um pouco abaixo da do grande vaso, a inrcia ou energia
cintica criada pela coluna sangunea ao ser ejetada pelo ventrculo e a
ampla comunicao entre o ventrculo e o grande vaso criam um gradiente
de presso suficiente para manter a ejeo sangunea at o final.
(3)
A presso
atrial tambm cada vez mais aumenta de maneira gradual devido ao retorno
venoso
O perodo diastlico ventricular se inicia com a segunda bulha (B2)
cardaca e termina com a primeira (B1). Neste perodo acontecem as trs
fases terminais do ciclo cardaco, que so: de relaxamento isovolumtrico,
enchimento ventricular rpido e de enchimento ventricular lento.
Na quinta fase ou de relaxamento isovolumtrico (fase 5 da figura)
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!22
se observa o contnuo relaxamento ventricular com decrscimo da presso
intracavitria de tal maneira que a inrcia do sangue a contido atinge um
ponto em que menor que a presso nos grandes vasos. Isto determina um
gradiente reverso de presso que leva ao fechamento abrupto das valvas
semilunares artica e pulmonar e a audio da segunda bulha cardaca
(B2), com o componente artico precedendo o pulmonar. O fechamento
valvar determina um pequeno fluxo reverso de sangue para os ventrculos
e a caracterstica incisura que observada nas curvas de presso artica
e pulmonar. A queda de presso nos grandes vasos (aorta e pulmonar)
se faz de maneira mais gradual que nos ventrculos devido maior
capacidade da parede vascular se distender com o aumento da presso
transmural (complascncia). A presso nos ventrculos se reduz, mas o
volume permanece constante devido a que todas as valvas permanecem
fechadas. Permanece um pequeno volume de sangue nos ventrculos que
denominado de volume diastlico final do ventrculo. No ventrculo
esquerdo se situa em torno de 50 ml. A presso nos trios continua a se
elevar devido ao constante retorno venoso.
A sexta fase ou de enchimento ventricular rpido (fase 6 da figura)
ocorre quando a presso nos ventrculo cai aqum da presso nos trios
determinando a abertura das valvas atrioventriculares e o incio do
enchimento ventricular.
(4)
A presso nos ventrculos, no entanto, cai mais
um pouco devido ao relaxamento. O pulso venoso jugular registra nesta fase
uma queda (colapso y) que se inicia no ponto v, como conseqncia da
reduo rpida da presso nos trios. Quando as valvas atrioventriculares
so normais nenhum som audvel nesta fase. Quando uma terceira bulha
(B3) audvel pode representar tenso nas cordoalhas tendneas e anel
valvar atrioventricular durante enchimento e relaxamento ventricular. A
terceira bulha pode ser normal em adolescentes, mas frequentemente
anormal em adultos e causada por dilatao ventricular.
(5)

Na ltima fase do ciclo cardaco ou de enchimento ventricular
lento (fase 7 da figura), os ventrculos continuam a se encher e se expandir,
tornam-se menos complascentes, com aumento progressivo da presso
intraventricular, reduzindo portanto o gradiente atrioventricular e por
fim o enchimento ventricular. As presses artica e pulmonar continuam
decrescendo nesta fase.
(4,6)



!23
Figura representativa do ciclo cardaco, em suas sete fases:
Fase 1: Contrao atrial.
Fase 2: Contrao isovolumtrica
Fase 3: Ejeo ventricular rpida
Fase 4: Ejeo ventricular lenta
Fase 5: Relaxamento isovolumtrico
Fase 6: Enchimento ventricular rpido
Fase 7: Enchimento ventricular lento
AO: aorta; VE: ventrculo esquerdo; AE: trio esquerdo; VDFVE: volume diastlico
final do ventrculo esquerdo; VSFVE: volume sistlico final do ventrculo esquerdo;
ECG: eletrocardiograma; B1: primeira bulha cardaca; B2: segunda bulha cardaca;
B3: terceira bulha
cardaca; B4: quarta bulha cardaca.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!24
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!25
FISIOLOGIA
APLICADA DOS
MSCULOS
PAPILARES
Otoni Moreira Gomes
A importncia funcional dos msculos papilares foi acentuada
em 1956, com os estudos de Rushmer et al.
(1,2)
demonstrando que, na fase
inicial da sstole, os papilares promovem encurtamento do eixo longo
dos ventrculos, aumentando o dimetro da base, a tenso nas paredes e,
conseqentemente, a eficcia e ejeo sistlicas.
Lillehei et al
.(3)
, em 1963, baseados nos postulados fisiolgicos de
Rushmer, realizaram as primeiras substituies da valva mitral preservando
os msculos papilares e a cordoalha. Seus resultados confirmaram
a importncia funcional do aparelho subvalvar, mostrando reduo
significante da mortalidade operatria, nos pacientes operados pela
equipe. Esses resultados, no entanto, foram prontamente contestados por
Bjoerk et al.
(4)
e Rastelli et al.
(5)
em estudos independentes. Contudo, aps os
resultados de Carpentier
(6)
e impulsionadas pelos estudos de Miller et al.
(7)
e
David et al.
(8-11)
, as operaes mitrais com preservao parcial ou total das
cspides e msculos papilares retornaram
(12,13)
.
A papilopexia empregada por Lillehei et al.
(3)
consistiu na fixao da
prtese tipo bola (Modelo Starr - Edwards), sem a retirada das cspides ou
na remoo da cspide anterior, com preservao da posterior.
As primeiras operaes procurando preservar tambm a
contribuio de suporte do complexo papilar anterior foram realizadas e
relatadas a partir de 1987
(14,15)
, com o cruzamento subvalvar da cordoalha,
sendo um segmento de cspide fixado ao topo do msculo papilar oposto,
preservando ou no a cspide posterior.
Captulo
6
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!2
Miki et al.
(16)
, em 1988, descreveram tcnica de papilopexia com diviso
central da cspide anterior, em duas metades, fixando cada metade a sua
comissura homolateral.
Buffolo et al.
(17)
e Puig et al.
(18)
empregaram com sucesso essa tcnica
na substituio valvar mitral em pacientes com insuficincia cardaca
importante, com melhora acentuada na recuperao funcional, sendo que
este ltimo grupo fixou os papilares com trao acima do nvel do plano
valvar. Bastos et al.
(19)
tambm empregaram variante da papilopexia de Miki
et al.
(16)
na troca valvar, em pacientes com insuficincia cardaca.
Evidncias recente demonstram efeitos benficos da papilopexia
cruzada
(20)
no remodelamento ventricular. Fundamentados em controles
ecocardiogrficos
(21)
Encontra-se ainda aberta a discusso sobre a importncia e
eficincia da preservao de cordas tendneas e msculos papilares na
substituio valvar mitral, verificando-se concluses diferentes mesmo
em publicaes mais recentes, como as de Yun et al.
(22)
, concluindo por
vantagens e de Dancini et al
.(23)
, concluindo pela ausncia de benefcios com
o procedimento. Contudo, no existem, at o momento, estudos concluindo
por piora dos resultados na preservao das estruturas de suporte valvar.
Assim, possvel entender-se que a preservao dos msculos
papilares, independentemente do detalhe tcnico adotado, favorece ou
no interfere na recuperao da funo sistlica ventricular, contudo,
quando se analisa o potencial para remodelamento ventricular negativo
ps-operatrio, a papilopexia cruzada oferece suporte geomtrico
otimizado, reduzindo o deslocamento pendular das bases de cada papilar
e, por conseguinte, da parede ventricular respectiva. Associada reduo
do dimetro do anel mitral, na miocardiopatia dilatada, com ICC, pode
otimizar os benefcios do remodelamento ventricular.
Normalmente, com o fechamento das cspides valvares, a fixao
da cordoalha desloca-se para a parte central, de forma que, na distole ou
na sstole, a mesma presso que projeta a cspide para o trio transmitida
s paredes ventriculares, contendo-as e tracionando-as.
Quando os papilares so transferidos da posio central de fixao
na borda livre da cspide para a comissura homolateral, tornam-se
perfeitamente paralelos parede ventricular, permitindo deslocamento
mais amplo da parede ventricular e favorecendo esfericidade indesejvel.
Tambm por este motivo, na presena de regurgitao valvar artica, fica
muito maior o potencial de dilatao e remodelamento nocivo diastlico
ventricular (Figura 1).
!2

Fig. 1 - Diagrama de correlao entre os tipos de papilopexia e potencial
para dilatao diastlica ventricular (A - Normal, B - Paralela, Cruzada).


A papilopexia cruzada, com a implantao de cada metade da
cspide na comissura oposta (por sua extremidade medial ou lateral,
(2)

para adaptao mais adequada da relao entre dimetro do anel valvar e
comprimento do segmento de cspide com a respectiva cordoalha), encurta
o ngulo de deslocamento das bases dos msculos papilares, garantindo
melhor proteo contra a dilatao diastlica passiva ventricular (Figura
3).
Fig. 2 - Ultra-sonografia ps-operatria, mostrando msculos papilares
cruzados no plano subvalvar.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!28
Fig. 3 Diagrama de correlao entre dilatao passiva ventricular na
regurgitao valvar artica e proteo pela papilopexia cruzada.
Quando, por calcificao, fibrose acentuada ou infeco, no seja
possvel a preservao das cordas tendneas para fixao dos papilares, o
emprego de fitas ou cordas de pericrdio bovino fixado em glutaraldedo
(24)
,
ou de fios de PTFE
(25)
, possibilita bons resultados.
A favor da papilopexia pontua tambm o princpio natural de
preservao das estruturas anatmicas e de toda fisiologia possvel dos
rgos operados. Alm disto, a utilizao da cspide mitral posterior,
reforando o apoio das suturas no contorno posterior do anel valvar, onde
mais frgil, impe-se de modo evidente, sempre que possvel.
Discusso especial, entretanto, pode merecer a afirmao de
importncia dos msculos papilares nas substituies mitrais em coraes
muito dilatados. Nestes casos, a anatomia patolgica ensina que a fixao
dos msculos papilares posiciona-se na metade, ou at em nvel mais alto,
da cavidade ventricular, sem possibilidade de apoio contrao miocrdica,
restringindo acentuadamente qualquer contribuio para a sstole cardaca
e a importncia de sua preservao na operao de troca valvar mitral.
!2
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!32
PULSO ARTERIAL
Evandro Csar Vidal Osterne
Thomas Edson Cintra Osterne
EXAME DO PULSO ARTERIAL
(1-5)
O exame do pulso arterial tem representado um papel importante
no diagnstico mdico, desde a mais remota antiguidade, apesar de os
mdicos antigos no terem um entendimento cientfico do seu significado.
Hoje, com o excepcional arsenal diagnstico e teraputico, existe uma
tendncia a se negligenciar o exame cuidadoso dos pulsos, apesar da
enorme quantidade de informaes que os mesmos fornecem.
A explorao clnica dos pulsos arteriais feita principalmente
pela apalpao das artrias superficiais, muito embora que a inspeo e a
ausculta nos forneam informaes valiosas, em certos casos.
A inspeo cuidadosa das artrias perifricas pode nos revelar
aspectos de grande interesse clnico como artrias temporais superficiais,
tortuosas e de aspecto espessado que so uma manifestao bastante
comum de arteriosclerose generalizada. Pulsaes amplas podem ser
visveis no ps-esforo imediato, excitao intensa e em estados febris, sem
que sejam manifestaes de doena.
Na insuficincia artica grave o fenmeno se faz mais intenso
e generalizado com o denominado Pulso de Corrigan e o Sinal de
Musset que se caracteriza pela movimentao da cabea sincrnica com
a freqncia cardaca devido grande amplitude do pulso das artrias do
pescoo.
No incomum a observao de massa pulsante na base do
pescoo direita em mulheres hipertensas, de idade avanada, levando
suspeita da presena de aneurisma naquela localizao. No entanto, na
maioria dos casos se trata de alargamento e tortuosidade da artria cartida
Captulo
7
!33
primitiva ou mesmo da interna. o que se denomina de artria cervical
em asa. A inexistncia de sinais de compresso das estruturas vizinhas,
de comprometimento do tronco braquioceflico ou da aorta fala contra a
existncia de aneurisma artico.
Neste sentido, aneurismas importantes de aorta ascendente ou de
istmo artico podem produzir ampla pulsao mais visvel na fossa supra-
esternal. Os de aorta descendente podem ser notados na regio para-
vertebral. Indivduos magros podem normalmente exibir pulsaes de
aorta abdominal abaixo do apndice xifide. O mesmo pode acontecer
com ancies que apresentam aorta ectasiada e tortuosa. No entanto
se a apalpao da massa pulstil for dolorosa far suspeitar bastante da
existncia real de aneurisma localizado de aorta abdominal.
Deve fazer parte obrigatria da rotina do exame fsico dos pacientes
a apalpao bilateral das artrias cartida, humeral, radial, femoral,
popltea, dorsal dos ps e tibial posterior. Tambm de grande importncia a
apalpao concomitante de artrias centrais e perifricas atentando-se para
todas as caractersticas dos pulsos, pois, muitas vezes, se faz o diagnstico
da doena, j na etapa inicial do exame fsico.
Durante a apalpao das artrias deve-se ter em mente sempre as cinco
caractersticas fundamentais dos pulsos: amplitude, dureza, regularidade,
igualdade, freqncia e a morfologia.
(6)
A amplitude depende fundamentalmente do dbito sistlico, fora
de contratilidade cardaca, da elasticidade da aorta e artrias perifricas,
da competncia da vlvula artica e da resistncia vascular perifrica.
Em geral, a presso arterial diferencial que determina a amplitude dos
pulsos.
Em um dos opostos temos o pulso hipercintico ou divergente,
de grande amplitude e contorno normal, comum aos estados circulatrios
hipercinticos, de diversas etiologias e com grande dbito cardaco. o que
acontece, por exemplo, na febre, anemia, exerccios fsicos extenuantes e
hipertireoidismo. Em geral, em todas as ocasies que houver escoamento
rpido de sangue arterial como nos shunts, teremos tambm pulso amplo
e clere. o que ocorre normalmente na gravidez devido aos shunts
placentrios e anormalmente na persistncia do canal arterial, ruptura
do seio de Valsalva, doena de Paget, cirrose heptica, etc. Como referido
acima, o grau maior deste tipo de pulso divergente e com contorno quase
normal o chamado martelo dagua ou colapsante que encontrado
na insuficincia valvar artica severa e que se caracteriza por uma elevao
rpida com pico elevado seguido de um colapso ou reduo acentuada
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!34
da ejeo no final da sstole.
No outro oposto temos o denominado pulso hipocintico, fino
ou convergente, conseqente principalmente de baixo dbito sistlico do
ventrculo esquerdo, presso arterial diferencial reduzida e alta resistncia
vascular perifrica. As causas mais comuns so cardacas como a insuficincia
ventricular esquerda devida a infarto do miocrdio, miocardiopatias e nas
sndromes de restrio diastlica (tamponamento pericrdico, pericardites
constrictivas, endomiocardiofibrose, etc). A outra causa tambm bastante
comum o choque de qualquer etiologia. Na estenose valvar artica, como
veremos mais adiante, a amplitude reduzida do pulso compensada pela
durao aumentada.
A dureza ou rigidez do pulso arterial tambm traz informaes
importantes principalmente no que diz respeito existncia de hipertenso
arterial associada ou no a arteriosclerose significativa das artrias. Em
ambas as ocasies a dureza aumentada das artrias perifricas faz com
que a apalpao cuidadosa identifique no s a sstole mas tambm boa
parte da distole. Isto bastante perceptvel ao se apalpar com intensidade
crescente o pulso radial com trs dedos da mo. A diferenciao entre as
duas alteraes pode ser feita pela manobra de Plech/Peritz, elevando-se
a mo acima da cabea. O pulso do hipertenso se mantm duro e amplo.
O paciente com aterosclerose avanada sem hipertenso exibe um pulso
colapsante, mantendo-se a rigidez arterial.
Outro aspecto observado pela apalpao dos pulsos a regularidade
ou ritmicidade das pulsaes. No pulso regular as ondas se repetem no
mesmo intervalo de tempo. O contrrio o pulso irregular ou arrtmico
comum na extrassistolia e que tem sua expresso maior na fibrilao atrial
onde todas as pulsaes se repetem a intervalos irregulares.
A igualdade do pulso nos informa sobre a amplitude das ondas
sistlicas. Poderemos ter o pulso igual ou desigual sendo este ltimo
mais bem exemplificado, como veremos adiante, no tipo alternante
observvel na insuficincia cardaca grave. A fibrilao atrial, tipicamente,
proporciona um pulso desigual e irregular.
A morfologia do pulso diz respeito a caractersticas inerentes a
cada tipo de onda e que so de mais fcil percepo apalpao: rapidez
de ascenso, amplitude, alteraes com movimentos respiratrios ou
corporais e que sero descritas mais adiante.
PULSO ARTERIAL NORMAL
A funo principal do sistema arterial a de receber os jatos repetitivos
!35
de sangue ejetado pelo ventrculo e escoar este fluxo intermitente de uma
maneira quase uniforme e contnua para os capilares, atravs das artrias
e arterolas denominadas de vasos de resistncia perifrica. A geometria e
as propriedades visceroelsticas das artrias so as principais responsveis
pelo amortecimento das enormes flutuaes de presso com um mnimo
de perda da mesma nos vasos perifricos.
Na fase inicial da sstole ventricular o sangue ejetado na aorta
a uma velocidade superior do sangue das arterolas perifricas. A esta
acelerao inicial se ope inrcia natural das grandes colunas de sangue
no leito arteriolar de tal maneira que ocorre um acmulo de sangue na
raiz da aorta aumentando a tenso local. A presso e a tenso parietal
aumentada impulsionam o sangue para as regies adjacentes, que por
sua vez se distendem e aumentam a tenso local. E assim, sucessivamente,
uma onda de presso se forma e caminha artria abaixo a uma velocidade
que determinada principalmente pela elasticidade das artrias e pela
presso sangunea.
(7)
Estas ondas de presso so tambm refletidas pelas
estruturas perifricas originando ondas que se propagam retrogradamente,
em sentido contrrio onda que avana. Isto determina uma elevao do
pico sistlico, um retardo da irregularidade devida ao fechamento da valva
artica (incisura dicrtica) e uma presso diastlica mais baixa em artria
perifrica como a femoral
(8,9)
, (fig.1).
Fig. 1- Alteraes do Contorno
do Pulso e da Presso Arterial
durante a transmisso
A onda correspondente
presso arterial atravessa
rapidamente o sistema arterial e
devida ao sangue ejetado pelo
ventrculo esquerdo na aorta
ascendente. A onda pulstil
destorcida pelo amortecimento
e reflexes medida que
percorre as artrias perifricas
provocando elevao em
torno de 10% do pico sistlico
de presso, retardo da incisura
dicrtica, abolio do ombro
anacrtico e da onda A e
reduo da presso diastlica.
As alteraes da freqncia
cardaca afetam principalmente
a onda dicrtica, conforme
observado nesta figura.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!3
A velocidade da onda pulstil (4 a 5 m/seg) superior velocidade do
fluxo sanguneo (abaixo de 5 m/seg).
Durante a fase final da ejeo ventricular o volume ejetado reduzido
leva a uma queda de presso na raiz da aorta. Quando a presso ventricular
cai abaixo da presso arterial, ocorre o fechamento da vlvula artica.
A presso arterial sistlica determinada fundamentalmente pelo
volume de ejeo do ventrculo esquerdo, pelo ritmo de ejeo e pela
distensibilidade das paredes das artrias. Uma artria dura e esclerosada,
por exemplo, determina uma grande onda de reflexo retrgrada que se
ope onda antergrada sistlica. Isto faz com que se eleve a presso
sistlica mesmo ocorrendo um volume de ejeo ventricular esquerdo
normal a uma velocidade de ejeo tambm normal. A presso diastlica
determinada pelo ritmo da queda da presso diastlica que depende da
resistncia perifrica e freqncia cardaca (fig.1).
Imediatamente aps o estalido do componente artico da segunda
bulha que corresponde ao fechamento da mesma, a presso arterial cai
gradativamente medida que o sangue se escoa pelas artrias perifricas.
Em termos prticos, para a anlise das caractersticas do pulso
arterial, a artria escolhida sempre a cartida direita. Isto se deve a sua
proximidade do corao o que proporciona as melhores informaes
sobre a ejeo ventricular esquerda e a dinmica da valva artica. Como
salientado acima, o contorno da onda de pulso arterial sofre importantes
alteraes quando passa da aorta para as artrias perifricas. medida
que a onda de pulso transmitida s artrias braquial, radial ou femoral a
presso sistlica se eleva em torno de 10% enquanto a presso diastlica e a
presso mdia diminuem ligeiramente. Portanto, devido a estas distores,
a onda de pulso arterial perifrica informa pouco sobre os eventos cardacos
e a dinmica da valva artica. Isto se torna bem patente na figura 2 onde
se demonstra a grande diferena no contorno da onda de pulso quando
se compara uma artria central com uma perifrica, em qualquer tipo de
pulso.
Para o correto exame do pulso carotdeo o paciente deve estar na
posio supina, em torno de 30, tendo a musculatura esternoclidemastoidea
o mais relaxado possvel e fazendo-se rotao ipsilateral da cabea. de
importncia fundamental para a identificao dos diversos componentes
da onda de pulso a ausculta concomitante das bulhas cardacas.
Inicialmente, imprime-se cartida uma lenta e progressiva
compresso at a obteno da pulsao mxima. Aps isto liberamos
progressivamente a artria enquanto formamos uma imagem mental dos
!3
trs componentes da onda: parte ascendente, pico e o ramo descendente. A
mentalizao deve ser feita de cada componente separadamente. Deve-se
ressaltar que, muitas vezes, certos tipos de pulso so perceptveis com graus
diferentes de compresso da cartida. Portanto o exame deve ser feito at
que a mentalizao seja completa e tendo sempre como parmetro de
comparao as bulhas cardacas.
A onda de pulso carotdea normal se inicia em torno de 80 mseg aps
o componente mitral da primeira bulha (fig.2). Este perodo corresponde
fase de contrao isovolumtrica ventricular, quando o ventrculo se contrai
contra uma massa inexpansvel at que o nvel de presso intraventricular
ultrapasse a presso diastlica da aorta. Tambm normalmente representa
o curto tempo requerido para a transmisso da onda de pulso na aorta e na
cartida. A valva artica em seguida se abre e, a partir da, ocorre a primeira
deflexo positiva do pulso carotdeo, a denominada onda B ou onda de
percusso. Esta onda B se deve ejeo ventricular rpida, de inscrio
tambm rpida e lisa. O registro simultneo de presso no ventrculo
esquerdo e aorta ( direita na fig.2) demonstra este fato pela superposio
de ambas as curvas pressricas quando estas cavidades constituem uma
cmara comum. Os acontecimentos que ocorrem na fase de ejeo
ventricular rpida so ditos anacrticos enquanto os acontecidos na fase
de ejeo ventricular lenta so denominados dicrticos.
O registro dos pulsos arteriais centrais muitas vezes identifica uma
pequena inflexo na ascenso da onda de percusso e que denominada
de ombro anacrtico. Este pequeno entalhe quase nunca perceptvel
apalpao em pessoas normais.
Ao nvel do ponto B ou ponto de mudana de direo ocorre reduo
da velocidade de enchimento da aorta. Neste nvel o fluxo de sangue na
periferia supera o volume sanguneo ejetado pelo ventrculo esquerdo. Na
dependncia do grau de resistncia arterial perifrica o fluxo pode ser mais
ou menos lento de tal maneira que o enchimento da aorta se mantm mais
ou menos estvel durante todo o perodo expulsivo. O limbo descendente
da curva de presso se faz normalmente menos inclinado que o ascendente.
A onda de refluxo arteriolar determinada pelo grau de resistncia perifrica
determina a segunda onda positiva ou de reflexo na fase de ejeo
ventricular lenta. o que se denomina de onda C, que precedida de
uma pequena meseta.
No final do perodo de ejeo sistlica (perodo ES da fig.2, direita)
observa-se a denominada incisura artica ou incisura dicrtica, uma
queda brusca de presso que tem seu vrtice cerca de 0.02 a 0.04 seg aps o
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!38
componente artico da segunda bulha.
Esta incisura se deve ao refluxo da coluna sangunea na aorta ao cessar
a ejeo ventricular. Este movimento de retrocesso cessa bruscamente
aumentando a tenso nos folhetos da valva artica ocluda. Esta tenso
nos folhetos gera vibraes que, associadas a vibraes na raiz da aorta,
originam o componente artico da segunda bulha. A altura da incisura
dicrtica depende do grau de resistncia perifrica e da distensibilidade
da aorta. Resistncia baixa aliada a distensibilidade artica normal
determina incisura mais baixa. O contrrio ocorre com aorta enrijecida
por arteriosclerose e com resistncia elevada.

Fig. 2- Pulso Arterial Normal
esquerda a morfologia da curva
pressrica correspondendo ao pulso
carotdeo normal. direita o registro
simultneo das curvas de presso de
trio esquerdo (AE), ventrculo esquerdo
(VE) e aorta ascendente (AO). Tambm
so registrados concomitantemente o
eletrocardiograma (ECG) e a taxa de
variao da presso intraventricular
esquerda ou primeira derivada temporal
da presso: (DP/DT).
CI: contrao isovolumtrica; ES: perodo
de ejeo sistlico; RI: relaxamento
isovolumtrico; ED: enchimento diastlico
e CA: contrao atrial.
Fig. 3- Tipos de Pulso Arterial Normal
Variaes normais da morfologia do pulso carotdeo, de acordo com a idade.
Detalhes no texto.
!3
Na maioria dos traados de pulso de artrias mais centrais uma
ondulao positiva ou onda D se segue incisura dicrtica. Esta ondulao
tem gnese controvertida e complexa sendo atribuda mais a refluxo da
coluna sangunea na aorta ascendente contra a valva artica fechada.
Depois da inscrio desta onda o traado segue um curso descendente
ou descenso diastlico at alcanar o seu nvel mais baixo ou presso
diastlica.
A onda de pulso normal nas artrias centrais (cartida, subclvia)
varia com a idade como reflexo da elasticidade das paredes e pode ser
classificada em trs tipos fundamentais: Juvenil, Adulto e Senil (fig.3).
O tipo I ou Juvenil se caracteriza por uma onda de percusso (onda
B) de ascenso rpida com o ponto B constituindo o ponto mais alto do
traado. Devido resistncia perifrica baixa nesta faixa etria, o descenso
da onda aps o ponto B mais marcado, a incisura dicrtica mais baixa
e pronunciada e a onda D bem desenvolvida. No tipo adulto as ondas B
e C tm amplitude idntica proporcionando uma meseta em lombo de
camelo, devido resistncia arterial perifrica aumentada. A incisura
alta e a onda D pronunciada.
Numa faixa etria mais elevada ainda observa-se uma queda
marcada da curva pressrica no final do perodo de ejeo rpida seguida
da onda de refluxo arterial que predominante no traado.O ponto B,
mais baixo que o C, mais se assemelha a um ombro anacrtico. A incisura
dicrtica e as ondas de refluxo artico tambm so altas e pronunciadas.

PULSO ARTERIAL ANORMAL
1) Pulso Parvus et Tardus ou Anacrtico
(10)
, (fig.4)

Fig.4 - Pulso Parvus et Tardus:
Registro concomitante do pulso carotdeo e Fonocardiograma (Fono) de paciente
portador de severa estenose valvar artica. As caractersticas de crista de galo
(vide texto) so bastante evidentes no registro pressrico de aorta ascendente feito
durante cateterismo cardaco. Notar o importante gradiente sistlico VE-Ao (
direita na figura).
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!40
Este tipo particular de pulso fino ou convergente caracterstico da
estenose valvar artica moderada ou severa e se caracteriza por uma
dupla impulso sistlica bem menos perceptvel ou ausente nas artrias
perifricas. A onda de percusso inicial lenta e de amplitude reduzida e
mostra vibraes a partir do ombro anacrtico, semelhando uma crista
de galo. Esta caracterstica mais observvel na aorta e artrias prximas
como a cartida. Quanto maior a crista e mais precoce o seu incio,
maior a gravidade da estenose (sinal de Evans).
A incisura dicrtica alta e a onda dicrtica (D), em geral, normal.
Este tipo de pulso devido resistncia ao esvaziamento do ventrculo
esquerdo a nvel valvar podendo tambm ser observado em outros tipos de
estenose fixa a nvel sub ou supravalvar. Caracteristicamente, os registros
pressricos durante cateterismo cardaco mostram o importante gradiente
sistlico entre o ventrculo esquerdo e a aorta e o tempo de ejeo sistlico,
medido do incio da onda de percusso at a incisura dicrtica, bastante
aumentado. O registro pressrico diretamente da aorta ascendente mostra as
vibraes anacrticas bastante pronunciadas e precoces como decorrncia
da alterao do fluxo, denotando importante gradiente de presso sistlico
(fig.5 direita).
A maioria dos pacientes com estenose valvar artica severa e no
complicada exibem este tipo de pulso. No entanto, devemos ter em mente
que um pulso normal ou prximo da normalidade, por si s, no afasta
a hiptese diagnstica de estenose valvar artica. Uma estenose de grau
Fig. 5- Pulso de Corrigan
Forma mais acentuada de pulso discordante encontrada nos portadores
de insuficincia valvar artica severa. direita o registro pressrico durante
cateterismo cardaco demonstrando o importante gradiente sistlico Femoral-VE
devido grande amplitude sistlica do pulso nas artrias perifricas.
!4!
moderado e mesmo uma de grau severo pode cursar com um contorno
normal do pulso arterial. Neste ltimo caso observa-se um pulso normal
quando a estenose artica se complica por estenose mitral ou insuficincia
ventricular esquerda.
Em ambos os casos o baixo volume sistlico ventricular mascara
as alteraes devidas obstruo sistlica.
2) Pulso de Corrigan ou em Martelo DAgua
(11,12)
, (fig.5)
Quando o pulso amplo e forte denominado de divergente. O
grau extremo encontrado na insuficincia artica severa e se denomina
de em martelo dagua. A onda de percusso inicial bastante ampla,
rpida e seguida de um colapso. A pulsao como que golpeia o dedo
que a palpa e desaparece rapidamente (pulso colapsante).
O pulso de Corrigan se deve ao enorme volume de sangue ejetado
pelo ventrculo esquerdo a grande velocidade e em curto espao de tempo,
no incio da sstole. Em decorrncia disto o grande volume ejetado enche
bruscamente o sistema arterial que estava praticamente vazio ao final da
distole como decorrncia, principalmente, do grande volume regurgitado
para o ventrculo. No final da sstole o dbito cardaco diminui rapidamente,
ocorre regurgitao de sangue para o ventrculo o que se soma baixa
resistncia vascular perifrica e grande velocidade do fluxo sanguneo,
determinando por fim um esvaziamento rpido das artrias perifricas.
Fig. 6- Pulso Bisferiens
Pulso de duplo batimento sistlico e, como na estenose artica, cursa com
sopro sistlico no bordo esternal esquerdo. Os registros pressricos invasivos em
cateterismo direita da figura demonstram um dos caracteres diferenciais das
duas patologias observando a resposta da onda de pulso arterial a extrassistolia.
Detalhes no texto.
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!42
A conseqncia destes fatores o colapso rpido do pulso que se observa
principalmente nas artrias perifricas.
Uma srie clssica de sinais clnicos nestes pacientes conseqncia
desta caracterstica do pulso: a dana arterial que visvel na frcula
esternal, braos, axilas, etc. Outra manifestao o sinal de Musset ou
movimentao sincrnica da cabea com a pulsao das artrias.Temos
alm destes o pulso lingual, pulso da vula (sinal de Mller), pulso digital,
pulso irdeo (sinal de Landolfi), pulso capilar de apalpao. Esta onda
interrompida bruscamente no seu final e seguida por uma segunda onda
positiva de inscrio mais lenta e baixa, denominada de onda tidal ou
ondulao. Este tipo de pulso com aspecto de punho com dedo indicador
estendido fez com que fosse chamado de pulso digitiforme.
A Cardiomiopatia Hipertrfica Obstrutiva se distingue das outras
modalidades de obstruo na via de sada do ventrculo esquerdo porque
a obstruo se desenvolve medida que ocorre a sstole ventricular. A
intensidade da obstruo pode variar a cada momento, a cada batimento,
devido a influncia de diversos fatores. Nas estenoses fixas a obstruo
constante durante toda a sstole sendo o gradiente dependente do fluxo
atravs da obstruo.
Devido a este fato comum a apalpao de um duplo impulso
desigual e que varia a sua caracterstica com uma srie de fatores.
A posio ereta, a manobra de Valsalva e os nitratos por via
sublingual acentuam o sopro sistlico e o carter bisferiens do pulso por
aumentarem o gradiente de presso intraventricular. Ambas as manobras
reduzem o retorno venoso ao corao, reduzindo o enchimento ventricular
e conseqentemente aumentando o gradiente na via de sada do ventrculo
esquerdo. Nas estenoses fixas ocorre exatamente o contrrio. Outro carter
diferencial o comportamento do pulso ps-batimento precoce. Como se
observa na figura 7 imediatamente aps a extrassstole a amplitude do pulso
se reduz, um comportamento oposto ao que se observa na estenose artica
(sinal de Brockenbrough). O propranolol por sua atividade inotrpica
negativa reduz o gradiente de presso intraventricular causando reduo
do sopro sistlico e da dupla impulso do pulso.
4) Pulso Dicrtico
(3)
, (fig.7)
O terceiro tipo de pulso com duplo batimento se caracteriza pelo
segundo batimento ocorrer na distole. Tambm poderia ser chamado
de pulso hiperdicrtico pois o que ocorre uma acentuao da onda
dicrtica aps uma incisura bem marcada. muito encontrado nos estados
!43
febris e outras ocasies onde ocorre baixo dbito cardaco e resistncia
perifrica tambm baixa. A insuficincia artica moderada muitas vezes
cursa com onda dicrtica de amplitude aumentada.
5) Pulso Alternante ou de Traube
(2)
, (fig.8)
Neste tipo de pulso desigual se alternam regularmente, batimento a
batimento, as amplitudes dos pulsos como conseqncia de uma alternao
na fora contrtil do ventrculo esquerdo. Desta maneira o ventrculo
apresenta volumes sistlico e diastlico alternadamente diferentes e no
ocorre alterao da freqncia cardaca.
Fig. 7 - Demonstrao dos trs tipos de pulso com duplo batimento. O
exame das bulhas cardacas feito concomitantemente diferencia o pulso dicrtico
dos demais pois a segunda impulso ocorre na distole.
Fig. 8- Tipos de Pulso Irregular
So alteraes peridicas da amplitude do pulso, sem variao da freqncia
cardaca. Detalhes no texto.
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!44
Este tipo de pulso mais perceptvel nas artrias prximas ao corao
devido pequena variao da amplitude. Muitas vezes s se percebe com a
ajuda do esfigmomanmetro na tomada da presso arterial.
O pulso alternante um sinal muito valioso para o diagnstico
de insuficincia ventricular esquerda de qualquer etiologia. Tambm
descrito de maneira transitria durante episdios de taquicardia paroxstica
supraventricular.
Quando a insuficincia tem como causa a hipertenso arterial ou a
insuficincia artica o diagnstico fica facilitado pela maior amplitude do
pulso.
Trs outras variedades de pulso em que ocorrem alteraes
peridicas na sua amplitude (pulsos desiguais) (fig.8), denominam-se
de pulso de Galeno ou decrescente, o pulso peridicoou de Rubino e
o pulso paradoxal ou de Kussmaul, que veremos a seguir. No pulso de
Galeno, como conseqncia tambm de insuficincia cardaca grave,
ocorre, aps uma pulsao ampla, pulsos de amplitude cada vez menor,
seguidos por uma nova pulsao ampla e assim por diante. O pulso de
Rubino mostra alteraes peridicas da amplitude no relacionadas aos
movimentos respiratrios. Observa-se em muitos casos de hipertenso
maligna e de uremia grave.
6) Pulso Paradoxal ou de Kussmaul
(2)
, (fig.8)
O pulso paradoxal se caracteriza pela reduo de sua amplitude ou
mesmo desaparecimento inspirao profunda com reduo da presso
arterial sistlica maior que 10 mmhg. Habitualmente detectvel uma
acelerao do pulso durante a inspirao observando-se o contrrio na
expirao. Na grande maioria das vezes apenas o registro invasivo das
presses detecta a reduo normal da amplitude dos pulsos inspirao.
Este tipo de alterao onde se ausculta as bulhas cardacas com intensidade
constante enquanto ocorre desaparecimento e retorno dos pulsos ocorre
em trs eventualidades.
Na primeira delas o pulso paradoxal extratorcico a reduo do
pulso unilateral, produzida pela compresso da artria subclvia em casos
de sndrome do escaleno e costela cervical. Mudanas na posio do corpo
ou do brao fazem cessar o fenmeno.
O pulso paradoxal dinmico ocorre em condies em que a
grande presso negativa durante a inspirao traciona o corao reduzindo
o seu dbito sistlico. O pulmo no pode se distender seja por obstruo
das vias respiratrias (corpo estranho, estenose larngea) ou por reduo do
!45
espao intratorcico (derrames e tumoraes intratorcicas, cifoescoliose
extrema, etc.). A terceira modalidade ou pulso paradoxal tipo mecnico
se acompanha de acentuao da turgncia jugular inspirao profunda
(sinal de Kussmaul). Ocorre nos grandes derrames pericrdicos com
ou sem tamponamento e na pericardite constrictiva severa. O principal
mecanismo envolvido provavelmente a mudana inspiratria na forma do
pericrdio, com elevao acentuada da presso intrapericrdica reduzindo
o retorno venoso para o corao.
7) Pulso Bigeminado
(2)
, (fig.9)
Neste pulso a amplitude das pulsaes se alterna de batimento
a batimento, porm com variao da freqncia cardaca. A causa mais
freqente a extrassistolia ventricular bigeminada. A pulsao ampla
ocorre aps longa fase de enchimento diastlico ventricular que se segue
ao batimento prematuro.
Fig. 9- Pulso Bigeminado
Pulso irregular com variao da freqncia cardaca, patognomnico da
extrassistolia ventricular bigeminada.
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!4
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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Second Derivatives of the Arterial Pressure Pulse in Aortic Valve Disease and in
Hypertrophic Subaortic Stenosis. Circulation, 1964; 30:90
!4
PULSO VENOSO
Evandro Csar Vidal Osterne,
Ernesto Misael Cintra Osterne,
Amanda de Paula Freitas Cardoso
EXAME DO PULSO VENOSO
No passado a maior utilidade do exame do pulso venoso foi para
o estudo das arritmias cardacas. Com o surgimento da eletrocardiografia
reduziu-se bastante o seu emprego.
(1,2)
O pulso venoso uma onda de volume que reflete a dinmica da
circulao direita e o seu estudo nos informa sobre o enchimento e a ejeo
do ventrculo direito.
O exame clnico do pulso tem dois objetivos fundamentais. O
primeiro o de se ter uma estimativa da presso venosa central (PVC)
dada pela veia jugular externa ou interna e, em segundo lugar, analisar
a forma da onda do pulso venoso, dada principalmente pela jugular
interna.
(3-6)

Da mesma maneira que a anlise do pulso carotdeo padronizada
para estudo do pulso arterial, o pulso venoso jugular interno sempre
o escolhido para a anlise da dinmica do retorno venoso ao corao
direito.
O paciente dever ser examinado em decbito supino, como tronco
elevado de 30 a 45
0
. A musculatura esternoclidemastoidea deve estar a
mais relaxada possvel e mantida a cabea com uma ligeira inclinao
ipsilateral.
A inclinao adequada do tronco bastante varivel sendo importante na
descrio das caractersticas do pulso e estimativas da presso venosa a
quantificao do grau de inclinao do paciente no leito.
Para se ter uma estimativa da presso venosa central tomamos
Captulo
8
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!48
como base a distncia vertical entre uma linha horizontal que passa no
ngulo de Louis (linha entre o manbrio e o corpo esternal) e o extremo
oscilante do pulso venoso jugular interno (linha zero da fig.1). Esta distncia
medida em centmetros de gua j que densidade desta prxima do
sangue (1,056 da gua). Quando a presso do trio direito de 10 cmH
2
O,
as veias esto distendidas at um ponto exatamente 10cm verticalmente
acima do centro do trio direito. A eleio do ngulo do esterno como base
para a medida vertical da coluna de sangue se deve sua relao fixa com o
trio direito, em torno de 5cm acima do seu centro geomtrico.
(1)
A mesma
regra pode ser adotada utilizando o exame das veias do dorso das mos.
Inicialmente as mos devem ser mantidas abaixo do nvel do corao at
que fiquem distendidas. A partir de ento elevamos vagarosamente o brao
at atingir o nvel do ngulo esternal. Normalmente as veias se colabam
neste nvel. A elevao cada vez maior com persistncia da distenso
venosa indicativa de PVC elevada.
No entanto deve-se ter sempre em conta que so estimativas
aproximadas de vez que pode sofrer vrios tipos de interferncia. A
mensurao invasiva da presso venosa central atravs de cateterismo
a nica realmente confivel.
Outro detalhe importante na anlise do pulso venoso jugular
interno a sua diferenciao do pulso arterial prximo que pode confundir
bastante. Para isto uma srie de artifcios ajuda nesta diferenciao.
As pulsaes do pulso venoso so mais lentas e menos vigorosas, a leve
compresso a elimina aumentando a distenso para cima e sofre mudanas
com a respirao, o decbito e a compresso heptica. A palpao do pulso
carotdeo oposto tambm ajuda na diferenciao.
Da mesma maneira quando da anlise do pulso carotdeo, a ausculta
Fig. 1- Tcnica de avaliao da Presso Venosa Central (PVC) e de estudo
do pulso venoso.
!4
concomitante das bulhas cardacas indispensvel para a percepo das
diversas fases da onda do pulso venoso.
CARACTERSTICAS DA ONDA DO PULSO VENOSO NORMAL
(2-4)
,
(fig.2).
A onda de pulso venoso normal consiste de trs ondas positivas
e duas negativas. A primeira delas ou onda a deve-se transmisso
retrgrada s veias jugulares da onda devida contrao atrial. O seu
registro nos informa sobre o grau de contrao do trio direito e da
complascncia do ventrculo direito. Ela se inicia antes da primeira bulha
e, em geral a mais ampla do pulso venoso ou do trio direito e aumenta
com a inspirao profunda. No registro do pulso venoso pulmonar ou atrial
esquerdo (capilar pulmonar), obtido invasivamente atravs de cateterismo,
a de maior amplitude a onda v (fig.2, direita). No final da onda a o
trio direito passa a se relaxar o que, associado ao deslocamento para baixo
da base dos ventrculos, forma a primeira onda negativa ou onda x ou
colapso sistlico. Este colapso interrompido em sua fase inicial pela
segunda onda positiva ou onda c. Esta onda positiva atribuda a dois
fenmenos: pulsao da cartida adjacente jugular interna e a protuso
da valva tricspide para dentro do trio devido sstole ventricular direita,
gerando uma onda para as veias do pescoo.
Aps a onda c a curva do pulso venoso cai atingindo o nadir da
onda x ou ponto x. O retorno venoso sistmico contnuo para as veias
cavas e trio direito com a valva tricspide fechada fazem elevar a presso
do trio direito o que ocasiona a elevao da curva at originar a terceira
onda positiva ou onda v que culmina no ponto v. Depois de atingido este
Fig. 2- Pulso venoso jugular normal. direita o registro por cateterismo das
presses capilar pulmonar (Cap) e de trio direito (AD).
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!50
ponto a presso do trio direito se reduz devido diminuio da protuso
da valva tricspide no seu interior como conseqncia do relaxamento da
cmara ventricular. Este perodo denomina-se de perodo de relaxamento
isovolumtrico ventricular direito. Imediatamente se segue a abertura
da valva tricspide e o escoamento rpido de sangue para o interior do
ventrculo direito. Nesta hora observa-se ento a segunda onda negativa
ou onda y que mostra queda rpida do ramo inicial e que corresponde
fase de enchimento rpido ventricular do ciclo cardaco. Nesta fase as
veias cavas, trio e ventrculo direito constituem uma cavidade comum. Na
maioria dos pacientes normais o nadir da onda y ocorre na protodistole.
Em seguida, ainda como decorrncia do influxo sanguneo continuado para
as cavas, trio direito e ventrculo, eleva-se a presso e desenha-se a poro
ascendente da onda y. Esta fase, com curva de inscrio positiva mais
lenta, corresponde fase de enchimento ventricular lento, pode ser mais ou
menos breve na dependncia da freqncia cardaca. Nas distoles longas
pode-se observar a inscrio de uma pequena onda h que corresponde
ao final do perodo de enchimento ventricular lento.
ANORMALIDADES DO PULSO VENOSO
1) Anormalidades da Onda a.
A onda a se intensifica com a inspirao profunda e compresso
heptica, pois tais medidas aumentam o retorno venoso sistmico
aumentando subseqentemente sua fora de contrao. Ela, portanto, em
sua quase totalidade, reflete a contratilidade do trio direito. Em menor grau
tambm reflete as condies do trio esquerdo, pois alteraes significativas
neste podem se transmitir facilmente para o trio direito como reflexo da
pequena espessura do septo interatrial.
A onda a ausente ocorre na maioria das vezes na fibrilao
atrial (fig.3). No entanto, em certas ocasies ele no pode ser percebida.
Na taquicardia sinusal com intervalo P-R aumentado, a onda a se funde
com a onda v precedente. Na taquicardia sinusal com P-R curto a sua
visualizao tambm quase impossvel devido sua fuso com a onda
c subseqente. Estas ondas a-c constituem uma das variedades de onda
a canho , como veremos adiante, devido sua grande amplitude. Ela se
diferencia da onda canho do bloqueio A-V total pela sua regularidade j
que em ambas as ocasies a valva tricspide se encontra fechada.
Outro aspecto a destacar no pulso venoso com onda a ausente
a persistncia de pequeno colapso y o que atesta o papel representado
!5!
pelo deslocamento para baixo da base dos ventrculos na produo da
onda negativa x.
No bloqueio A-V de primeiro grau observa-se onda a pronunciada
e, caracteristicamente, um ntido intervalo entre as ondas a e c que
corresponde ao ponto z dos traados de presso atrial. A ausculta
cardaca concomitante constatar que a onda a se completa sempre antes
da primeira bulha (fig.4). Quanto maior o grau de bloqueio ou intervalo
P-R maior, maior a probabilidade da onda a se fundir com a onda y
precedente ou mesmo com a onda v.
A onda a gigante pressupe uma amplitude aumentada duas ou
mais vezes em relao onda v (fig.5). A contrao assim aumentada
deve-se grande resistncia ao esvaziamento atrial direito. Ocorre na
estenose tricspide, na hipertrofia ventricular direita devida a estenose
pulmonar ou hipertenso pulmonar de qualquer etiologia e nos casos
Fig. 3- Registro do pulso venoso na presena de fibrilao atrial. Atentar
que apesar da onda a ausente, o registro da onda x permanece. Detalhes no
texto.
Fig. 4- Registro do pulso venoso em paciente com bloqueio A-V do primeiro
grau. Notar a ntida separao entre as ondas a e c.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!52
de aumento da presso diastlica final do ventrculo direito, como na
insuficincia cardaca global. Em geral as maiores ondas a gigantes se
observam na estenose tricspide. Outro aspecto importante na anlise das
ondas a gigantes que elas diferenciam as hipertenses no ventrculo
direito devidas a comunicaes entre as circulaes das hipertenses em
que isto no ocorre. Quando ao aumento na presso no ventrculo direito
se associa uma gigante onda a provavelmente no existe CIA, CIV ou
PCA associado. Fala mais a favor de uma estenose pulmonar com septo
interventricular ntegro ou de hipertenso pulmonar grave de outra causa
como estenose mitral, vasculopatia pulmonar, pneumopatia, etc...
Fig. 5- Onda a gigante. Notar que a bulha atrial direita (B4) coincide
exatamente com o pico da onda a. A onda a gigante ocorre nas condies de
resistncia ao esvaziamento atrial direito e na hipertenso pulmonar de qualquer
etiologia. Nesta figura se observa que a inclinao da descida y se faz normalmente
o que afasta a hiptese de estenose tricspide ser a causa do aumento da onda .
Fig. 6- Onda a em canho ocorrendo de maneira irregular na vigncia
de dissociao atrioventricular por bloqueio A-V total. No caso, a sstole atrial
encontra a valva tricspide fechada e toda a onda conseqente da contrao se
transmite para o pulso jugular.
!53
Um tipo diferente de onda a gigante produzida pela contrao
atrial a denominada onda a em canho (fig.6). Ela produzida quando
o trio direito ao se contrair encontra a valva tricspide fechada. H uma
fuso da onda a com quaisquer ondas que ocorrem na sstole ventricular.
As ondas a em canho que ocorrem irregularmente so patognomnicas
da dissociao trio-ventricular do bloqueio A-V completo, sem fibrilao
atrial. Tais ondas so comumente muito mais perceptveis que as ondas
devidas ao pulso carotdeo, movimentando muitas vezes o lbulo da
orelha.
A presena de onda a em canho ajuda no diagnstico diferencial
entre taquicardia supraventricular e ventricular. Muitas vezes este
diagnstico impossvel de fazer com o eletrocardiograma, principalmente
em situaes de emergncia. A presena de dissociao atrioventricular
fala mais a favor de taquicardia ventricular com implicaes teraputicas
bem diferentes.
As ondas a em canho, regulares, j foram descritas
anteriormente.

2) Anormalidades da Onda x:
A onda x ou colapso x normalmente mais profunda que o
colapso y mas se as condies que o produzem se alteram pode aumentar
se reduzir ou mesmo desaparecer.
Este se reduz ou desaparece na fibrilao atrial devido ausncia de
relaxamento atrial e nas redues do dbito cardaco e hipertenso diastlica
do ventrculo direito por insuficincia cardaca grave. Neste ltimo caso
no ocorre o deslocamento para baixo da base dos ventrculos. A alterao
mais importante e comum, no entanto, sua reduo ou desaparecimento
devido ao refluxo atrioventricular por insuficincia tricspide.
Fig. 7- Vrios graus de
regurgitao tricspide,
a anormalidade mais
freqente da onda x.
Observar a ventriculizao
da onda do pulso venoso
nos casos mais graves.
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!54
Os efeitos da regurgitao leve, moderada ou grave so ilustrados na
fig. 7. A regurgitao leve apenas encurta ou diminui a amplitude de x
e medida que a insuficincia vai se tornando cada vez mais grave a
primeira onda negativa tende a desaparecer, sendo substituda pela onda
regurgitante r. Na regurgitao tricspide grave h uma fuso das ondas
r, v e c formando uma grande onda positiva sistlica. H como que
uma ventriculizao da onda do pulso venoso. Nos indivduos em que
se suspeita de regurgitao leve, a inspirao profunda, o exerccio ou a
compresso heptica pode desmascarar a mesma.
3) Anormalidades da Onda y:
Aps a abertura da valva tricspide comea o enchimento ventricular
rpido. Na curva de presso este se expressa pela inclinao que se inicia
no ponto v e vai at o ponto x. A inclinao inferior desta descida you
colapso y depende de vrios fatores como o nvel de presso atrial no
pice da onda v, caractersticas de presso-volume do trio direito e das
cavas, existncia de gradiente diastlico ao nvel da valva tricspide e da
presso de enchimento do ventrculo direito.
A causa mais comum de uma descida y lenta a resistncia
aumentada ao esvaziamento atrial direito por estenose tricspide (fig.8).
Da mesma maneira que uma descida y rpida praticamente afasta estenose
tricspide.
Uma outra anormalidade da onda y ocorre quando h uma descida
rpida seguida de imediato de uma ascenso tambm rpida. Este um
achado tpico de restrio diastlica ao enchimento com presso venosa
Fig. 8- Achados diagnsticos da estenose tricspide ao pulso venoso jugular:
onda a gigante devida contrao atrial aumentada, associada ao descenso lento
da onda y refletindo a dificuldade de esvaziamento atrial. direita, o registro
pressrico simultneo VD-AD (Ventrculo direito-trio direito) durante cateterismo
cardaco que exibe importante gradiente diastlico transvalvar tricspide.
!55
extremamente elevada. As condies que cursam com esta alterao so a
pericardite constrictiva e na insuficincia cardaca grave (fig.9).
Em ambas as ocasies o rpido influxo de sangue para o ventrculo direito
eleva rapidamente sua presso durante o colapso y agudo. Nesta fase,
como visto acima, as cavas, o trio e o ventrculo direito constituem uma
cavidade comum e da que esta alterao visvel no traado do pulso
venoso. A concomitncia de uma onda sistlica positiva importante (onda
v), constitui o sinal de Lancisi, devido a insuficincia tricspide. Assim
sendo, estaremos com certeza diante de insuficincia cardaca grave e no
de uma pericardite constrictiva.
Fig. 9- Traado do pulso venoso jugular na pericardite constrictiva. A
curva total em M que reflete a rapidez do enchimento e esvaziamento ventricular
direito s custas principalmente da onda y. Esta morfologia mais ntida na curva
pressrica de trio direito, registrada durante cateterismo cardaco. A figura mais
abaixo exibe outra caracterstica da pericardite
que a equalizao das presses
diastlicas devida restrio ao enchimento ventricular.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!5
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!5
FLUXO
CORONRIO
Paulo Antnio Marra Mota
Anatomia Fisiolgica da Irrigao Coronria
A Artria Coronria Direita irriga grande parte do ventrculo direito
e a poro posterior do ventrculo esquerdo; enquanto a Artria Coronria
Esquerda divide-se em: Artria Coronria Descendente Anterior, responsvel
pela irrigao da poro anterior do ventrculo esquerdo e a Artria
Coronria Circunflexa, que irriga a parte lateral do ventrculo esquerdo.
(1)
Grande parte do sangue venoso originado do ventrculo esquerdo
drena atravs do seio coronrio, o que representa aproximadamente 75%
do fluxo sanguneo coronrio total; e a maior parte do sangue venoso
proveniente do ventrculo direito flui atravs das veias cardacas anteriores,
que drenam para o trio direito.
Figura 1 - O corao e sua
irrigao coronria.
Captulo
9
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!58
Pequena quantidade do sangue coronrio flui de volta para dentro do
corao atravs das veias de Tebsio, que drenam para o interior de todas
as cmaras do corao.
(

2)
Fluxo Sanguneo Coronrio Normal
Em um homem normal o volume-minuto cerca de 5,5 litros;
apresentando uma freqncia cardaca de 70 batimentos por minuto,
corresponde a um dbito de 80 ml por sstole. O fluxo coronrio esquerdo
em mdia 75 a 90 ml por 100 gramas de ventrculo esquerdo por minuto, logo
o fluxo coronrio menor que 1 ml por grama de miocrdio por minuto. O
fluxo coronrio em condies normais , de aproximadamente 250 a 300ml
por minuto, equivalente a 5% do dbito cardaco total. O corao o rgo
mais pobremente perfundido do organismo. Quando comparado a outros
rgos (fgado, crebro e rins), nos quais o fluxo sanguneo por unidade
de massa maior e o consumo de oxignio menor, observa-se claramente
esta situao. Exemplo: os dois rins pesam aproximadamente 300 gramas,
recebem 1380 ml de sangue por minuto (23% do dbito cardaco total versus
5% do dbito cardaco total relacionado ao corao) e consomem 19 ml de
oxignio por minuto (7% do consumo total versus 12% do consumo total
relacionado ao corao).
O consumo de oxignio do miocrdio de aproximadamente 8 a 10
ml por 100 gramas de ventrculo esquerdo por minuto; o corao normal
pesa em mdia 300 gramas e consome cerca de 34 ml de oxignio por
minuto; equivalente a 12% do consumo de oxignio total do organismo,
que corresponde a 280 ml por minuto.
(3,4)
O sistema de fornecimento de
oxignio ao corao de baixo fluxo, mas de alta extrao. O corao o
rgo que remove mais oxignio de cada unidade de sangue arterial que
passa por ele e mesmo em repouso extrai 70% do oxignio do sangue arterial
coronrio, portanto o sangue venoso coronrio apresenta uma saturao
de 30%. Em uma situao de esforo ou estresse, a extrao de oxignio
pelo miocrdio pode atingir at 95%.
Existem diferenas importantes entre o fluxo coronrio sistlico e
diastlico.
O perodo sistlico divide-se em:
Contrao Isovolumtrica - com o incio da contrao
isovolumtrica, a
presso intramiocrdica aumenta e a intensidade do fluxo coronrio
decresce rapidamente, porque os vasos intra miocrdicos so comprimidos
!5
fortemente pelas fibras musculares.
Ejeo Ventricular - devido a elevao do fluxo e presso intra-
articos,
observa-se um aumento progressivo do fluxo coronrio; porm quando o
fluxo e presso intra-articos comeam a diminuir, o mesmo ocorre com o
fluxo coronrio que se torna mnimo ao final da sstole.
O perodo diastlico divide-se em:
Relaxamento Isovolumtrico - durante o relaxamento ventricular
isovolumtrico a presso intramiocrdica diminui e o fluxo coronrio
aumenta subitamente at seu valor mximo porque os vasos intramiocrdicos
deixam de ser comprimidos e o sangue penetra nas artrias impulsionado
pela presso diastlica da aorta.
Enchimento Ventricular - neste perodo o fluxo decresce lentamente
acompanhando a diminuio da presso diastlica da aorta; e ento o fluxo
sanguneo coronrio sofre uma queda abrupta quando ocorre a contrao
isovolumtrica da sstole seguinte reiniciando o ciclo cardaco.
(5)

Regulao do Fluxo Coronrio
Na distole, enquanto a valva artica encontra-se fechada, a presso
diastlica da Aorta transmitida sem obstculo atravs dos seios de Valsalva
dilatados para os stios coronrios.
As grandes artrias coronrias e seus ramos principais, que se
estendem ao longo da superfcie epicrdica do corao, funcionam
como vasos de condutncia e tm calibre de 0,3 a 5 mm. As artrias de
condutncia do origem as arterolas, que so vasos de resistncia de 10 a
Figura 2 - O fluxo coronrio
sistlico do ventrculo esquerdo
corresponde a 25-30% do total,
enquanto o fluxo diastlico
corresponde a 65-70% do total.
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!0
200 m de dimetro, atravs dos quais ocorre uma queda maior de presso.
A concentrada rede de cerca de 4.000 capilares/mm assegura que cada
micito esteja adjacente a um capilar.
(6,7)
O fluxo sanguneo coronrio varia com a presso que o impulsiona
e inversamente com a resistncia oferecida por este leito.
A resistncia vascular coronria regulada por vrios mecanismos
de controle:
metabolismo miocrdico (controle metablico),
controle endotelial,
foras compressivas extravasculares (fatores extrnsecos ao leito
vascular),
controle miognico (distribuio transmural do fluxo sangneo
miocrdico) e
controle neural.
Controle Metablico
A chamada auto-regulao, regulao intrnseca ou local. O fator
primordial na regulao do fluxo coronrio o consumo miocrdico de
oxignio.
(8)
Esta relao necessria porque:
o miocrdio depende do metabolismo aerbico;
a saturao do sangue venoso baixa, permitindo discreta
extrao adicional de oxignio e
as reservas de oxignio no corao so precrias.
Em 1963, Berne formulou a hiptese de que a adenosina fundamental
nesta regulao.
(9)
A adenosina um poderoso dilatador coronrio e
considerada a principal mediadora da regulao metablica local.
(10,11)
A
adenosina formada pela degradao de nucleotdeos de adenina sob
condies nas quais a utilizao do ATP excede a capacidade das clulas do
miocrdio de ressintetizar compostos fosfatados de alta energia; resultando
na produo de monofosfato de adenosina (AMP), sob a influncia da
5- nucleotidase, o AMP defosforilado em adenosina a qual se difunde
para fora das clulas para o fluido intersticial, atingindo as arterolas e
provocando sua dilatao.
(11,12)
Outros fatores vasoativos so envolvidos na regulao metablica
do fluxo sanguneo coronrio. Podem ser inclusos o xido ntrico (NO), as
prostaglandinas vasodilatadoras e os canais de K+, sensveis ao trifosfato
de adenosina.
(13)
Controle Endotelial
!!
O endotlio localiza-se entre o lmen do vaso e as clulas musculares
lisas da parede do vaso. A camada nica de clulas endoteliais capaz de
sentir foras mecnicas, responder a sinais originados no sangue e por fim
regular o tono vascular atravs da produo de vrios fatores vasoativos.
O endotlio produz vasodilatadores, como o fator relaxador derivado do
endotlio, a prostaciclina e o fator hiperpolarizador derivado do endotlio.
Produz tambm, substncias vasoconstritoras como a endotelina-1.
(14,15)
Fator Relaxador Derivado do Endotlio (EDRF) - identificado
como o radical xido ntrico (NO). formado nas clulas endoteliais a partir
do substrato da L-arginina pela ao da enzima NO-sintetase. A difuso do
NO para clulas vasculares lisas a mediadora ou a responsvel pelo seu
efeito relaxador, onde causa a ativao da guanilatociclase intracelular, a
elevao no monofosfato de guanosina cclico e finalmente a diminuio
do clcio intracelular.
(16,17,18,19)
Fator Hiperpolarizador Derivado do Endotlio (EDHF) -
identificado como um fator difusvel responsvel pela hiperpolarizao
que ocorre pela ativao de canais de K+ ativados por Ca+ nas clulas
musculares lisas dos vasos; consequentemente mediando a vasodilatao
dependente do endotlio pela hiperpolarizao do msculo liso.
(20)
Prostaciclina - proveniente do endotlio atravs das aes da
ciclooxigenose; dilata grandes e pequenas artrias coronrias. Alm de
vasodilatador um potente antiagregante plaquetrio.
(21,22)
Fatores Constritores Derivados do Endotlio - o endotlio
tambm uma fonte de fatores constritores, dentre eles o mais conhecido
a endotelina. O endotlio produz apenas endotelina-1(ET-1). A constrio
mediada por ET-1 de incio lento e permanece de minutos a horas. A ET-1
tem uma funo tambm na inflamao e na aterognese j que estimula
a proliferao do msculo liso, o remodelamento vascular, a adeso e o
recrutamento de leuccitos.
(23,24,25,26,27)

Fatores Extrnsecos ao Leito Vascular
Foras Compressoras Sistlicas - Com a compreenso dos vasos
intramiocrdicos pela parede ventricular sistlica, a maior parte do fluxo
sanguneo coronrio para o VE ocorre durante a distole.
(28)
Existem dois componentes responsveis pela fora compressora
sistlica extravascular. O primeiro a presso intracavitria sistlica
do ventrculo esquerdo, que transmitida ao subendocrdio, mas que
reduz a quase zero na superfcie epicrdica. O segundo o estreitamento
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!2
vascular causado pela compresso e encurtamento das arterolas da parede
ventricular enquanto o corao se contrai.
(29)
Foras Compressoras Diastlicas - O gradiente de presso entre as
artrias coronrias e a presso do trio direito ou no ventrculo direito em
distole; j que o fluxo coronrio, durante esta fase do ciclo cardaco, drena
pra estas duas cmaras considerada a perfuso coronria ou a presso
impulsionadora efetiva.
O fluxo sanguneo pelos capilares coronrios do ventrculo direito
tambm sofre alteraes fsicas durante o ciclo cardaco, porm a fora de
contrao do ventrculo direito bem menor que a do ventrculo esquerdo,
as variaes fsicas so parciais em contraste com as que ocorrem no
ventrculo esquerdo.
A figura 3
demonstra o fluxo sanguneo mdio atravs dos pequenos vasos do sistema
coronrio em mililitros por minuto, durante a sstole e a distole. O fluxo
sanguneo no ventrculo esquerdo apresenta-se com um valor baixo na
sstole, conseqncia da poderosa compresso do msculo esquerdo ao
redor dos vasos intramusculares durante a sstole.
A distribuio transmural do fluxo coronrio conseqncia das
foras compressoras extravasculares que so maiores no subendocrdio
que na camada subepicrdica. As arterolas subendocrdicas so mais
passveis a compresso quando se ramificam dos vasos longos; portanto o
Fig. 3 O fluxo fsico do sangue pelos capilares coronrios do ventrculo
esquerdo humano (extrapolado de
estudos em ces).
!3
fluxo sistlico mais reduzido no subendocrdio que no subepicrdio.
Distribuio Transmural de Fluxo ou Distribuio
Transmiocrdica
Durante a distole ventricular, a presso tissular intramiocrdica
no apresenta variaes atravs do miocrdio. Durante a sstole, a presso
tissular intramiocrdica nas camadas mais internas da parede ventricular
esquerda excede a presso sstolica artica e conseqentemente o fluxo
coronrio diminui.
As camadas mais profundas so menos perfundidas. O efeito
compressivo da sstole ventricular sobre os vasos coronrios aumenta do
epicrdio para o endocrdio; portanto as regies superficiais recebem uma
frao maior que as profundas.
(30,31,32)
Influncias Neurovegetativas
Os nervos autnomos que se dirigem para o corao podem afetar
o fluxo coronrio de modo direto ou indireto.
Efeitos Diretos - so conseqentes da ao das substncias
transmissoras nervosas, acetilcolina e noraepinefrina sobre as coronrias.
Sistema Parassimptico - tem pequena influncia direta no fluxo
sanguneo coronrio, produzindo um efeito discreto no sentido de dilatar
as coronrias, devido a escassez das fibras nervosas parassimpticas (vagais)
para o sistema coronrio ventricular.
(33)
Sistema Simptico - a inervao simptica dos vasos coronrios
extensa.
As substncias transmissoras simpticas, epinefrina e norepinefrina,
podem exercer efeitos vasodilatadores quanto vasoconstritores,
dependendo da presena ou ausncia de receptores nas paredes dos vasos
coronrios. Existem nas coronrias receptores responsveis pela constrio
denominados alfa e receptores causadores da dilatao denominados
beta. Nos vasos coronrios epicrdicos predominam os receptores alfa,
enquanto nas artrias intramusculares predominam os receptores beta.
Portanto, a estimulao simptica pode causar uma discreta constrio ou
dilatao coronria, com uma leve tendncia a provocar um pouco mais
de constrio.
34,35
Efeitos Indiretos - so os que desempenham a funo mais
importante no controle normal do fluxo coronrio. Resultam das alteraes
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!4
secundrias no fluxo sanguneo coronrio, causadas por uma atividade
maior ou menor do corao.
Sistema Parassimptico - A estimulao desacelera o corao e
exerce um
efeito depressivo sobre a contratilidade cardaca; estes efeitos reduzem o
consumo de oxignio pelo corao e, portanto produzem constrio das
coronrias.
Sistema Simptico - A estimulao aumenta tanto a freqncia
cardaca
quanto a contratilidade do corao, assim como sua taxa metablica. Por
sua vez, a maior atividade do corao gera mecanismos reguladores que
so responsveis por dilatar as coronrias, com o fluxo aumentando em
proporo prxima as necessidades metablicas do msculo cardaco.

Reserva Coronria
Define-se reserva coronria como a capacidade da rvore coronria
em aumentar o fluxo sanguneo aps a reduo das resistncias arteriolares
atravs da vasodilatao mxima. A auto-regulao coronria permite que
na presena de uma estenose coronria de 50 a 60%, exista a preservao
do fluxo basal como resultado da dilatao arteriolar, utilizando, portanto,
parte da reserva coronria.
(36,37)
!5
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37. Epstein SE, Cannon RO, Talbot TL: Hemodynamic principals in the control of coronary
blood fow. Am J Cardiol 56: 4E-10E, 1985.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!8
FENMENO DE
DERIVAO DO
FLUXO VENOSO
CORONARIANO
Otoni M. Gomes, Marclio Faraj,
Alfredo Incio Fiorelli,
Eros Silva Gomes
O conceito da reserva coronria tem sido estabelecido com base na
capacidade mxima de aumento do fluxo arterial coronrio, em resposta
s necessidades de oxignio do miocrdio, estimando-se como normais
valores entre 400 e 500% de aumento do fluxo basal, dependendo essa
variao da vasodilatao do sistema arterial coronrio
(1,2)
. Entretanto,
pesquisas previamente realizadas em nossa instituio
(3)
demonstraram que
a distribuio do fluxo coronrio varia conforme sua magnitude, ou seja,
quanto maior o fluxo arterial coronrio, menor a drenagem proporcional
ao nvel do seio coronrio. Tal evento denominado fenmeno de derivao
do fluxo coronrio, sendo-lhe atribuda grande importncia funcional, por
sugerir que nem sempre o aumento da perfuso coronria corresponde a
melhoria da irrigao do miocrdio ventricular esquerdo.
Foram estudados 24 ces mestios, com pesos variveis entre 8 e 30 kg,
submetidos a anestesia geral com tiopental sdico, em dose correspondente
a 33 mg/kg e respirao controlada.
Para exposio do corao e vasos da base, realizou-se toractomia mediana
com seco longitudinal do esterno e pericrdio.
Circulao extracorprea normotrmica foi estabelecida, com
derivao total do retorno venoso e perfuso arterial, com fluxo de 110/120
ml/kg de peso corpreo/min, atravs da cnula introduzida na artria
femoral. Empregou-se aparelho corao-pulmo artificial modelo CEPEB-
FMUSP, equipado com bombas de roletes e oxigenador de bolhas modelo
Flvmen SDT 1500.
Como perfusato, utilizou-se sangue homlogo e soluo de Ringer,
Captulo
10
!
acrescida de manitol (1 g/kg de peso corpreo), heparina, antibitico e soluo
de bicarbonato de sdio em quantidade indicada pelo controle laboratorial
de equilbrio cido-bsico.
A perfuso coronria foi realizada com bomba de roletes de tamanho
especial e fluxo meticulosamente calibrado, sendo a cnula de perfuso
implantada na aorta ascendente.
Foram controladas as presses arteriais mdias em artrias femoral
e aorta ascendente (a montante da pina de ocluso artica presso de
perfuso coronria), presso venosa central e temperatura do miocrdio,
empregando-se manmetros apropriados e teletermmetro com termistor
de agulha, respectivamente.
Aps o incio da circulao extracorprea, o trio direito foi aberto e
um cateter de PVC, com 6 mm de dimetro, introduzido no seio coronrio,
numa extenso de 2,0 2,5 cm (fig.1).
Fig. 1 - Esquema dos Circuitos de Drenagem e Perfuso
1 - Perfuso coronria 4 - Drenagem de seio coronrio
2 - Linha Venosa 5 - Bomba de CEC
3 - Linha Arterial 6 - Termmetro
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!0
Em seguida, o seio coronrio foi estenosado sobre a cnula, por meio de
ponto com fio de polister 3-0, cuidadosamente passado para no obstruir a
artria circunflexa, identificada na maior parte dos casos.
Para evitar perodos de anxia miocrdica, o pinamento da aorta
ascendente ocorreu sempre aps iniciada a perfuso com o sistema prprio
das artrias coronrias, estando o animal hemodinamicamente equilibrado
em funo da circulao extracorprea.
As medidas do fluxo no seio coronrio foram realizadas aps perodos
de oito minutos de perfuso coronria, com fluxos correspondentes a 10,0,
5,0 e 2,5 ml/kg de peso corpreo.
Aps o pinamento artico, as cmaras esquerdas foram
descomprimidas por aspirao atravs do septo interatrial.
Os fluxos de perfuso e drenagem estudados foram tambm aferidos
por fluxmetros eletromagnticos (Statham Flowmeter) instalados nas
cnulas respectivas.
Os seguintes grupos foram constitudos:
Grupo I - Controle: seis animais estudados durante atividade cardaca
espontnea.
Grupo II - seis animais estudados durante fibrilao ventricular
induzida com fibrilador modelo CEPEB-FMUSP.
Grupo III - seis animais estudados durante administrao de
isoproterenol (200 mcg).
Grupo IV - seis animais estudados durante variao da frequncia
cardaca pela estimulao eltrica com marcapasso artificial
(modelo Medtronic 5880-A) por meio de eletrodo epimiocrdico em
ventrculo direito.
O quadro I apresenta os resultados obtidos nos animais do Grupo
I (controle); a drenagem sangunea em seio coronrio apresentou valores
porcentuais de 38,0, 61,4 e 72,3%, respectivamente, para fluxos arteriais
coronrios correspondentes a 10,0, 5,0 e 2,5 ml/kg de peso corpreo/min.
!!
Quadro I - Resultados Obtidos nos animais do Grupo I
OBS. FLUXO ARTERIAL CORONRIO - ml/kg/min
N 10,0 5,0 2,5
1 85,0* 70,8% 55,6 91,6% 22,0 96,6%
2 40,0 26,6% 25,0 33,3% 16,0 42,1%
3 33,0 25,3% 24,0 36,9% 24,0 75,0%
4 20,0 16,6% 30,0 50,0% 18,0 60,0%
5 40,0 33,3% 46,0 76,6% 24,0 80,0%
6 55,0 55,5% 40,00 80,0% 20,0 80,0%
MDIAS 38,0% 36,8 61,4% 21,8 72,3%
* Fluxo drenado em seio coronrio - ml/min
Nos animais do Grupo II, verificou-se no serem diferentes (p 0,05) os valores
de fluxos obtidos em seio coronrio, com ou sem fibrilao ventricular (Quadro
II) (Grfico I).
Quadro II - Fibrilao Ventricular e Variao Porcentual da Drenagem em Seio Coronrio
OBS. FLUXO ARTERIAL CORONRIO - ml/kg/min
N 10,0 5,0 2,5
B F B F B F
1 51,0* 51,0 89,0 88,5 99,0 99,0
2 36,5 36,2 66,0 66,0 87,0 87,5
3 38,6 38,2 71,5 72,0 86,0 86,0
4 27,9 30,0 80,0 80,0 94,0 94,0
5 43,0 43,0 52,0 52,0 76,0 78,0
6 22,3 22,0 48,0 48,3 64,5 64,0
MDIAS 36,5 36,7 67,8 67,8 84,4 84,7
B - Corao Batendo espontaneamente
F - Corao fibrilando
* - %
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!2
GRFICO 1
Grupo II Variao porcentual da drenagem em seio coronrio. FACo
Fluxo arterial coronrio. Sco seio coronrio.
A administrao do isoproterenol aumentou a drenagem
em seio coronrio de 37,1 para 62,5%, durante manuteno de fluxo arterial
correspondente a 10 ml/kg de peso corpreo/min; de 60,8 para 77,6% com
fluxo arterial de 0,5 ml/kg/min e de 76,5 para 84,6%, com fluxo arterial coronrio
de 2,5 ml/kg/min (Quadro III) (Grfico II). A anlise estatstica mostrou serem
significantes as diferenas observadas na drenagem do seio coronrio, para os
diferentes padres de fluxo arterial empregado, bem como as determinadas
pelo isoproterenol.
Quadro III - Efeito do Isoproterenol
FLUXO ARTERIAL CORONRIO ml/kg/min
-1
OBS 10.0 5.0 2.5
N C I C I C I
1 33,0* 68,0 52,0 67,0 76,0 83,0
2 42,0 73,0 78,0 92,0 84,0 92,5
3 28,0 51,0 64,0 82,0 92,5 95,0
4 53,0 82,0 69,0 89,0 82,5 93,0
5 36,0 49,0 53,0 69,0 66,0 75,0
6 31,0 52,0 49,0 67,0 58,0 69,0
MDIAS 37.1 62.5 60.8 77.6 76.5 84.6
C - Controle
I - Isoproterenol
* - %
!3
Grfico II - Grupo III - Efeito do isoproteronol (FACo Fluxo arterial coronrio. Sco
seio coronrio)
O Quadro IV apresenta os resultados obtidos nos animais submetidos
a variao da frequncia cardaca por estimulao eltrica artificial. Pode-
se constatar no haver interferncia da frequncia cardaca, entre 80 e 180
bpm, com o padro de distribuio sangunea no miocrdio (Grfico III).
Quadro IV - Drenagem em Seio Coronrio e Frequncia Cardaca
FLUXO ARTERIAL CORONRIO - ml/kg/min
OBS. 10.0 5.0 2.5
N 80 120 150 180 80 120 150 180 80 120 150 180
1 80** 80 82 81 98 98 98 98 99 99 99 99
2 58 59 58 58 92 90 92 91 98 99 98 99
3 52 52 52 52 71 71 71 71 78 79 77 78
4 27 27 27 27 52 52 52 52 61 60 61 61
5 39 39 39 40 64 64 64 64 74 74 74 74
6 43 42 43 41 68 68 68 68 81 81 82 81
MDIAS 49.8 49.8 50.1 49.8 74.1 73.8 74.1 74.0 81.8 82.0 81.8 82.0
* - Frequncia Cardaca - bpm
** - % de drenagem em seio coronrio

Antes do
Isoproterenol
com
Isoproterenol
FACo
ml/kg/min
-1
Drenagem
SCo
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!4
Grfico III - (FC) Frequncia cardaca e drenagem em (SCo)seio coronrio
(FACo) - Fluxo arterial coronrio
Os resultados da presente investigao sugerem tambm importante
participao do sistema de comunicao entre os vasos coronrios e as
cavidades cardacas, na regulao do fluxo nutricional efetivo, considerando
que o aumento do fluxo arterial no significa, proporcionalmente, maior
perfuso na regio do miocrdio drenada para o seio coronrio.
O conceito de reserva coronria tem sido estabelecido com base na
capacidade mxima de aumento do fluxo arterial coronrio, em resposta s
necessidades de oxignio do miocrdio, estimando-se como normais valores
entre 400 e 500% de aumento desse fluxo
(1)
. No entanto, parece provvel
que a reserva coronria seja funo tambm relacionada capacidade de
aproveitamento efetivo do fluxo, regulado pelo escoamento ao nvel dos
sistemas de Vieussen e Thebesius. Este raciocnio favorece a interpretao de
condies clnicas, caracterizadas pela presena de escassa sintomatologia
em doentes com obstrues graves de artrias coronrias, bem como de
sndromes isqumicas em portadores de coronrias angiograficamente
normais.
Esse entendimento sobrepe-se aos conceitos at ento estabelecidos
para a microcirculao coronria, iniciados no sculo XVII, quando
FACo
ml/kg/min
-1
Drenagem
SCo
FC(bpm)
!5
Vieussens
(4)
descreveu a existncia de comunicaes diretas entre as artrias
coronrias e as cavidades cardacas e Thebesius
(5)
demonstrou que tambm
as veias coronrias se comunicavam diretamente com as cmaras cardacas.
Estudos ulteriores, desenvolvidos principalmente por Wearn e cols.
(6)
, em 1933,
confirmaram esses dados anatmicos e demonstraram ainda a presena dos
sinusides intramiocrdicos. Hoffmann e cols
(7)
, em investigaes recentes,
reafirmaram a existncia de comunicaes ventrculo-venosas. Robertson
(8)
,
em 1941, admitiu, como Tebesius, que os vasos unindo as artrias e veias
intramurais com as cavidades cardacas serviriam para esvaziamento rpido
das paredes ventriculares, em casos de hiperfuno sbita do corao.
Quanto aos aspectos fisiopatolgicos inerentes, durante algum tempo
admitiu-se
(9)
que o sistema de Thebesius possibilitasse a revascularizao
retrgrada do miocrdio, em casos de ocluso coronria arteriosclertica,
fato no confirmado em estudos experimentais relevantes
(8)
.
A anlise dos resultados ora obtidos parece descortinar novo ngulo
de observao para fenmenos de adaptao miocrdica a diferentes
condies patolgicas e de interao farmacodinmica.
Assim que o aumento da frequncia cardaca por estimulao
artificial (Grupo IV) no interferiu com os padres de distribuio sangunea a
nvel da microcirculao coronria, contrariamente hiptese inicialmente
formulada, quando se esperava que a diminuio acentuada do perodo
diastlico, por ao mecnica, mximo em ventrculo esquerdo, impedisse
a derivao sangunea para cavidades cardacas. provvel que esses dados
guardem relao com a observao clnica frequente de pacientes em crises
de taquicardia, sem manifestaes evidentes de insuficincia coronria.
A administrao do isoproterenol resultou sempre em maior drenagem do
fluxo sanguneo para seio coronrio, traduzindo seu maior aproveitamento
pelo miocrdio ventricular esquerdo
(3,10)
.
interessante ressaltar que este efeito da droga no fenmeno de
derivao do fluxo coronrio foi manifesto tambm, e sempre, mesmo para
frequncias cardacas entre 80 a 120 bpm, fazendo pressupor que o evento
se devia a ao outra do frmaco que no o efeito cronotrpico.
possvel que a ao do isoproterenol seja dependente de seu
efeito inotrpico. Assim sendo, cumpriria considerar a escolha dos
medicamentos utilizados em afeces cardacas isqumicas segundo seus
efeitos coronarianos e miocrdicos, j que uma droga vasodilatadora de
efeito inotrpico negativo poderia ter seus benefcios muito reduzidos por
modificao da derivao sangunea. Da mesma forma, a administrao
de cardiotnico poderia, por si s, responder por melhora considervel
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!
de aproveitamento de fluxo pelo ventrculo esquerdo, em indivduos
suscetveis.
Tais questes, suscitadas pelos resultados expostos, parecem
exigir novas investigaes para avaliao de efeito dos cardiotnicos
betabloqueadores e outros inibidores do metabolismo cardaco.
!
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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coronary sinus obstruction. Its relation to cardiac surgery, coronary thrombosis and
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9 - Wearn - Apud Gross et al. - Experimental attempts to increase the blood supply to the
dogs heart by means of coronary sinus occlusion: J. Exp. Med., 65:91, 1937.
10 - Gomes OM, Fiorelli AI, Gomes ES, Barros-Moraes NLT. Infuence of the Myocardium
Contractile State in the Coronary Venous Flow deviation Phenomenon In Dhalla
NS et al Ed. Pathophysiology of Cardiovascualr Disease, Boston , Kluer Academic
Publishers, 2004, pg. 383-392
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!8
FISIOLOGIA
APLICADA DA
CIRCULAO
MATERNO FETAL
Sandra J. Pereira
Mudanas dramticas ocorrem no sistema cardiovascular do
feto ao nascimento. Assim que o suprimento de oxignio placentrio se
interrompe, o feto tem somente alguns minutos para transferir a troca
gasosa da placenta para o pulmo, o que requer no somente a expanso
pulmonar, mas tambm mudanas sbitas e sustentadas na circulao
pulmonar. A circulao fetal caracterizada por circulaes paralelas,
shunts intracardacos, alta resistncia vascular pulmonar e um baixo dbito
cardaco, se comparado ao dbito cardaco ps-nascimento. A troca gasosa
ocorre na placenta.
J a circulao neonatal caracterizada por uma circulao em
srie, sem shunts intracardacos, baixa resistncia vascular pulmonar e um
dbito cardaco mais alto. A troca gasosa ocorre nos pulmes.
A compreenso destas diferentes circulaes e das modificaes
ao nascimento importante de serem entendidas para o entendimento de
temas ligados a neonatologia e cardiologia peditrica.
I. CIRCULAO FETAL
a.Circulao na Vida Fetal
A circulao fetal caracterizada por shunts que garantem a
circulao paralela. Estes shunts ocorrem atravs do forame oval (entre o
trio direito e o esquerdo), atravs do canal arterial ou ductus arteriosus
(entre a artria pulmonar e a aorta), do ductus venosus ou ducto venoso
(entre a veia umbilical e a veia cava inferior, atravs do fgado) (Fig 1, 2A e
2B).
Captulo
11
!
O sangue oxigenado vem da placenta para o feto, atravs da veia
umbilical, com PO2 em torno de 35mmHg(Fig 2 A). Aproximadamente 50%
desse sangue entra na circulao heptica, enquanto o resto passa atravs
do fgado pelo ducto venoso e se junta ao sangue da VCI (veia cava inferior),
que menos oxigenado, pois retorna da parte inferior do corpo fetal e da
circulao heptica. Este sangue ento com PO2 28 mmHg, entra no AD
(trio direito) e direcionado pelo forame oval e vlvula de Eustachio para
o AE (trio esquerdo) ( Fig 1). Do AE vai para o VE (ventrculo esquerdo) e
ejetado para a aorta ascendente, indo irrigar o crebro, o miocrdio e
membros superiores, por ser o sangue com melhor concentrao de O2.
O sangue menos oxigenado e com menos substratos nutritivos vem
da VCS (alta extrao de O2 pelo crebro) e da circulao coronariana (alta
extrao pelo miocrdio) desembocando no AD, seguindo pela vlvula
tricpide e VD. Do VD o sangue ejetado na AP (artria pulmonar). Como
a circulao pulmonar est quase toda fechada, (somente 10% do DC do
VD entra nos pulmes para a oxigenao e nutrio dos seus tecidos), a
maior parte desse sangue (PO2 18-22 mmHg) passa atravs do canal arterial
irrigando a parte inferior do corpo e indo para a placenta pelas 2 artrias
umbilicais( Fig 2A).
(1,2)

Fig 1- Retorno venoso preferencial para o ventrculo direito (VD) e esquerdo
(VE) O sangue mais oxigenado (flexas escuras) da veia umbilical (VU) passa via
ducto venoso (DV). O sangue menos oxigenado (flechas claras) da parte inferior do
corpo (veia cava inferior (IVC)), do retorno venoso heptico (VHE e VHD) e do seio
coronariano (CS), passam para o trio direito e ventrculo direito Moss and Adams:
Heart Disease in Infants, Children, and Adolescents.Fifth Edition-1995
(2)
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!80
Portanto a parte superior do feto (miocrdio, crebro e membros
superiores), recebe o sangue mais oxigenado e cheio de nutrientes
proveniente do VE, enquanto a parte inferior do corpo fetal recebe o sangue
menos oxigenado e com menos nutrientes provenientes do VD. Pequena
parte do sangue da Ao (aorta) ascendente (10%) passa pelo istmo artico em
direo Ao descendente para melhorar a oxigenao da parte inferior do
corpo.

b.Resistncia Vascular Pulmonar no Feto
A camada mdia das arterolas pulmonares do feto mais espessa,
resultando em alta resistncia vascular pulmonar. No feto, o fluxo vascular
pulmonar baixo, suprindo somente as necessidades nutricionais para o
crescimento do pulmo e algumas aes metablicas.
No feto a termo a PAPm (presso arterial pulmonar mdia) est
em torno de 50 mmHg, geralmente excedendo a presso mdia de aorta
descendente em 1-2 mmHg. A RVP (resistncia vascular pulmonar) no
incio da gestao geralmente muito alta devido ao pequeno nmero
de arterolas; decresce progressivamente durante a ltima metade da
gestao, devido ao desenvolvimento de novas arterolas e ao aumento da
rea interna das mesmas. Entretanto a RVP fetal continua mais alta do que
a do RN.
(4)
Fig 2 A- Circulao fetal- Cor mais escura significa sangue melhor oxigenado. As
flechas indicam a direo do sangue. B Distribuio percentual do dbito cardaco
no feto (Rudolph AM: Congenital Diseases of the Heart. Chicago, Year Book, 1974).
(3)
!8!
Muitos fatores, incluindo efeitos mecnicos, oxigenao, e produo
de substncias vasoativas regulam o tnus da circulao pulmonar fetal. Em
pulmes fetais no insuflados, o lquido que enche os alvolos comprime
os vasos aumentando a RVP. A PaO2 baixa nas arterolas tambm aumenta
a RVP. O mecanismo exato e o local da vasoconstrico vascular pulmonar
permanecem no esclarecidos. Em artrias pulmonares fetais isoladas o
oxignio modula a produo de duas potentes substncias vasodilatadoras:
a prostaciclina e xido ntrico (derivado do endotlio).
Alm dos fatores mecnicos e da hipxia, a circulao pulmonar
fetal ativa e continuamente produz substncias vasoativas que regula
vasoconstrico e vasodilatao sob condies normais e tm papel mais
acentuado sob stress fetal. Essas substncias so derivadas do endotlio
vascular e incluem metablitos do acido aracdonico (prostaciclina) e o
xido ntrico. A prostaciclina produz vasodilatao ativando a adenil ciclase
que resulta em aumento da adenosina 3,5monofosfato cclico (AMPc). O
xido ntrico, produzido pelo endotlio de todos os vasos, incluindo os
vasos pulmonares, pode ser o regulador mais importante do tnus vascular.
O xido ntrico produzido pela ao da xido ntrico sntase no nitrognio
da guanidina, na molcula da L Arginina, liberando a L Citrulina
(5)
.
Uma vez liberado pelas clulas endoteliais ele se difunde nas clulas
do msculo liso vascular e ativa a enzima guanilato-ciclase solvel, enzima
essa que catalisa a produo da guanosina-3, 5 monofosfato cclica (GMPc)
a partir da guanosina 5 trifosfato (GTP) (Fig 3). A ativao da guanilato
ciclase aumenta, portanto a concentrao de GMPc, levando a relaxamento
vascular. Em fetos de carneiro, xido ntrico exgeno diminui a RVP fetal,
enquanto a inibio da sntese do xido ntrico endgeno aumenta a RVP,
sugerindo que a produo basal do xido ntrico regula o tnus vascular
pulmonar
(6,7)
. A endotelina 1, (21-aminocido- polipeptidase) tambm
produzida pelo endotlio vascular, tem potente propriedade vasoativa. Os
efeitos hemodinmicos da endotelina 1 so mediados por pelo menos 2
receptores distintos. Os receptores ETa esto localizados nas celulas do
msculo liso vascular e so responsveis pela vasoconstrico. Os receptores
b (ETb), localizados nas clulas endoteliais vasculares so responsveis pela
vasodilatao. A endotelina exgena aumenta a RVP em animais adultos,
mas diminui em fetos e recm natos animais
(8,9)
.
Os leucotrienos so sintetizados a partir do acido aracdnico no
tecido arterial pulmonar, nos mastcitos e nos macrfagos alveolares.
Leucotrienos C4 e D4 exgenos aumentam a RVP no animal recm nascido e
adulto
(10)
. No feto de carneiro a inibio da sntese endgena de leucotrieno
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!82
diminui a RVP. Leucotrienos tm sido isolados no lavado broncoalveolar
dos RN com hipertenso pulmonar persistente. A RVP reflete o equilbrio de
foras de vrias naturezas: influncias mecnicas e substncias vasoativas;
as que produzem vasoconstrio (hipxia, leucotrienos, endotelinas) e as
que produzem vasodilatao (hiperxia, prostaciclina, xido ntrico).
Enquanto os vasos pulmonares do feto so constritos, s permitindo
a passagem de 5 a 10 % do DC, a placenta tem um leito vascular de
baixa resistncia e baixa presso. O sangue do VD direcionado ento
preferencialmente placenta onde ocorrem as trocas gasosas.
Fig 3- Sntese e liberao
do ON (xido ntrico)
derivado do endotlio e
seu efeito na musculatura
vascular. Aumento do
GMPc leva a vasodilatao.
A fosfodiesterase limita a
durao da vasodilatao
quebrando o GMPc. Nelson
Textbook of Pediatrics,
17th ed., Copyright 2004
Elsevier
(6)
Fig 4- Sntese e liberao da PGI2 a partir do ac aracdnico e
endoperoxidases pela ciclooxigenase e PGI2 sintetase. PGI2 aumenta nveis de
AMPc na musculature lisa do vaso provocando vasodilatao, regulado por
uma fosfodiesterase. Nelson Textbook of Pediatrics, 17th ed., Copyright 2004
Elsevier
(6)
!83
c.Pressses e Dbito Cardaco no Feto
As presses do VD e VE no feto so similares 65 / 4 mmHg. A ps-
carga dos ventrculos, no entanto so diferentes. A ps-carga do VD baixa
porque ele ejeta a maior parte do seu sangue na circulao placentria
de baixa resistncia, enquanto a ps-carga do VE alta porque ele ejeta o
sangue na circulao da parte superior do feto, que tem alta resistncia. Se
a pr-carga do VD e VE so similares, mas a ps-carga diferente, o DC dos
ventrculos diferente.
O DC (dbito cardaco) total, combinao do DC do VE com o DC
do VD de aproximadamente 400 ml/kg/min. Desse dbito total 60% irriga
o corpo fetal e 40% retorna a placenta. Aproximadamente 65% do fluxo da
aorta descendente retorna placenta, enquanto os outros 35% perfundem
rgos e tecidos fetais da parte inferior do corpo. No feto de ovelhas o DC
de VD 2 vezes maior que o DC do VE. No feto humano, que necessita
uma maior irrigao sangunea cerebral, o DC do VD est em torno de 1,3
vezes o DC do VE. Portanto durante a vida fetal o VD trabalha com presso
sistmica e volume sanguneo maior.
O VE recebe sangue mais oxigenado vindo da placenta pela veia umbilical,
se unindo ao sangue da VCI, passando pelo forame oval ao AE (Fig 1 e
2A). O AE, alm disso, recebe uma pequena poro do retorno venoso
pulmonar com baixa concentrao de O2. Essa mistura vai para o VE e para
a Ao ascendente sendo 3% do DC para as coronrias, 21% para o crebro e
membros superiores e menos de 10% para a aorta descendente (Fig 2 B).
Fig 5 Circulao no feto no
final da gestao. Os nmeros
em crculos representam a
saturao de O
2,
As presses
so medidas em mmHg
relacionada a uma presso
amnitica de zero. (Rudolph
AM: Congenital Diseases of
the Heart. Chicago, Year Book,
1974.)
(3)
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!84
II. ALTERAES CIRCULATRIAS NO NASCIMENTO
As alteraes circulatrias no nascimento so causadas por eventos
externos. Destes o mais importante a diminuio rpida e considervel da
RVP e a interrupo da circulao placento-umbilical.
Estmulos responsveis pela primeira respirao so vrios e a importncia
dos mesmos incerta. So eles:
1) Uma queda na PO
2
e no pH e aumento na PCO
2
, quando se interrompe a
circulao placentria;
2) A redistribuio do DC aps o ligamento do cordo umbilical,
3) A queda na temperatura corporal e vrios estmulos tteis.
a. Alteraes na Resistncia Vascular Pulmonar no Nascimento
Alguns fatores so responsveis pela diminuio da RVP durante
o incio da respirao e oxigenao. A expanso pulmonar na primeira
respirao (fator mecnico) e a produo de prostaciclina no pulmo
causam vasodilatao. Esta vasodilatao independente da oxigenao do
feto e resulta em um modesto aumento no fluxo vascular e diminuio na
resistncia vascular pulmonar. A vasodilatao causada pela melhora da
oxigenao do sangue e pela produo do xido ntrico so os fatores mais
importantes para a queda da RVP.
A expanso mecnica do pulmo substitui o fludo pulmonar por
gs, diminuindo a compresso mecnica das arterolas pulmonares. A
distenso pura e simples do pulmo causa uma diminuio de quatro vezes
na RVP. A vasodilatao provocada pelo O2 e conseqente produo de
vasomediadores causa reduo de quinze vezes da RVP. No feto a Ao e
AP so conectados por um grande canal arterial, tornando a presso de
ambos os vasos iguais. Com o fechamento do canal arterial (geralmente nas
primeiras 24 h de vida), a presso pulmonar cai metade da sistmica, e
continua caindo lentamente at a quarta semana de vida, quando alcana
os nveis prximos aos do adulto. Essa continua caindo em um pequeno
grau at 3-6 m de vida associada a uma diminuio da camada mdia das
arterolas.
As alteraes vasculares pulmonares que ocorrem com o oxignio
tambm ocorrem com o pH. A acidemia aumenta a RVP e acentua a resposta
vasoconstrictora a hipxemia.
!85
Duas patologias clnicas importantes esto associadas a manuteno da
RVP alta:
Hipertenso pulmonar persistente do recm nato (HPPRN) e algumas
cardiopatias congnitas. A HPPRN caracterizada pela falha na diminuio
da RVP e essa pode ser ocasionada por aspirao meconial, sepse e etc. Um
dos efeitos fisiopatolgicos a reduo do fluxo sistmico pulmonar e a
reduo do fornecimento de O
2
. A RVP tambm no diminui normalmente
em pacientes com grandes comunicaes no septo interventricular e
entre os grandes vasos, por injuria endovascular pela presena de grande
quantidade de fluxo sanguneo e principalmente presso aumentada nos
vasos pulmonares.
Fig 6 Os efeitos das alteraes do PO
2
e pH isolados ou combinados na
RVP (Resistncia Vascular Pulmonar) em recm natos de bezerros.
Fig. 7 - Alteraes na presso
arterial pulmonar, fluxo pulmonar
calculada durante 7 semanas antes
do nascimento, no nascimento e
7 semanas aps o nascimento em
carneiros. (rudolph AM: Congenital
Diseases of the Heart. Chicago, Year
Book, 1974)
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!8
b. Fechamento dos Shunts Centrais
Forame oval - Quando se liga o cordo umbilical, remove-se a
placenta e separa-se o RN da circulao placentria. H reduo do fluxo de
VCI (veia cava inferior), resultando na diminuio da presso do AD (trio
direito). Por outro lado a expanso dos pulmes acarreta aumento do fluxo
pulmonar, aumento do retorno venoso pulmonar, ocasionando aumento
das presses em AE (trio esquerdo). Esta diminuio da presso de AD e
aumento da presso de AE acarretam o fechamento do forame oval. No
paciente com cardiopatia congnita se o forame oval no se fecha, ocorre
passagem de fluxo do AE para AD ou vice versa, dependendo das presses
atriais que so dependentes das resistncias sistmicas e pulmonares e da
complacncia dos ventrculos.
Canal arterial - No nascimento, a exposio do canal arterial ao
sangue melhor oxigenado e a uma concentrao plasmtica reduzida
de PGE
2
(prostaglandina E2) resulta em rpida constrio. A diminuio
da concentrao de PGE
2
plasmtica aps o nascimento (substncia que
mantm a patencia do ductus no tero), devida a remoo da placenta
(principal produtora de prostaglandina) e ao aumento do seu metabolismo
no pulmo. Essas alteraes contribuem para o fechamento do canal
arterial nas primeiras 24 h de vida. Uma maior incidncia da persistncia do
canal arterial nos RN pr-termos comparada com RN a termos, explicada
pela resposta diminuda do canal arterial ao aumento de oxignio e a uma
menor concentrao de PGE
2
plasmtica.
Fig 8 - Relao da presso arterial pulmonar e presso arterial sistmica
no feto, no recm nato e em RN com hipertenso pulmonar persistente do recm
nato. Pediatrics 1977;59:20511.)
10
!8
O fechamento do forame oval e do canal arterial resulta na separao
do lado direito e esquerdo do corao e o estabelecimento das circulaes
em srie. O dbito cardaco aumenta imediatamente aps o nascimento.
Esse aumento do DC necessrio para suprir o aumento das necessidades
de oxignio para o trabalho cardiorespiratrio e termoregulador. Os
responsveis pelo aumento do DC tambm seria um aumento na produo
de hormnio tireoidiano, cortisol e catecolaminas.
O aumento do DC ao nascimento est associado aos aumentos no
fluxo miocrdio, renal e gastrintestinal e diminuio do fluxo adrenal
e cerebral. A presso arterial sistmica fetal aumenta com o aumento do
tamanho e da idade do feto. A RVS (resistncia vascular sistmica) tambm
aumenta no nascimento e continua aumentando, relacionada ao aumento
da superfcie corprea por vrias semanas ps nascimento.
c. Circulao de Transio
Quando ocorre a diminuio da RVP e o aumento da RVS, o VD
passa a ejetar todo seu dbito na circulao pulmonar, e o fluxo pelo canal
arterial se inverte, passando fluxo da Ao para a AP at o canal arterial se
fechar pela ao do oxignio e queda da PGE.
Fig 9 Circulao no primeiro dia de vida. H um pequeno shunt esquerda
direita atravs do ductus arteriosus e forame oval. Os nmeros em crculos so
saturaes e as presses esto em mmHg. DA- ductus arteriosus, Ao aorta, AP
artria pulmonar, VD ventrculo direito, VE ventrculo esquerdo, AD trio
direito, LA trio esquerdo, SVC veia cava superior, IVC veia cava inferior, PV
veia pulmonar, m- presso mdia
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!88
O VE est conectado agora a uma circulao sistmica de alta resistncia
e a massa e espessura da sua parede comea a aumentar. Em contraste
o VD conectado a uma circulao pulmonar de baixa resistncia comea
a perder massa. O VE, que antes ejetava sangue s para a parte superior
do corpo do feto, agora deve se encarregar de todo o dbito cardaco
(aproximadamente 350ml/kg/min), que corresponde a quase 200% do DC
do VE fetal. Esse aumento acentuado conseguido atravs do aumento das
catecolaminas e aumento dos receptores B adrenrgicos.
d. Funo do miocrdio
Uma baixa concentrao de elementos contrteis est presente
nos micitos cardacos do recm nato em relao ao adulto, apesar dos
sarcmeros individuais serem funcionalmente equivalentes. O miocrdio
fetal tem tambm uma diminuio do retculo sarcoplasmtico e um
sistema de tbulo T ausente ou pobremente desenvolvido
(11)
. O miocrdio
imaturo tem dependncia muito maior do influxo de clcio no sarcolema,
para gerar a contrao, do que o adulto. Essa imaturidade funcional e
estrutural do miocrdio perinatal pode explicar a grande sensibilidade aos
efeitos inotrpicos negativos dos bloqueadores de clcio no lactente e a
grande necessidade de infuso de clcio no RN para manter um estado
Fig 10 A Volume de sangue em ml/kg/min no final da gestao.
B - O volume de sangue ejetado por cada ventrculo e que retorna para cada trio
so similares aps o nascimento (Rudolph AM: Congenital Diseases of the Heart.
Chicago, Year Book, 1974).
!8
inotrpico adequado no perodo per-operatrio.
O DC determinado pela freqncia cardaca, pela quantidade
de sangue que distende os ventrculos imediatamente antes da contrao
(pr-carga) e a resistncia contra a qual o ventrculo deve ejetar (ps-
carga) e a habilidade intrnseca das fibras miocrdicas em contrair. A
habilidade do miocrdio fetal para aumentar o DC em resposta a esses
determinantes limitada. A FC (freqncia cardaca) muda o DC, mas
no na quantidade suficiente para ser compensatria. O volume sistlico
aumenta na bradicardia fetal, mas no o suficiente, fazendo com que fetos
com FC< 100 bpm (bradicardia) evoluam para ICC (insuficincia cardaca
congestiva). O mesmo ocorre em fetos com FC> 250 bpm. Por outro lado
a distensibilidade das fibras miocrdicas pequena e no comporta um
volume diastlico grande, portanto a habilidade de aumentar o DC atravs
do mecanismo de Frank Starling limitada no feto e no RN. A contratilidade
tambm diminuda por vrios fatores: inervao simptica diminuda,
concentrao de receptores beta adrenrgicos diminuda, imaturidade do
sistema retculo sarcoplasmtico, e diminuio da concentrao e funo
das fibras miocrdicas.
Isso explica porque no RN h necessidade de doses maiores de
inotrpicos para atingir efeitos hemodinmicos similares crianas maiores
e adultos.
III. CIRCULAO NEONATAL
Algumas alteraes circulatrias so instantneas ocorrendo nos
primeiros minutos, outras demoram horas ou dias.
Ductus arteriosus - O fechamento funcional do canal arterial ocorre
com 10-15 h de vida, entretanto o canal arterial pode se manter aberto muito
mais tempo na presena de uma cardiopatia congnita, principalmente se
associada a cianose. A parede do ductus contrai quando a PO2 do sangue
que passa pelo ductus atinge 50 mmHg.
O forame oval funcionalmente fecha at o terceiro ms de vida,
embora num grande percentual de crianas e em 15 a 25% dos adultos ele
possa permanecer aberto.
Em relao a presso arterial sistmica h um aumento progressivo
com a idade, estando na faixa de 75/50 mmHg no recm nato a termo.
No nascimento h aumento da RVS, aumento da presso arterial,
ocasionando maior estmulo dos barorreceptores e resultante queda na
FC.
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!0
Com o incio da respirao, h queda da RVP. Esta queda da RVP
associado ao fechamento do ductus provoca uma diminuio da presso
de AP e do VD. Nas primeiras semanas a RVP continua a cair devido ao
remodelamento da vasculatura pulmonar, com recrutamento de novos
vasos e diminuio da camada muscular das arterolas.
O aparecimento dos sintomas de algumas cardiopatias congnitas
depende do aumento da RVS e reduo da RVP; no momento em que estes
eventos ocorrem, a criana pode ficar sintomtica facilitando o diagnstico.
Neste grupo esto, por exemplo, as comunicaes interventriculares ou
entre vasos de grande calibre.
A circulao neonatal tem algumas diferenas da circulao do
lactente mais velho: a espessura das paredes dos ventrculos direito e
esquerdo, os shunts que ainda ocorrem no forame oval ou canal arterial
nos primeiros dias de vida, a resposta mais acentuada do RN em relao a
vasoconstrico pulmonar na presena de hipoxemia, acidose e hipercapnia,
e o alto consumo de oxignio do RN mesmo em repouso, necessitando
de um DC bastante alto. O DC do RN em torno de 350ml/kg/min cai para
150 ml/kg/min nos primeiros 2 meses e depois mais gradualmente para 75
ml/kg/min (como o adulto). A alta concentrao de Hb fetal do RN pode
interferir na entrega de O2 tecidual, necessitando haver um maior DC para
compens-lo.
Sumrio:
No feto, as trocas gasosas ocorrem na placenta e praticamente no
existe fluxo pulmonar. A circulao paralela, proporcionada pelos shunts.
O sangue melhor oxigenado ejetado pelo VE, para o crebro e miocrdio,
enquanto o sangue menos oxigenado ejetado pelo VD para a placenta.
O miocrdio fetal imaturo quando comparado ao adulto e tem pouca
reserva diastlica. No nascimento o DC aumenta, em parte, pela melhora
da contratilidade e tambm pela diminuio da ps-carga. Depois ao longo
dos meses o DC vai diminuindo e a reserva diastlica vai melhorando. Com
a vasodilatao pulmonar, os shunts centrais se fecham e se estabelece
uma circulao em srie. Em patologias cardacas essa transio pode no
ocorrer.
!!
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!2
FISIOLOGIA
CARDIOVASCULAR
NA GRAVIDEZ
Cristina Kalls Hueb
INTRODUO
So numerosas as alteraes anatmicas, fisiolgicas e bioqumicas
que acontecem no organismo da mulher durante o ciclo gravdico
puerperal. Elas comeam logo aps a fecundao, continuando durante
toda a gravidez e visam suprir as novas necessidades materno-fetais.
As principais adaptaes na funo cardaca ocorrem nas primeiras
oito semanas de gestao.
(1)
O dbito cardaco apresenta um aumento de
incio precoce, devido diminuio da resistncia vascular perifrica e ao
aumento da frequncia cardaca. O volume plasmtico sofre elevao entre
as semanas 10 e 20.
(2)
A funo ventricular influenciada pela diminuio da
resistncia vascular perifrica e pelas alteraes da pulsatilidade arterial.
Mesmo em gestantes sem cardiopatias essas adaptaes podem gerar
sinais e sintomas tais como: dispnia, ortopnia, cansao fcil, palpitaes,
edema perifrico e at mesmo sncopes, sendo a sua compreenso de
grande interesse para o mdico.
O conhecimento das alteraes cardiovasculares que ocorrem durante a
gravidez normal crucial para o diagnstico de condies patolgicas que
possam se desenvolver.
A seguir discutiremos os mltiplos fatores que contribuem para as
alteraes cardiovasculares da gestao.
CORAO
A elevao progressiva do diafragma desloca o corao para
posio quase transversal. O pice do rgo move-se para cima e para a
Captulo
12
!3
esquerda rodando ligeiramente para frente.
(3)
Como resultado, observa-se
um aumento da silhueta cardaca nos exames radiolgicos. Alm disto, a
gestante normal pode apresentar pequeno grau de efuso pericrdica o que
tambm colabora para o aumento da silhueta cardaca.
(4)
A intensidade
destas alteraes cardacas depende do tamanho e da posio uterina, do
tnus muscular abdominal e da configurao do trax e do abdome.
Observa-se um aumento da espessura da parede do ventrculo
esquerdo sem significativa alterao de sua contratilidade
(5)
. Esta alterao
no cumulativa nas gestaes subseqentes.
(6)

Pode-se ouvir sopros cardacos devido ao aumento do fluxo
sanguneo e vasodilatao, caracterizando o estado hiperdinmico
prprio da gravidez. Existe o aparecimento de sopro sistlico em 90% das
gestantes, sopro diastlico em 20% das gestantes e sopro contnuo em 10%
das mesmas.
(7)
Extras sstoles so freqentes e h especial susceptibilidade
taquicardia paroxstica supraventricular.
(2)
O eletrocardiograma caracteriza-se por um desvio do eixo eltrico para a
esquerda em funo da alterao de posio do corao.
(2)
No puerprio, a descompresso do diafragma com seu conseqente
rebaixamento, favorece o retorno do corao para a sua topografia normal.
Assim, o ictus que havia sido desviado para a esquerda volta a se localizar
na linha mamilar. Progressivamente, desaparecem os sopros fisiolgicos e a
hiperfonese de bulhas.
DBITO CARDACO
H um incremento no dbito cardaco de 30 a 40% (de 4,5 para 6,5l/
minuto em mdia).
(8)
O dbito cardaco comea a aumentar em torno da
10 a 12 semanas de gestao, alcanando seu pico mximo entre a 20 e
24 semanas, e a partir da, mantm-se relativamente constante.
(8)
A elevao do dbito cardaco decorrente ao aumento da
frequncia cardaca e volume sistlico. No incio da prenhez predomina o
aumento do volume sistlico e no final, aumento da frequncia cardaca.
(8)
Na gestao avanada o dbito cardaco significativamente maior
quando a gestante assume o decbito lateral esquerdo do que quando
em posio supina. Isto porque o tero comprime a veia cava inferior,
dificultando o retorno venoso.
(9)
Durante o primeiro perodo do trabalho de parto (dilatao cervical) o
dbito cardaco aumenta moderadamente (15 a 30% acima dos valores
pr-trabalho de parto) e durante o segundo perodo (expulsivo) o esforo
materno torna este aumento expressivo (45%).
(10)
Entretanto, o maior
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!4
aumento ocorre aps o terceiro perodo (dequitao), chegando a 80% e
decorrente a autotransfuso.
(10)
Chamamos de autotransfuso a pletora da
circulao de retorno que se segue rpida descompresso abdominal, pela
expulso fetal e retrao uterina. Existindo portanto, uma sobrecarga do
corao direito e da circulao pulmonar facilitando o desenvolvimento de
edema agudo dos pulmes, particularmente em cardiopatas e hipertensas.
O dbito cardaco retorna a valores pr-gravdicos normais cerca
de duas semanas aps o parto.
(10)
FREQUNCIA CARDACA
Comparando-se a frequncia cardaca basal em pacientes antes
e durante a gestao, observou-se aumento mdio de 16 batimentos
por minuto. Esta elevao inicia-se muito cedo, na gravidez incipiente,
sugerindo mecanismo hormonal (gonadotrofinas corinicas).
A elevao inicialmente discreta com aumento progressivo ao
longo da gestao.
(11)
PRESSO ARTERIAL
A presso arterial sistlica sofre pequena queda (3 a 5 mmHg),
porm a presso diastlica sofre reduo significativa (5 a 15mmHg). Os
valores mais baixos so obtidos no segundo trimestre, voltando aos nveis
pr-gravdicos antes do termo. A presso arterial sofre influncia da posio
materna, sendo menor quando a gestante adota a posio supina do que
no decbito lateral ou na posio ereta.
(8)
Durante o trabalho de parto a presso sistlica aumenta de 15 a 25
mmHg e a presso diastlica de 10 a 15 mmHg.
(8)
Nveis pressricos sistlico acima de 140mmHg e diastlicos acima
de 90mmHg, assim como, o acrscimo de 30mmHg na presso sistlica
e de 15mmHg na presso diastlica, a partir da 20 a 24 semanas de
gestao caracterizam a Sndrome Hipertensiva Especfica da Gravidez
(DHEG). A DHEG a principal causa de mortalidade materna no Brasil, da
a importncia da sua identificao.
RESISTNCIA VASCULAR
Todos os componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona
encontram-se elevados na gestao normal.
(12)
A renina produzida
pelo rim materno e pela unidade tero-placentria enquanto que o
angiotensinognio (substrato da renina) produzido pelo fgado materno
e fetal. Esta elevao dos nveis de angiotensinognio em parte devido
!5
aos altos nveis de estrognios produzidos na gestao normal. Entretanto,
a despeito dos nveis elevados destas substncias, existe uma crescente
refratariedade vascular ao pressora da angiotensina com conseqente
diminuio da resistncia vascular.
(12)
A administrao de angiotensina II
provoca menor resposta hipertensiva em gestantes que em mulheres no
grvidas. As gestantes normotensas que se mostram reativas a doses de
angiotensina II so propensas a desenvolver DHEG. A relativa insensibilidade
vascular, se deve em parte a ao de prostaglandinas (prostaciclinas e
prostaglandinas E2) cuja produo encontra-se elevada na gestao normal.
Alm das prostaciclinas, a progesterona assim como o clcio tem ao na
refratariedade a angiotensina II.
(2)
O acmulo de adenosina monofosfato cclico (cAMP), na camada
muscular lisa dos vasos tambm auxilia para o seu relaxamento.
(2)
Esse
efeito obtm-se atravs da administrao de teofilina, que inibindo a
fosfodiesterase III, principal reguladora da concentrao intracelular de
cAMP.
(2)
CONDIO VENOSA
A gestao est associada a mltiplas alteraes da fisiologia venosa.
Estas incluem o relaxamento da parede e a elevao da presso venosa
nas extremidades inferiores. Como resultado observamos o aparecimento
de veias varicosas, teleangiectasias, prpura, doena hemorroidria entre
outras. O tratamento destas afeces conservador durante a gestao.
A medida que a hemodinmica venosa retorna aos nveis pr-gravdico, o
que ocorre dentro de algumas semanas aps o parto, existe regresso total
ou parcial desses distrbios. Quando as alteraes persistem impem-se a
necessidade de tratamento especfico.
(13)
Um estado de hipercoagulabilidade acomete o organismo da
gestante. A estase resultante da compresso das veias plvicas e da veia
cava inferior pelo tero gravdico, associada a diminuio do tnus venoso,
causam uma elevao do risco de trombose venosa profunda alm de
contribuir para desenvolvimento de edema, muito freqente em gestantes
que se aproximam do termo.
(13)
VOLUME SANGUNEO
O volume sanguneo apresenta um aumento significativo (30
a 50%) e de incio precoce (6 semanas), com pico mximo no segundo
trimestre, aumentando lentamente at o termo. Esta elevao apresenta
uma variao interpessoal e dependente das caractersticas da gravidez
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!
(ex: multparas apresentam maior incremento que primparas; gestaes
mltiplas experimentam progresso 15% maior).
(14)
A hipervolemia fisiolgica da gravidez, garante o suporte de oxignio e
nutrientes para o feto e protege a me contra os efeitos lesivos da diminuio
do retorno venoso, decorrente de compresso uterina durante a gestao
e da perda sangunea no parto.
(15)
Gestantes com volemia inalterada ou
pouco aumentada, no perodo da embriognese tm fetos com restrio
de crescimento intra-uterino
(16)
. Em gestantes normais e em portadoras
de hipertenso arterial crnica h ntida correlao entre a expanso do
volume plasmtico e o peso fetal.
(17)
O volume globular tambm cresce (33%) embora menos
acentuadamente que o plasmtico (45%), ocasionando uma discreta
reduo da hemoglobina sangunea e do hematcrito, condio conhecida
como anemia fisiolgica da gravidez.
(14)
A Organizao Mundial de Sade
considera a concentrao de hemoglobina de 11g/dl como limite inferior
aceitvel para a gestante.
(8)
Embora a concentrao de hemoglobina esteja
diminuda, a hipervolemia possibilita a perfuso e a oxigenao dos tecidos.
Essas alteraes retornam a valores pr-gravdicos com 6 a 8 semanas aps
o parto.
CIRCULAO CUTNEA
O fluxo sanguneo cutneo est aumentado na gravidez,
especialmente nos antebraos, mos e ps. Verifica-se acrscimo de 500ml
na circulao cutnea.
(8)
A vasodilatao gera elevao da temperatura e o aparecimento de eritema
palmar. A pele quente e pegajosa. As mucosas das vias respiratrias
superiores esto freqentemente congestas.
SNDROME DA HIPOTENSO SUPINA
A partir da segunda metade da gestao, estando a paciente em
decbito dorsal, existe algum grau de compresso da veia cava inferior
que pode produzir queda sbita da presso arterial em associao com
a bradicardia vaso-vagal reflexa.
(9)
Esta combinao provoca lipotmia,
nusea, vmitos, tontura, queda do estado geral e at mesmo sncope. O
alvio alcanado pela simples mudana de decbito, do dorsal para o
lateral preferencialmente esquerdo.
(9)
Esta combinao provoca lipotmia,
nusea, vmitos, tontura, queda do estado geral e at mesmo sncope.
!
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!
SISTEMA RENINA-
ANGIOTENSINA-
ALDOSTERONA
Marclio Faraj
CONSIDERAES INICIAIS
A dimenso do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA),
inicialmente, pode ser mensurada pelo volume de publicaes cientficas
existentes em torno do mesmo, sobretudo nos ltimos 50 anos.
Na verdade, a sua relevncia peculiar pode ser caracterizada, no
mundo mdico, atravs de seu envolvimento marcante na fisiologia e
fisiopatologia cardiovasculares. A homeostasia cardiovascular e grande
contingente da patologia humana, de forma significante, so moduladas
pelas atividades do SRAA, ora em regime de normalidade, ora desdobradas
em regime de distrbio: hiperfuno e/ou disfuno.
(1)
A origem das informaes sobre esse sistema guarda estreita relao
com a pesquisa de fator causal e/ou correlacionado com o desenvolvimento
da hipertenso arterial sistmica (HAS). Essa inquietante investigao,
malgrado remontando centenas de anos passados, comeou a ensejar
alguns indcios de validade no incio do sculo XIX, quando a doena renal
foi relacionada diretamente com a HAS, porm, sem lastro objetivo na
poca, em termos morfofuncionais, capaz de encaminhar ou de confirmar
aquelas pistas aventadas.
Aps incontveis pesquisas, no final do sculo XIX (1898), agora
de modo objetivo, a possvel relao de causa e efeito entre o rgo renal
e a doena arterial hipertensiva (DAH) comeou a ser conhecida, atravs
do trabalho de Tiegerstedt e Bergman, com a ratificao da presena
de um agente vasopressor em extratos renais corticais no purificados
Captulo
13
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
200
de coelhos. Esses pesquisadores, injetando o aludido agente na veia de
animais, constataram o seu marcante efeito vasopressor. Este evento pode
ser considerado, em termos de conhecimento, o embrio do sistema que
porvindouramente tornar-se-ia o SRAA.
(2)
Tiegerstedt e Bergmam denominaram a substncia de renina,
salientando tal fato a sua considervel concentrao no tecido renal, todavia
no procedendo a caracterizao, na poca, da provvel ao deste agente
humoral na patognese da hipertenso arterial.
No sculo XX (1934), Goldblatt e colaboradores, investigando
a etiologia renal da HAS, fundamentados em trabalhos experimentais
adequadamente conduzidos e documentados, demonstraram pela primeira
vez o advento de quadro hipertensivo persistente, com a colocao de
clamps nas artrias renais de ces.
(3)
Desta maneira, aps a suspeio inicial do envolvimento renal na
patognese da hipertenso arterial, posteriormente sucedeu a descrio
da renina, com evidncias concretas da ocorrncia da secreo dessa
substncia pelo parnquima renal. Na evoluo de alguns decnios, foi
confirmada uma (possvel) hipertenso renovascular, atravs das pesquisas
concludas pelo grupo de Goldblatt. Entretanto, ainda continuaram sem
elucidaes efetivas, tanto o mecanismo de ao da renina como agente
vasopressor, quanto a provvel participao de outras substncias no
processo patognico da HAS.
Dando continuidade a trilha cientfica, inicialmente pavimentada
pelas investigaes de Goldblatt e colaboradores, em l940, Braun-
Menendez, na Argentina, e Page e Helmer, nos Estados Unidos da Amrica
(EUA), descreveram, ao mesmo tempo, uma substncia de origem renal
vasopressora, de natureza polipeptdica, denominada pelo grupo argentino
de hipertensina e de angiotonina pelos pesquisadores americanos. Num
ponto ambos os grupos concordaram: a renina era uma enzima, que,
atuando sobre um substrato plasmtico, ensejaria a bioformao de um
polipeptdeo, que seria o substrato do agente vasopressor descrito pelos
referidos pesquisadores.
(4,5)
Ato contnuo o desdobrar de cerca de 20 anos de querelas, de
intransigncias e tambm de debates cientficos em torno da denominao
definitiva do agente vasopressor, cuja primazia era reivindicada tanto pelo
grupo argentino quanto pelos pesquisadores americanos, o bom senso,
finalmente, prevaleceu, e, no escoar da dcada de cinqenta o sculo
passado, a substncia foi rebatizada definitivamente de angiotensina.
(1,4,5)
Devido sua relevante participao na homeostasia cardiovascular,
20!
os agentes em meno passaram a ser considerados como integrantes de
um sistema nitidamente vasopressor, fato que lhe enredou a denominao
de sistema renina-angiotensina (SRA).
Em 1952, Simpson e colaboradores isolaram uma substncia no
sangue venoso suprarrenal de ces e macacos, portadora de intensa ao
retentora de sdio, que foi denominada, inicialmente, de electrocortim.
Posteriormente, essa mesma substncia foi isolada em suprarenal de
bovinos. Aps ter sido desvendada a sua estrutura qumica, em 1954, essa
substncia passou a ser identificada como aldosterona.
Laragh e Genest, em 1958, de forma conclusiva, evidenciaram
que, no ser humano, o principal agente capaz de estimulao da secreo
adrenal de aldosterona era a angiotensina II (ngio II). Alm disso, Laragh,
Gavras e Brunner, pioneiramente, atravs de vrios trabalhos de pesquisa,
descreveram as interrelaes do SRA e da aldosterona na homeostasia
cardiovascular, com atuao especial no balano do sdio. Assim sendo,
em 1958, aps o cortejo de indcios e de evidncias, finalmente o sistema
ficou conhecido como sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
(1,2)
Diante dos fatos, a descrio definitiva do SRAA, iniciada em 1898
e concluda em 1958, abarcou cerca de 60 anos, e o mundo mdico, nos
ltimos 46 anos, tem testemunhado uma incrvel revoluo proporcionada
pelos renovados estudos feitos sobre a atuao humoral e tecidual deste
sistema e dos mais variados recursos farmacoterpicos crescentemente
disponveis na prtica mdica, objetivando interferir, modulando ou
bloqueando, no envolvimento do SRAA na patologia humana.

Figura l - Bioformao Bsica do SRAA
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
202
BASES BIOQUMICAS E FISIOLGICAS
A bioformao do SRAA ficou conhecida, detalhadamente, a partir
do final da dcada de cinquenta transata. Na poca, foi patenteado que
o desfecho biolgico do sistema em pauta dependia de dois substratos
(angiotensinognio e angiotensina I) e de duas enzimas (renina e ECA), para
que o advento da ngio II torne-se uma realidade, fato tambm indispensvel
para que suceda a secreo adrenal de aldosterona (figura 1).
(7-11)
A ECA (enzima conversora da angiotensina), evolutivamente, foi
muito estudada, assunto que tem sobremodo contribudo para a compreenso
do envolvimento do SRAA na fisiologia humana e no desenvolvimento de
doenas cardiovasculares. Trata-se de uma enzima metalopeptidase, que
atua como uma carboxipeptidase (dipeptidase) sobre inmeros substratos
(quadro I), acarretando diferentes aes em diversos tecidos da economia
orgnica, fato que j lhe conferiu, alhures, a denominao de enzima
promscua.
(7-13)
Quadro I - Principais Substratos da ECA
*
Angiotensina I (ngio I)

*
Bradicinina

*
Neurotensina

*
Encefalina

*
Dinorfna

*
Neuroquinina

*
Hormnio Luteinizante

*
Substncia P
A propsito, a ECA, em termos cardiovasculares, atua
metabolizando tanto a ngio I quanto a bradicinina, evento que se verifica
predominantemente ao nvel do leito vascular pulmonar, onde esta enzima
foi chamada, inicialmente, de cininase II. Portanto, do ponto de vista
fisiolgico, a carboxipeptidase em questo exibe duas aes nitidamente
vasopressoras, sendo uma direta (ativao do SRAA) e outra de forma
indireta (inativao do sistema calicrena-cinina).
(7-15)
203
Quadro II - Principais Efeitos Farmacolgicos da Bradicinina

1 - AO SOBRE OS RECEPTORES B1-CININAS
* Vasodilatao direta
* Produo de IL-1 e de FNT pelos Macrfagos
* Algesia
* Edema
* Espasmo de Musculatura Lisa
2 - AO SOBRE OS RECEPTORES B2-CININAS
* Vasodilatao direta e indireta (liberao de xido ntrico)
* Reduo de hipertrofa parietal vascular e ventricular
* Regulao da composio e volume urinrios
Deve tambm ser assinalada a importncia fisiolgica e na
fisiopatologia humana do sistema calicrena-cinina, que apresenta a
bradicinina como seu principal agente humoral. Com efeito, a bradicinina,
em atividade parcrina, atua sobre dois receptores celulares conhecidos
por receptores B1-cininas (especialmente relacionados com a flogose) e B2-
cininas, produzindo efeitos farmacolgicos marcantes (quadro II).
(11-13)
Cumpre registrar que os efeitos da angiotensina II, dentro do
organismo do indivduo, tambm foram documentados com bastante
procedncia, fato que ensejou a compreenso do envolvimento deste
polipeptdeo na patognese e fisiopatologia, tanto de significantes tipos de
hipertenso quanto da insuficincia cardaca congestiva (ICC) (quadro III).
Durante muitos anos, a ngio II foi considerada a nica substncia
biologicamente ativa do SRA. Esta impresso atuou influenciando, nos
estudiosos do tema, o entendimento acerca do mesmo como um sistema
Quadro III - Efeitos (Inicialmente) Atribudos Angiotensina II

1 - Vasoconstrio (principalmente arteriolar)
2 - Secreo de Aldosterona
3 - Secreo do ADH (hormnio anti-diurtico)
4 - Estimulao Simptica
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204
hormonal, considerando que os seus dois primeiros componentes, o
angiotensinognio e a renina, liberados respectivamente pelos rgos
heptico e renal, em ltima instncia, ainda a ECA agindo no leito vascular
pulmonar, acarretariam o advento da ngio II, que tem sido considerada
como a mais importante substncia efetora do SRA, exercendo as suas
aes em rgos-alvo distantes do local de sua bioformao.
(8, 10)
Com o passar dos tempos, em funo de reiteradas pesquisas
encaminhadas acerca do assunto, novas informaes foram adicionadas ao
acervo de conhecimentos sobre o SRA. Sem dvida, os aspectos conceituais
tradicionais deste sistema, em decorrncia da realizao de estudos muito
especializados, com a utilizao de tcnicas de Northern Blotting e ensaios
de hibridizao, foram, em vrios pontos, ampliados e/ou corrigidos. Com
efeito, houve o reconhecimento da presena e possvel quantificao de
RNA-m para renina e angiotensinognio em diversos tecidos, alm dos
rgos renal e heptico, onde estes compostos foram inicialmente descritos,
outrora. Este fato ensejou a concluso de que outros tecidos, como o
miocrdio, os vasos, crebro, glndulas suprarrenais, rgos do aparelho
reprodutor, rim, etc, poderiam tambm produzir e secretar compostos
angiotensinrgicos.
(7- 11)
Considerando o estgio atual de conhecimentos em torno do
SRA, o mesmo, principalmente atravs da ngio II, pode apresentar aes
sistmicas (atividades endcrinas) e locais (atividades parcrinas, autcrinas
e intrcrinas) (figura 2).
(7- 11)
Evolutivamente, renovadas informaes cientficas, sobre o SRAA,
foram crescentemente acumuladas, dilatando a complexidade do mesmo,
que, sem dvida, um dos mais importantes sistemas envolvidos com a
homeostase cardiovascular.
Com efeito, em termos de novidades, j so conhecidos alguns
205
peptdios menores, chamados de agentes angiotensinrgicos, que podem
mediar relevantes aes perifricas e centrais do SRA. Neste mister, podem
ser mencionadas a angiotensina III (ngio III, ou ngio 2-8), angiotensina
IV (ngio IV, ou ngio 3-8) e a angiotensina 1-7 (ngio 1-7), que so tambm
biologicamente ativas, oriundas da biotransformao tanto da angiotensina
I (ngio I, ou ngio 1-10) quanto da angiotensina II (ngio II, ou ngio 1-8),
com o concurso da ECA e/ou de outras enzimas, como a quimase, cage,
tonina, etc (figura 3).
(7- 11, 27)

Ademais, foram descritos alguns receptores celulares das
angiotensinas, que, acionados pelos mediadores do SRA (principalmente
pela ngio II), desencadeiam atividades celulares pertinentes, nos diversos
nveis de ao do sistema (figura 2). Os principais receptores celulares do
SRA, altamente especficos, so conhecidos por receptor AT
1
e AT
2
, sendo
amplamente distribudos no organismo humano, conferindo a ngio II,
por conseguinte, marcantes efeitos em diversos tecidos e rgos. Outros
receptores celulares de angiotensinas, como o receptor AT
4
e o AT
1-7
, tm,
paulatinamente, denotado participao na homeostase cardiovascular.
(1, 2,
7-11)
As abrangentes evidncias farmacolgicas denotam que a grande
maioria dos efeitos teciduais da ngio II, decorrente de sua interao com
o receptor celular AT
1
(quadro IV).
lcito salientar que o receptor AT
1
compreende duas formas,
conhecidas por AT
1
a e AT
1
b, fato detectado atravs de clonagem homloga
e anlise genmica. At o momento, estas formas do receptor celular AT
1

no patentearam quaisquer diferenas significantes, do ponto de vista
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
20
fisiolgico, ou farmacolgico.
(8 - 10)
A seu turno, o receptor AT
2
um receptor celular primariamente
embrionrio. Est envolvido na diferenciao e crescimento celular
durante o desenvolvimento fetal e, ainda, este receptor parece mediar
a apoptose (morte celular programada). No indivduo adulto, a sua re-
expresso verifica-se em decorrncia de traumas ou outras injrias, como
Quadro IV - Principais Efeitos (Modernamente) Atribudos ngio II
1 - VASOCONSTRIO
Vasos arteriais (resistncia vascular perifrica total)
Vasos venosos (vnulas)
Arterola eferente renal
2 - RETENO HIDROSSALINA
Efeito tubular (ao direta)
Secreo de Aldosterona
Secreo de Vasopressina
Aumento da sede
3 - CRESCIMENTO CELULAR
Proliferao de Cardiomicitos
Proliferao de micitos parietais vasculares
Proliferao de fibroblastos parietais cardacos
4 - MODULAO SIMPTICA CENTRAL E PERIFRICA
5 - ESTRESSE OXIDATIVO
Produo de nion superxido
6 - PRODUO DE ENDOTELINAS
7 - INIBIO DA FIBRINLISE
Estimulao da PAI-1
8 - ATENUAO DO REFLEXO BARORRECEPTOR
20
re-estenose ps-angioplastia coronria com balo, IAM (infarto agudo do
miocrdio) e ICC. No homem, a relao dos receptores celulares AT
1
-AT
2

est sob influncia da presso atrial direita e funo ventricular esquerda.
(8
- 18)
indubitvel o envolvimento das atividades celulares, mediadas pela
ao da ngio II sobre os subtipos de receptores AT
1
e AT
2
, na fisiopatologia
da disfuno ventricular, tendo em vista a repercusso da ao ao nvel do
receptor AT1 (quadro IV) e no receptor AT
2
, onde a ao da ngio II (e da
ngio 1-7, ngio III, e ngio IV) promove vasodilatao e efeitos inibitrios
na proliferao celular (efeitos anti-proliferativos parietais ventriculares e
arteriolares).
(16- 18)
Analisando a evoluo conceitual do SRAA, h duas etapas bem
distintas neste processo. Uma abarcaria o conceito que poderia ser tachado
de tradicional e a outra envolveria o conceito moderno, considerando os
conhecimentos atuais sobre os aspectos funcionais deste sistema.
No tocante ao conceito tradicional (figura 4), a sua aluso permite
avaliar o dimensionamento da relevncia do SRAA, do ponto de vista da
homeostasia cardiovascular.

Por outro lado, abrangendo diversos indcios e conhecimentos
j firmados referentes ao tema, o conceito moderno do SRAA retrata a
justificada importncia do envolvimento do mesmo, tanto na fisiologia
quanto na patologia cardiovascular humana (figura 5).
(8- 11)

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208

interessante frisar que, concernente a aldosterona, diante dos fatos
que refletem a sua trajetria no organismo humano, alm de considerar
sobretudo as mltiplas conotaes que a mesma exibe no aparelho
circulatrio, atualmente o seu papel fisiolgico e fisiopatolgico pode ser
abarcado, tambm, atravs de conceitos tradicionais (figura 6) e moderno
(figura 8), tendo em vista o seu importante envolvimento na patologia
cardaca e vascular.
A aldosterona, que um mineralocorticide, foi descrita
incialmente envolvida, do ponto de vista fisiolgico, com o metabolismo
do sdio e, consequentemente, com participao especial na regulao
hidroeletroltica do organismo. Portanto, no transcurso de algumas dcadas,
esta substncia permaneceu ostentando este perfil tradicional, no tocante
fisiologia cardiovascular, sobretudo em face sua conexo com o SRA,
20
tendo em vista que a sua secreo plasmtica, a partir do crtex adrenal,
foi relacionada com a ao da ngio II neste local, ato contnuo a ativao
deste sistema (figura 6).
(1, 2, 7)
No decorrer dos anos, houve o reconhecimento etiolgico de um
tipo de hipertenso arterial (formao tumoral produtora de aldosterona
na cortical suprarrenal) dependente da elevao plasmtica sustentada
desse mineralocorticide (hiperaldosteronismo primrio), ao passo que foi
ratificada a participao dessa substncia na fisiopatologia de entidades
clnicas distintas, como a ICC (independente da cardiopatia causal), cirrose
heptica descompensada, sndrome nefrtica, carcinomatose peritonial,
etc, fato atribudo a uma adaptao fisiopatolgica, caracterizada pela
vigncia de hipofluxo (hipoperfuso) renal sustentado, aferido no ambiente
do aparelho justa-glomerular, acarretando, como corolrio, a ativao do
SRAA (hiperaldosteronismo secundrio).
(6, 7)

BASES DA FARMACOTERAPIA ATUAL DO SRAA
Na proporo em que o papel inusitado do SRAA tem sido
renovadamente patenteado, sobretudo do ponto de vista da patologia
cardiovascular humana, algumas tentativas farmacoterpicas tambm tm
sido realizadas, por inmeros pesquisadores, objetivando modular o SRAA.
A saralasina foi um dos primeiros agentes farmacolgicos empregados neste
mister, contudo, por ter enredado diversos problemas farmacocinticos,
esta droga no obteve o xito esperado no mbito da teraputica, tendo
sido, consequentemente, o seu uso h muitos anos abandonado, na prtica
mdica.
A demonstrao do primeiro inibidor da ECA (IECA) ocorreu, em
1975, com a descoberta do captopril, fato que propiciou, posteriormente,
o aparecimento de novos componentes, tambm integrados na prtica
mdica como IECA, denominados, sucessivamente, de enalapril e lisinopril.
vlido salientar que o brasileiro Ferreira, em 1965, foi o responsvel
pela descoberta do composto que, mais tarde, originaria a pesquisa e o
desenvolvimento do primeiro IECA. Com efeito, este pesquisador observou
a presena, no veneno da serpente Bothrops jararaca, de um fator com
propriedade para potencializar a ao (hipotensora) da bradicinina. Em
1968, tambm foi demonstrado que o veneno botrpico apresentava
polipeptdios capazes de inibir a ECA. A ulterior constatao de que a ECA
era, ao mesmo tempo, a cininase II, foi uma questo pura e simplesmente
de tempo.
(7 13, 15 - 22)
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2!0

Desta forma, num determinado momento da historiografia do SRAA,
ficou denotada a eficcia dos IECA no tangente modulao farmacoterpica
deste sistema. Esta comprovao descerrou uma nova quanto promissora
era do tratamento da HAS, considerando que os IECA, em termos de efeitos
farmacolgicos, do ponto de vista de agente anti-hipertensivo, exibiam a
propriedade de inibir a ativao de um sistema nitidamente vasoconstritor
(SRAA) e, simultaneamente, promover a desrepresso da atividade de um
sistema, obviamente vasodilatador (sistema calicrena-cinina), fato que veio
caracterizar as bases efetivas de sua propalada farmacodinmica (figura 7).
verdade que ainda no est claramente definido, se os efeitos
farmacolgicos dos IECA podem ser elucidados completamente, por conta
de suas aes sobre o SRA. Em face da ECA ser a mesma carboxipeptidase
(cininase II), responsvel pela biodegradao da bradicinina, a ao dos
IECA tanto atua inibindo a formao da ngio II, quanto tambm aumenta
a sobrevida e, por conseguinte, as atividades parcrinas das cininas, fato
que enreda a elevao da biossntese de prostaglandina mediada pela
bradicinina.
(21 - 25)
Ademais, vlido assinalar que potencializao da cinina pode ser
to importante quanto a supresso da ngio II, na mediao dos efeitos
farmacolgicos dos IECA. A propsito, em muitos modelos experimentais
de insuficincia cardaca, os IECA exercem efeitos favorveis no processo
de remodelao cardaca e na sobrevida, fato que ainda no foi observado,
de modo definitivo, com o uso de agentes antagonistas de receptores AT1
da ngio II neste mister, tanto quanto esta vantagem dos IECA anulada
pela co-administrao de antagonista da bradicinina.
(14, 15, 22 - 26)
Em funo da crescente importncia dos IECA, em termos de
2!!
teraputica cardiovascular, houve grande motivao no tocante s
pesquisas visando o desenvolvimento de novos integrantes de seu grupo,
que rapidamente passaram a ser empregados na prtica mdica (quadro
V).(22)
H algum tempo, j esto sendo empregados na teraputica
cardiovascular, os antagonistas, ou bloqueadores, dos receptores AT
1
da
ngio II (quadro VI), visando inicialmente o tratamento da HAS, tanto
quanto indicados, posteriormente, para a farmacoterapia da ICC. Essas
drogas receberam a denominao de ARA (antagonistas dos receptores
de angiotensina), ou de SARA (antagonistas seletivos dos receptores de
angiotensina).
(25 - 27)

Quadro VI - Principais Antagonistas dos Receptores AT
1
Losartan
Valsartan
Irbesartan
Candesartan
Telmisartan
Eprosartan
Olmesartan
Quadro V - Classificao Farmacolgica dos IECA
1 - GRUPO SULFIDRIL
Captopril
2 - GRUPO CARBOXIL
Enalapril
Lisinopril
Cilazapril
Ramipril
Benazepril
Trandolapril
Perindopril
Quinapril
3 - GRUPO FOSFINIL
Fosinopril
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2!2
Sem embargo, o bloqueio farmacolgico do receptor AT
1
propicia
a elevao plasmtica da ngio II, cujas consequncias clnicas potenciais
ainda no esto efetivamente elucidadas. Entretanto, pelo menos duas
consequncias, teoricamente, podem suceder com a elevao sustentada
da ngio II. Assim sendo, em face alta especificidade dos bloqueadores
da ngio II concernente ao receptor AT
1
, a primeira consequncia seria
traduzida pelo prprio aumento da concentrao plasmtica da ngio II,
fato que enredaria uma estimulao sustentada (agonismo farmacolgico)
dos receptores AT
2
, retratando uma possvel ao (teraputica) benfica
destes agentes farmacolgicos, porquanto h evidncias de que os receptores
celulares AT
2

estariam relacionados com efeitos parietais antiproliferativos
(e vasodilatadores). A outra consequncia, relacionada com o aumento
plasmtico da ngio II, decorrente do bloqueio dos receptores AT
1
, seria
o advento de um efeito rebote, refletido pela elevao da presso arterial,
ato contnuo a suspenso, na terapia, do antagonista do receptor AT
1
.
oportuno enfatizar que, at o momento, ainda no houve nenhum registro
deste aventado efeito rebote.
(21 - 28)

J foi demonstrada a produo de aldosterona fora da cortical das
suprarrenais. Este fato foi evidenciado no corao e parece existir tambm,
no crebro, um sistema capaz de produzir aldosterona, fisiologicamente
marcante.
(29)
No eplogo dos anos oitenta, mais um papel sobremodo importante da
aldosterona, em termos de fisiopatologia cardiovascular, foi marcantemente
denotado, relacionando a hiperaldosteronemia secundria, observada
na ICC, com o desenvolvimento da fibrognese intersticial e perivascular
parietal cardaca, agravando evolutivamente a disfuno ventricular
sistlica. Desta maneira, no cardiopata crnico, cursando com o quadro de
insuficincia cardaca, j com significante comprometimento ventricular,
a aldosterona (cardaca) atuaria sobre os fibroblastos intersticiais do rgo
cardaco, promovendo a sua ativao, com a conseqente produo
anormal de fibras colgenas, fato que teve o condo de inaugurar a era
conceitual moderna da aldosterona (figura 8).
(26 -28)
Na verdade, conquanto tenha uma ao direta sobre a sntese de
colgeno pelos fibroblastos cardacos, a aldosterona tambm promove
uma potenciao das propriedades fibrognicas da ngio II. Os receptores
AT
1
localizados na clulas ventriculares seriam modulados atravs da ao
da aldosterona.
(29, 30)
Com efeito, aps a ocorrncia de infarto do miocrdio, no posterior
remodelamento ventricular, a elevao da ngio II cardaca associa-se a
2!3
um aumento da produo local de aldosterona, sem que haja, ao mesmo
tempo, elevao da secreo desse mineralocorticide pela cortical adrenal.
A hiperaldosteronemia local atuaria na fibrognese parietal cardaca de
forma direta e indiretamente, atravs da estimulao da transcrio dos
receptores celulares AT
1
.
(30)
CONSIDERAES FINAIS
A compreenso da dimenso fisiolgica do SRAA tem palmilhado
crescente multiplicao nos ltimos tempos. Este fato vlido concernente
aos componentes deste sistema e acerca de seus significados conceituais,
tradicional e moderno, no contexto da homeostasia cardiovascular (quadro
VII).(8 12, 27)
Quadro VII Evoluo Conceitual do SRAA
COMPONENTES CONCEITO TRADICIONAL CONCEITO MODERNO
Substratos
Angiotensinognio; ngio I
Angiotensinognio; ngio I;
ngio II
Enzimas Renina; ECA
Renina; ECA; Quimase;
Cage, Tonina; Prolil-endo-
peptidase; Aminopeptidases
Agentes Efetores ngio II; Aldosterona
ngio II; Aldosterona; ngio
1-7; ngio III; ngio IV
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
2!4
O SRAA continua a ser ampla e constantemente estudado, em
funo de sua conexo patognica com grande nmero de afeces
humanas. Renovadamente, fatos novos so adicionados ao acervo
singular desse sistema, que respalda, direta ou indiretamente, a patogenia
e/ou a fisiopatologia da sndrome metablica, da disfuno endotelial, da
hipertrofia ventricular, da aterosclerose, da fibrose orgnica, da apoptose,
etc.
(1, 27)
Atualmente, notria a relevncia farmacoterpica da modulao
e/ou do bloqueio do SRAA, principalmente no tocante ao tratamento de
paciente ostentando HAS e ICC e nos portadores de Diabetes Mellitus, fato
lastreado pela medicina baseada em evidncias (MBE), atravs de inmeras
publicaes cientficas, nos ltimos dois decnios.(27)
Quadro VIII - BENEFCIOS CONFERIDOS PELOS IECA, ARA e
BLOQUEADORES DA ALDOSTERONA
1 - NO TRATAMENTO DA HIPERTENSO
Controle da sintomatologia
Modulao do Simptico
Regresso da hipertrofia ventricular esquerda
Reduo da taxa de mortalidade
2 - NA TERAPIA DA ICC
Alvio da sintomatologia
Reduo das internaes hospitalares
Reduo da velocidade de deteriorao parietal
cardaca
Reduo da taxa de mortalidade
3 - NO TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS
Nefroproteo: Reduo da proteinria
Aumento da captao perifrica da glicose
Reduo da taxa de mortalidade
2!5
Os IECA, ARA e bloqueadores da aldosterona, empregados em
doses adequadas, so recursos farmacoterpicos de indispensvel utilidade
no tratamento da HAS (IECA e ARA), da ICC (IECA, ARA e bloqueadores de
aldosterona e do Diabetes Mellitus (IECA).
(27 - 43)
(quadro VIII).
ponto pacfico o notvel destaque conferido as implicaes
fisiolgicas e fisiopatolgicas do SRAA dentro da economia orgnica.
Este fato tem sido licitamente reconhecido, em funo dos progressivos
conhecimentos revelados e acumulados em torno assunto. Deste modo, a
contribuio cientfica outorgada pelo sistema em meno, mormente no
tocante a compreenso das doenas cardiovasculares, considerando, ainda,
as suas bases farmacomoduladoras respaldadas pela MBE (quadro VIII), tal
conjunto de fatos tem o condo de dividir a medicina contempornea,
de maneira inequvoca, nas eras pr e ps-advento do sistema renina-
angiotensina-aldosterona.
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2!
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220
FISIOLOGIA
BSICA DA
MEMBRANA
MITOCONDRIAL
Ubirajara Fernandes Valladares
Todos os seres vivos necessitam de suprimento contnuo e estvel de
energia para a manuteno de seus processos vitais. No organismo humano
ela obtida atravs da oxidao controlada dos alimentos ingeridos, e que
tem como subprodutos gs carbnico e gua. Essa oxidao, principalmente
das molculas de glicose e cidos graxos, libera energia que, no podendo
ser utilizada diretamente pelas clulas, armanzenada em ligaes qumicas
de alta energia no ATP ou Trifosfato de Adenosina.
O ATP um trinucleotdeo constituido pela base adenina, pelo
acar ribose e por trs fosfatos. A energia fica armazenada nas ligaes
existentes entre os dois ltimos fosfatos da molcula.
Fig.1 - Molcula de ATP
Captulo
14
22!
Quando necessrio, o ATP convertido em ADP (Difosfato de
Adenosina) liberando parte da energia armazenada, que ento utilizada
pela clula em suas reaes. As molculas de ATP so, assim, os reservatrios
ou moedas energticas da clula.
Parte do processo de liberao da energia dos alimentos e seu
armazenamento em ATP ocorre no citoplasma celular, e parte nas
mitocndrias (do grego mito: filamento e chondrion: grnulo).
A etapa citoplasmtica, chamada gliclise no necessita de
oxignio e tem baixo rendimento energtico, produzindo um saldo de duas
molculas de ATP para cada molcula de glicose oxidada. Isto representa
rendimento de aproximadamente 2 %, considerando-se a possibilidade de
se oxidar a glicose completamente e retirar dela toda a energia potencial
disponvel.
A etapa mitocondrial, aerbica, compreende vrias etapas e reaes
chamadas em conjunto de Respirao Celular. Tem alto rendimento e produz
saldo de 36 molculas de ATP para cada molcula de glicose oxidada.
A mitocndria capaz de aproveitar quase 50 % da energia contida
na glicose. Os outros 50 % so dissipados como calor, que ajuda a manter a
temperatura corporal nos seres homeotrmicos.
(1,2)
ORIGEM DA MITOCNDRIA

Acredita-se que os primitivos seres eucariontes (os que possuem
ncleo celular verdadeiro) surgiram h cerca de 1,4 bilhes de anos. Esses
seres eram anaerbicos e fagocitavam bactrias como as cianobactrias,
que j possuiam a capacidade de realizar respirao aerbica.
Fig. 2 Origem possvel
das mitocndrias
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
222
Segundo a teoria da endosimbiose (endo=dentro +
simbiosis=relao) proposta por Lynn Margulis (*) um organismo eucarionte
e anaerbico (fig.2) fagocitou uma bactria aerbica que, escapando
dos mecanismos digestivos da clula, estabeleceu com ela uma relao
permanente de simbiose: desse modo o eucarionte ganhou capacidade de
sintetizar ATP, ficando melhor adaptado a um meio cada vez mais rico em
oxignio, e a bactria proteo, nutrientes e um meio estvel . A perpetuao
dessa simbiose provavelmente foi a origem das mitocndrias.
As bactrias e as mitocndrias tm diversos pontos em comum que
reforam esta hiptese, como por exemplo: o DNA mitocondrial circular
como o das bactrias; a membrana externa da mitocndria parecida
com a membrana plasmtica dos eucariontes e a membrana interna tem
semelhanas com a bacteriana. Tambm as mitocndrias tm um sistema
de reproduo prprio como o das bactrias.
(1-6)
ESTRUTURA DAS MITOCONDRIAS
A primeira observao sobre as mitocndrias foi feita em 1894
por Altmann, que as denominou bioblastos e sugeriu sua relao com
a oxidao celular, mas somente a partir de 1950, com a inveno do
microscpio eletrnico, foi possvel conhecer mais sobre a estrutura dessa
organela.
As mitocndrias tm, em geral, forma arredondada ou alongada,
com aproximadamente 0,5 micrmetros de dimetro e vrios micrmetros
de comprimento. Seu nmero proporcional atividade metablica da
clula. (uma clula tpica contm aproximadamente 2000 mitocndrias,
que ocupam cerca de 20% de seu volume).
Fig.3 Membranas Mitocondriais
(7)
223
Tm volume varivel que se altera de acordo com a atividade
metablica. Sua localizao no fixa, mas geralmente situam-se prximas
aos locais onde h grande consumo de energia, como por exemplo, a poro
inicial do flagelo do espermatozide ou prximas s estruturas contrteis
do msculo cardaco.
A microscopia eletrnica mostra que a mitocndria formada por
duas membranas e dois compartimentos: uma membrana externa, lisa,
que a delimita e uma membrana interna cheia de invaginaes para o
interior da organela, que forma as chamadas cristas mitocondriais.
A espessura dessas membranas de aproximadamente seis
nanmetros. Entre essas duas membranas existe o espao intermembranas,
que mede de seis a oito nanmetros.
A membrana interna delimita outro compartimento que contm a
matriz mitocondrial, substncia semelhante ao gel, e que contm, alm de
elevada concentrao de enzimas, material gentico, substratos, ons, etc.
A membrana externa lisa e sua face externa est em contato com
o citosol, sendo permevel a ons, metablitos, CO2, O2, ATP, ADP e a
diversos polipeptdeos, sua composio qumica e estrutural assemelha-se
da membrana plasmtica celular (bicamada lipdica). A permeabilidade
deve-se principalmente presena de grandes protenas embebidas na
bicamada fosfolipdica. Essas protenas, chamadas Porinas, formam canais
inicos voltagem-dependentes, que permitem a passagem de molculas
com at 20 ngstroms de dimetro para o espao intermembranas
(7)
.
Fig.4 Membrana Mitocondrial Externa
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
224
Na membrana externa tambm so encontradas enzimas que
participam do processo de sntese dos lipdios mitocondriais, e outras que
transformam lipdios em substncias que so posteriormente metabolizadas
na matriz.
A Membrana interna, contrastando com a membrana externa,
altamente impermevel a ons e substratos, facilitando a penetrao de certas
substncias e dificultando a passagem de outras. livremente permevel
somente ao oxignio, CO2 e gua. Tem grande contedo protico (cerca de
75 % de protenas) e rica em cardiolipina, um fosfolipdio que contribui
para essa impermeabilidade ao dificultar a passagem de ons, que se em
altas concentraes na matriz mitocondrial, poderiam interferir na sntese
de ATP. Apresenta numerosas cristas que ampliam em muito sua rea de
contato com a matriz, caracterstica que aumenta a eficincia das reaes
qumicas que ocorrem em sua superfcie. O nmero de cristas varia com a
atividade metablica da clula.
A superfcie interna dessa membrana est em contato com a matriz
mitocondrial e tem um grande nmero de pequenas partculas em forma
de raquete chamadas de corpsculos elementares.
As principais estruturas existentes na membrana interna so os
complexos enzimticos que formam a cadeia respiratria e a protena
F1F0 ATP Sintase presente nos corpsculos elementares.
Fig.5 - Cristas da membrana interna que aumentam sua superfcie
de contato com a matriz
225
A cadeia respiratria, um complexo de protenas em seqncia,
faz o transporte dos eltrons liberados durante a oxidao dos substratos
derivados dos alimentos. A energia liberada durante esse transporte
utilizada para bombear prtons (H+) para o espao intermembranas,
criando um gradiente eletroqumico entre esse espao e a matriz
A F1F0 ATP Sintase faz a sntese do ATP a partir do ADP e nions
fosfato, num processo acoplado com a cadeia respiratria.
O transportador de eltrons NAD (Nicotinamida Adenina
Dinucleotdeo) capta os eltrons liberados durante o processo oxidativo
dos alimentos na matriz mitocondrial e os entrega cadeia respiratria.
A energia liberada pelos eltrons durante sua passagem por essa cadeia
utilizada para bombear prtons (H+) para o espao intermembranas.
Como a membrana mitocondrial interna altamente impermevel
a ons, forma-se um gradiente eletroqumico de prtons entre o espao
intermembranas e a matriz. Esses prtons tendem a entrar na matriz
movidos por esse gradiente, mas o nico caminho possvel atravs de
um canal inico especfico para prtons existente na protena F1F0 ATP
Sintase.
Ao passarem pela F1F0 ATP Sintase os prtons cedem parte de sua
energia que utilizada por essa protena para sintetizar ATP.
Vimos que a membrana mitocondrial interna altamente
impermevel maioria dos substratos existentes no espao intermembranas.
Fig.6 Mecanismo Oxidativo e Eletroltico Transmembrana
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
22
Para transport-los at a matriz, existem complexos proticos inseridos nessa
membrana, e que funcionam como poros especficos para determinadas
substncias.
Nas membranas mitocondriais existem tambm canais inicos e
complexos proticos que fazem o transporte de ons, ATP, ADP, cidos Graxos,
substratos como o Malato e Fumarato e inmeras outras substncias entre o
citosol, espao intermembranas e a matriz mitocondrial.
A matriz preenche o espao formado pela membrana interna. Tem
caractersticas de gel (cerca de 50% de gua) e contm, alm das muitas
enzimas necessrias oxidao dos substratos derivados dos alimentos,
o DNA mitocondrial, RNA, ribossomos, material protico em forma de
grnulos, clcio, magnsio, cofatores, ons inorgnicos, oxignio dissolvido,
CO2, protenas transportadoras, produtos intermedirios do Ciclo de Krebs,
etc.
Devido s inmeras invaginaes da membrana interna, nenhuma
parte da matriz fica muito longe de sua superfcie. Isso permite que os
substratos dissolvidos na matriz alcancem rapidamente os complexos
proticos e sistemas transportadores existentes nos corpsculos elementares
existentes na membrana interna.

na matriz que acontece o Ciclo de Krebs, uma seqncia de
reaes enzimticas que oxidam os substratos como a Acetil-coenzima A,
produzida a partir dos diversos substratos derivados dos alimentos.
Esses substratos entram no Ciclo de Krebs e so oxidados
progressivamente, formando dixido de carbono e gua. Durante o processo
Fig.7 Transporte de Substratos Transmembrana
22
h liberao de eltrons, capturados pelas protenas transportadoras
NAD (Nicotinamida Adenina Dinucleotdeo) e FAD (Flavina Adenina
Dinucleotdeo) e transportados cadeia respiratria, onde cedero a
energia necessria sntese de ATP.
(8-19)
Fig.8 - Ciclo de Krebs
Citrato
Isocitrato
alfa-cetoglutarato
Succinil-CoA
Succinato
Fumarato
Malato
Oxalacetato
NADH
FADH
2
CO
2
NADH
NADH
GTP
(ATP)
CO
2
SUBSTRATOSDERIVADOSDOSALIMENTOS
(Acetil-CoA)
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230
FISIOLOGA
APLICADA
DE LOS TBULOS
EN T Y DEL RETCULO
SARCOPLASMTICO
Alicia Mattiazzi
Cecilia Mundia-Weilenmann
Leticia Vittone
La contraccin de cada clula del msculo cardaco o miocito, es
consecuencia de un conjunto de fenmenos que comienzan en la superficie
de la clula, en la membrana celular o sarcolema, con la despolarizacin
de la misma (potencial de accin), y culmina en el interior del miocito,
con la contraccin, fenmeno que ocurre a nivel de los miofilamentos. A
este proceso, que tiene como nexo y principal protagonista al ion Ca
2+
, que
aumenta en el citoplasma luego del potencial de accin para unirse a las
protenas contrctiles, se lo denomina acoplamiento xcito-contrctil
(AEC).
Figura 1: Ultraestructura de la clula miocrdica. Las miofibrillas estn
ordenadas en paquetes de filamentos gruesos y finos. El retculo sarcoplasmtico
es una red de tbulos anastomosados entre s que envuelven a las miofibrillas. El
extremo de los tbulos se dilata, formando las cisternas terminales prximas a los
tbulos transversales o tbulos en T. Estos ltimos son invaginaciones del sarcolema.
Las mitocondrias estn situadas debajo del sarcolema y entre las miofibrillas.
Captulo
15
23!
Luego de la contraccin, el Ca
2+
citoslico elevado, desciende,
con lo que se produce la relajacin. Tanto la membrana celular y las
invaginaciones de la misma que conforman los tbulos en T, como el retculo
sarcoplasmtico (RS), son sistemas de membranas celulares fundamentales
en el AEC y la relajacin miocrdicas, que describiremos a continuacin
(Figura 1).
SARCOLEMA Y TBULOS T. DESCRIPCIN GENERAL
La membrana celular del miocito cardaco, presenta invaginaciones
que se introducen profundamente en el interior de la clula, llamadas tbulos
transversales o tbulos en T. Por fuera de esta membrana, se encuentra la
denominada membrana basal o glicoclix, compuesta fundamentalmente
por glicoprotenas y mucopolisacridos. Esta membrana acompaa a la
membrana celular en sus invaginaciones hacia el interior de la clula. El
sistema sarcolema-glicoclix, posee sitios cargados negativamente, con
gran afinidad por el ion Ca
2+
. El Ca
2+
unido a estos sitios, juega un papel
fundamental en el proceso de AEC, alimentando dos vas de entrada del ion
a la clula:
a) Una va principal, los canales de Ca
2+
, o canales L, situados en
el sarcolema.
(1)
Estos canales son operados por voltaje, es decir, se abren o
activan cuando la membrana se despolariza a aproximadamente -40 mV y
se inactivan luego lentamente, comportamiento por el que se les denomina
canales de tipo L (Long lasting current o corriente de larga duracin). La
entrada de Ca
2+
por los canales L ocurre durante la fase 2 o meseta del
potencial de accin y representa la principal corriente despolarizante de
esta fase (I
Ca
). Estos canales son sensibles a las dihidropiridinas (DHPs), por
lo que tambin se denominan receptores de dihidropiridinas (DHPR). La
mayor parte de las DHPs actan como bloqueantes de los canales de Ca
2+

o antagonistas (como por ej., la nifedipina, la nisoldipina y la nitrendipina),
en tanto que algunas DHPs, actan como agonistas (como por ejemplo el
enantimero () del Bay K 8644 ). Los agonistas clcicos prolongan el tiempo
de apertura del canal, aumentando as la entrada de Ca
2+
a la clula.
(2)

Los canales de Ca
2+
son complejos proteicos multimricos formados por
cinco unidades (a
1
, a
2
, b, g, d), que son codificadas por genes separados.
La subunidad a
1
contiene el poro por el que entra el Ca
2+
y los sitios de
unin para los antagonistas y agonistas clcicos y contendra adems
los sitios de unin de la protena kinasa A (PKA), de la protena quinasa
dependiente de Ca
2+
y calmodulina (CaMKII) y de la protena quinasa C
(PKC).
(3-5)
Las subunidades a
2
, b, g y d, tienen propiedades regulatorias. La
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
232
subunidad g, slo se expresa en el msculo esqueltico. La inactivacin de
los canales es dependiente del potencial de la membrana, del tiempo y del
Ca
2+
intracelular.
(6)
Esta ltima dependencia puede proveer de una suerte de
mecanismo de retroalimentacin negativo, que controle y limite la entrada
de Ca
2+
a la clula. El Ca
2+
que entra a la clula a travs de la va I
Ca
, se
unira a la calmodulina y ejercera localmente un efecto inactivador sobre
el propio canal, antes de formar parte del Ca
2+
citoslico global,
(7)
(Figura
2). Coexistiendo con esta inactivacin del canal, tambin dependiente de
Ca
2+
y calmodulina, se describe adems una facilitacin de la corriente de
Ca
2+
del canal, que estara producida por una fosforilacin dependiente de
CaMKII (Figura 2).
(8)
Los canales de Ca
2+
, tambin se activan (aumentan la
probabilidad de apertura del canal) cuando por estimulacin -adrenrgica,
se fosforilan por la subunidad cataltica de la PKA.
(9)

b) Una segunda va de entrada de Ca
2+
a la clula, es el intercambiador
Na
+
/Ca
2+
(NCX), tambin situado en el sarcolema, cuya funcin principal es
la de extruir 1 in Ca
2+
de la clula intercambindolo por 3 iones Na
+
que
introduce a la misma (modo directo o forward del intercambiador), pero
que tambin puede funcionar en sentido inverso, introduciendo Ca
2+
a la
clula y extruyendo Na
+(10, 11)
(Figura 3).
El NCX es un transportador electrognico
(12)
, por lo que la direccin
con la que funciona instante a instante durante el ciclo cardaco, depende
Figura 2: Inactivacin y facilitacin de canal de Ca
2+
tipo L. En reposo,
el canal de Ca
2+
est cerrado con la calmodulina (C - N) unida del lado citoslico
del extremo carboxilo terminal. Cuando se despolariza la membrana, ocurre la
activacin y el influjo de Ca
2+
. El Ca
2+
que entra se fija a la calmodulina y provoca la
inactivacin del canal. Pero adems la quinasa dependiente de Ca
2+
y calmodulina
(CaMKII) fosforila el canal, enlenteciendo la inactivacin y causando la facilitacin
de la corriente de Ca
2+
. P: sitio de fosforilacin.
233
del potencial de membrana y de las concentraciones de Na
+
y Ca
2+
a ambos
lados de la misma. En condiciones normales el NCX acta sacando Ca
2+
,
durante la mayor parte del potencial de accin, constituyndose en un
mecanismo importante para la relajacin miocrdica.
(13)
En condiciones
especiales de aumento del Na
+
intracelular, como ocurre en la insuficiencia
cardaca, o al comienzo de la reperfusin, luego de un perodo de isquemia,
el intercambiador puede invertirse durante parte del potencial de accin y
contribuir a la entrada de Ca
2+
a la clula
(14,15)
. Esta entrada de Ca
2+
podra
resultar perjudicial si ocurre en forma importante, ya que si bien limitara
la disfuncin sistlica, contribuira tambin a una cada ms lenta del Ca
2+

durante la relajacin y a una disfuncin diastlica.
RETCULO SARCOPLASMTICO: DESCRIPCIN GENERAL
El retculo sarcoplasmtico (RS) (Figura 1), es el principal reservorio
de Ca
2+
del miocito y su principal funcin es la liberacin y secuestro de
Ca
2+
hacia y desde el citosol, respectivamente, de modo que interviene en
los dos procesos fundamentales que acabamos de mencionar, el AEC y la
relajacin. El RS est formado por un conjunto de tbulos anastomosados
entre s, que envuelven como un manguito a las miofibrillas (Figura 1). Estos
tbulos, orientados longitudinalmente, se anastomosan en su parte central
y se dilatan en los extremos, para formar cisternas terminales, orientadas
transversalmente. Las cisternas aparecen a uno o ambos lados de los tbulos
en T, ntimamente asociados a su superficie, constituyendo las denominadas
diadas, que son las estructuras ms frecuentes en el msculo cardaco,
o triadas, si son dos a cada lado, que son ms frecuentes en el msculo
Figura 3: Esquema del intercambiador NCX. El intercambiador NCX extruye
de la clula un ion Ca
2+
en contratransporte con 3 iones Na
+
, cuando acta en su
modo directo. En su modo revertido el intercambiador permite el influjo de Ca
2+
.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
234
esqueltico. A nivel de las cisternas del RS, se encuentran los denominados
receptores de rianodina (RyR).
(16)
Estas son estructuras proteicas muy
complejas, denominadas as por su afinidad con el alcaloide rianodina, que
han sido purificadas e identificadas como los canales liberadores de Ca
2+

del RS (Figura 4). Los RyR tienen un dominio citoplasmtico, compuesto
por cuatro unidades polipeptdicas, a la manera de un trbol de cuatro
hojas, y un dominio de transmembrana, que representara la porcin del
RyR que forma el canal de Ca
2+
. Cada unidad del RyR tiene un sitio donde
se fija el Ca
2+
, y uno donde se fija la rianodina. Posee adems sitios de unin
a distintos ligandos, que regularan su funcin.
(17)
Cada unidad est adems
asociada a una protena denominada FKBP12.6, por ser capaz de unirse a
una droga llamada FK506, que regulara la actividad del canal. FKBP12.6,
tambin llamada calstabin2, estabilizara el canal, reduciendo la prdida
de Ca
2+
por el mismo en distole.
(18)
Las membranas del RS poseen adems
otra protena, la Ca
2+
-ATPasa o bomba de Ca
2+
del RS, (tambin denominada
SERCA2, sigla del ingls que significa Sarcoplasmic (Endoplasmic) Reticulum
Calcium ATPase, isoforma 2), que secuestra Ca
2+
activamente desde el citosol
al RS.
ACOPLAMIENTO XCITO-CONTRCTIL Y RELAJACIN MIOCRDICOS
La Figura 6 es un esquema del AEC en el msculo cardaco. Luego del
estmulo, la membrana se despolariza por la entrada de sodio (Na
+
) a travs
de los canales rpidos de Na
+
. A partir de los 40 mV, se abren los canales
Figura 4: Estructura del canal de rianodina (RyR). P: sitio de fosforilacin.
PP1 y PP2a: protenas fosfatasas. PKA: protena quinasa. mAKAP: protena de
anclaje de la PKA muscular. FKBP 12.6
o Calstabin 2: Protena estabilizante del RyR.
Modificado de: (38).
235
lentos de Ca
2+
tipo L. El Ca
2+
entra a la clula a travs de dichos canales,
durante el plateau o meseta del potencial de accin. El Ca
2+
que entra y
origina la corriente de Ca
2+
(I
Ca
), produce la liberacin de ms Ca
2+
del RS, a
travs de los RyR. Este fenmeno se denomina liberacin de Ca
2+
inducida
por el Ca
2+
. La liberacin de Ca
2+
inducida por el Ca
2+
es facilitada por la
disposicin de los canales L del sarcolema, que se enfrentan a los RyR del
RS. El Ca
2+
es liberado en cuantos que se denominan chispas o en ingls
sparks, por la manera que se ven con la microscopa de fluorescencia.
Las sparks se unen temporal y espacialmente para dar lugar al aumento
de Ca
2+
citoslico global, que es el que finalmente, al unirse a las protenas
contrctiles, produce la contraccin.
(21)
El Ca
2+
aumentado en el citosol se
une a la troponina C (TnC). La unin del Ca
2+
a la TnC libera una inhibicin
preexistente, ejercida por el complejo troponina-tropomiosina, para la
interaccin de las dos protenas contrctiles fundamentales, la actina y la
miosina. El Ca
2+
acta entonces, no como un activador de la contraccin,
sino como un des-represor. A este conjunto de fenmenos que comienzan a
nivel del sarcolema con la despolarizacin de la membrana y finalizan a nivel
de los miofilamentos, con la contraccin, se lo denomina acoplamiento
xcito-contrctil o AEC. El anlisis del AEC indica que la esencia del latido
cardaco consiste fundamentalmente en una circulacin organizada, cclica
del Ca
2+
desde y hacia el RS. El aumento de Ca
2+
citoslico es transitorio
y se denomina transient de Ca
2+
. En condiciones normales, virtualmente
todo el Ca
2+
que entra a la clula, lo hace a travs de los canales de tipo L.
La entrada de Ca
2+
a travs del NCX, trabajando en su modo revertido, es
poco significativa y ocurre en el comienzo de la meseta del potencial de
accin.
La transitoriedad del aumento de Ca
2+
(transient de Ca
2+
), se debe
a que el Ca
2+
liberado por el RS, es recapturado por el RS, a travs de la
SERCA2. Este descenso del Ca
2+
citoslico producido por la SERCA2 es el
responsable de un porcentaje importante de la relajacin. El porcentaje
restante est a cargo del modo forward o directo del NCX, que saca de la
clula el Ca
2+
que entra a travs de los canales de tipo L. De esta manera,
la clula no se sobrecarga Ca
2+
. La proporcin relativa en que la SERCA2
y el NCX contribuyen a la relajacin, es variable de acuerdo a las especies.
En la rata, por ejemplo, la SERCA2 contribuye en aproximadamente 90%
a la cada del Ca
2+
citoslico que lleva a la relajacin y el NCX al 9 %. El
pequeo porcentaje restante, corresponde a lo que se ha dado en llamar
slow guys: La Ca
2+
-ATPasa de la membrana y las mitocondrias. En el
conejo y en el hombre, la relacin es de aproximadamente 70 - 28 y 1- 2
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
23
Figura 6: Esquema del acoplamiento xcito-contrctil. La entrada de Ca
2+

por los canales L (receptor de dihidropiridinas, DHPR) del sarcolema (SL) produce la
liberacin de Ca
2+
del retculo sarcoplasmtico (RS) a travs del canal de liberacin
de Ca
2+
(receptor de rianodina, RyR). El Ca
2+
liberado se une a la troponina C de
los miofilamentos (MF) y produce la contraccin. Parte del Ca
2+
es extrudo de la
clula por el intercambiado Na
+
/ Ca
2+
(NCX), pero la mayor parte es retomado por
el RS a travs de la Ca
2+
-ATPasa del RS (SERCA2). Esta enzima est regulada por la
fosfolamban. La Ca
2+
ATPasa del sarcolema participa en el mantenimiento
del Ca
2+

diastlico.
% respectivamente.
(22)
Ambos sistemas (SERCA2 y el NCX ), compiten por
el Ca
2+
citoslico. Si la SERCA2 est activada por la fosforilacin de la
PLB, por ejemplo, la velocidad de secuestro de Ca
2+
aumentar y el Ca
2+

secuestrado en el RS aumentar en relacin al que se extruye fuera de la
clula. Esto provocar, no slo un aumento de la velocidad de relajacin,
sino tambin de la carga del RS y por lo tanto del Ca
2+
liberado para la
prxima contraccin.
(20)

LA PLB Y LA REGULACIN DE LA RELAJACIN Y CONTRACTILIDAD
MIOCRDICAS
El rol funcional de la PLB fue dilucidado a travs del uso de animales
transgnicos y modelos de ratones con ablacin gnica (gene knock-
out (KO) mouse models). El gen murino de la PLB fue ablacionado por
recombinacin homloga de clulas embrionarias madres o pluripotenciales
(stem), generndose ratones deficientes en PLB (PLBKO). Estos ratones no
se diferencian a nivel morfolgico e histolgico, de las ratones silvestres
controles (wild type, WT).
(23)
Estudios bioqumicos comprobaron que la
afinidad de la SERCA2 por el Ca
2+
estaba significativamente aumentada en
los corazones PLBKO comparados con los WT. Estos hechos son compatibles
23
con los descriptos previamente en membranas in vitro, acerca de la
modulacin funcional de la SERCA2 ejercida por la PLB. Determinaciones
de la funcin mecnica y de los transients de Ca
2+
en miocitos cardacos
aislados de los ratones PLBKO, revelaron un aumento de la contractilidad
en paralelo con un aumento de la velocidad de ascenso y cada del
transient de Ca
2+
intracelular
(24)
(Figura 7). Estos ratones PLBKO tenan
adems una mayor carga de Ca
2+
en el RS. El estado de hipercontractilidad
de los miocitos aislados deficientes de PLB, se observ tambin a nivel del
rgano entero, en preparaciones de corazones perfundidos, trabajando en
condiciones de precarga, poscarga y frecuencia controladas, y a nivel del
animal entero, en los que la contractilidad se evalu a travs de catteres
intraventriculares y ecocardiografa.
(23, 25, 26)


Figura 7: Efecto de la fosforilacin de la fosfolamban (PLB) y de la alteracin
de la relacin SERCA2/PLB sobre la contractilidad miocrdica. La fosforilacin de
PLB (A) impide el efecto inhibitorio que la PLB ejerce sobre la SERCA2 y aumenta
la retoma de Ca
2+
por el RS. Esta situacin se asocia a un aumento de la fuerza
desarrollada y a una aceleracin de la relajacin (lnea punteada). Lo mismo sucede
cuando se produce la ablacin de PLB (B), las SERCA2 estn desrreprimidas por la
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
238
En resumen, la ablacin de la PLB se asoci con un significativo
aumento de la contractilidad, observado a nivel celular y a nivel del rgano
y del animal intacto. Por otro lado, en animales con sobreexpresin de PLB,
se observ una disminucin de la afinidad de la SERCA2 por el Ca
2+
. Las
propiedades contrctiles de estos animales con sobreexpresin de PLB, fue
opuesta a la de los PLBKO. Comparados con los controles WT, los miocitos
de estos animales presentaban una menor contractilidad y una menor
amplitud y velocidad de cada del transient de Ca
2+
.
(27)
Estos hallazgos son
consistentes con una menor afinidad de la SERCA2 por el Ca
2+
.
La menor contractilidad y relajacin que presentan los animales
que sobreexpresan PLB, desaparece sin embargo, luego de la estimulacin
-adrenrgica. Los resultados obtenidos a travs de la aplicacin de la
ingeniera gentica, revelan el papel de la PLB en la regulacin de la actividad
de la SERCA2, adems de la importancia de la relacin estequiomtrica
entre PLB y SERCA2, en la determinacin de la contractilidad y la relajacin
miocrdicas. Esta relacin puede estar alterada en distintas patologas y
ser responsable, al menos en parte, de las alteraciones de la contractilidad
y relajacin observadas en las mismas. Por otra parte, es de suma
importancia adems, la regulacin de esa interaccin PLB/SERCA2, a travs
de la fosforilacin de la PLB. Esta fosforilacin se hace fundamentalmente
a travs del sistema b-adrenrgico.
LA REGULACIN b-ADRENRGICA DE LA CONTRACTILIDAD Y
LA RELAJACIN
Los principales factores fisiolgicos que regulan en forma aguda
el nivel de contractilidad miocrdica son, el estiramiento, la frecuencia
cardaca y la estimulacin b-adrenrgica. En este captulo nos referiremos
a esta ltima. La Figura 8 muestra que la PLB se fosforila en el corazn
intacto, funcionando, en el residuo Thr
17
y el Ser
16
.
(19, 28, 29)
La fosforilacin
de estos residuos produce un aumento en la velocidad de relajacin y en
la contractilidad miocrdicas.. Este es, como se dijo ms arriba, el principal
mecanismo por el que la estimulacin b-adrenrgica regula la contractilidad
miocrdica, ya que al aumentar la velocidad de secuestro de Ca
2+
por el RS,
aumenta la velocidad de relajacin y el contenido de Ca
2+
del RS, el que
ser liberado en la prxima contraccin.
falta del inhibidor fisiolgico PLB (PLB Knock out). Finalmente cuando se produce
una sobreexpresin de PLB (C), la afinidad de la SERCA2 por el Ca
2+
disminuye
as como el secuestro de Ca
2+
por el RS. Esto se acompaa por una disminucin
de la fuerza desarrollada y un enlentecimiento de la relajacin (lnea punteada).
23
Sin embargo, no es el nico nivel del AEC en el que acta la
estimulacin b-adrenrgica, regulando la contractilidad y relajacin
miocrdicas. Como se muestra en el esquema de la Figura 9, la estimulacin
b-adrenrgica regula la contractilidad y relajacin miocrdicas actuando a
nivel de los canales de Ca
2+
tipo L de la membrana, a los que fosforila a
travs de la activacin de la PKA. Esta fosforilacin aumenta la magnitud
del influjo de Ca
2+
travs de los canales.
(9)
La magnitud de este influjo de
Ca
2+
(trigger), es un determinante importante de la magnitud de Ca
2+
que
se libera por el RS, a travs del mecanismo de liberacin de Ca
2+
inducida
por el Ca
2+
, descripto ms arriba. La estimulacin b-adrenrgica fosforila
adems a la troponina I (TnI),
(30)
una protena del filamento fino, cuya
Figura 8: Efectos de la estimulacin -adrenrgica. Panel superior:
Registros de la actividad mecnica de corazones de ratas aislados y perfundidos
con distintas concentraciones del agente -adrenrgico, isoproterenol. A medida
que aumenta la concentracin de isoproterenol aumenta la presin desarrollada,
la mxima velocidad de desarrollo de la presin y se acelera la relajacin. P: presin
desarrollada. dP/dt: primera derivada de P respecto al tiempo. Panel inferior:
La fosforilacin de ambos residuos de PLB, Ser
16
y Thr
17
, inmunodetectada por
anticuerpos especficos, aumenta con concentraciones crecientes de isoproterenol
(Iso).
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
240
fosforilacin disminuye la afinidad por el Ca
2+
de la TnC, la protena que
como se vio antes, se une al Ca
2+
para permitir la interaccin entre la actina
y la miosina, que produce la contraccin miocrdica. Esta menor afinidad
de la TnC por el Ca
2+
facilita el desprendimiento del Ca
2+
de la misma y
por lo tanto la relajacin. La estimulacin b-adrenrgica fosforila tambin
a los RyR.
(31)
Estudios in vitro, en bicapas lipdicas, y ms recientemente
en preparaciones intactas, indican que el RyR puede ser fosforilado tanto
por PKA, en el residuo Ser
2809
, como por CaMKII. El sitio de fosforilacin
por CaMKII es controvertido. Algunos resultados indican que es el mismo
sitio fosforilado por PKA, y que habra otros sitios fosforilables por CaMKII,
todava no identificados.
(32)
Estudios recientes parecen demostrar, por otra
parte, que el sitio fosforilado por CaMKII es el Ser
2815
, muy prximo, pero
distinto al fosforilado por PKA.
(33)
Todava es discutido el papel de estas
fosforilaciones en el AEC.
Figura 9: Esquema de la estimulacin b-adrenrgica. La unin del agonista
-adrenrgico a su receptor aumenta el AMPc que a travs de la PKA fosforila
protenas. En el sarcolema (SL), la fosforilacin del canal de Ca
2+
aumenta la
entrada de Ca
2+
a la clula y contribuye al aumento de la contractilidad. A nivel del
retculo sarcoplasmtico (RS), la fosforilacin de la fosfolamban aumenta la retoma
24!
de Ca
2+
por el RS lo que conduce a un efecto relajante, pero tambin al aumentar
la carga de Ca
2+
del RS, lleva a un aumento de la contractilidad. La fosforilacin
de los receptores de rianodina (RyR), tambin a nivel del RS, podra contribuir al
efecto inotrpico positivo. Finalmente la fosforilacin de la troponina I (TnI) de los
miofilamentos (MF), disminuye la sensibilidad al Ca
2+
de los mismos contribuyendo
al efecto relajante de los agonistas -adrenrgicos.
EL ACOPLAMIENTO XCITO-CONTRCTIL EN SITUACIONES
PATOLGICAS

Insuficiencia cardaca
Diferentes tipos de evidencias sealan que gran parte de las
alteraciones que ocurren en la insuficiencia cardaca humana y en diferentes
especies animales, se debe a alteraciones en el manejo del Ca
2+
que se originan
a su vez en alteraciones en la expresin o en la regulacin de protenas que
intervienen en el AEC. En miocitos y trabculas de corazones de pacientes
en los ltimos estadios de la insuficiencia cardaca, se ha descripto una
disminucin de la amplitud y una prolongacin de la cada del transient
de Ca
2+
.
(34)
Estas alteraciones tienen importantes consecuencias en el AEC
y la disfuncin sistlica y diastlica de la insuficiencia cardaca. Existe
una pltora de estudios en diferentes modelos de insuficiencia cardaca,
que describen diferentes alteraciones, incluso algunas contradictorias, en
el funcionamiento y la expresin de las protenas que intervienen en el
AEC. La mayora de los estudios, incluidos aquellos realizados en pacientes
con insuficiencia cardaca congestiva, revelan que la expresin de la
SERCA2 est disminuida, en tanto que la de la PLB permanece inalterada
o relativamente menos disminuida que la de la SERCA2, de tal manera
que la relacin PLB/SERCA2 est aumentada.
(35,36)
Adems, se ha descripto
tambin una disminucin en la fosforilacin del sitio Ser
16
de PLB, que puede
reflejar la down regulation del sistema b-adrenrgico en la insuficiencia
cardaca, y que contribuira a disminuir la afinidad de la SERCA2 por el
Ca
2+
.
(37)
Un hecho descripto tambin por la mayora de los autores, es una
sobreexpresin del NCX.
(38)
En conjunto, estas alteraciones produciran un
enlentecimiento de la relajacin y una menor carga de Ca
2+
por el RS, ya
que una SERCA2 ms inhibida, resultara mucho menos competente frente
a un NCX sobreexpresado. De esta manera, gran parte del Ca
2+
circulante,
que en condiciones normales sera recuperado por el RS, se extruye y
pierde fuera de la clula, a travs del NCX, trabajando en su modo directo.
Estas alteraciones podran ser la base, por lo menos en gran parte, de la
disminucin del transient de Ca
2+
y de la contractilidad que se observan en
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
242
la insuficiencia cardaca. Por otra parte, en la insuficiencia cardaca existen
por lo menos dos condiciones que promueven el funcionamiento del modo
revertido del NCX: 1. La prolongacin del potencial de accin, que mantiene
el potencial de membrana a un nivel que favorece este modo del NCX y 2.
El aumento del Na
+
intracelular. La entrada de Ca
2+
por el modo revertido
del NCX podra resultar perjudicial si ocurre en forma importante, ya que si
bien limitara la disfuncin sistlica, podra contribuir tambin a una cada
ms lenta del Ca
2+
durante la relajacin y a una disfuncin diastlica.
(39)

Estudios recientes parecen indicar que, en la insuficiencia cardaca, se
produce adems, una hiperfosforilacin del RyR
(31)
. Esta hiperfosforilacin,
producira el desprendimiento de la protena FKBP12.6, estabilizante del
RyR. Dicho desprendimiento determinara una prdida de Ca
2+
por el RyR
en distole, que contribuira a un menor contenido de Ca
2+
en el RS (y por
lo tanto menor contractilidad) y a un aumento del Ca
2+
diastlico. Estos
resultados son sin embargo motivo de gran controversia en la actualidad.
Basados en que una de las alteraciones principales en el AEC de
la insuficiencia cardaca es la menor expresin de la SERCA2, la Figura 10
muestra diferentes potenciales estrategias teraputicas, tendientes a mejorar
el manejo de Ca
2+
alterado.
Figura 10 - Representacin esquemtica de las diferentes estrategias
utilizadas para aumentar la funcin del RS a travs de la modulacin de la actividad
de PLB o la relacin PLB/SERCA2. La funcin del complejo PLB/SERCA2 puede ser
regulada por: a) la sobreexpresin de un mutante dominante negativo de la PLB,
que reemplace a la PLB nativa; b) la disminucin de
la transcripcin y traduccin
de la PLB; c) el aumento de la expresin de la SERCA2
243
ATONTAMIENTO CARDACO (STUNNING)
El atontamiento miocrdico (stunning), es una disfuncin reversible
del corazn que es sometido a un perodo de isquemia lo suficientemente
corto, como para no producir necrosis.
(40)
Esta disfuncin, se manifiesta
mecnicamente por una menor contractilidad en relacin al perodo pre-
isqumico, que se recupera lentamente. Eventualmente, al cabo de horas, das
o semanas, la recuperacin es completa. De ah la definicin de disfuncin
reversible. Estudios en roedores han demostrado que la causa principal
de esta disfuncin reversible, sera una disminucin de la sensibilidad al
Ca
2+
de las protenas contrctiles, provocada por una protelisis de la TnI,
debida a la activacin de proteasas (calpasas), por el aumento de Ca
2+

que ocurre al comienzo de la reperfusin.
(41)
Otros estudios sealan, sin
embargo, que otras protenas del citoesqueleto o involucradas en el AEC y
la relajacin, estaran tambin involucradas en la disfuncin del miocardio
atontado.
(42)
La Figura 11 muestra resultados obtenidos en corazones de
animales sometidos a un perodo corto isquemia y reperfusin, en los que
se realizaron medidas de parmetros mecnicos y de la fosforilacin de los
residuos de PLB. Como se ve, al comienzo de la reperfusin se produce un
aumento de la fosforilacin del residuo Thr
17
de PLB. Se ha demostrado
que esta fosforilacin ocurre por un aumento de Ca
2+
, que se produce
al comienzo de la reperfusin a travs del NCX, trabajando en su modo
revertido, a travs del cual se activara a la CaMKII.
(43)

Figura 11: Curso en el tiempo de la fosforilacin del residuo Thr
17
de PLB durante
la isquemia y reperfusin. Corazones aislados y perfundidos de rata fueron
sometidos a isquemia global por 20 minutos y luego reperfundidos durante 30
min. De los corazones congelados a distintos tiempos durante este protocolo se
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
244

La fosforilacin de la Thr
17
est favorecida por la simultnea
inhibicin de las fosfatasas que desfosforilan PLB, producida por la
acidosis intracelular que existe en la isquemia y perdura al comienzo de
la reperfusin.
(44)
La cascada de seales involucradas en esta fosforilacin
aparece esquematizada en la Figura 12. Estudios de nuestro laboratorio
indican que la fosforilacin de este residuo, que es en realidad consecuencia
de la sobrecarga de Ca
2+
que ocurre al comienzo de la reperfusin,
contribuye a mejorar la captura de Ca
2+
por el RS y por lo tanto a limitar la
sobrecarga de Ca
2+
.
(45)
Estudios en animales transgnicos en los que el sitio
Thr
17
de PLB est mutado a Ala y por lo tanto no es fosforilable, demuestran
la importancia de esta fosforilacin en la recuperacin de la contractilidad
luego de la isquemia, ya que esta recuperacin es significativamente menor
en estos animales, con respecto a los WT, sin PLB mutada
(45)
(Figura 13). Estos
estudios revelan la importancia de las protenas del RS involucradas en el
manejo del Ca
2+
, no slo en el AEC normal, sino en situaciones patolgicas
como la insuficiencia cardaca o el atontamiento miocrdico.
aislaron vesculas de RS. Las protenas de RS se separaron por electroforesis y se
transfirieron a membranas que se enfrentaron a anticuerpos generados contra un
pptido de PLB que contiene el residuo de Thr
17
fosforilado (PThr
17
-PLB). Se muestra
un experimento representativo (panel superior) y los resultados totales obtenidos
(panel inferior). La fosforilacin de Thr
17
aument al comienzo de la isquemia y
ms an al inicio de la reperfusin. C: control, Isch: isquemia. R: reperfusin, Iso:
isoproterenol.
Figura 12: Cascada de seales involucradas en la fosforilacin del residuo de
Thr
17
de fosfolamban al inicio de la reperfusin luego de un perodo de isquemia.
245
Figura 13: Curso en el tiempo de la contractilidad (velocidad mxima de desarrollo
de la presin, +dP/dt) desarrollada por corazones de ratones que poseen el residuo
Thr
17
mutado a Ala (PLB-T17A) comparada con ratones que poseen la PLB nativa
(PLB-WT). La mutacin de
Thr
17
a Ala est asociada a una menor recuperacin de
la contractilidad luego de la isquemia.

F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
24
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F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
250
A existncia de canais de clcio foi sugerida, na dcada de 60, por
Godfraind
(1)
ao observar que alguns frmacos podiam alterar a contrao
das musculaturas lisas e cardaca ao bloquearem a entrada de clcio nas
clulas.
Em 1962, Hass e Hartfelder demonstraram que o verapamil apresentava
efeitos cronotrpicos e inotrpicos negativos. Fleckenstein constatou que o
efeito inotrpico negativo do verapamil estava associado com a diminuio
da entrada de clcio no msculo cardaco
(2)
.
Na dcada de 80, o desenvolvimento da tcnica de patch-clamp
(3)

permitiu uma descrio eletrofisiolgica do canal, em que se baseou a
primeira classificao de canais de clcio como ativados por baixa ou alta
voltagem.
ULTRA-ESTRUTURA DOS CANAIS DE CLCIO

Com a tcnica de patch-clamp, os canais de clcio foram
classificados, em 1984, do ponto de vista eletrofisiolgico, como canais
ativados por baixa voltagem (LVA low voltage activated) ou ativados por
alta voltagem (HLA - high voltage activated)
(4)
.
Os canais ativados por baixa voltagem (LVA) tambm so
denominados canais tipo T (transitrios).
Os canais ativados por alta voltagem (HVA) compreendem canais
que so sensibilizados por substncias diferentes. Foram identificados
primariamente os canais denominados como tipo L (long-lasting), sensveis
CANAIS DE CLCIO:
ULTRAESTRUTURA,
FISIOLOGIA E
FARMACOLOGIA
APLICADA
Osvaldo Sampaio Netto,
Larissa de Oliveira de Lima Coutinho Coutinho
Captulo
16
25!
diidropiridina, presentes na musculatura esqueltica, corao, msculo
liso e neurnios. Os canais HVA no sensveis diidropiridina foram
denominados canais tipo N, presentes nas clulas de Purkinje no cerebelo e
terminaes pr-sinpticas
(5)
.
Pesquisas com toxinas animais demonstraram a existncia de
canais tipo N
(6)
, que eram bloqueados pela omega-conotoxina, presentes
em caracis marinhos, e a existncia de canais supostamente do tipo
N, que no eram sensveis a esse bloqueio. Outros estudos mostraram a
presena de canais bloqueados pela presena de toxinas de aranhas,
omega-agotoxina IVA, denominados canais tipo P
(7)
. Estudos em canais do
tipo P em ocistos identificaram canais com baixa sensibilidade agotoxina
e foram denominados de canais tipo Q
(8)
. Como a diferenciao entre os
canais do tipo P e os canais do tipo Q no muito clara, esses canais so
usualmente denominados de canais tipo P/Q
(9)
.
Outros canais, resistentes tanto diidropiridina como omega-
conotoxina, foram denominados de canais tipo R (resistentes). Trabalhos
mostram que esses canais podem ser bloqueados por nquel
(10)
.
No final da dcada de 80, com a clonagem de canais, foi possvel
Figura 1 - Subunidades que constituem um canal de clcio.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
252
identificar as protenas que compem os canais de clcio. A primeira protena
identificada em canais tipo T foi denominada alfa-1 (1); posteriormente
identificou-se uma protena que foi denominada de alfa-1S, presente nos
canais tipo L da musculatura esqueltica
(11)
.
A figura 1 apresenta o esquema de um canal de clcio composto
por um tipo de protena 1, com a presena das subunidades beta (b), alfa-2
(
2
), gama () e delta (). Entretanto, os canais de clcio podem apresentar
variaes em sua composio, com diferentes tipos de protenas alfa1 e
ausncia de uma ou mais das outras subunidades.
Diversas subunidades alfa-1 foram identificadas, e os canais de
clcio foram classificados de acordo com a subunidade alfa-1 (Tabela 1). A
subunidade alfa, com exceo da alfa-1S, foi a primeira a ser identificada
na musculatura esqueltica; segue a ordem alfabtica de descobrimento de
A at I
(12)
.
Subunidade alfa-1 (a1)
A protena alfa-1
(13)
a maior subunidade dos canais de clcio
e contm o poro de conduo, sensor de voltagem, portes e os stios
conhecidos de regulagem de segundos-mensageiros, drogas e toxinas.
A subunidade alfa-1 composta de quatro domnios homlogos (I-
IV), e cada domnio contm seis segmentos transmembranas. O segmento
S4 o sensor de voltagem. O poro de conduo formado pela unio dos
segmentos S5 e S6 de cada domnio.
Essa subunidade pode apresentar os stios de regulagem, que
diferenciam a sensibilidade dos canais de clcio de acordo com as diversas
substncias e que so utilizados pelos bloqueadores de canais de clcio.
Eletrofisiolgica Bioqumica
HVA Tipo L Alfa-1S
Alfa-1C
Alfa-1D
Alfa-1F
Tipo N Alfa-1A
Tipo P/ Q Alfa-1B
Tipo R Alfa-1E
LVA Tipo T Alfa-1G
Alfa-1H
Alfa-1I
Tabela 1: Classificao eletrofisiolgica e bioqumica dos canais de clcio
253
Subunidade beta (b)
A subunidade beta
(13)
uma protena localizada no interior da
clula, que regula a amplitude da corrente de entrada de clcio e influencia
a corrente de inativao.
Em 1993, foi identificada a subunidade beta-1 no corao humano;
posteriormente, duas outras subunidades, beta-2 e beta-3, foram identificadas
no corao humano. A subunidade beta-2 est presente apenas em cerca
de 20% dos canais de clcio, e a subunidade beta-3 est presente em uma
quantidade mnima de canais.
Subunidade alfa-2 - delta (a2d)
A subunidade alfa-2 delta
(13)
foi clonada pela primeira vez em 1988;
formada pela subunidade alfa-2, protena localizada na regio extracelular
ancorada na subunidade delta, que est localizada na membrana
plasmtica.
Essa subunidade atua facilitando e acelerando a corrente de ativao
de clcio.
Subunidade gama (g)
A subunidade gama
(13)
uma protena plasmtica que atua na
manuteno do estado de inativao espera de um potencial mais
hiperpolarizado para que ocorra a ativao do canal (gama-1, gama-2,
gama-3 ou gama-4). No corao humano, encontra-se a subunidade gama-
5, que no modula a atividade de alta voltagem e est presente nos canais
de clcio tipo T.

NOVA NOMENCLATURA DOS CANAIS DE CLCIO
Em 2000, foi proposta uma nova nomenclatura

para os canais
de clcio
14
que leva em considerao a classificao filogentica desses
canais. Atualmente, encontram-se identificados 10 tipos de subunidade
alfa-1, divididos em 3 famlias. Cada famlia apresenta uma seqncia de
aminocidos idnticos em at 70% dentro da famlia e apenas de 40% de
uma famlia para outra.
Essa nomenclatura se inicia pelo uso do smbolo do Clcio (Ca)
seguido do smbolo de voltagem (V) para indicar que so canais de clcio
voltagem dependentes; dessa forma, inicia-se a nomenclatura com o smbolo
Ca
V
. Aps, um nmero ordinal identifica a famlia dos canais de clcio (Ca
V
1,
Ca
V
2, Ca
V
3) e, depois, outro nmero ordinal indica as diferentes subunidades
alfa-1 dentro de cada famlia, por exemplo, Ca
V
1.1 para a subunidade alfa-
1S. Na tabela 2, apresenta-se a correlao dessa nova nomenclatura com as
anteriores.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
254
O mapeamento gentico do cromossoma humano permite a
identificao de cada gene responsvel pelos canais de clcio
(14)
, conforme
se observa na tabela 3.
FISIOLOGIA DOS CANAIS DE CLCIO
Os canais de clcio esto distribudos em diversos tecidos do nosso
organismo com funes diferentes conforme o tipo de canal. Na tabela
4, pode-se observar a localizao e a funo de cada tipo de canal de
clcio
(15)
.
Eletrofisiolgica Bioqumica
Filogentica
HVA Tipo L Alfa-1S
Alfa-1C
Alfa-1D
Alfa-1F
Ca
V
1.1
Ca
V
1.2
Ca
V
1.3
Ca
V
1.4
Tipo N Alfa-1A Ca
V
2.1
Tipo P/ Q Alfa-1B Ca
V
2.2
Tipo R Alfa-1E Ca
V
2.2
LVA Tipo T Alfa-1G
Alfa-1H
Alfa-1I
Ca
V
3.1
Ca
V
3.2
Ca
V
3.3
Tabela 2: Classificao eletrofisiolgica, bioqumica e filogentica dos
canais de clcio.
Eletrofisiolgica Bioqumica
Filogentica Gene Cromossoma humano
HVA Tipo L Alfa-1S
Alfa-1C
Alfa-1D
Alfa-1F
Ca
V
1.1
Ca
V
1.2
Ca
V
1.3
Ca
V
1.4
CACNA1S
CACNA1C
CACNA1D
CACNA1F
1q31-32
12p13.3
3p14.3
Xp11.23
Tipo N Alfa-1A Ca
V
2.1 CACNA1A 19p13
Tipo P/ Q Alfa-1B Ca
V
2.2 CACNA1B 9q34
Tipo R Alfa-1E Ca
V
2.2 CACNA1E 1q25-31
LVA Tipo T Alfa-1G
Alfa-1H
Alfa-1I
Ca
V
3.1
Ca
V
3.2
Ca
V
3.3
CACNA1G
CACNA1H
CACNA1I
17q22
16p13.3
22q12.3-13-2
Tabela 3: Classificaes dos canais de clcio, gene e cromossoma humano
responsvel por cada tipo de canal de clcio.
255
Tabela 4: Localizao e funo dos canais de clcio.
Canal Localizao Funo
Ca
V
1.1 Tbulos Transversos do msculo
esqueltico
Ativao da excitao-contrao
Ca
V
1.2 Micitos cardacos
Clulas endcrinas
Clulas do corpo do neurnio
Dendritos proximais
Ativao da excitao-contrao
Liberao hormonal
Regulao da transcrio
Integrao sinptica
Ca
V
1.3 Clulas endcrinas
Clulas do corpo do neurnio
Dendritos
Liberao hormonal
Regulao da transcrio
Integrao sinptica
Ca
V
1.4 Retina Liberao de neurotransmissor das clulas
bipolares e bastonetes
Ca
V
2.1 Nervo terminal
Dendritos
Liberao de neurotransmissor
Estmulos transitrios de Clcio
Ca
V
2.2 Nervo terminal
Dendritos
Liberao de neurotransmissor
Estmulos transitrios de Clcio
Ca
V
2.3 Nervo terminal
Dendritos
Liberao de neurotransmissor
Estmulos transitrios de Clcio
Ca
V
3.1 Micitos cardacos
Corpo e dendritos neuronal
Marcapasso
Estmulos repetitivos
Ca
V
3.2 Micitos cardacos
Corpo e dendritos neuronal
Marcapasso
Estmulos repetitivos
Ca
V
3.3 Corpo e dendritos neuronal Marcapasso
Estmulos repetitivos
FARMACOLOGIA APLICADA
Os estudos dos canais de clcio e o conhecimento dos diversos
tipos de canais de clcio decorrem da busca de substncias capazes de ser
especficas para cada tipo de canal. As pesquisas decorrentes desses estudos
proporcionam a busca de frmacos teraputicos especficos para cada
tipo de canal e, portanto, com menos efeito colateral indesejvel na sua
utilizao. Na tabela 5, encontram-se os antagonistas especficos de cada
tipo de canal.
Antagonistas dos Canais de Clcio
Os antagonistas dos canais de clcio comearam a ser usados na
prtica clnica na dcada de 60 e hoje so um dos medicamentos mais
prescritos para o tratamento de doenas cardiovasculares. Possuem
eficcia comprovada no tratamento da hipertenso arterial, angina
pectoris e arritmias cardacas; podem ser benficos tambm em pacientes
com disfuno diastlica ventricular esquerda, fenmeno de Raynaud,
enxaqueca, trabalho de parto pr-termo, espasmo esofageano e doenas
bipolares
(16)
.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
25
Tabela 5: Canais de clcio e seus antagonistas especficos
(15)
.
Canal
Antagonista especfico
Ca
V
1.1 Diidropiridina, fenilalquilamina, benzotiazepnicos
Ca
V
1.2 Diidropiridina, fenilalquilamina, benzotiazepnicos
Ca
V
1.3 Diidropiridina, fenilalquilamina, benzotiazepnicos
Ca
V
1.4 No estabelecido
Ca
V
2.1 Omega-agatoxina IVA
Ca
V
2.2 Omega-contoxina GVIA
Ca
V
2.3 SNX-482
Ca
V
3.1 No estabelecido
Ca
V
3.2 No estabelecido
Ca
V
3.3 No estabelecido
Os antagonistas de canais de clcio so um grupo de medicamentos
que possuem caractersticas diferentes quanto ao local de ao. Dessa
forma, as classes dos antagonistas so separadas em razo do local que
esses medicamentos bloqueiam.
H dez antagonistas de canais de clcio aprovados nos Estados Unidos para
uso clnico que atuam na subunidade alfa-1 dos canais de clcio tipo L
(17)
:
a) Fenilalquilamina: verapamil;
b) Benzotiazepina: diltiazem;
c) Diidropiridina: nifedipina, anlodipina, nicardipina, isaridipina, felodipina,
nisoldipina, nimodipina;
d) ster de diarilaminopropilamina: bepridil.
O verapamil atua no segmento 6 do domnio IV da subunidade alfa-
1, o diltiazem liga-se na ponte citoplasmtica entre os domnios III e IV, e a
diidropiridona liga-se no segmento 6 dos domnios III e IV
(17)
.
Quanto atuao, podem dividir-se em dois grupos: semelhantes
diidropiridina e no semelhantes diidropiridina. Todos so importantes
hipotensores por causar vasodilatao perifrica, mas com diferentes aes
cardacas. Em princpio, a ao cardaca levaria diminuio da freqncia
cardaca e diminuio da conduo do sistema Hiss-Purkinje, mas os
antagonistas de canais de clcio com curto tempo de ao, semelhantes
diidropiridina, permitem a atuao do reflexo neuro-humoral ativado
pelo sistema nervoso simptico, caracterizado por taquicardia, aumento
da fora de contrao ventricular, aumento da liberao de catecolamina
da supra-renal e ativao do sistema renina-angiotensina-aldosterona
(18)
.
25
Entre os antagonistas de clcio de primeira gerao a nifedipina
um potente vasodilatador, superior ao diltiazem ou verapamil, com pouca
ao cronotrpica, inotrpica e dromotrpica negativas. O verapamil
possui efeito vasodilatador e ao cardaca (cronotrpica, inotrpica e
dromotrpica negativas). O diltiazem possui efeitos intermedirios entre
a nifedipina e o verapamil; um vasodilatador menos potente que a
nifedipina e tem ao depressora cardaca menos potente que o verapamil

(19)
.
Os antagonistas de clcio de segunda gerao so frmacos derivados
da diidropiridina, em que a nifedipina o prottipo. A anlodipina difere da
nifedipina por uma ao de incio lento e de longa durao. A nicardipina
possui maior seletividade vascular que a nifedipina. A isaridipina, felodipina,
nisoldipina e nimodipina possuem uma seletividade vascular
(19)
.
O bepridil
(19)
interage com os pontos de ligao da diidropiridina
e tem efeito bloqueador do canal de clcio. Possui principalmente efeitos
cronotrpico, inotrpico e dromotrpico negativos com prolongamento
do perodo refratrio atrial e, dessa forma, indicado em anginas refratrias
e arritmia, apesar de ser um potencial arritmognico com prolongamento
QT e torsades de pointes.
O mibefradil, um antagonista de canal de clcio com ao nos
canais tipo L e nos canais tipo T (subunidade alfa1g) chegou a ser aprovado
para uso clnico em episdios de angina, mas foi retirado do mercado pelo
aumento do intervalo QT e alta incidncia de torsade de pointes
(20)
.

Na tabela 6, apresentam-se os antagonistas de clcio aprovados
Tabela 6: Indicaes aprovadas para uso clnico de cada antagonista de clcio
(16)
Antagonista de clcio
Indicaes aprovadas
Verapamil Angina
Hipertenso Arterial
Fibrilao ou flutter atrial
Taquicardia supraventricular paroxstica
Diltiazem
Nifedipina Angina
Hipertenso Arterial Anlodipina
Nicardipina
Isaridipina Hipertenso Arterial
Nisoldipina
Felodipina
Nimodipina Hemorragia subaracnidea
Vasoespasmo cerebral
Bepridil Angina refratria
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258
para uso clnico, nos Estados Unidos, e as respectivas indicaes clnicas.
A nifedipina, o diltiazem e a felodipina produzem alvio sintomtico na
doena de Raynauld
(17)
. No miomtrio, trabalhos com a nifedipina mostram
relaxamento e inibio da amplitude das contraes espontneas e das
induzidas por ocitocina e, assim, demonstram-se eficazes na interrupo
das contraes uterinas prematuras
(21)
.
25
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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2!
METABOLISMO DO
CLCIO E DOENA
DA DISCINESIA
MIOCRDICA DE
ESTRESSE
Otoni Moreira Gomes,
Eros Silva Gomes,
Rolando A. Agramont
Desde os estudos de Pardee, em 1920
(1)
, as alteraes do ECG na
isquemia miocrdica ficaram bem definidas, caracterizando a relao das
ondas Q anmalas com zonas inativas por necrose e conseqente fibrose;
do segmento ST desviado na presena de leso isqumica pr-necrose e das
alteraes da onda T pelo estabelecimento da isquemia desde suas fases
iniciais.
O advento e evoluo do diagnstico da insuficincia coronria
pelo esforo induzido acentuou ainda mais a importncia da anlise dos
desvios do segmento ST no s pela especificidade diagnstica prpria,
mas tambm pela evidncia de sua reversibilidade quase imediata, com a
cessao do esforo indutor da isquemia. Contudo, diferenas individuais de
respostas eletrocardiogrficas ao esforo, com padres variveis de desvio de
ST em indivduos com coronrias normais, motivaram o aperfeioamento
de critrios e a introduo da anlise dos pontos J e Y, que entre outros
benefcios facilitam a interpretao de desenhos de ST descendentes ou
ascendentes, cncavos ou convexos porm, ainda persistem casos de
variaes de ST induzindo diagnsticos falso positivos ou falso negativos,
ou seja, de sensibilidade e especificidade imprecisas.
Est bem definido tambm o fato de que indivduos apresentando
coronariopatia parcialmente obstrutiva, hipertrofia ventricular e/ou
sobrecargas expressivas, durante esforo, preservam o padro normal
de ST, ao passo que outros, sem patologias diagnosticadas evoluem com
variaes significantes do ST, principalmente do ponto J, mxime nas
respostas com freqncia cardaca mais elevada. Estes pacientes geralmente
Captulo
17
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22
apresentam perfil sindrmico definido por dor precordial ou retro-esternal
atpica, diminuio da capacidade fsica e infradesnivelamento de ST,
marcado pelo desvio do ponto J com dois milmetros ou mais e do ponto
Y normal ou inferior a dois milmetros, estando as coronrias normais ou
com alteraes parietais no oclusivas nos estudos cintilogrficos e/ou
angiogrficos.
O infradesnvel de ST tem sido interpretado como dependente da
Freqncia Cardaca
(2)
, tendo Detrano et al., em 1986
(3)
, e Lachterman et al.
(4)
,
em 1990, proposto e estudado o ndice ST/FC induzido, at como resposta
fisiolgica da taquicardia pelo exerccio, como elemento diagnstico em
ergometria. Contudo, esta interpretao foi contestada, demonstrando-se
no ter maior valor diagnstico do que a variao simples do ST
(5 - 8)
.
Desde 1984, Pic e Brousted
(9)
observaram que a depresso de
ST isolada apresenta 72, 5 de sensibilidade e 62,5% de especificidade em
pacientes sem infarto prvio. O aumento da Onda R, sensibilidade de 58,5%
e especificidade de 67,5% (ou de QRS com 78% e 57,5% respectivamente)
e a dor 63% e 75% . Os trs juntos diagnosticaram positivamente em 100%
dos casos. A positividade de apenas um sinal correspondeu a coronrias
normais na maioria dos casos. Esta dificuldade na garantia do diagnstico
eletrocardiogrfico para orientao dos pacientes continua sendo ressaltada
em estudos hodiernos
(10-12)

Kurl et al, em 2003
(13)
demonstraram aumento significativo de morte
cardiovascular (3,5 vzes maior) e de AVC (2,2 vzes maior) em pacientes
assintomticos com infradesnvel de ST no Teste Ergomtrico.
Esses resultados atestam estar livres de riscos apenas os pacientes
com ECG basal normal e TE normal. Para todas as outras circunstncias
apontam ser indicado estudo complementar angiogrfico, angiocintico ou
cintilogrfico, sendo a cineangio, ainda o mais confivel para diagnstico
definitivo.
Est bem sedimentado o consenso de que os desvios do segmento ST
atestam isquemia miocrdica no teste ergomtrico em nvel de confiabilidade
no alcanado por outras variveis hemodinmicas ou eletrocardiogrficas
(arritmia, alteraes de onda Q ou de onda R)
(14)
.
O consenso universal hodierno de relacionamento da isquemia de
estresse induzido, diagnosticada pela depresso silenciosa do Segmento ST,
com a perviedade coronria, no oferece explicao substancial para os
casos de coronrias normais, nem abre perspectivas de opo teraputica
para os paciente envolvidos.
Etmologicamente, entende-se por Doena a falta ou qualquer
23
perturbao da sade
(15)
, e dentro deste apropriado contexto, pode-se
entender que a depresso do segmento ST denuncia doenas cardacas
vigentes, como nas coronariopatias obstrutivas e nas hipertrofias miocrdicas.
Inmeras doenas orgnicas letais tambm apresentam evoluo silenciosa
com fases absolutamente assintomticas e de diagnstico extremamente
laborioso, com o xito letal sendo suas primeiras manifestaes clnicas,
como na ruptura de aneurismas cerebrais e quadros tromboemblicos, sendo
sempre temidas tambm as metstases tumorais.
Pode-se ento entender que a condio miocrdica responsvel pelo
aparecimento da depresso esforo induzida do ST, mesmo sem leso orgnica
coronariana obstrutiva diagnosticvel, doena importante, que a longo prazo
associa-se com morbimortalidade superior ao observado em inmeras outras
doenas, mesmo cardacas congnitas ou adquiridas.
So ainda muito raros e relativamente incompletos, estudos definindo
com preciso suficiente a evoluo de longo prazo dos pacientes sem obstrues
coronria, com alteraes de ST durante teste ergomtrico, porm j existem
evidncias suficientes para justificar atitudes preventivas nesses pacientes no
sendo desprezvel o risco a que esto expostos
(13)
.
O desafio para a soluo do problema impe a busca de fatores
etiopatognicos outros, alm do consenso de que a isquemia silenciosa do
miocrdio depende apenas de patologia vascular coronria.
Tendo-se como normal o padro clssico de ST com desvios menores
que um milmetro e considerando-se toda variao adicional do ST como
isqumica, admissvel a possibilidade d resposta assimtrica entre a demanda
miocrdica de oxignio e a dinmica de reserva coronria nesses pacientes,
(a) por intensidade de contrao efetuada maior do que a necessria para o
dbito sistlico e do que resistncia perifrica vigente, (b) por vasodilatao
reflexa inferior necessria para a demanda contrtil vigente ou (c) devido
a padro atpico e heterogneo de contrao miofibrilar setorial miocrdica.
Nessas condies, as reas de contrao menos espsticas poderiam atuar
com desvio de fluxo (steal effect) das reas de contrao mais intensa.
Corroboram uma interpretao de assimetria intramural de contrao
os resultados obtidos por vrios autores
(16-18)
demonstrando aparecimento de
gradiente pressrico intraventricular, no estudo ecocardiogrfico com estresse
induzido, em grupo de pacientes com teste ergomtrico positivo.
Admitindo-se a contrao miocrdica anormal como geradora
principal da condio isqumica relativa, sobressaem, pela extenso da
importncia e pela facilidade de raciocnio para abordagem teraputica,
o papel dos estmulos inotrpicos adrenrgico e Clcio
++
dependentes. A
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
24
constatao de que pacientes em tratamento de hipertenso arterial com uso
de betabloqueadores tambm apresentaram depresso silenciosa de ST orienta
para a preponderncia de mecanismos dependentes do fluxo transmembrana
de clcio na gnese do distrbio.
Est bem demonstrado que nas fases iniciais da isquemia miocrdica
juntamente com a reduo do glicognio citoplasmtico podem ocorrer
as bandas de contrao impedindo o relaxamento normal da miofibrila e
dificultando a distole ventricular, sendo fator fundamental o influxo aumentado
de Clcio
++
na mioclula
(19)
. Esses fatos elegem os antagonistas de clcio
como opo teraputica primeira, no s pelas implicaes fisiopatolgicas e
farmacocinticas especficas, mas tambm pela experincia sedimentada com
seu uso, biocompatibilidade e benefcios cardiovasculares mltiplos.
Os seguintes fatores fisiopatolgicos mostram destaque especial
para anlise estruturada do problema : mecanismo fisiolgico de oferta-
demanda no metabolismo miocrdico e fisiopatologia interativa das
alteraes degenerativas isqumicas da ativao/inibio transmembrana
da contrao miocrdica e angiocinese (incluindo a sinalizao
eletrocardiogrfica e farmacocintica)
MECANISMO DE OFERTA-DEMANDA NO METABOLISMO
MIOCRDICO:
A preservao da integridade miocrdica depende fundamentalmente
da relao entre oferta e demanda dos substratos metablicos essenciais, tendo
como fator decisivo o fluxo coronrio, que responsvel pelo abastecimento
celular. Em circunstncias adversas, os mecanismos celulares de Reserva
Coronria e Adaptao Isqumica so determinantes que respondem pela
capacidade de sobrevivncia miocrdica:
O fenmeno de Reserva Coronria pode ser demonstrado por
fluxometria, pela hiperemia reativa que sucede a ocluso de uma artria
coronria por intervalo de dez segundos. Mesmo ocluses de apenas um
segundo j determinam reperfuso com fluxo aumentado, estimando-se
como normal hiperfluxo com valores cinco vezes maiores do que o basal, ou
seja, de 250 ml para 1.250ml / min., ou de 0,9ml/g de miocrdio para 4,5ml/g
(20)
.
Arteriopatias coronrias, incluindo disfuno endotelial, e alteraes no fator
de resistncia extravascular, dentre outros, podem alterar significantemente
a Reserva Coronria .
Adaptao Isqumica, o recurso pelo o qual o miocrdio capaz de
apresentar modificao sensvel na sua necessidade de oxignio para proteger-
25
se da isquemia, seja reduzindo seu inotropismo e tenso miofilamentar, seja
modificando vias enzimticas para menor consumo energtico. O fenmeno
de Adaptao Isqumica bem caracterizado no Precondicionamento
Isqumico, onde est consistentemente demonstrado, que um perodo curto
de isquemia, sucedido por outro de reperfuso, aumenta a tolerncia do
miocrdio para a anxia e prolonga o tempo necessrio para a degenerao
com necrose
(21)
, sendo que os seguintes efeitos benficos esto bem
demonstrados: reduo da intensidade e freqncia dos episdios de angina
(warm up phenomenon), do supradesnvel do Segmento ST, da depleo
de ATP, da liberao enzimtica ( CK-MB, Troponina ) , da produo de cido
lctico e de radicais livres, da apoptose, do dano ultra-estrutural, da rea de
infarto, da incidncia de arritmias, do remodelamento nocivo, da ativao
de leuccitos, da hospitalizao, com reduo da mortalidade e proteo do
endotlio na reperfuso.
Embora um simples episdio de isquemia transitria possa produzir
cardioproteo, episodios repetitivos de breve ocluso, se forem freqentes e
prximos podem determinar taquifilaxia e resultar em dano miocrdico .
Da maior ou menor expresso das propriedades de Adaptao/
Resistncia Isqumica, depender a evoluo da isquemia miocrdica para
as condies de recuperao integral, necrose, aturdimento (stunning) ou
hibernao. O atordoamento, sendo a leso ultra-estrural mxima reversvel
e a hibernao representando a condio de sobrevivncia tecidual com
fluxo mnimo otimizado, pela capacidade mxima de adaptao isqumica
ou de Reserva Metablica mnima sustentvel .
O atordoamento, sendo a leso ultra-estrutural mxima reversvel e
a hibernao representando a condio de sobrevivncia tecidual com fluxo
mnimo otimizado, pela capacidade mxima de adaptao isqumica, ou de
Reserva Metablica mnima sustentvel (Quadro 1).
QUADRO I - MECANISMOS ANTI-ISQUMICOS DE DEFESA MIOCRDICA
I - RESERVA CORONRIA / HIPEREMIA REATIVA
II - RESERVA METABLICA / TOLERNCIA ISQUMICA
PRECONDICIONAMENTO
1. TRANSITRIO OU INDUZIDO
2. PERMANENTE OU ESTRUTURAL
Dependendo do maior ou menor sucesso desses mecanismos de
defesa, o miocrdio pode recuperar-se da situao de isquemia normalmente
ou apresentar-se nas condies de infarto, atordoamento ou hibernao
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
2
(Quadro 2).
Quadro 2 - RESULTANTES MIOCRDICAS ISQUMICAS
a. INFARTO
Precondicionamento ineficaz
b. ATORDOAMENTO ou LESO MXIMA REVERSVEL
Precondicionamento parcialmente eficaz
c. HIBERNAO
Precondicionamento otimizado para fluxo mnimo disponvel
SINALIZAO ELETROCARDIOGRFICA DA ISQUEMIA MIOCRDICA
Est suficientemente definida a correlao entre a evoluo da
isquemia miocrdica aguda e o padro de registro eletrocardiogrfico, com
a Onda T alterando-se no incio da isquemia, o Segmento ST apontando
a progresso da degenerao celular e a onda Q diagnosticando o
estabelecimento definitivo da necrose, todos esses sinais dependendo
intimamente da variao do fluxo inico na membrana celular e
modificaes resultantes do potencial transmembrana desenvolvido.
sempre marcante o fato de que o ECG pode permanecer inalterado mesmo
em situaes de completa inativao da contrao miocrdica, como no
desacoplamento mecnico, at reprodutvel em laboratrio com o uso de
drogas. Com esta limitao sempre exposta, pode-se fazer correlao relativa
entre as fases bioqumicas e, fundamentalmente, as seguintes fases podem
ser consideradas para a isquemia miocrdica: 1-Hipxia citoplasmtica, com
reduo do pH, reduo da atividade de bombas inicas e incio da formao
de radicais livres de oxignio; 2- Edema e vacuolizao de mitocndrias;
3- Ruptura de mitocndrias e de miofibrilas; 4- Carilise e 5- Fibrose de
susbstituio.
A primeira e segunda fases sendo rapidamente induzidas e reversveis,
a segunda geralmente manifesta aps 5-10 minutos de isquemia, e a terceira
fase assinalando o incio da necrose, geralmente ocorrendo aps 15-20
minutos de isquemia normotrmica, com reversibilidade dependendo da
extenso de rea lesada e capacidade de sustentao vivel do miocrdio
(22
-26)
. O atordoamento miocrdico isqumico podendo situar-se entre as fases
2 e 3, como leses mximas reversveis .
Basicamente, pode-se admitir que as variaes da Onda T estejam
2
Quadro I
FASE LESO ISTOLGICA ALTERAO DE REVERSO
ECG
1 HIPXIA T 100%
2 EDEMA E VACUOLIZAO T/ST
3 RUPTURA DE MITOCNDRIAS T/ST
RUPTURA DE MIOFIBRILAS
4 CARILISE ST/Q
5 FIBROSE Q 0%
na dependncia dos fenmenos da primeira fase, que as do Segmento ST
correspondam s leses de segunda e terceira fases e a Onda Q marcando
as reas de necrose das fases 4 e 5.
Esta interpretao valoriza o aparecimento do Infradesnivelamento
do ST como representativo de sofrimento miocrdico regional, ainda que
mnima intensidade esta que definir a velocidade da recuperao tecidual
e normalizao do ECG, tambm na dependncia da velocidade e eficincia
da reperfuso.
O Metabolismo dinmico do clcio na contrao e relaxamento
miocrdico inclui o fato bioqumico de que um aumento na contrao pode
ocorre pela elevao da concentrao de clcio ou da maior sensibilidade
e resposta das protenas contrteis ao clcio . Por outro lado, o aumento
do clcio pode depender: 1) do aumento da entrada de clcio na clula
- Importante, porque quanto maior a entrada de clcio, maior tambm sua
liberao do Retculo Sarcoplasmtico (RS). 2) de reserva aumentada de
clcio no RS, o que condiciona maior liberao do mesmo em cada nova
entrada sua na clula. A reserva ou carga do RS dependendo da atividade
liberadora da Ca
++
ATPase do RS (SERCA
++
) e da capacidade de captao e
extruso do on pelo intercambiador Na
+
/Ca
++
(NCX)
(27)
.
Esse mecanismo de intercmbio extra e intracelular de clcio,
ainda no completamente esclarecido, torna possvel ser o mecanismo
fisiopatolgico da doena de discinesia miocrdica de estresse dependente
ou da entrada transmembrana acelerada do clcio, ou de sua remoo
mais lenta, bem como tambm de fenmenos inerentes ao acmulo e
velocidade de liberao e captao prprios da dinmica intica do Retculo
Sarcoplasmtico.
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28
FISIOPATOLOGIA DA ISQUEMIA COM DEPRESSO SILENCIOSA DO
SEGMENTO ST
A correlao etiopatognica do distrbio transmembrana do fluxo
de clcio, como sinalizador da isqumica silenciosa de estresse, sem doena
arterial coronria, tem comprovao clnica de causa e efeito nas alteraes
eletrocardiogrficas presentes na reperfuso miocrdica ps-cardioplegia
cirrgica, em pacientes apresentando hiperpotassemia (K
+
> 7 mEq/l)
com hipocalcemia (Ca
++
< 7 mg/dl ): o eletrocardiograma apresenta ST
supradesnivelado com T negativa, semelhante ao Complexo de Pardee do
infarto agudo, progressivamente corrigido at completa normalizao, pela
administrao endovenosa do gluconato de clcio e depurao renal do
potssio
(28, 29)
.
To slidas evidncias fisiopatolgicas justificaram a hiptese de
tratamento do distrbio com clcio inibidor de alcance miocitico.
Os resultados iniciais at o momento obtidos, expostos na Tabela 1,
confirmam essas evidncias fisiopatolgicas e farmacocinticas, notando-
se que o tratamento com Diltiazem normalizou a resposta ao estresse
ergomtrico.
marcante, nos dados obtidos, o fato de que a manuteno da
freqncia cardaca foi possvel sem a manifestao isqumica observada
no controle, sem estabilizao teraputica. Esses resultados confirmam
observaes de Khurmi et al
(30)
, desde 1984, mostrando que o diltiazem pode
normalizar resposta ergomtrica em pacientes com angina crnica e estvel,
sem interferncia importante na freqncia cardaca, conceito adotado e
reafirmado pela experincia de outros autores, tambm para o verapamil,
nifedipina e betabloqueadores
(31-33)
. Contudo, a eficcia dessas drogas
sempre foi relacionada com o tratamento de doena arterial coronria.
O uso e a experincia aumentada com a aceitao e difuso dos mtodos
de avaliao da circulao coronria expuseram elevada incidncia de
isquemia ergomtrica induzida, com circulao coronria normal e pacientes
assintomticos, ainda a exigir identificao de novas causas e mecanismos
fisiopatolgicos responsveis. Obviamente, como sempre evidente em
outras doenas e circunstncias, sendo possvel a associao de mais de uma
patologia responsvel pela isquemia de estresse em mesmo paciente
(34-38)
.
Por outro lado, a doena miocrdica da contrao-perfuso
discintica, estando relacionada com a resposta funcional progressiva do
msculo cardaco, pressupe a possibilidade de instalao e extenso regional
progressiva da assimetria contrao/perfuso, fato no raro observado nesses
2
pacientes, com aparecimento primeiro de infradesnivelamento alternante,
ou claudicante, do ST, para, na progresso do esforo, estabelecer definio
uniforme do comprometimento regional. A Figura 1 apresenta um exemplo
desse fenmeno.

A sinalizao isqumica do estresse no possui padro fixo de
anatomia ventricular, podendo ocorrer apenas em parede inferior, parede
lateral, parede anterior ou generalizado diagnosticando condio discintica
da contrao miocrdica com zonas de padres diferentes de contrao/
relaxamento, no sendo raro o fenmeno da claudicao isqumica mostrando
complexos com ST normais intermediados de padres isqumicos, como
se fossem zonas focais de tetania/espasmos, sem prejuzo do desempenho
hemodinmico fundamental, como acontece na musculatura esqueltica,
com manifestaes de mialgias e contraturas focais (apenas premonitrias
de cimbras e contraturas imobilizantes) que no impedem o desempenho
mas induzem fadiga mais precoce. Figurativamente, a discinesia miocrdica
pode funcionar como abertura e fechamento do bombeamento manual, com
um ou mais dedos contraindo ou relaxando-se com tenses diferentes, sem
prejudicar a fora conjunta da compresso, possibilitando aos ventrculos
manter o dbito sistlico e a estabilidade hemodinmica.
A extenso social do problema, em alguns estudos, aproxima-se, em
Figura 1 : Claudicao Isquemica (setas)
apresentando complexos normais entre
complexos patolgicos.
Estgio2
Estgio5
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
20
incidncia aos nmeros prprios da hipertenso arterial, com possibilidade
de variaes regionais importantes
(39-42)
, pois o teste ergomtrico positivo em
indivduos assintomticos atinge de 0,6 a 15% da populao estudada (oito
estudos), com o mximo de 0,06 a 1,6 % de correlao com doena arterial
significativa (estreitamento de 50% ou mais em artria coronria epicrdica),
permitindo interpretao dedutiva de que a discinesia miocrdica de estresse
doena incidindo em 0,54 a 13,4 % da populao assintomtica , tendo Kurl
et al, em 2003
(13)
demonstrado aumento significativo de morte cardiovascular
(3,5 vzes maior) e de AVC (2,2 vzes maior) em pacientes assintomticos com
infradesnvel de ST no Teste Ergomtrico, portadores de diabetes, hipertenso
arterial e/ou obesos.
A evidncia de que a depresso silenciosa do segmento ST pode
ser curada com drogas destaca a importncia da adeso do paciente ao
tratamento. O direcionamento do problema para a categoria de doena
reversvel oferece suporte psicolgico altamente favorvel, em contraste
com a ansiedade gerada pela insegurana e indefinio no esclarecimento
de sua sintomatologia pleomrfica, com reduo da aptido fsica e
sensaes lgicas pseudo-anginosas. Tem sido nitidamente percebida a
emoo construtiva de segurana e a satisfao dos pacientes, quando
coerentemente informados da normalizao do ECG aps o tratamento
O ideal que todos os pacientes com discinesia miocrdica de
estresse, sem coronariopatia, condio que define a nosologia, fossem
completamente estudados quanto a normalidade arterial coronria.
Contudo, a condio de sade pblica complexa, porque o nmero de
positivos relativamente pequeno e o de negativos muito grande. Por outro
lado crescem as evidncias de que a doena aumenta consideravelmente a
morbimortalidade evolutiva da populao, exigindo tratamento preventivo
especial, principalmente naqueles com outros fatores de risco associados.
A experincia inicial de nossa instituio, favorvel com o uso do
diltiazem, na dose de 90 - 120mg de 8/8 horas, expe outro aspecto significante
do estudo: o fato da ressincronizao contrao/perfuso miocrdica pela
droga, que surge como opo de teste diagnstico, para aperfeioar o critrio
de indicao de estudo complementar da perviedade coronria. Ainda, o
uso do diltiazem aumenta segurana no perodo inicial da reabilitao, at
condicionamento miocrdico eficaz, permitindo progresso mais rpido
do desempenho funcional, como ocorreu com pacientes j tratados, com
benefcios psicolgicos e funcionais de motivao e aderncia.
Nesta experincia clnica, verificou-se que a normalizao do ST
sugere relao lnear com o aumento da dose de Diltiazem. Em trs pacientes
2!
da observao mais recente, optou-se com sucesso pela associao do
Diltiazem com Atenolol, Cloridrato de magnsio e Cloreto de Potssio,
confirmando-se a eficcia da proposta de Naranjan S. Dhalla quanto ao
tratamento farmacolgico multistio subcelular em miocardiopatia.
Pesquisa recentes assinalam, sem definio suficiente de
causa, a ocorrncia de distrbios de perfuso miocrdica em nvel de
microcirculao, no ps-operatrio da revascularizao coronria
(43)
.
Pode-se inferir que a doena da discinesia de contrao miocrdica possa
influir tambm no direcionamento dos padres de fluxo intramiocrdico,
determinando alteraes funcionais ventriculares ps-operatrias, no
existindo ainda estudos analisando comparativamente a evoluo destes
pacientes.
Como freqente em estudos iniciais de pesquisas clnicas, a
pequena casustica, no obstante sua absoluta significncia estatstica, e
o restrito nmero de parmetros analisados, orientam a necessidade de
novas investigaes para a definio cientfica inconteste dos fenmenos
observados.
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22
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2
FISIOLOGIA
APLICADA DA
APOPTOSE
Jos Ildevaldo de Carvalho
O desenvolvimento da Cardiologia Gentica, abriu horizontes nunca
sonhados, no passado, quanto preveno das doenas cardiovasculares.
Passo a passo vai desaparecendo o fantasma do medo do determinismo
das heranas genticas patolgicas, pela possibilidade j descortinada de
interveno familiar abrangente, desde a formao embriolgica do ser
em desenvolvimento. A apoptose, por relacionar-se com a longevidade,
merece destaque especial nesse contexto.
Nos ltimos seis anos houve um extraordinrio aumento de
publicaes sobre este tema, e cerca de 30 novas molculas foram
descobertas ligadas regulao da apoptose.
(1)
Apoptose data de 1972 e significa morte celular programada.
As caractersticas morfolgicas da apoptose so: encolhimento celular
acompanhado de transitria, mas violenta, alterao da membrana celular,
com formao de vesculas de superfcie que se separam em apoptossomas.
A estrutura se mantm intacta mas caracteristicamente a cromatina
condensa, h quebra das mitocndrias com liberao do citocromo c, e
o fosfolpide fosfatilcolina que est normalmente escondido na membrana
fica exposto em sua superfcie. Os fragmentos so reconhecidos por clulas
fagocticas e dendrticas que os engolfam. As clulas so deletadas dos
tecidos em relativo pequeno espao de tempo.
Este processo responsvel pela substituio de clulas nos
tecidos (o que ocorre de forma normal), induo de atrofia por estmulos
endcrinos, processo de seleo negativa do sistema imune dos linfcitos
T - Killers, ocorrendo tambm muitas vezes por exposio compostos
citotxicos e virais. Constitui-se o principal fator da cintica dos tumores;
Captulo
18
2
muitos agentes teraputicos exercem seus efeitos atravs da apoptose e o
processo de carcinognese por si prprio, resulta da falncia da apoptose
que permite muitas vezes a sobrevivncia de clulas com mutao de DNA.
Contribui ainda em muitos processos degenerativos, como por exemplo: a
Doena de Alzheimer, Parkinson e Insuficincia cardaca.
A morte celular pode ocorrer por dois mecanismos distintos: necrose
e apoptose. Necrose o processo patolgico que ocorre quando a clula
exposta a um dano fsico ou qumico grave.
(1,2)
Apoptose o processo no
qual clulas sem uso ou funo so eliminadas durante o desenvolvimento
de outros processos fisiolgicos normais.
Existem muitas diferenas morfolgicas e bioqumicas entre os
dois mecanismos supracitados. Necrose ocorre quando as clulas esto
disponibilizadas em condies extremas, por exemplo: hipotermia, hipxia
que possa resultar em um dano membrana plasmtica. A necrose se
inicia com a impossibilidade das clulas de manter a sua homeostase,
levando ao influxo de gua e ons extracelulares. Organelas intracelulares,
principalmente a mitocndria e toda a parede celular, incham e rompem (lise
celular). A fragmentao da membrana, faz com que o contedo plasmtico,
incluindo enzimas lisossomiais, sejam liberados no lquido extracelular.
Assim a morte celular por necrose est associada a dano tissular intenso
com importante resposta inflamatria.
(3)
Apoptose ao contrrio, uma
forma de morte que ocorre sob condies fisiolgicas normais e a prpria
clula um participante ativo de sua deleo. normalmente encontrada
durante o processo normal de substituio celular, embriognese, induo
e manuteno da tolerncia imune, desenvolvimento do sistema nervoso e
atrofia tissular dependente de hormnios. As clulas sob apoptose exibem
um padro caracterstico que compreende: agregao da cromatina,
condensao nuclear e citoplasmtica, partio do citoplasma e ncleo,
dentro de membranas (corpos apoptticos) que contm ribossomas,
mitocndrias morfologicamente intactas e material nuclear. Estes
apoptossomas so rapidamente reconhecidos e fagocitados por macrfagos
ou clulas epiteliais adjacentes.
(4)
Devido a este eficiente mecanismo de
remoo nenhuma resposta inflamatria elicitada. A seguir na tabela 1
apresentamos as diferenas fundamentais entre necrose e apoptose.

CAMINHOS APOPTTICOS
Est definido que a morte celular fisiolgica ocorre por apoptose e
que a alterao da apoptose pode resultar em muitas doenas.
excitante a proposta, de que poderemos modular a apoptose, o que
poder propiciar desenvolvimento de novos conceitos de tratamento das
doenas cardiovasculares, particularmente naquelas onde se demonstra a
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28
NECROSE APOPTOSE
Caractersticas morfolgicas Caractersticas morfolgicas
- Perda da integridade da membrana
- Edema do citoplasma e mitocndria
- Finaliza com lise total da clula
- No h formao de vesculas
- Desintegrao das organelas
- A membrana tem abaulamentos sem perda da
integridade
- Agregao da cromatina junto a membrana
nuclear
- Inicia com encolhimento do citoplama e
condensao do ncleo
- Finaliza em fragmentao da clula em
pequenas vesculas
- Formao de membranas envolvendo as
vesculas: corpos apoptticos
- A mitocndria sofre vazamento devido a
formao de poros envolvendo protenas da
famlia BCL-2.
Caractersticas bioqumicas Caractersticas bioqumicas
- Perda da regulao da homeostase inica
- Processo passivo sem requerimento de energia.
- Digesto randmica do DNA
- Fragmentao do DNA ps-lise
- Processo extremamente regulado envolvendo
ativao de cadeias enzimticas.
- Processo energtico dependente (ATP)
- Fragmentao do DNA no randmica, mono
ou oligonucleosomal.
- Fragmentao pr-ltica do DNA
- Liberao de vrios fatores no citoplasma pela
mitocndria:citocromo c, AIF.
- Ativao da cascata das CASPASES
- Alteraes na simetria da membrana, Ex.:
translocao da fosfatidil colina para o lado
externo da membrana.
Significado fisiolgico Significado fisiolgico
- Afeta grupos de clulas contguas
- Evocada por eventos no fisiolgicos (ataque do
complemento, vrus lticos, hipotemia, hipxia,
isquemia envenenamentos metablicos)
- Fagocitose por macrfagos
- Significante resposta inflamatria
- Afeta clulas individuais
- Induzido por estmulo fisiolgico: Perda de
fatores de crescimento, mudana no meio
hormonal
- Fagocitose por clulas adjacentes ou
macrfagos
- No elcita resposta inflamatria
Tabela 1. Padres Diferenciais entre Necrose e Apoptose
2
ocorrncia de apoptose (tabela 2). Inibidores de CASPASES e ativadores de
cinases tem sido testados com resultados promissores em certos modelos
cardiovasculares.
Tabela 2. Doenas Cardiovasculares Associadas com Apoptose em Humanos

Desenvolvimento cardaco
Bloqueio AV congnito
Sobrecarga de volulme e Insuficincia cardaca
Cardiomiopatia dilatada
Cardiomipatia isqumica
Displasiaarritmognica do ventrculo direito
Infarto agudo do miocrdio
Miocardite
Rejeio de enxertos
Sndrome de pr-excitao
Doenas coronarianas
Aterosclerose
O processo apopttico pode ser dividido em 3 fases distintas:
a) fase de induo: modificao do meio celular que leva a induo do
mecanismo de apoptose atravs de mecanismos receptores e sinalizadores.
b) fase de execuo: na qual o processo dentro da clula resulta em
apoptose. c) fase de degradao: eventos que se associam na qual a clula
chega a um ponto sem volta. Um dos caminhos melhor caracterizados de
apoptose a iniciao atravs de receptores como o Fas/CD 95 bem como
o fator de necrose tumoral ( TNF ) e seu receptor (TNFR) os quais contm
o domnio de morte (DD) em sua regio citoplasmtica. Estes interagem
com adaptadores intracelulares como o FADD(protena associado ao Fas
com DD e TRADD(domnio de morte associado ao TNF. Assim a ligao
do Fas com o receptor Fas leva ativao do receptor Fas DD, assim como
o adaptador FADD atravs do DD ao receptor. FADD contm um domnio
efetor de morte DED que liga ao domnio anlogo da pr-caspase-8 que
se ativa aps clivagem em CASPASE-8 entrando na via das CASPASES. A
existncia de TNFR1 em coraes humanos e os elevados nveis de TNFa e
Fas solvel em Insuficincia cardaca foi relatado recentemente.
(5)
O caminho da protena Cinase ativadora de mitose ( MAPKs)
envolve cinases de prolina, serina e treonina, tomando como exemplo,
a fosforilao ativa da MAPK cinase, que por seu turno fosforiliza e ativa
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280
a MAPK( JNK, p38 e ERK). Os caminhos JNK e p38 so ativados por uma
variedade de estresses externos, como espcies reativas de oxignio,
ultravioleta, ceramidas e citocinas. J o caminho ERK pode ser ativado por
fatores de crescimento. A transduo via MAPS resulta na fosforilao de
fatores de transcrio induzveis como a c- JUNK e ATF-2, que iniciam a
transcrio dos efetores.
Foi recentemente demonstrado que a JNK e p38 esto implicados
na remodelao cardaca ( apoptose de cardiomicitos e hipertrofia).
(6-9)

interessante que a hipertrofia de cardiomicitos e apoptose podem ser
desencadeadas por distintos membros da famlia de p-38, sugerindo uma
importncia significante desta sinalizao na fisiopatologia da ICC.
(10-12)
Estudos de cardiomicitos de ratos em cultura, demonstraram
a presena de apoptose associada com a presena de radicais livres,
isquemia, infeco viral, foras mecnicas e a expresso de genes pr e
antiapoptticos. De particular interesse a manipulao de MAPK e de
inibidores de CASPASES so efetivos em modular a apoptose desencadeada
por uma srie de insultos.
(13-15)
Benefcios de inibidores de IECA e beta-
bloqueadores parecem ser devidos pelo menos em parte uma reduo
da apoptose cardaca. A patncia tardia da artria relacionada ao infarte
pode ser o maior determinante de apoptose, da os benefcios clnicos
obtidos quando a artria pode ser mantida aberta. Sem dvida muito j
se fez at ento no entendimento deste assunto to importante e complexo,
podendo-se esperar que no futuro prximo definies genticas bem mais
concretas permitiro abordagem preventiva muito eficiente para toda
a famlia, desde a mais tenra idade de seus membros, e possivelmente j
com influncia no preparo pr-natal, com excluso de fatores atuantes no
concepto em formao.
28!
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283
REPLICACIN DE
LOS MIOCITOS
EN EL CORAZON
ADULTO NORMAL
Y PATOLGICO
Rubn P. Laguens
Patricia Cabeza Meckert
CORAZON NORMAL
Uno de los dogmas de la cardiologa es que un corto tiempo despus
del nacimiento los cardiomiocitos de los mamferos son clulas en el estadio
terminal de la diferenciacin, incapaces de dividirse en clulas hijas. Junto
con las neuronas, es el tejido cuyas clulas duran toda la vida del individuo.
Dicho de otra manera, moriramos con los mismos cardiomiocitos y las
mismas neuronas con las que nacemos.
Este concepto nace de dos tipos de observaciones. La primera est
basada en la imposibilidad de inducir a los miocitos adultos a dividirse
en cultivo in vitro. En tanto que las clulas cardacas de animales recin
nacidos son fcilmente cultivables, las de los animales adultos mantienen
su viabilidad durante corto tiempo, a menos que reviertan a un estado
indiferenciado, similar a un miocito fetal. La segunda observacin est
representada por la ausencia casi total, con las tcnicas convencionales de
microscopa de luz, de figuras mitticas en los corazones adultos normales
de todas las especies de mamferos estudiadas hasta la fecha. No solamente
no se observan mitosis, sino que aparentemente est tambin bloqueada
la replicacin del ADN nuclear, requisito imprescindible para la divisin
celular.
En el ratn, la especie mejor estudiada, las mitosis y divisin en
clulas hijas mononucleadas se realiza durante la vida fetal. Unos pocos
das despus del nacimiento vuelve a aparecer una intensa replicacin
nuclear, con cariocinesis, pero que no est acompaada de citokinesis, lo
que lleva a la formacin de clulas binucleadas. A partir de ese momento,
Captulo
19
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284
la replicacin de los ncleos miocticos decae, y desde el destete, a los 21
das, la entrada en el ciclo celular se encuentra bloqueada, aparentemente
por el resto de la vida del animal, ya que la sntesis de ADN por los ncleos
miocticos es casi ausente.
(1)
Las razones por las que se encuentra bloqueada la replicacin
celular del corazn eran desconocidas hasta corto tiempo atrs, cuando
se comenzaron a conocer los mecanismos ntimos del ciclo celular.
(2,3,4)
Las
cuatro fases del mismo, G1, S, G2 y M, deben cumplirse en forma ordenada
y secuencial, razn por la cual cada una de ellas est regulada en varios
puntos de control (checkpoints) por medio de compuestos especficos,
los complejos ciclina/kinasas dependientes de las ciclinas (CDKs) y los
inhibidores de los CDKs (CDKi) (Figura 1).

Las clulas que se encuentran en el estadio de diferenciacin terminal,
como los miocitos, estaran sin posibilidad de entrar en el ciclo celular, por
lo que se las denomina clulas en G0. En las clulas que s pueden dividirse,
las seales mittica inician la progresin de la fase G1, predecesora de la fase
S, en la que se lleva a cabo la replicacin del ADN cromosmico. En la fase
G1 se inducen una variedad especial de ciclinas, llamadas ciclinas D, que
se unen con la kinasa correspondiente, formando complejos CDK4/6, cuya
funcin es fosforilar un sustrato especfico, la proteina del retinoblastoma
(Rb). Rb es la llave que decide la entrada en el ciclo celular. Cuando est
Figura 1 - Esquema del ciclo celular
285
desfosforilada, reprime un factor de transcripcin, de la famila E2F. La
unin de E2F con sus sitios especficos es crucial para la activacin de otros
genes que regulan la entrada en la fase S, tales como c-myc, y ciclina E. La
activacin de la ciclina D y sus kinasas correspondientes, es seguida por la
activacion de la ciclina E-CDK-2, que contribuye tambin a la fosforilacin
de Rb y determina la transicin de la fase G1 a la S. Una vez que concluy la
replicacin de ADN nuclear, la clula entra en la fase G2, bajo el control de
dos ciclinas, la A, en la fase temprana, y la B, en la fase tarda. A diferencia
de las otras ciclinas, que estn ubicadas en el interior nuclear, la ciclina B
es citoplsmica, y sus traslocacin al ncleo es necesaria para que la clula
entre en la fase M. En esta etapa de mitosis, los cromosomas se condensan,
se forma el huso mittico, se disuelve la membrana nuclear y la clula entra
en las etapas de profase, metafase, anafase y telofase, con formacin de dos
ncleos hijos. La divisin nuclear puede o no ser seguida de la divisin de
citoplasma (citokinesis), formndose una clula bi o multinucleada, o dos
clulas hijas.
Cada una de esas etapas est bajo el control de sus correspondientes
inhibidores. Los de los complejos CDK por protenas de la familia INK4
(inhibidores de kinasas), que controlan la fase G1, inhibiendo CDK4/6. La
segunda clase de inhibidores son proteinas de la familia CIP/KIP, cuyos
protototipos son las proteinas P21
CIP1
, P27
KIP1
y P57
KIP2
, que tienen accin
sobre las kinasas dependientes de ciclinas D, E y A.
Aparentemente, en el corazn normal la inhibicin de la accin de
las ciclinas y las kinasas dependientes de las ciclinas, por mecanismos poco
conocidos, sera la responsable de la ausencia de replicacin mioctica.
(3)
En
experimentos realizados con ratones transgnicos se ha observado que la
sobreexpresin de ciclina D1 induce la sntesis de ADN y produce hiperplasia
mioctica.
(5)
Un fenmeno similar ocurre cuando se elimina el gen de p27
K1P1
(ratones knockout), que codifica una protena inhibidora de la accin de las
ciclinas
(6)
o se induce la expresin de factores de transcripcin.
(7)
Como ya se dijo, la mayor parte de esos estudios han sido realizados
en el ratn
(5,6,7)
, un animal de pequeo tamao y de vida corta, que rara vez
excede los dos aos. En cambio, son muy escasos los estudios realizados en
el hombre o en otros mamferos de gran tamao. Numerosas publicaciones,
infortunadamente del mismo grupo de investigacin, y todava no
confirmadas por otros investigadores, sostienen que en el corazn humano
adulto normal existen miocitos en mitosis, las que seran responsables de
una recambio continuo, pero lento, de clulas que se pierden en el curso
del tiempo, mantenindose as un equilibrio entre muerte y regeneracin
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28
de los miocitos, para preservar la masa contrctil.
(8)
Aparentemente este
proceso est desequilibrado en la vejez, lo que explicara la disminucin del
nmero de miocitos del corazn del anciano comparado con el joven.
Como conclusin, el dogma de que los miocitos adultos normales
son clulas incapaces de dividirse, es vlido para mamferos pequeos, pero
en el momento actual no se cuenta con informacin acerca de la capacidad
de replicacin de esas clulas en los humanos y otras especies de mamferos.
Por esa razn los resultados de los estudios realizados en roedores deben
ser aceptados con precaucin cuando se los quiere extender a mamferos
de mayor tamao y de vida media ms prolongada, y es necesaria la
realizacin de nuevos estudios en esas especies, en especial la humana,
para aclarar estos importantes aspectos de la biologa cardaca.
CORAZON PATOLOGICO
De la misma manera que durante el desarrollo normal el
corazn aumenta de tamao como consecuencia de la hipertrofia de
los miocardiocitos, cuando existe un aumento sostenido del trabajo, la
respuesta de estas clulas es hipertrofiarse. Ello se observa principalmente
en las sobrecargas de presin, tales como en la hipertensin arterial esencial
sostenida, en las estenosis valvulares o en el remodelamiento consecutivo
a la prdida de miocitos, como ocurre en el infarto de miocardio o en las
miocarditis. En esas circunstancias las clulas aumentan de volumen,
principalmente por la formacin de nuevos sarcmeros. Con el fin de
mantener una adecuada relacin entre el volumen celular y el nuclear, los
ncleos tambin se hipertrofian, como consecuencia del incremento de su
contenido de ADN. Ello implica que, si existe un incremento del contenido
de ADN, los miocitos mantienen la capacidad de entrar en el ciclo celular,
dado que de otra manera no sera posible el ingreso de la clula en la fase S,
momento del ciclo en el que se produce la replicacin del ADN. Es fenmeno
lleva a la aparicin de ncleos poliploides, en los que el contenido de ADN
puede ser de hasta treinta y dos veces el de una clula diploide normal,
(9,10)

(Figura 2).
La manera cmo esta organizado el ADN en estas clulas no es
conocida, pudiendo corresponder a ncleos con un aumento del nmero
cromosmico varias veces superior al normal 2n, o a ncleos con el nmero
normal de cromosomas, pero con cromosomas gigantes, politnicos. Los
mecanismos ntimos por los que se llega a ese incremento del contenido
de ADN y las razones por las que el ciclo celular no prosigue hasta etapas
ms avanzadas, que terminen en la formacin de ncleos hijos, no son
28
Figura 2 - Imgenes de ncleos de miocitos normales (izquierda) e
hipertrficos (derecha)
conocidos en la actualidad. Existe evidencia de que en algunas circunstancia
la endomitosis, un proceso en el cual se realizan todas las etapas de la
mitosis, pero dentro de una membrana nuclear intacta, sera la responsable
de la poliploidizacin de los miocitos hipertrficos.
Pese a que la hipertrofia mioctica es la respuesta celular a una
sobrecarga, numerosos estudios morfomtricos, realizados en su mayor
parte en corazones humanos, sostienen que adems de la hipertrofia, en
circunstancias especiales puede existir un aumento del nmero de miocitos
por unidad de volumen cardaco, es decir, una verdadera hiperplasia. En
estudios ya clsicos Linzbach
(11)
sostuvo casi medio siglo atrs que existe
en el corazn humano hipertrfico un peso crtico de quinientos gramos.
Cuando ese peso se sobrepasa aparece un incremento del nmero mioctico.
La existencia de esta hiperplasia fue confirmada en estudios posteriores.
(12)

Para llegar a una hiperplasia celular es necesario que se cumplan todas
las etapas de la divisin celular, es decir la divisin nuclear (kariocinesis) y
la citoplsmica (citocinesis), que llevan a la formacin de clulas hijas. La
presencia de figuras mitticas en los miocitos adultos ha sido observada
en el corazn humano en diferentes circunstancias, principalmente en la
insuficiencia cardiaca terminal
(13)
y en el infarto agudo del miocardio,
(14)
y
en muy pocas ocasiones se ha documentado la presencia de citocinesis
convencionales. Lamentablemente, la proporcin de mitosis es tan escasa
que, salvo que se mantenga durante muchos aos con la misma incidencia,
no alcanzara a explicar la presencia de una hiperplasia importante, o que
ese mecanismo sea capaz de regenerar con eficiencia la prdida de celular.
Ello ha motivado que se plantee la posibilidad de que en el corazn puedan
existir otros mecanismos de divisin celular, diferentes de la cariocinesis y
la citocinesis clsicas.
En ese sentido se ha sugerido que los ncleos poliploides de los
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288
miocitos hipertrficos podran dividirse por amitosis. En apoyo de esta
interpretacin, recientemente se ha comunicado la existencia de amitosis
en el corazn de ratas mantenidas durante largo tiempo en hipoxia en
cmaras hiperbricas.
(15)

De estos estudios surge que, por lo menos para el corazn humano,
en la vida postnatal no se pierde la capacidad de los miocitos para entrar
en el ciclo celular y replicar su material gentico, ya que la poliplodizacin
nuclear es la acompaante constante de la hiperplasia mioctica.
Aparentemente tambin existe la posibilidad de dividir el material
gentico en ncleos hijos, ya sea por mitosis, como se ha comunicado
en el infarto agudo de miocardio y en la insuficiencia cardaca terminal,
sin que se haya descartado la posibilidad de otros mecanismos de reparto
del material gentico, tales como la amitosis. Recientemente se ha
planteado la posibilidad de que en el corazn adulto exista una poblacin
de miocitos progenitores inmaduros, capaces de dividirse y dar origen a
nuevos miocitos
(16)
. Sin embargo, es obvio que la divisin mioctica, ya
sea de clulas adultas o de progenitoras, no es suficiente para reparar el
corazn cuando existe una prdida de masa muscular, como ocurre en el
infarto de miocardio y en las miocarditis. Ese es el motivo principal de la
reciente explosin de los estudios, tanto en animales como en humanos,
tendientes a implantar en el corazn clulas progenitoras de la mdula sea
o circulantes, con la idea de que den origen a nuevos vasos sanguneos y
a nuevos miocitos.
(17)
Otra posibilidad que se ha explorado es la de inducir
la regeneracin mioctica por medio de la administracin de factores de
crecimiento . Recientemente se ha demostrado que la transfeccin con el
Figura 3 - Metafase de un miocito
adulto, Las flechas sealan la insercin del
huso
28
gen del factor de crecimiento del endotelio vascular humano (VEGF) en
corazones de cerdos a los que se les indujo una isquemia crnica, produce
un aumento del nmero de las mitosis (Figura 3), y una hiperplasia de los
miocitos.
(18, 19)
Si bien la posibilidad de la entrada en el ciclo celular, replicacin por
mitosis y divisin de los miocitos adultos en el corazn humano normal
no est demostrada definitivamente, no cabe duda de que esos fenmenos
s existen en corazones enfermos, ya sea de humanos o de otros grandes
mamferos.
Pese a que estos estudios sobre regeneracin celular del miocardio
se encuentran en una etapa inicial, ellos abren una nueva perspectiva para
el tratamiento de las enfermedades cardacas debidas a la prdida de los
miocitos.
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20
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22
METABOLISMO
MIOCRDICO
DIASTLICO: O FATOR
ENDOTELIAL E O
PARADOXO DO ATP NA
PARADA CARDACA
Otoni M. Gomes
Encontra-se razoavelmente bem demonstrado em estudos prvios,
(1-2)

que, mesmo sob parada cardioplgica, o consumo de oxignio pelo miocrdio
persiste, reduzindo o tempo desejvel de sua preservao isqumica.
Duas vias principais podem ser destacadas no complexo mecanismo
de suprimento-consumo energtico para a contrao e relaxamento
do miocrdio: ativao da Miosina-ATPase pelo clcio no fenmeno de
acoplamento eletromecnico e a ativao do sarcolema e suas estruturas
derivadas intracelulares, pelo desequilbrio nas concentraes de sdio e
potssio.
Embora hodiernamente a maior parte das formulaes cardioplgicas
empreguem altas concentraes de potssio para manter o estado de
despolarizao, tambm defende-se
(3-5)
que a perfuso coronria contnua no
corao parado ou fibrilando oferece melhor proteo miocrdica do que as
tcnica de cardioplegia sangunea ou cristalide hipercalmicas, intermitentes,
atestando que o corao no fica parado sem risco degenerativo, induzindo a
concluso de que dois tipos conceituais de cardioplegia devam ser considerados:
cardioplegias sistlica e diastlica.
A cardioplegia com potssio, em solues cristalides ou sanguneas,
sobressai como das mais importantes contribuies para a sobrevida em
cirurgia cardaca nas quatro ltimas dcadas.
Introduzida por Melrose et al.,
(6)
em 1955, sistematizada por Gay e
Ebbert
(7)
, em 1973, e de aceitao mundial aps os estudos de Hearse et al.
(8)
,
Follete et al.
(9)
e Buckberg et al.
(10)
, a concentrao elevada de potssio ainda
permanece como principal componente na maioria das frmulas cardioplgicas
Captulo
20
23
hoje utilizadas.
Como consequncia de aperfeioamento nos recursos diagnsticos,
circulao extracorprea, dispositivos de suporte circulatrio, tcnica
operatria, suporte farmacolgico, anestesia e ps-operatrio, doenas
cardacas mais severas esto sendo operadas. Tambm ampliaram-se os limites
de idade nas indicaes cirrgicas com ndices de morbimortalidade j antes
diminuidos em pacientes de risco normal.
Para os pacientes de alto risco, em nossos dias ainda so desejadas e
pesquisadas melhorias nas tcnicas de proteo miocrdica.
Desde 1990, evidncias apareceram de que a cirurgia cardaca com
perfuso coronria contnua (antergrada ou retrgrada), em coraes
parados ou fibrilando, mostram resultados melhores do que a cardioplegia
intermitente
(3-5)
, apesar da extensa lista de frmulas paralisantes nos estudos
clnicos e experimentais.
Considerando-se o fato de que a cardioplegia, como geralmente
usada, comprovadamente eficaz na supresso da sstole ventricular,
sobressai o desafio da obteno de uma cardioplegia diastlica, ou seja, capaz
de paralisar a necessidade de oxignio para o corao em distole.
Tambm pode-se inferir que alguns tipos de parada sistlica possam
resultar em estados de alta reserva energtica (ATP), sem proteo celular
completa.
Contribui para entendimento desses fenmenos estudo realizado
(11)
com
anlise da atividade pinocittica endotelial - como padro morfolgico da
atividade cardaca dastlica - bem como das variaes das concentraes
de ATP, de atividades enzimticas e da pesquisa de alteraes degenerativas
ultra-estruturais.
Foram estudados 24 ces adultos, sem raa definida, com pesos
corpreos variveis entre 12 e 20 kg.
Os seguintes grupos foram constitudos:
GRUPO I - (Controle). Compreendendo oito animais cujos coraes
foram removidos por toracotomia mediana anterior, aps anestesia
(Thiopental sdico 33 mg/Kg) e submetidos imediatamente aos procediemtnos
para obteno dos parmetros programados.
GRUPO II - Oito animais cujos coraes foram removidos aps
parada anxica normotrmica pelo clampeamento da aorta ascendente
durante 60 minutos.
GRUPO III Oito animais submetidos a circulao extracorprea com
derivao total do retorno venoso e esfriamento corpreo at a temperatura
do septo interventricular atingir 20C. Em seguida a aorta ascendente foi
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24
mantida ocluda durante 60 minutos. A temperatura septal foi mantida pela
irrigao do pericrdio com soluo salina fisiolgica gelada.
Nenhum animal recebeu drogas vasoativas ou inotrpicas durante o
estudo.
As mitocndrias foram separadas pelo mtodo de Medina e col.
(12)
. Todo
miocrdio
ventricular foi usado. Aps centrifugao diferencial, o resduo correspondendo
frao mitocondrial foi separado e diludo no meio de extrao (soluo de
manitol, sacarose, trishidroximetil-aminometato e EDTA, com pH 7,4).
Os estudos de ultramicroscopia e da atividade enzimtica mitocondrial
(tcnica respiromtrica de WARBURG) foram realizados como previamente
descritos
(13)
, tendo-se pesquisado o comportamento das seguintes enzimas:
Meio simples Alfa-Cetoglutrico-Desidrogenase, Beta-Hidroxibutrico-
Desidrogenase, Succino, Glutmico e Mlico Desidrogenases; Meio
Fosforilante-Succino-Desidrogenase e Alfa-Cetoglutrico Desidrogenase.
As concentraes de ATP foram determinadas pela tcnica de
ADAM
(14)
, utilizando analizador de GILFORD.
Para avaliar a atividade Pinocittica, fotomicrografias eletrnicas
apresentando cortes transversais do endotlio capilar foram obtidas. Trs
fotomicrografias de cada corao em cada grupo foram estudadas atravs
de projeo dos filmes respectivos (ampliao de 16,5 x) sobre papel; as
membranas endoteliais internas e externas foram copiadas junto com
as vesculas pinocitticas existentes. Em seguida, essas vesculas foram
contadas e seu nmero avaliado em relao com a extenso linear de
membrana expressa em micron (Ves. M-1), tendo-se considerado os
clculos referentes ao fator de ampliao.
Para estudo estatstico empregou-se Programa EPI-INFO (verso
S.01B), com nvel de significncia de 0,05.
A figura 1 apresenta aspecto ultramicroscpio de controle do
isolamento de mitocndrias para o estudo respiromtrico.

RESULTADOS
No Grupo I, todas as bipsias miocrdicas realizadas mostram
aspectos ultramicroscpios normais (Fig. 2).
No Grupo II, 85,5% das mitocndrias contadas estavam normais e
14,5% alteradas (Fig. 3).
No Grupo III, 82,3% eram normais e 17,7% alteradas. Tambm com
predomnio da degenerao tipo vacuolar (Fig.4). As diferenas entre estes
dois grupos no foram estatsticamente significantes (p>0,05) (Tabela I).
25
Fig. 1 Mitocndrias isoladas (x 8.000) Grupo I Obs.: 2
Fig. 2 Microscopia eletrnica (x16.000) apresentando corte transversal
de capilar (centro, mitocndrias normais e atividade pinocittica endotelial
(Grupo I N 3)
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2
Fig. 3 Microscopia eletrnica (x16.000) apresentando corte
transversal de apilar (centro), mitocndrias com vacuolizao e atividade
de pinocitose endotelial (Grupo II N 6)
Fig. 4 Microscopia eletrnica (x16.000) apresentando corte
transversal de capilar (centro), mitocrndias com vacuolizao e atividade
de pinocitose endotelial. (Grupo III N 4)
2
Os resultados do estudo da atividade pinocittica esto apresentados
na Tabela II: encontrou-se valor mdio de 10,16 5,54 vesculas-micron, nos
coraes do Grupo I; 9,68 3,97 no Grupo II e 7,60 2,92 nos coraes do
terceiro grupo. O estudo estatstico mostrou variao significante somente
entre os Grupos I e II e I e III.
As variaes nas concentraes de ATP esto apresentadas na Tabela
III; foi obtido valor mdio de 1,210 0,833 mol.g-1 nos coraes do primeiro
grupo, sendo 0,439 0,617 e 1,350 1,298 mol g-1 nos Grupos II e III,
respectivamente. Foram estatisticamente significantes apenas as diferenas
entre os Grupos I e II e I e III.
As Tabelas IV e V mostram as variaes mdias detectadas na atividade
das enzimas estudadas nos meios simples e fosforilante.
Em meio simples, as paradas cardacas normotrmica e hipotrmica,
em relao ao controle, produziram redues significantes nas atividades
da Alfa-Cetoglutrico Desidrogenase, Beta-hidroxibutrico Desidrogenase
Glutmico e Mlico Desidrogenases. Embora tenha ocorrido tendncia
de piores resultados no Grupo III que no II, tais variaes no foram
estatsticamente significantes (p>0,05), exceto para os resultados da Succino
e Glutmico Desidrogenases.
No Meio Fosforilante, tanto Alfa-Cetogluttico quanto a Succino-
Desidrogenase mostraram valores reduzidos nos Grupos II e III, estatisticamente
significantes em relao ao Grupo I.
Tabela I - Percentual de Alteraes Mitocondriais
GRUPOS N MITOCNDRIAS
NORMAIS ALTERADAS
N % N %
I 800 800 (100,0%) -
II 800 682 (85,5%) 118 (14,5%)
III 800 658 (82,3%) 142 (17,7%)
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
28
Tabela II - Alteraes da Pinocitose
Nmero de Vesculas. m Membrana
-1
GRUPOS
OBS. N
I II III
1 8,45 7,27 7,78
2 12,20 10,30 5,67
3 13,46 11,04 11,09
4 9,10 8,03 8,30
5 8,49 10,82 7,21
6 8,21 11,24 7,24
7 12,14 9,55 7,26
8 9,24 9,23 6,26
MDIA 10,16 9,68 7,60
DP 5,54 3,97 2,92
Tabela III - Alteraes da Concentrao de ATP (m mol. g
1
)
GRUPOS
OBS. N
I II III
1 0,914 0,198 1,310
2 0,972 0,862 2,284
3 1,084 0,305 2,136
4 0,943 0,400 1,002
5 2,217 0,417 0,918
6 1,059 0,546 1,197
7 1,240 0,111 0,887
8 1,256 0,679 1,071
MDIA 1,210 0,439 1,350
DP 0,833 0,617 1,298
2
Tabela IV - Atividade Enzimtica em Meio Simples
(Resultados em mdias - m LO
2
-mg protena / 60 min. 0 min.)
-
ENZIMAS GRUPOS
DESIDROGENASES
I II III
*
Alfa-Cetoglutrico 5,10 2,00 1,29
*
Succino 10,92 10,20 6,45
*
Beta-Hidroxibutrico 5,19 3,08 3,82
*
Glutmico 3,65 3,47 2,08
*
Mlico 6,45 2,88 1,90
*p< 0,05
Tabela V - Mdia de Resultados das Atividades Enzimticas em Meio Fosforilante
(Resultados em mdias - m LO
2
-mg protena / 60 min. 0 min.)
ENZIMAS GRUPOS
DESIDROGENASE I II III
*
Alfa-Cetoglutrico 29,67 21,45 21,67
*
Succino 32,02 23,10 10,53
*p>0,05
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
300
As leses ultramicroscpicas observadas nos Grupos II e III foram
tambm notadas em investigaes anteriores (15-17), bem como os resultados
bioqumicos nos animais do Grupo II
(13, 18, 19)
.
Destaca-se ento o contraste de que o agente de inibio sistlica mais
empregado, o potssio, promove o aumento do trabalho diastlico,
pela ativao da degradao do ATP, partir do sarcolema, do retculo
sarcoplasmtico e mitocndrias, diferentemente da via de acoplamento
eletromecnico que se d pela ativao da Miosina-MG-ATPase pelo aumento
da concentrao celular do clcio.
O paradoxo da preservao dos nveis de ATP, associado com alteraes
enzimticas e ultraestruturais, em coraes sob parada hipotrmica, definem
considervel preocupao quanto ao seu valor como marcador de proteo
miocrdica, posto que empregado mesmo em estudos de ressonncia
magntica nuclear mais modernos
(20)
.
possvel admitir-se que do ponto de vista da atividade diastlica
a concentrao elevada de ATP, preservado pelo bloqueio da sstole,
paradoxalmente favorea a ocorrncia de leses intracelulares: nutrindo a
atividade diastlica sem oxigenao, o ATP favorece a formao de radicais
livres.
Num esforo de analogia, a clula com ATP e sem oxignio, trabalha
como o motor de um carro que tenha combustvel para manter o toque, mas
no tenha leo para lubrificao. A centelha que dispara o movimento desse
motor encontra similaridade, na concentrao aumentada de potssio, ou no
desequilbrio inico que resulta do edema celular promovido pela hipotermia
isoladamente. De fato, o edema e a degenerao celular, sob hipotermia
ficaram bem evidentes tambm nesta investigao.
A importncia e complexidade da pinocitose para a funo celular,
bem como sua depresso pela hipotermia foram assinaladas por Bennet
(21)

e Holter
(22)
, desde 1956. Contudo, a pinocitose persistindo em nveis to alto
quanto 70,45% (Grupo III) demonstra comportamento inesperado do endotlio
na distole, se comparado com a diminuio da MvO2 para 18-20% como
repetidamente demonstrada
(23-25)
.
Este fenmeno correlaciona-se bem com a importncia da complexa
funo endotelial no apenas para a cintica circulatria, mas tambm para
a ativao de leuccitos e Sistema de Complemento, levando produo de
radicais livres e estresse oxidativo.
Em anlise geral, concluiu-se nessa investigao que a parada cardaca
hipotrmica traduz-se como estado isqumico de alta energia (ATP), com
pequeno efeito na atividade da membrana endotelial, bem como no ser a
30!
concentrao de ATP marcador seguro para pesquisas de quantificao de
proteo miocrdica.
Agradecimentos in Memorian: Prof. Dr. Fbio Ivor Pedroso - Instituto
de Qumica da USP; Prof. Dr. Walter Ramalho Weigl - Centro de microscopia
Eletrnica do Instituto Adolpho Lutz - SP
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
302
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F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
304
INTRODUCCIN
Las ciencias de la vida han experimentado en el ltimo siglo un avance
sustancial, a partir del desarrollo de tcnicas analticas que ampliaron el
conocimiento de mecanismos celulares y moleculares. Ejemplo de ello son
los avances en el conocimiento de la actividad elctrica celular y los canales
inicos, la expresin de protenas mensajeras, el papel del xido ntrico, la
descripcin del genoma humano y otros que han impactado fuertemente
en el campo de la fisiologa y de la medicina.
Algunos autores sostienen que estos avances han alejado a los
fisilogos del estudio de la funcin de los rganos en forma integrada,
(1)

que es un campo tradicional de la fisiologa.
(2)
Sin embargo, este campo
no debe ser abandonado, porque la comprensin de las funciones del ser
humano necesita integrar la actividad de cada rgano en un sistema nico
y coordinado.
(3)
Este sistema integrado es un sistema complejo, que como
tal, da lugar a la aparicin de un orden emergente diferente a la suma de las
partes.
(4)
Se pueden considerar a los rganos como osciladores biolgicos
que funcionan en forma acoplada y cuyo desacople genera trastornos de la
funcin del todo, sin que necesariamente estn afectadas las partes.
(5,6)

El estudio del ritmo cardaco ha interesado a los investigadores desde
hace varios siglos,
(7)
en el siglo XVIII Spthen Hales (cita en referencia 8) hizo
la primera descripcin de los cambios cclicos de la actividad cardaca y la
presin arterial.
Las modificaciones en estos ciclos vienen siendo estudiadas como
indicadores de la regulacin cardaca (ver luego), se ha postulado adems
BASES
FISIOLGICAS DE
LA VARIABILIDAD
DE LA FRECUENCIA
CARDACA
Eduardo R. Migliaro
Paola Contreras
Captulo
21
305
que su estudio es una forma de analizar el acople entre rganos y por lo
tanto puede considerarse como un ndice del nivel de ese acople.
(9, 10,11)

LA VARIABILIDAD DE LA FRECUENCIA CARDACA.
Los intervalos entre los latidos de un corazn normal, muestran
entre s leves diferencias de duracin que se traducen en cambios del ritmo
cardaco. Estos cambios en el ritmo siguen ciertos patrones de repeticin,
por lo que las prolongaciones y acortamientos de los intervalos se repiten
de manera cclica. Uno de los ejemplos ms conocidos es la arritmia
sinusal respiratoria. Esta modifica los intervalos siguiendo el patrn de la
respiracin, lo que impone una frecuencia de variacin relativamente alta
si la comparamos con otras influencias (ver ms abajo).
Los mtodos informticos han facilitado la medicin y
almacenamiento de los intervalos entre latidos, por lo que resulta
sencillo estudiar su variacin. Este tipo de anlisis es el que se conoce
como Variabilidad de la Frecuencia Cardaca (VFC) y se ha convertido en
una herramienta muy til para la investigacin y el diagnstico clnico.
(12,13,14,15,16)

Su utilidad deriva de la sencillez de su registro y de las correlaciones
fisiolgicas y patolgicas que se han encontrado. En este ltimo terreno,
la VFC ha demostrado ser un buen predictor de morbimortalidad,
(17)
en
particular en pacientes que han sufrido infarto de miocardio,
(18,19)
pero
tambin en la diabetes,
(20,21)
la insuficiencia cardaca,
(22)
la enfermedad de
Chagas
(23)
y la enfermedad coronaria.
(24)
Recientemente nuestro grupo ha
demostrado que la VFC tiene capacidad predictiva, en pacientes crticos
que pueden evolucionar a la disfuncin orgnica mltiple.
(11)
FORMAS DE MEDIR LA VFC
La VFC puede ser calculada a partir de cualquier seal que
identifique una fase dada del ciclo cardaco, por ejemplo: ruidos, imgenes
ecocardiogrficas, doppler y otras formas de registro de la actividad
cardaca. Sin embargo, el electrocardiograma (ECG) es la herramienta ms
utilizada en virtud de su difusin y por proveer registros con referencias
muy exactas en el tiempo como lo son las ondas del complejo ventricular
QRS. Por esta razn es muy frecuente que se identifiquen los intervalos
entre latidos como intervalos R-R, o tambin como intervalos N-N (por
normal-normal), lo que seala que para calcular la VFC se usan ondas
R normales entendiendo como tales slo aquellas de origen sinusal.
Disponiendo en un grfico la duracin de los intervalos N-N en funcin
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
30
del tiempo se obtiene el tacograma que es la base del anlisis de la VFC (Figura 1).
Segn la duracin del perodo de estudio los mtodos de registro
pueden ser de pocos minutos (5 a 10) o de varias horas. Muchos de los
anlisis de la VFC se basan en el ECG de 24h (Holter),
(16)
que es el mtodo
ms adecuado para el anlisis de VFC en funcin de ritmos circadianos, o
para la comparacin de la VFC entre la noche y el da. Sin embargo, cabe
consignar que para el diagnstico de VFC disminuida en estados patolgicos
el Holter no parece tener ventajas frente a mtodos de menor duracin.
(25, 26,27)
En nuestros estudios utilizamos un dispositivo que consta de
un electrocardigrafo convencional, que se conecta a un conversor
analgico digital (A/D) y permite almacenar el ECG en el disco duro de
una computadora (esquema en Figura 2). Posteriormente analizamos el
registro con un software especialmente diseado, que detecta las ondas R,
permite su validacin visual, mide los intervalos entre ellas y finalmente
calcula los ndices de VFC (por detalles ver Apndice en referencia 25).
ndices de VFC. Para la evaluacin numrica de la VFC se han
ensayado una larga serie de ndices que se agrupan segn la forma de
anlisis de la VFC (por revisiones ver citas 8 y 15), a la fecha ninguno de
ellos satisface todas las necesidades. Aludiremos brevemente a algunos
ndices tiles para los fines de este captulo.
1) ndices Estadsticos
a. SDNN: Es un ndice muy usado y de simple definicin (el desvo
Figura 1: Tacograma formado por la disposicin de los intervalos R-R en
funcin del nmero de intervalo o su equivalencia en minutos.
30
Figura 2 : Esquema para registro de la VFC usado por los autores.
estndar de todos lo intervalos N-N en la muestra).
b.rMSSD: Muy similar al anterior en cuanto a la frmula para
calcularlo, pero sustituye la resta de cada intervalo de la media, por la resta
de dos intervalos adyacentes. Eso hace que sea un ndice muy til para
evaluar cambios rpidos de la VFC.
2) ndices en el mbito de la Frecuencia (Anlisis Espectral)
Para realizar el estudio espectral, el perfil del tacograma se trata
como una seal compuesta por mltiples ondas de diferentes frecuencias.
Se aplican luego mtodos como la transformada rpida de Fourier (FFT),
modelado autoregresivo (ARMA) o mtodos hbridos que generan un
espectro de potencias donde se dispone la potencia (varianza) de cada
onda en funcin de su frecuencia (Figura 3). El espectro se divide en bandas
de frecuencia (ver tambin Tabla I) y sobre esta base se estima la densidad
espectral de cada banda. Existen numerosos estudios que correlacionan las
bandas del espectro con fenmenos fisiolgicos.
(15)
ndices en el mbito de la frecuencia (anlisis espectral)
Nombre y
unidades
Definicin
ULF (ms
2
)
potencia en el rango de frecuencias ultra bajas ( 0.003 Hz)
VLF (ms
2
) potencia en el rango de frecuencias muy bajas (0.003-0.04 Hz)
LF (ms
2
) potencia en el rango de frecuencias bajas (0.04-0.15 Hz)
HF (ms
2
) potencia en el rango de frecuencias altas (0.15-0.4 Hz)
Tabla I. Nombre y unidades de ndices espectrales.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
308
Figura 3: El anlisis del tacograma como una seal compleja permite de-
rivar de l un espectro de frecuencias. En la parte derecha de la figura se observa
un espectro tpico de la VFC donde se destacan dos bandas. La de baja frecuencia
(Low Frequency, LF) que abarca el espectro de 0.04-0.15 Hz y las de alta frecuencia
(High Frequency, HF) que abarca el espectro de 0.15-0.40 Hz.
Esta ltima banda es la que se relaciona con los movimientos respiratorios.
FACTORES FISIOLGICOS INVOLUCRADOS EN LA VFC
Las clulas del ndulo sinusal se influyen mutuamente de modo
que generan un ritmo nico pero necesariamente variable.
(28)
Esta
interaccin entre clulas marcapaso, es responsable de una primera
forma de variabilidad, muy pequea si se la compara con los grandes
cambios que se introducen por la va de la regulacin extracardaca.
El principal regulador extracardaco es el Sistema Nervioso
Autnomo (SNA). El balance entre la rama simptica y la parasimptica
incrementa la variabilidad propia del ndulo sinusal. Vistos por
separado, el parasimptico tiene el conocido efecto de incremento de
la duracin de los intervalos, mientras que el simptico los disminuye.
Debido a que el parasimptico tiene una latencia de respuesta
menor que la del simptico
(29)
su influencia es dominante en las
modificaciones rpidas de la VFC como las inducidas por la respiracin.
Esta dependencia de la VFC con el SNA, ha llevado a que varios
autores consideren que el anlisis de la VFC es una buena medida de la
funcin autnoma. Es as que los cambios en la postura,
(30)
los fenmenos
vasomotores ligados al control baroreflejo de la presin arterial,
(31)
o la
reaccin de alarma
(32)
tienen un correlato muy claro en la VFC. Tambin
se ha establecido claramente que la VFC disminuye con la edad
(17,33)
.
30
Se supone que el envejecimiento del SNA y de las estructuras cardacas
pueden estar en la base de este comportamiento.
(34)
La figura 4 ilustra
la relacin entre los valores de VFC, la edad y la frecuencia cardaca.
Adems de los neurotransmisores autnomos ms estudiados,
acetilcolina y noradrenalina, existen otras sustancias que pueden actuar
sobre efectores propios o sobre las terminaciones presinpticas. Entre
dichas sustancias destacamos las purinas y el oxido ntrico que juegan un
papel relevante en la modulacin autonmica.
(35,36)

Tambin cabe consignar las relaciones entre SNA y procesos
inflamatorios
(37)
que seguramente habrn de abrir interesantes vas de
estudio en el futuro inmediato.
Otros autores han puesto en duda ese papel de evaluador
autonmico que se le atribuye a la VFC.
(38)
Es claro que otras
influencias pueden modificar la funcin del ndulo sinusal, entre
ellas: la temperatura actuando en forma directa sobre las clulas del
ndulo, factores endcrinos y metablicos y fenmenos mecnicos.
(39)
Uno de los mecanismos de modificacin de la VFC ms
evidentes y ms intensamente estudiados son los cambios ligados al
ciclo respiratorio. Como ya se mencion la respiracin impone al
ritmo cardaco un ritmo propio (arritmia sinusal respiratoria) que tiene
Figura 4: Efecto sobre la VFC (medida por el rMSSD) del incremento de la
frecuencia cardaca en dos grupos de individuos de edades diferentes. Se puede
apreciar la disminucin de la VFC al aumentar la frecuencia cardaca y adems
se verifica que los valores de rMSSD son mayores en el grupo ms joven. (49)
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3!0
un ciclo relativamente rpido (0.2 Hz aprox.), por lo tanto se dispone
en la zona HF del espectro de frecuencias (ver Tabla I y Figura 3).
Esta correlacin se hace ms evidente cuando la respiracin
se hace rtmica, como se observa en la Figura 5. Tambin se expresa
claramente durante la vocalizacin de algunos textos religiosos,
(40)

o en rutinas de relajacin y meditacin,
(41, 42)
situaciones en las
que se controla voluntaria o involuntariamente la respiracin.
En principio se ha sostenido que la influencia de la respiracin
est mediada por el parasimptico que se estimula en la espiracin y se
inhibe durante la inspiracin. Al respecto hay estudios que demuestran
la inhibicin que ejercen las neuronas inspiratorias sobre las vagales,
(43)
el
efecto de los baroreceptores en este terreno tambin ha sido profusamente
estudiado.
(44)
Sin embargo, en los ltimos tiempos han cobrado nuevo
impulso los mecanismos relacionados con los gases respiratorios
(45, 46)
y
con factores mecnicos, sean estos a partir de receptores pulmonares
(47)
o
aquellos que responden al flujo de sangre en la aurcula derecha disparando
el reflejo de Bainbridge.
(48,49)
Figura 5: Registro simultneo de respiracin e intervalos R-R en un individuo
normal respirando en forma rtmica (metrnomo). En color gris se observa el
registro del flujo areo y en negro se observan las modificaciones de los intervalos
R-R. Se puede apreciar la estrecha correlacin entre respiracin y VFC (Migliaro y
col. no publicado).
3!!
CONCLUSIONES
Las modificaciones del ritmo cardaco han interesado a los
investigadores desde hace siglos. En los ltimos tiempos se ha puesto
especial atencin al significado de la VFC como expresin de mecanismos
reguladores que actan sobre el corazn y el organismo en general. Las bases
fisiolgicas de la VFC an no han sido esclarecidas en todos sus detalles, sin
embargo se sigue trabajando intensamente en este terreno para ensanchar
los horizontes del conocimiento y afianzar el uso de esta herramienta en el
terreno mdico.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3!2
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F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3!
A prtica de exerccios resulta em alteraes fisiolgicas que
afetam todo o organismo. Nos ltimos anos houve um grande interesse
acerca das adaptaes cardiovasculares que ocorrem durante a prtica de
exerccios e os efeitos do treinamento sobre o corao. Sabe-se que vrios
fatores influenciam na resposta fisiolgica, como: o tipo de treinamento,
a intensidade, a durao e a freqncia dos exerccios. O resultado final
do treinamento o aumento na habilidade de realizar atividades. Vrias
pesquisas sugerem que o exerccio aumente a longevidade e reduza os
riscos de doenas cardiovasculares.
O fator mais importante sobre a resposta cardiovascular ao
exerccio o tipo de atividade executada. Este pode ser classificado, quanto
aos seus efeitos cardiovasculares em: exerccio isotnico ou dinmico e
exerccio isomtrico ou esttico. Vrias atividades esportivas envolvem
uma combinao dos dois tipos e uma sobreposio pode existir.
O exerccio isotnico aquele no qual ocorrem variaes de
comprimento da fibra muscular devido s contraes rtmicas que provocam
pouca ou nenhuma mudana de tenso, por isso pouca fora produzida.
O gasto metablico, que determinado pelo consumo mximo de O
2
( VO
2

) grande, quando comparado ao exerccio isomtrico. Como exemplos
podemos citar a corrida, a natao, a caminhada. Sendo assim, de grande
importncia o reconhecimento das repercusses cardiovasculares durante
a realizao desse tipo de atividade.
(1,2)
O exerccio isomtrico definido como contrao muscular
prolongada e produz pouca ou nenhuma alterao do comprimento do
ADAPTAES
FISIOLGICAS
CARDIOVASCULARES
AO EXERCCIO
Patrcia de Moura Silva
Captulo
22
3!
msculo com desenvolvimento significativo de fora muscular. o tipo de
exerccio realizado muito no dia a dia para a realizao das atividades de
vida diria, sendo encontrado em diversas atividades ocupacionais, como
carregar a sacola do supermercado.
(1-4)
RESPOSTAS CARDIOVASCULARES AO EXERCCIO
O corao o principal responsvel pelo bombeamento de sangue
para os msculos e tecidos ativos do corpo. Quando o corpo solicitado
a realizar uma atividade fsica e necessita de oxignio (O
2
) em maior
proporo preciso que o corao se adapte demanda do metabolismo
corporal.
(4)
Vrias so as respostas cardiovasculares que ocorrem com o
exerccio e complexas so as alteraes circulatrias resultantes do
aumento da liberao de O
2
para os msculos e tecidos em atividade. Estes
ajustes ocorrem com o objetivo de assegurar aos msculos ativos irrigao
sangnea adequada s suas necessidades metablicas. A maior velocidade
com que o oxignio pode ser captado e utilizado chamado de capacidade
aerbica mxima (VO
2
mx.) e medido em l/min. ou ml/kg/min.
(2,4)
Para a
realizao de qualquer tipo de atividade necessrio um consumo de O
2
e
este varia entre os indivduos de acordo com a massa corporal, a idade, o
sexo, o condicionamento, a aptido fsica e as caractersticas genticas.
(1,5,6,7)

Como referncia relativa, a captao mxima de O
2
do adulto sedentrio
normal considerada de aproximadamente 30ml/Kg/min., e o nvel
mnimo para condicionamento de 40ml/Kg/min.. Por convenincia, o
consumo de O
2
muitas vezes expresso em mltiplos de requisitos basais
em repouso (equivalentes metablicos, METs). O MET uma unidade de
consumo basal de oxignio, igual a aproximadamente 3,5ml/Kg/min..
(2,7)
No existem diferenas entre os sexos at a puberdade quando, ento, as
meninas comeam a apresentar uma reduo no VO
2
em torno de 20%, em
relao aos meninos. Isto pode ocorrer devido menor porcentagem de
massa magra ou reduo da concentrao de hemoglobina.
(1,2)
O VO
2
pode
ser utilizado como nvel de capacitao fsica (ou capacidade funcional)
pois modifica com o treinamento de resistncia, aumentando linearmente
com a intensidade do exerccio.
(6,7)
Alguns trabalhos demonstram que em
indivduos sedentrios pode haver aumento de at 10 vezes o consumo
de O
2
do repouso at o esforo mximo. Os fatores que interferem
no consumo de O
2
podem ser demonstrados atravs da Lei de Fick.
(8)
VO
2
= DIF.(A V) O
2
x DC
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3!8
Onde VO
2
= consumo de O
2
, DIF.(A V) O
2
= diferena artrio-venosa de
O
2
e DC = dbito cardaco
Sendo que :
DC = FC X VS
Onde FC = freqncia cardaca, VS = volume sistlico
O VO
2
pode aumentar em funo do dbito cardaco, da diferena
artrio-venosa de O
2
ou por ambos. J o dbito cardaco, que est linearmente
relacionado ao VO
2
, pode aumentar pela elevao da freqncia cardaca
(FC), pelo aumento do volume sistlico ou ambos. O aumento do dbito
cardaco provocado pelo volume sistlico ocorre durante o estgio inicial
do exerccio pois neste momento h aumento relativo do retorno venoso
(RV) aumentando a ao de bomba do corao.
(2,6)
EXERCCIO ISOTNICO
As contraes rtmicas do exerccio isotnico promovem adaptaes
imediatas do sistema cardiovascular com o objetivo de manter o suprimento
adequado de O
2
para os msculos ativos, ao mesmo tempo que ele precisa
manter tambm as atividades de outros rgos que no esto diretamente
relacionados ao exerccio. Sendo assim, necessrio grande aumento do
fluxo sangneo muscular, provocado pela dilatao dos vasos sangneos
musculares. Isto ocorre principalmente atravs do controle neural e local
de respostas. O controle neural feito pela estimulao do sistema nervoso
autonmico, composto pelo sistema nervoso simptico, o qual tem um
efeito cronotrpico positivo, e o sistema nervoso parassimptico, o qual tem
um efeito cronotrpico negativo, regulando as respostas hemodinmicas
atravs da influncia sobre a freqncia cardaca. O controle local ocorre
pela redistribuio do fluxo para os msculos ativos envolvidos, resultando
em reduo da resistncia perifrica total. A associao destes fatores
determina o consumo de oxignio.
(2,5,6,9)
O exerccio isotnico provoca aumento na freqncia cardaca, no
volume de ejeo e na diferena artrio-venosa de O
2
.
(2,8,10)
A freqncia cardaca de repouso varia entre 60 e 70 batimentos por
minuto e pode alcanar valores de at 190 a 200 batimentos por minuto
durante atividade mxima.
(6)
O aumento inicial da freqncia cardaca
ocorre principalmente devido a influncia vagal. Aumentos adicionais se
devem influncia do sistema simptico e diminuio da estimulao
vagal. Estas mudanas centralmente medidas so devidas a mecanismos
3!
cerebrais e mudanas reflexas causadas pela ativao de receptores nos
msculos esquelticos. A freqncia cardaca sofre ainda mudanas de
acordo com a variao da postura. Na posio supina, o retorno venoso
ocorre de maneira mais eficiente e portanto ela menor quando comparada
postura ereta.
(1,2,4)
Esta ltima gera menor volume por batimento pois o
corao necessita desenvolver mais fora de contrao para bombear o
sangue (ativao do reflexo simptico). Na posio supina, em repouso, o
volume por batimento equivale a 80% dos valores mximos e na posio
ereta esse volume corresponde a 65% dos valores mximos.
(1,5,11)

O volume de ejeo (VE) de 70 a 80 ml/batimento em repouso,
podendo atingir 130 a 150 ml/batimento em atletas.
(4,6)
O dbito cardaco em repouso de 5 l/min., podendo atingir valores
de 20 a 25 l/min. em indivduos normalmente ativos e 40 l/min. em atletas,
devido ao mecanismo de Frank-Starling. Durante o exerccio fsico ocorre
redistribuio do dbito cardaco com reduo do fluxo sangneo para
os rgos abdominais e aumento para os msculos em atividade e para a
circulao coronariana.
(12)
No ocorre alterao no fluxo cerebral e o aumento no fluxo sangneo
coronariano ocorre devido necessidade de oxignio miocrdico, provocado
pelo incremento metablico gerado pelo exerccio. Isto acontece devido
vasodilatao e reduo da resistncia vascular coronariana.
(1,2,4,8,11)
O aumento da diferena artrio-venosa de O
2
ocorre devido
maior concentrao de O
2
arterial (pela hemoconcentrao provocada
pela perda de lquidos durante o exerccio e tambm pela estimulao
simptica que leva contrao esplncnica resultando em autotransfuso
aguda); pelo aumento do consumo de O
2
venoso (devido maior extrao
de O
2
pelos msculos) e pela redistribuio do fluxo sangneo, que ocorre
prioritariamente nos msculos em atividade e em seguida para a pele
e outros rgos como rins, fgado, etc. A queda na concentrao de O
2

venoso rpida e acompanha cargas de trabalho muito pequenas. Em
repouso e durante o exerccio a saturao arterial de O
2
de 97% e durante
exerccio dinmino, at o mximo, ocorre extrao de aproximadamente
80% de O
2,
resultando numa extrao mxima de cerca de 170 ml de O
2
/l de
sangue.
(1,8,11)
A presso sistmica sistlica (PAS) aumenta de valores de
aproximadamente 120mmHg em repouso para 200 a 250mmHg com cargas
mximas. J a presso diastlica (PAD) diminui ligeiramente de valores de
80mmHg para 60mmHg e a presso arterial mdia (PAM) sofre pequena
variao de 93mmHg para 120mmHg. Alm disso, elas no esto diretamente
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
320
relacionadas carga de trabalho e sim grandiosidade da massa muscular
envolvida. Sendo assim, exerccio dinmico realizado com os braos
provoca um maior aumento na presso arterial quando comparado ao
exerccio realizado com as pernas.
(2,5,6)
EXERCCIO ISOMTRICO
O exerccio esttico avaliado atravs da porcentagem de contrao
voluntria mxima (%CVM) e provoca poucas adaptaes cardiovasculares.
Contrariamente ao exerccio dinmico, este no provoca encurtamento
muscular e tambm no acarreta contraes cclicas que favorecem
o bombeamento de sangue. As contraes musculares sustentadas
provocadas por este tipo de exerccio, por outro lado, provocam um
aumento na presso muscular com reduo do fluxo sangneo para o
local de contrao. Quando a fora de contrao muscular atinge 70% da
CVM h uma completa ocluso vascular. Ento, ocorre aumento de fora
e de massa muscular com pequena ou nenhuma alterao do consumo
mximo de O
2
. Sendo assim, o exerccio esttico necessita de mecanismos
anaerbicos para fornecer energia para a contrao muscular.
(2,5,6)
A fim de manter a irrigao sangnea para o msculo em
atividade, o organismo causa um aumento do tnus simptico provocando
vasoconstrio sistmica e aumento do dbito cardaco que causado pelo
aumento da freqncia cardaca, pois, neste momento o volume sistlico
varia pouco. Este aumento da freqncia cardaca ocorre segundos aps o
incio da contrao isomtrica e sua resposta proporcional intensidade
do exerccio. Alm disso, seu aumento fundamental para a manuteno
do dbito cardaco.
(2,6)
O dbito sistlico aumenta de 105 para 162 mililitros (50%)
enquanto a freqncia cardaca aumenta de 50 para 185 batimentos por
minuto (270%).
(8)
Segundo Gallagher e cols., com os efeitos do treinamento
as alteraes no dbito cardaco mximo so primariamente oriundas de
alteraes no volume sistlico, porque a freqncia cardaca mxima neste
caso no alterada.
(6)
Consequentemente, h um aumento na presso
arterial, principalmente da presso arterial mdia. Este aumento ocorre
para que haja manuteno da perfuso durante contrao contnua. A
despeito do aumento do dbito cardaco, o fluxo sangneo para o msculo
em atividade no aumenta e este , ento, desviado para a pele e por isso a
pessoa torna-se ruborizada. Com o objetivo de manter a perfuso adequada
do msculo, no ocorre alterao na resistncia vascular sistmica.
(3,5,6,13)
A diferena artrio-venosa de O
2
no sofre alterao pois os
32!
msculos em contrao impedem a passagem de sangue. Aps a liberao
da contrao isomtrica ocorre aumento da diferena artrio-venosa pois
o aporte de sangue para os msculos aumenta e tambm a extrao de O
2

pelos mesmos.
(5,6)
EFEITOS DO TREINAMENTO SISTEMTICO
Fisiologicamente, os aumentos do VO
2
mximo caracterizam a
adaptao prtica de exerccios. medida que o VO
2
mximo aumenta,
ocorre aumento do dbito cardaco e da diferena artrio-venosa de O
2
. Alm
disso, o treinamento provoca reduo da freqncia cardaca de repouso e
sob qualquer carga de exerccio sub-mximo.
(1,2,5)
O corao torna-se mais
eficiente por ser capaz de bombear mais sangue e, sendo um msculo, sofre
tambm um grau de hipertrofia,
(4)
que ocorre concomitante ao aumento do
calibre das artrias coronrias e da capilarizao do miocrdio.
(10)
Sabe-se que o dbito cardaco de um maratonista similar ao de
um indivduo normal, quando em repouso, mas durante a atividade fsica
este pode alcanar valores 40% maiores do que o conseguido por pessoas
destreinadas.
(6)
A literatura relata ainda, reduo da presso arterial associada prtica
regular de atividade fsica. Esta pode se iniciar a partir da quarta semana
de treinamento e a reduo ocorre tanto no indivduo em repouso como
naquele em atividade fsica.
(10)
Estudo realizado por Wiley e cols. conclui que o treinamento de exerccio
isomtrico pode reduzir a presso sanguna em repouso comparavelmente
a estudos realizados com outros agentes no farmacolgicos.
(14)
Como dito anteriormente, a realizao de exerccio esttico no gera
aumentos significativos de VO
2
quando comparado ao exerccio dinmico,
pois utiliza mecanismos anaerbios para a gerao de energia e pequena
quantidade de msculos. Sendo assim, no precisa de grandes aumentos
no dbito cardaco. Consequentemente, o melhor desempenho provocado
por este tipo de exerccio ocorre devido adaptao de grupos musculares
especficos. Alm disso, o sexo influencia no VO
2
mximo, assim como a
idade (os nveis de VO
2
diminuem com a idade).
Enfim, para que haja uma resposta satisfatria realizao do exerccio
necessrio que a atividade seja realizada durante 30 a 60 minutos, 3 a 5 vezes
por semana, at 30 a 60% do VO
2
mximo. A interrupo do treinamento
leva a descondicionamento rpido que ocorre em aproximadamente trs
semanas de inatividade.
(1,2,5)
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
322
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324
Introduction
It is a great honour for me to have an opportunity to offer my personal
view to exercise to continue to enjoy heart health. I present this material not as a
cardiovascular scientist but from concern for my own health which was magnified
by the sudden death of both of my parents, from heart attacks, when they were
much too young. Heart and related diseases can no longer be considered to be a
rich, white mans disease. Indeed, it is a global pandemic.
There is an ancient Chinese Proverb:
Take a stroll after meals and you wont have to go to the medicine
shop!
The benefits of physical activity have been extolled throughout western
history, but it was not until the second half of this century that scientific evidence
supporting these beliefs began to accumulate. By the 1970s, enough information
was available about the beneficial effects of vigorous exercise on cardiorespiratory
fitness that the American College of Sports Medicine (ACSM), the American Heart
Association (AHA), and other national organizations began issuing physical activity
recommendations to the public. These recommendations generally focused on
cardiorespiratory endurance, specified sustained periods of vigorous physical
activity involving large muscle groups and lasting at least 20 minutes on 3 or
more days per week. As understanding of the benefits of less strenuous activity
grew, recommendations followed suit. During the past few years, ACSM, AHA, and
the National Institutes of Health (NIH) have all recommended regular, moderate-
intensity physical activity as an option for those who get little or no exercise. The
Healthy People 2000 goals for the health of the United States have recognized the
importance of physical activity and have included physical activity goals. The 1995
Dietary Guidelines for Americans, the basis of the federal governments nutrition-
EXERCISE
FOR HEART
HEALTH
Ivan Berkowitz
Melissa R. Dent
Captulo
23
325
related programs, included physical activity guidance to maintain and improve
weight - 30 minutes or more of moderate-intensity physical activity on all, or most,
days of the week
(1)
.
Fundamental to such recommendations is a growing understanding of how
physical activity affects physiologic function. The body responds to physical activity
in ways that have important positive effects on musculoskeletal, cardiovascular,
respiratory, and endocrine systems. These changes are consistent with a number
of health benefits, including a reduced risk of premature mortality and reduced
risks of coronary heart disease, hypertension, colon cancer, and diabetes mellitus.
Regular participation in physical activity also appears to reduce depression and
anxiety, improve mood, and enhance ability to perform daily tasks throughout the
life span
(1)
.
The risks associated with physical activity must also be considered. The
most common health problems that have been associated with physical activity
are musculoskeletal injuries, which can occur with excessive amounts of activity
or with suddenly beginning an activity for which the body is not conditioned.
Much more serious associated health problems (i.e., myocardial infarction,
sudden death) are much rarer, occurring primarily among sedentary people with
advanced atherosclerotic disease who engage in strenuous activity to which they
are unaccustomed. Sedentary people, especially those with preexisting health
conditions, who wish to increase their physical activity, should therefore gradually
build up to the desired level of activity. Even among people who are regularly active,
the risk of myocardial infarction or sudden death is somewhat increased during
physical exertion, but their overall risk of these outcomes is lower than that among
people who are sedentary
(1)
. In fact, numerous epidemiological studies indicate that
regular physical activity reduces the risk of cardiovascular mortality independent
of other lifestyle modifications such as diet or smoking
(2)
. Further, exercise-related
protection against cardiovascular disease follows a dose-response relationship;
the risk of death from cardiovascular disease becomes progressively lower as total
energy expenditure due to physical activity increases from 500 to 3500 kcal/week
(3)
.
These data strongly support the notion that increased physical activity is protective
against heart disease.
While increasing total energy expenditure from exercise is important
in the prevention of heart disease, does exercise intensity also play a role? The
answer to this question appears to be yes. For example, an important study of
alumni of Harvard reported that only energy expenditure during relatively high-
intensity physical activity (>5-6 times resting metabolic rate, e.g., slow running,
recreational swimming, mowing the lawn with a hand mower) was associated with
a reduction in cardiovascular-related deaths in adult men. A strong link between
exercise intensity and reduced mortality from cardiovascular disease has also been
supported by other studies
(4)
.
Industrialization, urbanization and mechanized transport have reduced physical
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
32
activity, even in developing countries, so that currently 60% of the global population
is not sufficiently active. Physical exercise is linked to longevity, independently of
genetic factors. Physical activity, even at an older age, can significantly reduce the
risk of coronary heart disease, diabetes, hypertension, and obesity, help reduce
stress, anxiety and depression, and improve lipid profiles. Physical activity has been
shown to reduce the risks of colon cancer and ischemic stroke. Doing more than
150 minutes of even moderate physical activity or 60 minutes of vigorous physical
activity a week whether at work, in the home, or elsewhere can reduce the risk
of coronary heart disease by approximately 50%. Despite documented evidence of
the benefit of physical activity in preventing and treating cardiovascular and other
chronic disease, more than a quarter of a million individuals die each year in the
United States because of lack of regular physical exercise
(5)
.
Regular physical activity has been recognized to confer health benefits
since antiquity. However, for most of humankind, voluntary discretion over whether
or not to exercise is a recent phenomenon limited to advanced industrialized
societies. A large body of epidemiological literature consistently documents greater
longevity in persons who are physically active on a near-daily basis, and reveals
inverse relationships between levels of daily exercise and incidence of major
chronic disorders such as obesity, hypertension, diabetes, ischemic heart disease,
and all causes of mortality. From a public health perspective, there is little question
that even modest increase in daily activities such as walking or stair climbing would
have important positive consequences in reducing the burden of illness. However,
knowledge of the likely health benefits accruing to the physically active so far has
not been a sufficient stimulus to promote sustained changes in behavior for most
of the American population. If education and public policies are insufficient to
promote behavioral changes to increase physical activity among most people, can
advances in biotechnology confer such benefits to individuals unable or unwilling
to perform the necessary physical effort?
Many individuals who otherwise would develop diabetes or cardiovascular
disease would benefit if advances in exercise biology revealed novel measures to
promote the favorable effects on insulin sensitivity, lipoprotein metabolism, and
blood pressure that are known to accrue through regular physical activity.
Endurance training regimens like running or cycling employ tonic patterns
of contractile work, and it is this form of habitual activity that serves best to reduce
risk for obesity, diabetes, hypertension, and heart disease
(6)
.
Associations of regular leisure-time physical activity and changes

in leisure-
time physical activity with risk of death were studied

in 7,023 healthy men and women
aged 2079 years in Copenhagen,

Denmark. Physical activity was estimated in both
19761978

and 19811983. Men consistently engaging in a moderate

or high degree
of physical activity, respectively reported at

both examinations had significantly
lower risks of death than

men reporting low activity at both examinations. Adjusted
relative

risks were 0.71 (95% confidence interval (CI): 0.57, 0.88; p

= 0.002) and
32
0.61 (95% CI: 0.48, 0.76; p < 0.001), respectively.

Similar relative risks were found
in women: 0.64 (95% CI: 0.52,

0.79; p < 0.001) and 0.66 (95% CI: 0.51, 0.85; p =
0.001),

respectively. Men who increased their leisure-time physical

activity from low
to moderate or high had a significantly lower

risk of death than men reporting low
physical activity at both

examinations (relative risk = 0.64, 95% CI: 0.50, 0.81; p <

0.001). In this study, maintaining or adopting a moderate or

high degree of physical
activity was associated with lower risk

of death across a wide range of ages in both
sexes
(7)
.
In 1979, I was introduced to Winnipegs newly opened Kinsmen Reh-Fit
Centre This program offered a life-style program which incredibly altered my Heart
Health as well as affecting thousands of others. The St. Boniface Hospital had created
a rehabilitation program to facilitate recovery from heart surgery. Previously, they
had used a horrible facility below ground, around a swimming pool at the University
of Manitoba, in suburban Winnipeg. The initial success of the program attracted
support from the community, particularly the Kinsmen Club. A facility was built that
included a 200 metre running track, courts in the infield for badminton or classes,
and a complete range of exercise machines. For the grand opening of the facility,
cardiologist Dr. Kenneth Cooper, who had popularized the concept of Aerobics
at his own Clinic in Dallas, was an exceptional motivator as the guest speaker.
Since opening its doors in 1970, the Cooper Clinic has been on the cutting edge
of preventive medicine and has served more than 70,000 individual and corporate
patients from around the world. Cooper Clinics mission is to provide patients
with the tools, education, and motivation to live a healthy and active lifestyle.
Stretching his international reach, Dr. Cooper has lectured in over 50 countries
and authored 18 books, which have been translated in 41 languages and Braille
and total more than 30 million copies sold. In Brazil, running is called coopering
or doing the cooper, and the cooperteszt is the national fitness test in Hungary.
From the time of his first book in 1968, Dr. Cooper has advocated
revolutionizing the field of medicine away from disease treatment to disease
prevention through aerobic exercise. The Cooper philosophy, It is easier to
maintain good health through proper exercise, diet, and emotional balance
than to regain it once it is lost, has been proven valid in scientific research. Still
receiving dozens of citations every year is The Cooper Institutes 1989 landmark
study, published in the renowned Journal of the American Medical Association,
showing the relationship between fitness and mortality in some 13,000 patients. .
Coopers colleagues studied physical fitness and risk of all-cause and cause-
specific mortality in 10,224 men and 3120 women who were given a preventive
medical examination. Physical fitness was measured by a maximal treadmill exercise
test. Average follow-up was slightly more than 8 years, for a total of 110,482 person-
years of observation. There were 240 deaths in men and 43 deaths in women. Age-
adjusted all-cause mortality rates declined across physical fitness quintiles from 64.0
per 10,000 person-years in the least-fit men to 18.6 per 10,000 person-years in the
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328
most-fit men (slope, -4.5). Corresponding values for women were 39.5 per 10,000
person-years to 8.5 per 10,000 person-years (slope, -5.5). These trends remained
after statistical adjustment for age, smoking habit, cholesterol level, systolic blood
pressure, fasting blood glucose level, parental history of coronary heart disease, and
follow-up interval. Lower mortality rates in higher fitness categories also were seen
for cardiovascular disease and cancer of combined sites. Attributable risk estimates
for all-cause mortality indicated that low physical fitness was an important risk factor
in both men and women. Higher levels of physical fitness appear to delay all-cause
mortality primarily due to lowered rates of cardiovascular disease and cancer
(8)
.
The Reh-Fit Centre patterned programs after the success of the Cooper
Clinic. To utilize the much expanded facility, they offered a second stream in
addition to the rehabilitation disciplines called Pre-Fit for those of us who wanted
to avoid the heart problems which had caused the need for the original program.
The vision and progressive thinking that brought about the Kinsmen Reh-
Fit Centre is still evident today on their web site
(9)
:
A friendly place to exercise where people of all ages, shapes & sizes, abilities and
health statusare made to feel welcome.
A state-of-the-art computerized personal training system called FitLinxx
Education classes and support in all areas of healthy living (e.g. exercise, nutrition, stress
management, prevention and management of Osteoporosis, Diabetes, Overweight
and Heart Disease)
Heart Rock Caf with menu items to support your efforts to eat a healthy diet.
A team of professional staff that is second-to-none.
I was exposed to another highly motivational happening which immensely
affected me a few months after I had started alternately running and walking one
lap of the Reh-Fit Centre Centre. Our community organized the first MANITOBA
MARATHON. To encourage beginners, participants had the option instead of
running 42 Kilometers or Exiting with Dignity. Since I was doing my walk/run
program every day, I decided to enter. I will never forget the exhilaration of being
at the back of the pack of over 6,000 entrants and being able to view the whole
field filling our widest avenues. I did exit with dignity after 10 K and received
my certificate of participation. I should mention that part of the Reh-FIT Centre
program included weight loss as I have faced ever since my Mothers incredible
cooking had fattened all of us (and probably contributed to the early deaths of her
and my father), I had again acquired more than 110 kilos which I was able to reduce
by about a third. Buoyed by my first success, I set a goal of indeed being able to run
the full 10K in the next years Marathon. In fact, I was able to run a 10K race that Fall
and, with very diligent training, completed my first 42K Manitoba Marathon in 1980.
Talk about a thrill and a lift this success drove me to finish another 20 Marathons
including those in New York, London and, undoubtedly the most interesting, Le
Marathon du Medoc where we ran through French vineyards which served their
32
finest vintages to the runners we know wine has its Heart Health values but it
is not often that you combine drinking and running 42K. As much joy as I found
running and completing seemingly impossible challenges including such races as
the Jasper Banff Relay (300 KM) through Canadas Rocky Mountains, I discovered
the immense satisfaction of training others to achieve similar fulfillment. I brought
to Winnipeg the American Olympian Jeff Galloways Marathon Training plan and
had more than 100 protgs finish a marathon.
In conclusion, I feel it is necessary to raise some cautions. Anyone starting
an exercise program should obtain professional advice. They should start gradually,
as I did walking one block and running one. I am painfully aware of the significant
risk of overdoing exercise. A friend whom I considered to be in good shape, died
instantly while playing old boys hockey in Portage La Prairie, Manitoba. I have
expressed concern to my son who is now 41 and not conditioned like he was
when he played hockey almost every day as a teenager. Recently, I read a scientific
study: Cardiovascular effects of strenuous exercise in adult recreational hockey:
the Hockey Heart Study More than 500 000 men play gentlemens recreational
hockey in Canada, but the safety of this exercise had not been studied. Exercising at
extremes of intensity has been associated with an increased risk of cardiac events.
The objective was therefore to determine baseline cardiac risk factors among
adult recreational hockey players and to measure any cardiac abnormalities they
experienced while playing hockey.
Readers may not be familiar with the format of organized hockey in which
five skaters and a goalkeeper are on the ice at one time they skate very fast for one
or two minutes and then substitute when they stop the intense aerobic activity,
they sit down and rest for three or four minutes then the cycle begins again.
Baseline cardiac risk factors were assessed in 113 male volunteers recruited from
a recreational hockey league. Each subject underwent holter electrocardiographic
monitoring before, during and after at least one hockey game (maximum of 115
holter data sets). Data assessed exercise heart rate, arrhythmias and ST-segment
changes and for correlation with symptoms and other predictors of fitness. For all
participants, maximum heart rate (HR
max
) (mean 184 [standard deviation 11] beats/
min) was greater than target exercise heart rate (calculated as 55% to 85% of age-
predicted HR
max
), and in 87 (75.6%) of the 115 holter data sets, the heart rate exceeded
the age-predicted HR
max
. The mean period for which heart rate exceeded 85% of the
age-predicted HR
max
was 30 (SD 13) min. For 80 (70.1%) of 114 data sets, heart rate
recovery was poor. Nonsustained ventricular tachycardia was seen in data from
2 holter monitoring sessions and ST-segment depression in data from 15 sessions.
The physical activity pattern that occurred during recreational hockey caused
cardiac responses that might be dangerous to players health. More specifically, the
players exceeded target and maximum heart rates, had poor heart rate recovery
after exercise, and had episodes of nonsustained ventricular tachycardia and ST-
segment depression of uncertain clinical significance
(10)
.
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330
So, I conclude with a strong admonition that we all need to exercise
but we need to do it wisely and maybe everyone should be extremely careful with
extremes of aerobic effort and doesnt need to aspire to complete 22 Full (42KM)
Marathons as I have!
33!
REFERENCES
1. United States Department of Health and Human Services. Centers for Disease Control
and Prevention, the Presidents Council on Physical Fitness and Sports, National
Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion. Atlanta: United States
Department of Health and Human Services; 1996. Surgeon Generals report on
physical activity and health. Available: http://www.cdc.gov/nccdphp/sgr/contents.htm.
Accessed July 14, 2005.
2. Berlin, J.A., and G. Colditz (1990). A meta-analysis of physical activity in the prevention
of coronary heart disease. Am. J. Epidemiol. 132: 612-628.
3. Paffenbarger, R.S., R. Hyde, A. Wing, and C. Hsieh (1986). Physical activity, all-cause
mortality, and longevity of college alumni. N. Engl. J. Med. 314: 605-613.
4. Lee, I.M., C. Hsieh, and R. Paffenbarger (1995). Exercise intensity and longevity in
men. The Harvard Alumni Health Study. JAMA. 273:1179-1184.
5. World Health Organization, The Atlas of Heart Disease and Stroke www.who.int/
cardiovascular_diseases/resources/ atlas/en/print.html. Accessed July 11, 2005.
6. PLoS Med. 2005 March; 2(3): e68. Published online 2005 March 29. doi: 10.1371/
journal. pmed. 0020068. Accessed July 13, 2005.
7. Schnohr P., Scharling H., Jensen J.S. Changes in Leisure-time Physical Activity and Risk
of Death: An Observational Study of 7,000 Men and Women. From the Copenhagen
City Heart Study, Bispebjerg University Hospital, Copenhagen, Denmark.
8. Blair SN, Kohl HW 3rd, Paffenbarger RS Jr, Clark DG, Cooper KH, Gibbons LW Physical
ftness and all-cause mortality. A prospective study of healthy men and women. Institute
for Aerobics Research, Dallas, Tex 75230.
9. Kinsmen Reh-Fit Centre http://www.reh-ft.com/ accessed March 12, 2005.
10. Atwal S., Porter J., MacDonald P. CMAJ. 2002 February 5; 166(3): 303307.
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332

O endotlio uma camada monocelular contnua que forra
internamente os vasos sangneos e vlvulas cardacas. Tem sido visto
como uma barreira semiseletiva difuso de macromolculas e clulas
do sangue para o interstcio.
(1)
No entanto, experimentos farmacolgicos
demonstraram que era indispensvel a presena de endotlio intacto para
que os vasos sanguneos respondessem a estmulos vasodilatadores como
a acetilcolina.
(2)
Hoje sabemos que o endotlio um rgo dinmico, que
exerce mltiplas funes homeostticas. Dentre elas temos o controle do
tnus vascular, da presso arterial, hemostasia, coagulao e fibrinlise,
interao de plaquetas e leuccitos com a parede vascular, metabolismo
de lipoprotenas, modulao da inflamao, regulao do crescimento
vascular e angiognese.
(3)
O endotlio se encontra em posio estratgica, cobrindo uma
imensa superfcie vascular. Por isso pode agir como sensor de alteraes
hemodinmicas, e responder a esses fatores com a produo e liberao
de substncias qumicas, com objetivo de regular as funes das clulas
do msculo liso vascular e clulas circulantes no sangue. Essas substncias
incluem o xido ntrico (NO), prostaciclina (PGI2), fator hiperpolarizante
dependente do endotlio (EDHF), bradicinina, tromboxane, endotelina,
angiotensina, e espcies ativas de oxignio (EAO).
(4,5)
O endotlio tambm
responde a fatores circulantes e hormnios, como adrenalina, acetilcolina,
angiotensina II, endotelina e vasopressina.
(6)
A homeostase vascular mantida atravs do refinado balano que
ENDOTLIO
VASCULAR: DA
FISIOLOGIA
DISFUNO
Mauro Ricardo Nunes Pontes
Captulo
24
333
existe entre os fatores vasodilatadores e vasoconstritores produzidos no
endotlio. Quando esse balano se altera, ocorre a disfuno endotelial,
gerando tendncia vasoconstrio, adeso leucocitria, ativao de
plaquetas, mitognese/proliferao de msculo liso, produo de EAO,
trombose, coagulao, inflamao vascular e aterosclerose.
(4)

TAB. 1 - SUBSTNCIAS SECRETADAS PELO ENDOTLIO
Vasodilatadores Vasoconstritores
xido Ntrico Endotelina
Prostaciclina Angiotensina II
EDHF/Bradicinina Tromboxane A2
Antitrombticos Protrombticos
xido Ntrico Endotelina
Prostaciclina Tromboxane A2
Protena C / t-PA PAI-1/Fator tecidual
Fator de von Willebrand Espcies Ativas de Oxignio (EAO)
Antiproliferativos Pro-proliferativos
xido Ntrico Endotelina
Prostaciclina Angiotensina II
TGF-b EAO
Heparina PDGF / FGF / IGF
Marcadores inflamatrios Angiognese
CAM (selectinas, VCAM, ICAM) VEGF
NF k-B / TNF-a
1. REGULAO DO TNUS VASCULAR:
o endotlio contribui de forma decisiva para o controle do tnus e calibre
dos vasos, e do fluxo sanguneo, liberando potentes vasoconstritores e
vasodilatadores.
(7)
Em condies fisiolgicas, o NO liberado continuamente,
e relaxa o msculo liso adjacente, garantindo a patncia do vaso. O
endotlio ativado secreta endotelina-1 (ET-1) e outros vasoconstritores, alm
de outros fatores que atuam na diferenciao e crescimento do msculo
liso vascular.
(1)

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334
XIDO NTRICO (NO):
Inicialmente chamado de Fator Relaxante Derivado do Endotlio (EDRF),
o principal determinante do tnus vascular, por ser vasodilatador e se opr
vasoconstrio exercida pela Angiotensina II, Endotelina e EAO.
(8)

uma substncia difusvel, no prostanide, descoberta por Furchgott
(2)
,
de curtssima meia-vida, produzida a partir de L-Arginina.
(9,10)
A reao
catalisada pela xido Ntrico Sintase, enzima expressa constitutivamente no
endotlio, na sua isoforma III (e-NOS).
(7)
A enzima requer ainda a presena
de co-fatores, como o NADPH, FAD, FMN e tetrahidrobiopterina.
(11)
Essa isoenzima ativada por agentes que elevem a concentrao de
Clcio intracelular (em processo dependente de Calmodulina)
(8)
(FIGURA
1). Os ativadores da e-NOS incluem hormnios e autacides (acetilcolina,
noradrenalina, bradicinina, trombina, ATP, vasopressina), fatores derivados
de plaquetas ativadas (serotonina e histamina), trombina e cidos
graxos.
(12)
O estresse de cisalhamento (shear stress) tambm um potente
regulador da liberao de NO, atravs da ativao de mecanoreceptores
nas clulas endoteliais, que determinam tambm abertura de canais de
potssio e liberao de prostaciclina.
(13)
O NO difunde-se rapidamente at a clula muscular lisa adjacente. A
ele ativa a guanililciclase solvel, que produz GMPc. Esse nucleo tdeo gera
reduo do Clcio intracelular e inativao da MLCK (quinase da miosina
de cadeia leve),
(14)
o que desfosforila a Miosina e determina relaxamento do
msculo liso vascular, gerando vasodilatao
(15)
(Fig.1).
O NO o principal determinante do relaxamento do msculo liso
de artrias coronrias, mesentricas, sistmicas, pulmonares e cerebrais.
Inibidores da e-NOS in vivo causam vasoconstrio em muitos leitos
vasculares, e tambm elevao da presso arterial.
(16,17,18)
O NO endotelial exerce outras funes, como inibio de adeso e
agregao plaquetria
(11,19)
, de proliferao do msculo liso vascular,
(20)
e da
expresso de molculas de adeso e de endotelina,
(21)
entre outras funes de
proteo. Com isso, o vaso se mantm em um estado basal antitrombtico,
antiproliferativo e no inflamatrio.
335
TAB. 2 - FUNES DO XIDO NTRICO
Vasodilatao (inibe contrao do msculo liso vascular)
Reduz expresso de citocinas inflamatrias e molculas de adeso
Limita recrutamento de leuccitos nos vasos
Inibe proliferao do msculo liso vascular
Bloqueia adeso e agregao plaquetria
Inibe oxidao do LDL
Inibe a produo de Endotelina e Fator Tecidual

Quando a funo do NO est comprometida (por desnudao
do endotlio ou por estados patolgicos com a aterosclerose), a resposta
vasodilatadora normal Acetilcolina substituda por vasoconstrio
paradoxal, resultante do efeito direto da ACh sobre o msculo liso vascular
(B.-3). Alteram-se tambm as demais funes protetoras do endotlio, e
passa a predominar um estado protrombtico, vasoconstritor, proliferativo,
pr-inflamatrio e pr-coagulante.
(4)

PROSTACICLINA (PGI
2
):
prostanide formado pela ao da Ciclooxigenase(COX) sobre o cido
Araquidnico,
(22)
liberada pelo endotlio em resposta a Bradicinina e Fator
de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF).
(23)
vasodilatadora por
ativar a Adenilciclase(AC) do msculo liso, gerando AMP cclico.
(24)
Exerce
tambm ao antiplaquetria (sinrgica ao NO), antitrombtica, e reduz
liberao de fatores de crescimento de clulas endoteliais e macrfagos.
(23)

O cido Acetilsaliclico inibe a produo de prostaciclina
vasodilatadora em doses diferentes das que inibem liberao de tromboxane
das plaquetas-que causa vasoconstrio e agregao plaquetria.
(25)
Assim,
doses baixas de cido Acetilsaliclico tero efeito antiagregante plaquetrio
sem inibir a sntese de prostaciclina.
(22)

FATOR HIPERPOLARIZANTE DERIVADO DO ENDOTLIO(EDHF):
um fator solvel produzido pelo endotlio em resposta a certos estmulos
vasodilatadores, como Acetilcolina, cuja exata natureza permanece
especulativa.
(11)
Seu efeito vasodilatador ocorre por abertura de canais de
potssio,
(26,27)
predominando em artrias de resistncia.
(28)
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33
CLULA ENDOTELIAL

OUTROS FATORES VASODILATADORES:
o endotlio responde a outros fatores vasodilatadores, endotlio-
dependentes ou no. Entre eles podemos citar a bradicinina, a trombina,
serotonina, adenosina.
(29)

ENDOTELINA:
o vasodilatador endgeno mais potente que existe,
(6,8,30)
e produzido
pelo endotlio em resposta a estmulos como angiotensina II, trombina,
adrenalina, EAO, TGF derivado de plaquetas em agregao, hipxia e shear
stress.
(6,31)

A Endotelina-1 produzida no endotlio por ao da Enzima Conversora
de Endotelina sobre Pr-endotelina. A maior parte se difunde para o
interstcio do vaso, portanto, tem ao predominantemente local e
parcrina.
(8)
O mecanismo de ao da Endotelina se d por abertura de canais
de clcio, com aumento da concentrao intracelular deste on.
(32,33)
Ela
atua sobre receptores ET
A
e ET
B
, sendo vasodilatador (dependente de NO)
quando em pequenas quantidades.
(6)
Em concentrao maior, ou atuando
num endotlio disfuncional, a Endotelina tem ao vasoconstritora,
(8,34)

33
participa ativamente na ativao de leuccitos e plaquetas,
(4)
aumenta a
ao de outros peptdeos vasoativos como angiotensina, noradrenalina e
serotonina,
(4)
e interage com as plaquetas de forma a prover um importante
mecanismo de proteo fisiolgica, pois o endotlio intacto produz NO,
que inibe agregao plaquetria, garantindo fluxo sangneo adequado.
Uma vez que o endotlio seja lesado, ocorre agregao plaquetria, com
liberao de endotelina e vasoconstrio, como mecanismo de proteo
para evitar sangramento.
(6)

ANGIOTENSINA II:
o endotlio expressa a Enzima Conversora de Angiotensina (sistema renina-
angiotensina tecidual), e esta enzima produz Angiotensina II a partir da
Angiotensina I.
(22)
A Angiotensina II atuar sobre receptores de Angiotensina
(receptores AT), produzindo vasoconstrio direta, alm de aumentar a
liberao de Noradrenalina dos terminais nervosos, e inativar a bradicinina,
bloqueando a vasodilatao por reduo da sntese de NO e PGI
2.
(5,22)
2. ENDOTLIO NA HEMOSTASIA
As funes secretoras do endotlio, assim como suas interaes com
as clulas do sangue, so cruciais para o adequado controle da hemostasia
e trombose.
(6,34)
No Endotlio Normal, os sistemas que mantm a hemostasia
vascular incluem: fase vascular, fase plaquetria, fase de coagulao, e fase
de fibrinlise.
(35)
A continuidade do endotlio (impedindo a exposio do
colgeno vascular ao sangue), e sua carga eltrica negativa mantm sob
controle basal o processo trombtico.
(36)
Alm disso, a produo continuada
de NO e prostaciclina freia a agregao plaquetria.
(23,37)
A produo endotelial de Antitrombina III (AT III) inativa a trombina,
e em associao com a trombomodulina ativa a protena C, que inibir os
fatores de coagulao V e VII.
(1)
Dessa forma a cascata da coagulao fica
inibida.
(38)
A protena C ativada, alm de inibir a cascata da coagulao, inibe o
PAI-1, que inibidor do T-PA produzido pelo endotlio; assim, o predomnio
da ao tromboltica do t-PA sobre a inibio pelo PAI-1 determina acmulo
de plasmina e predomnio da fibrinlise.
(34,39)
Portanto, o endotlio normal prov uma superfcie no
trombognica, que resiste s plaquetas e mantm a coagulao inibida,
permitindo fluxo sangneo adequado.
(40)
O Endotlio Disfuncional pode sofrer injria ou ser ativado
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338
por fatores como trauma, fumo, hipertenso, citocinas inflamatrias ou
isquemia. A adaptao da hemostasia a essa injria se dar por vrios
mecanismos. Assim, a liberao de endotelina e a reduo da produo
de NO e prostaciclina vo causar vasoconstrio;
(6)
ocorre expresso de
molculas de adeso celular(CAM)
(41)
e receptores de plaquetas (Fator de
Von Willebrand),
(42)
determinando agregao plaquetria. As plaquetas
ativadas produzem serotonina, que aumenta a vasoconstrio.
(6)
Aumenta
a expresso de Fator Tecidual(FT), ou tromboplastina, que ativa o fator X.
Este leva a ativao da cascata de coagulao, com produo de trombina,
que gera mais ativao plaquetria.
(34)
Alm disso, a trombina catalisa a
transformao de fibrinognio em fibrina, amplificando a trombose.
(34)
A
trombina tambm se liga a clula endotelial, estimulando maior produo
de FT, o que acelera o processo de coagulao. A reduo da produo
endotelial de trombomodulina,
(43)
e a ligao do Fator IX,
(6)
tambm
amplificam a resposta trombtica. A diminuio da produo de t-PA faz
predominar a ao de seu inibidor, o PAI-1, determinando um desbalano
que reduz a fibrinlise.
(34)
Portanto, trauma e injria endotelial levam a vasoconstrio,
agregao plaquetria e ativao da coagulao. Esta resposta
extremamente benfica quando h trauma externo ao vaso sangneo.
No entanto, dano e injria crnica (como a hipertenso e o fumo) geram
disfuno endotelial continuada, favorecendo a deposio de macrfagos,
levando aterosclerose.
(8)
3. ENDOTLIO E INFLAMAO
Mltiplas evidncias afirmam que a inflamao vascular parte
central da disfuno endotelial, bem como da formao, progresso e ruptura
da placa aterosclertica.
(44)
A Protena C Reativa de Alta Sensibilidade (PCR)
um dos principais marcadores de inflamao vascular, sendo tambm
mediador de disfuno endotelial.
(45,46)
Os mecanismos pelos quais a inflamao (e a PCR) mediam esse
processo so mltiplos, e envolvem reduo da expresso da e-NOS,
(47)

aumento da endotelina,
(48)
expresso de molculas de adeso (ICAM, VCAM)
e citocinas,
(1)
aumento da produo de EAO,
(45)
e aumento da captao de
LDL pelos macrfagos.
(49)
Como a aterosclerose um processo inflamatrio crnico,
(50)

marcadores inflamatrios como a PCR podem ser mtodo adjuntivo na
avaliao do risco cardiovascular global. De fato, a PCR capaz de predizer
infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral e morte de origem vascular
33
to bem quanto o LDL colesterol.
(51,52,53)
4. ENDOTLIO E ANGIOGNESE
As clulas endoteliais normais so quiescentes, mas tem a habilidade
de proliferar e gerar novos vasos, num processo chamado de angiognese.
(1)

Esse processo traz benefcio importante no desenvolvimento fetal, na
cicatrizao e na resposta a isquemia.
(54)
Por outro lado, a apoptose de clulas endoteliais contrabalana
a neovascularizao no organismo adulto, mantendo o processo de
proliferao vascular sob controle.
(55)
Portanto, a regulao bem coordenada de angiognese, vasculognese
e regresso vascular fundamental, tanto na vida embrionria como no
perodo ps-natal,
(56)
e est sob o controle de fatores de crescimento como
o VEGF e o FGF.
(57)
Esse balano entre angiognese e regresso vascular pode ser
alterado do ponto de vista teraputico; pode-se induzir apoptose de clulas
endoteliais para reduzir a neovascularizao de tumores. Por outro lado,
podemos prevenir apoptose, auxiliando na angiognese em pacientes com
isquemia.
(55)
DISFUNO ENDOTELIAL:
como as aes da clula endotelial so mltiplas, envolvendo mltiplos
sistemas fisiolgicos, nenhuma definio nica de disfuno endotelial
consegue abarcar todo o espectro de alteraes da funo do endotlio.
(35)

Por isso, tem havido uma tendncia pragmtica de definir-se Disfuno
Endotelial como a reduo ou perda da resposta vasodilatadora (ou mesmo
vasoconstrio paradoxal) a estmulos como Acetilcolina ou hiperemia. No
entanto, o termo no restrito, implicando em um defeito generalizado
de todos os mecanismos homeostticos descritos, em maior ou menor
grau.
(4,35)
Diversos estmulos podem gerar disfuno endotelial, como
citocinas inflamatrias, LDL oxidada, EAO, hipxia, endotoxinas e stress
mecnico. Em resposta, o endotlio fica ativado, perde funo de barreira,
gera vasoconstrio, coagulao, adeso leucocitria e proliferao.
(1)
Disfuno endotelial , portanto, um processo complexo, cujo
mecanismo bsico parece ser reduo da biodisponibilidade do NO (por
produo reduzida ou degradao por EAO).
(4)
DISFUNO ENDOTELIAL E ATEROSCLEROSE:
a Aterosclerose uma doena dinmica e progressiva, que surge da
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
340
combinao de disfuno endotelial e inflamao.
(50)
Os fatores de
risco cardiovascular iniciam um processo inflamatrio crnico, que se
acompanha de tendncia a vasoconstrio, trombognese, expresso de
fatores quimiotticos, molculas de adeso, e citocinas.
(58)
Segue-se adeso
de moncitos e clulas T, captao de LDL oxidada, formao de clulas
espumosas, digesto de matriz extracelular e proliferao e migrao de
msculo liso, levando formao da placa aterosclertica.
(59)
A disfuno
endotelial diz respeito a esta ampla alterao fenotpica, que precede a
aterosclerose, e contribui para sua instalao
(60)
(Fig. 2).
A disfuno endotelial tambm tem um papel nas fases mais
avanadas da doena, participando nos fenmenos de ruptura da placa
que geram sndromes coronarianas agudas.
(61)
A disfuno endotelial, quando demonstrvel de forma no invasiva
na circulao arterial perifrica em pacientes com aterosclerose instalada,
capaz ainda de predizer eventos cardiovasculares adversos, reforando o
perfil sistmico da aterosclerose.
(62)
TRATAMENTO DA DISFUNO ENDOTELIAL:
vrias estratgias teraputicas tm sido estudadas para o manejo da
disfuno endotelial. As Estatinas, alm de reduzirem o Colesterol
srico, tem efeitos pleiotrpicos, melhorando a funo endotelial, o que
seguramente contribui para o efeito benfico dessas drogas.
(7)
Os Inibidores
Fig. 2: Fatores de Risco, Disfuno Endotelial e Eventos Agudos (Adaptado
da Ref. 58)
34!
da enzima de converso tem efeito positivo sobre o endotlio, por reduzir a
Angiotensina II, aumentarem a bradicinina e reduzirem o stress oxidativo.
(63)

A dieta de baixo teor de gorduras saturadas melhora a funo endotelial,
(64)

assim como a cessao do tabagismo.
(65)
Os agentes sensibilizadores de
Insulina (glitazonas) parecem ter efeito positivo sobre a funo endotelial
em diabticos, embora ainda no se disponha de estudos a longo prazo.
(66)

A L-Arginina e os Antioxidantes mostram efeitos conflitantes nos estudos
realizados at o momento.
(67)
CONCLUSO:
o endotlio um rgo dinmico, detectando alteraes na homeostase
vascular e respondendo atravs da secreo de uma srie de substncias,
que atuaro no controle do tnus vascular, funo vasomotora, hemostasia,
inflamao, proliferao vascular e angiognese. Essas caractersticas fazem
do endotlio um componente crtico dos mecanismos de defesa contra
injria vascular, inflamao, trombose e aterosclerose.
Quando houver perda da integridade anatmica ou funcional do
endotlio, essas caractersticas se alteram, passando a gerar um fentipo pr-
trombose, proliferativo e pr-inflamatrio, que favorecer a aterognese.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
342
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34
FISIOLOGIA
APLICADA DAS
VLVULAS VENOSAS
EM MEMBROS
INFERIORES
Doena da Regurgitao Valvar Venosa Ilaca
Otoni Moreira Gomes, Eros Silva Gomes
Andreas Vesalius desenvolveu em Pdua, na Itlia, a primeira escola
de Anatomia conhecida no mundo ocidental, tendo publicado em 1543 seu
livro De Humani Corporis Fabrica, que revolucionou o conhecimento do corpo
humano. Entre os discpulos mais famosos da Escola de Pdua esto Fabrzio
dAcquapendente e William Harvey, no incio do sculo XVII. Acquapendente
descreveu com destaque a presena das vlvulas no sistema venoso e Harvey
interpretou o significado funcional dessas vlvulas descrevendo pela primeira
vez a circulao sangunea
(1)
. Somente 200 anos aps , Virchow
(2)
, em 1858 e
Madelung
(3)
, em 1884 ampliariam o conhecimento relativo s doenas das veias
dos membros inferiores; Virchow definindo os fundamentos da fisiopatologia
das tromboses venosas e Madelung realizando a primeira safenectomia, logo
aperfeioada por Keller
(4)
, introduzindo , em 1905, a fleboextrao por cateter.
J nesse perodo considerava-se a importncia da insuficincia das vlvulas das
veias perifricas no aparecimento e evoluo das varizes em membros inferiores,
incluindo-se tambm no raciocnio clnico a degenerao de vlvulas de veias
profundas e de ramos comunicantes, pelo processo inflamatrio das flebites,
conceitos que permanecem
(5)
. A anomalia congnita de vlvulas em veias da
perna como fator determinante da degenerao varicosa foi pioneiramente
postulada por Luke, em 1941
(6,7)
. A ausncia de vlvulas em veia ilaca externa
tambm tem sido incluida como fator de favorecimento de varizes em membros
inferiores
(8)
.
A presena de vlvulas no segmento venoso ilaco externo e sua raridade
na veia ilaca comum esto descritas por Friedrich
(9)
, em 1889, Mc Murry
(10)
, em
1906 e Di Dio
(11)
, em 1951, sendo que Eger e Caspar , em 1943
(12)
, e Powell e
Captulo
25
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
348
Lynn
(13)
, em 1951, com base em observaes anatmicas, concluiram ter essas
vlvulas importante papel na etiopatogenia das varizes de membros inferiores,
condio negada por Basmajian
(14)
, em 1952, tambm com base apenas em
estudos anatmicos.
Ristow et al.
(15)
, em 1979, em pesquisa com ultrasonografia, estabeleceram
relao entre a pobreza de vlvulas no segmento iliofemoral e a persistncia de
sintomas em pacientes submetidos ao tratamento cirrgico de varizes em
membros inferiores.
Em pesquisa realizada na Fundao Cardiovascular So Francisco
de Assis
(16,17)
, 30 pacientes portadores de varizes em membros inferiores,
com idade entre 21 e 71 anos (mdia de 39 anos), sendo seis (20 %) do sexo
masculino, foram estudados exames Duplex Scanning (Aparelho Esaote;
transdutor de 7,5 MHZ, com tcnica bidimensional 0, doppler pulsado
e fluxo a cores) analisando-se a regurgitao em veias ilaca, femorais,
safenas magnas e poplteas. Para avaliao da gravidade das varizes,
a seguinte classificao foi adotada: Classe 1 - Microvarizes e varizes
mnimas passveis de tratamento por escleroterapia; Classe 2 - Varizes
pequenas, com indicao cirrgica de finalidade esttica; Classe 3 - Varizes
grandes, com indicao cirrgica formal; Classe 4 - Varizes complicadas.
Para avaliao da intensidade de regurgitao valvar venosa, adotou-se
a seguinte classificao, baseada na intensidade de refluxo (velocidade
de pico) registrada durante esforos de tosse sbita e voluntria, com o
paciente em p, considerando-se o valor mximo obtido em tres medidas
sucessivas: Classe 0 - Ausente; Classe 1 - <9,0 cm/s; Classe 2 - 9,0 a 17,0
cm/s ; Classe 3 - 18,0 a 25,0 cm/s; Classe 4 - 26,0 a 34,0 cm/s; Classe 5
- 35,0 a 42,0 cm/s; Classe 6 - >42,0 cm/s. Os resultados obtidos foram
estatisticamente, considerados em funo da Anlise da Varincia e do
Teste t, para nvel de significncia de 0,05.
No Membro Inferior Direito nove pacientes demonstraram
regurgitao venosa ilaca com intensidade igual ou superior a 26,0cm/s
(classes 4 a 6), com 27 pontos na soma dos indicadores de gravidade de
varizes, com mdia 3,37 de gravidade ou seja predomnio da incidncia
de varizes maiores neste sub-grupo.
Ocorreram 21 casos de pacientes com regurgitao venosa
ilaca igual ou inferior a 26,0 cm/s (Classes 0 a 3), com mdia de 1,53
para a gravidade de varizes, predominando portanto varizes mnimas e
microvarizes. (Tabela 1)
No Membro Inferior Esquerdo o refluxo de veia ilaca com
intensidade igual ou superior a 26,0 cm/s ocorreu em oito casos,
34
atingindo 24 pontos na avaliao da presena de varizes, com mdia 3,0
de gravidade.
Ocorreram 22 casos de pacientes com regurgitao ilaca igual ou
inferior a 25,0 cm/s com mdia de 1,63, predominando portanto varizes
mnimas e microvarizes (Tabela 1) (Grfico 1)
N Pontos (Score) ndice(Mdia)
Regurgitao > 3* 9 25 3,1**
MID ***
Regurgitao 3 15 29 1,7
Ausente 6 5 1
Regurgitao > 3 8 25 3,1
MID ***
Regurgitao 3 15 24 1,6
Ausente 7 12 1,7
MID e MIE: Membros Inferiores e Direito e Esquerdo
* Superior a 25,9 cm/S
** ndice de gravidade das varizes
*** p < 0,05
Tabela 1 - Correlao entre Varizes e Regurgitao Valvar Venosa Ilaca.
Fig. 1 - Correlao entre Regurgitaes Valvares Ilacas e Gravidades de
Varizes
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
350
Considerando-se o total de 60 membros estudados, verificou-se presena
de regurgitao venosa ilaca em 47 (78,3%) (Figura 2) definindo a presena de
regurgitao ostial da safena em 93,6% dos casos com regurgitao valvar ilaca.
Dos 24 membros inferiores direitos com regurgitao ilaca, 22 (91,7%) tambm
apresentaram regurgitao ostial de safena. Em membros inferiores esquerdos
foram obtidos valores respectivos de 23 e 22 (95,6%) para regurgitao ilaca e
ostial da safena. Esses resultados evideciam, a associao entre regurgitao
valvar ilaca significativa e disfuno ostial da safena magna
A tabela 2 apresenta os resultados da correlao entre regurgitao
ostial na veia safena magna e intensidade de manifestao de varizes no
membro inferior esquerdo notando-se que a intensidade do refluxo em
classes 4 a 6 correlaciona-se signficantemente com o maior calibre das
varizes nos dois membros.
Tabela 2 - Correlao entre Varizes e Regurgitao Ostial Safena
N Pontos (Score) ndice
Regurgitao > 3* 10 31 3,01
MID **
Regurgitao 3 20 27 1,33
Regurgitao > 3 12 34 2,83
MIE **
Regurgitao < 3 18 25 1,38
MID e MIE: Membros Inferiores Direito e Esquerdo
N = Nmero de observao
* Regurgitao superior da classe 3 (at 25,9 cm/s)
** p < 0,05;
Fig. 2 - Corelao entre Regurgitaes
Valvares Ilacas e Ostiais da Safena
35!
A tabela 3 apresenta a correlao entre intensidade de regurgitao em
vlvulas ilacas e disfuno valvar ostial nas veias safenas magnas. Em
membros inferiores direitos, ocorreram nove casos de regurgitao ilaca
de intensidade superior a 25,9 cm/s (Classes 4 a 6). Nestes pacientes a
regurgitao em safena foi de intensidade equivalente (4 a 6) em oito casos
e inferior a 26,0 cm/s em apenas um caso.
MID e MIE: Membros Inferiores Direito e Esquerdo
N = Nmero de Observaes
Tambm em membros inferiores direitos ocorreram 16 casos de
regurgitao ilaca de intensidade igual ou inferior a 25,9 cm/s (Classes 1 a
3), sendo semelhante no stio da safena magna em 19 membros e superior a
25,9 cm/s em apenas dois casos; o refluxo ilaco esteve presente em 5 casos,
nos quais tambm no houve refluxo ostial na safena. Nos membros inferiores
esquerdos, em oito casos com regurgitao ilaca superior a 25,9 cm/s, a
vlvula ostial da safena magna apresentou regurgitao semelhante; tambm
foi equivalente em todos os 22 casos com regurgitao ilaca igual ou inferior a
25,9 cm/s. (Tabela 4).
Tabela 3 - Correlao entre Regurgitaes Valvares Ilacas e Ostiais da
Safena Magna
Regurgitao Ilaca Safena
26,0 cm/s N % N %
> 8 26,6 10 40,0
MID
< 16 56,6 12 36,6
Ausente 6 16,6 8 23,3
8 26,6 12 33,3
MIE
< 15 50,0 11 40,0
Ausente 7 23,3 7 26,6
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
352
Regurgitao Ausente > 25,9 cm/s 25,9 cm/s
MID 6* 8 16
ILACA
MIE 7 8 15
MID 8 10 12
SAFENA
MIE 7 12 11
MID e MIE: Membros Inferiores Direito e Esquerdo * Nmero de observaes

A regurgitao ilaca, importante, igual ou superior a 26,0 cm/s
presente em 19 membros, ocorreu isoladamente, sem refluxo na vlvula ostial
da safena em apenas um caso (5,3%) (Fig. 2). Nos casos com regurgitao
ilaca menor (Classes 1 a 3), a ausncia de regurgitao ostial da veia safena,
ocorreu em quatro membros (14,3%). No total de 60 membros estudados,
houve incidncia de regurgitao ilaca em (47 casos - 78,3%), e de disfuno
valvar ostial da safena magna em 45 casos (75,0%). Contrariamente, a
regurgitao ostial safena sem refluxo ilaco ocorreu somente em trs casos
(6,3%), sendo em apenas um caso (2,1%) (Fig. 3) superior a 25,9 cm/s.
A existncia de vlvulas no sistema venoso sistmico, est descrita
desde o sculo XVI por Fabrcio Acquapendente , da Escola Anatmica
de Veslio, e, desde ento, at nossos dias so apresentadas em esquemas
didticos na grande maioria dos livros de Anatomia, Angiologia e Cirugia
Cardiovascular. Fato notvel, contudo, a circunstncia de no ter sido
considerado como destaque a diferenciao textural da vlvula ilaca, situada
na origem da veia ilaca externa, que a vlvula mais forte e bem formada de
todo o sistema venoso sistmico.
Fundamentados na topografia valvular venosa descrita por
McMurrich
(10)
, em 1906, e no fato de que as vlvulas dos vasos mais expressivos
do organismo, a aorta e artria pulmonar, esto na origem ou raiz desses
mesmos vasos, aqui optou-se por denominar Vlvula Ilaca vvula que est na
origem da veia ilaca externa, como destaque para sua estrutura morfolgica
especial, maior constncia
(12-14)
e para a possvel maior importncia de sua
presena ou ausncia na fisiopatologia das doenas venosas em membros
inferiores. Outras vlvulas no segmento venoso ilaco so aqui consideradas
como vlvulas ilacas acessrias.
A posio da vlvula ilaca tambm especial. Para maior garantia
de sua funo, est circundada por estruturas osteofibrosas resistentes,
Tabela 4 Incidncia de regurgitao em veias ilacas e safenas.
353
representadas principalmente pelo ligamento inguinal anteriormente e pelos
mculos iliopspas e pectneo sobre o osso do quadril posteriormente. Nestas
condies mais difcil a separao de suas duas cspides e a conseqente
insuficincia valvular com refluxo significante. Isto importante, porque
a vlvula ilaca suporta todo o pso da coluna de sangue com o indivduo
em p, pois so raras as vlvulas ilacas acessrias e no existem vlvulas
na veia cava inferior, sendo a vlvula de Eustquio, na juno com o trio
direito, apenas rudimentar.
Abaixo da vlvula ilaca encontram-se a vlvula do stio da veia safena
magna e a vlvula da veia femoral comum, na transio com a veia femoral
superficial. Como a veia femoral profunda geralmente no possui vlvulas,
a vlvula ilaca representa a nica proteo contra o estresse endotelial no
suporte de toda a presso hidrosttica sangunea venosa.
Dentre as doenas valvares cardacas, tem-se descrito a estenose,
insuficincia, dupla disfuno, a atresia e a agenesia. J a doena da vlvula
ilaca apresenta-se de duas formas principais, quais sejam a insuficincia e
a agenesia, patologias mais frequentes nas vlvulas ilacas acessrias, mais
frgeis e muito menos presentes.
No estudo aqui referido, observou-se que a regurgitao valvular ilaca
esteve presente em 78,3 % dos pacientes estudados, todos portadores de varizes
de membros inferiores, em graus variveis. Contrariamente, a regurgitao
ostial safena sem refluxo ilaco ocorreu somente em trs casos (6,3%), sendo
em apenas um caso (2,1%) superior a 25,9 cm/s. Esta condio favorece a
concepo de uma teoria com modelo domin para a degenerao venosa
no infecciosa nem traumtica em membros inferiores.
A m-formao congnita da vlvula ilaca e de suas acessrias,
cria um martelo de presso venosa sobre a vlvula ostial da veia safena
magna e sobre a vlvula da juno das veias femoral comum e femoral
superficial, que sendo texturalmente mais fracas e menos protegidas por
estruturas circunjascentes, principalmente a vlvula da safena magna, ficam
propensas dilatao e regurgitao. A vvula da origem da veia femoral
comum possui constituio textural diferenciada, protegida por estruturas
msculo-aponeurticas da cxa e mais constante que a vvula da veia ilaca,
conferindo maior proteo para a veia popltea e suas tributrias diretas. Esses
fatos justificam a presena de refluxo em veia popltea ocorrendo apenas em
dois pacientes (3,3 %) da presente srie, apresentando os mais acentuados
refluxos na vvula ilaca. Assim, regurgitao da vlvula ilaca pode
seguir-se a distenso da veia femoral comum e do stio da safena magna,
progressivamente deteriorando suas vlvulas. Quando a vlvula da safena
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
354
magna mais estruturada e resistente, a tenso atua com mais intensidade
na vvula ostial da femoral superficial, que sendo mais resistente atenua a
evoluo da doena. Por outro lado a veia femoral comum , que raramente
possui vvula, transmite o estresse de presso para sua tributrias, dotadas
de vvulas pouco consistentes.
Na sequncia, formam-se as dilataes venosas colaterais,
degeneram-se as vvulas de perfurantes comunicantes e a degenerao
propaga-se para segmentos das veias safenas magna e parva nas pernas.
Esta condio fisiopatolgica favorece a explicao dos quadros clnicos de
parestesias, sensao de pso e edema ortosttico em pacientes sem varizes
e sem refluxo em veia safena magna, porque tda a tenso est exercida
sobre o territrio de drenagem da veia femoral profunda, dificultando a
drenagem centrpeta de comunicantes. Embora o aparecimento de varizes
dependa de outros fatores primrios ou secundrios, que podem tambm
depender da resistncia constitucional das paredes venosas e dos tecidos
circunjascentes que dificultam a dilatao, duas pesquisas importantes
suportam a teoria do domin acima descrita: Ferreira
(18)
, que demonstrou ser
a degenerao endotelial, do tipo proliferao e fibrose de ntima, a alterao
histopatolgica mais constante em veias varicosas, explicvel pelo contnuo
estresse pressrico endotelial, e Ristow e col.
(15)
demonstrando regurgitao
iliofemoral em pacientes que persistiram com sintomas aps cirurgia de
varizes.
Em anlise geral, pode-se concluir que as anomalias da funo
das vlvulas em veias ilacas representam o fator determinante de maior
correlao com a intensidade da insuficincia valvular ostial da veia safena
magna e com a gravidade das varizes em membros inferiores
Tambm com os fatos acima expostos, pode-se inferir que estudos
epidemiolgicos futuros em diferentes grupos etrios podero indicar os
pacientes com risco potencial maior de desenvolvimento de doenas venosas
em membros inferiores, como por exemplo, na gravidez e na evoluo de
miocardiopatias, permitindo tratamento preventivo mais precoce. Novo
horizonte abre-se tambm para o tratamento dos pacientes evoluindo com
estase venosa mais grave em membros inferiores. A evidncia na presente
investigao de regurgitao venosa ilaca bilateral suscita a hiptese de
tratamento pelo implante de stents valvados em veia ilaca ou na veia cava
inferior infra-renal, por cirurgia endovascular ou por procedimento cirgico
direto. Este estudo foi realizado experimentalmente, com o implante de
cspide valvar artica porcina, preservada em glutaraldeido, na veia cava
infra-renal de ces, com resultados iniciais satisfatrios.
(19,20)
355
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de Regurgitao Valvar Venosa Ilaca: Estudo Experimental. Rev Bras Cardiovasc
2002; 17(4):367-369
35
Vascular Injury During Vein Harvesting
Over the last 30 years coronary artery bypass grafting (CABG) has
become a well- established means of revascularization in patients with
coronary artery disease. The long saphenous vein has been the vessel of
choice for autologous vein graft since first described by Favarolo in 1969.
(1)

During conventional surgical preparation of the saphenous vein for grafting,
the perivascular tissue is stripped from the vein and the resultant venospasm
encountered in a high proportion of cases is overcome by distension with
saline at pressures of up to 600mm Hg.
In CABG the importance of atraumatic preparation of the
saphenous vein has been recognised for some time and various techniques
have been described to minimize vein graft damage.
(2)
Such techniques
are generally aimed to reduce, or avoid, direct instrumentation of the
vein during harvesting and, apart from reducing vascular damage during
surgery, various pharmacological agents have been used to overcome
venospasm.
(3, 4, 5)
Recently a novel no-touch technique for vein preparation
has been described
(6)
where the vein is harvested together with a cushion
of surrounding tissue, with minimal handling of the vessel. Apart from
avoiding direct instrumentation of the vein, as in earlier techniques, this
no-touch method also preserves the perivascular tissue and, since no
venospasm is encountered, no distension or the use of pharmacological
vasodilators is required. Using Souzas technique a graft patency rate of 95%
has been reported on angiographic follow-up at 18 months.
(7)
This represents
an improvement of approximately four-fold compared with conventional
VASA VASORUM
APPLIED
PHYSIOLOGY
Hypothesis: A Potential Role for the Vasa Vasorum in
the Maintenance of Vein Graft Patency
Michael R Dashwood
Otoni M. Gomes
Radhi Anand
Andrzej Loesch
]
Domingos SR Souza
Captulo
26
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
358
techniques of CABG and has been suggested to be due to reduced damage
to the saphenous vein during harvesting and anastomosis.
(8)

Vasa Vasorum of Arteries and Veins
The vasa vasorum (literally vessels of the vessels) provide an
important source of nutrition and oxygen to arteries and veins. These
small vessels are derived either from the vessel itself, originating from the
adventitial vessels, or from adjacent arteries. The vasa vasorum give rise to
a capillary network within the outer layer of the blood vessel, the tunica
adventitia
(9)
.In the case of veins, the vasa vasorum also extend deeply into
the tunica media and display a more prolific network than in arteries. In
large arteries vasa vasorum extend from the adventitia into the outermost
layer of the media and in large muscular veins they extend deep into the
tunica media. Large vasa located in the media of normal arteries contain
their own media (ie they have a significant smooth muscle component).
However, many medial vasa are composed of thin-walled endothelial
channels.
Veins transport blood with a low concentration of oxygen and
therefore cells within their walls may need more oxygen on occasions than
can be obtained from the lumen of the vessel. Since the blood in veins is
under low pressure vasa vasorum can approach the intima of the walls of
veins without necessarily being collapsed by the pressure within the vessel.
Hence, the vasa vasorum of veins penetrate much closer to the intima than
do those of arteries and are seen to advantage in the thick walls of the
saphenous vein.
(10)

The distribution and structure of the vasa vasorum in normal
blood vessels differs according to the vessel in which they are located. For
example, vasa vasorum are present in the adventitia of most muscular and
conduit arteries and veins, including the aorta, coronary arteries, some
intracerebral arteries the carotid and femoral arteries and the vena cava.
(11)

However, many small vessels, such as certain intracerebral arteries, small
arterioles and venules, do not contain adventitial vasa.
There are two anatomically distinct patterns of vasa vasorum; first order,
which run longitudinally to the vessel lumen and second order vasa
vasorum, which are arranged circumferentially around the host vessel.
(12)

Furthermore, arterial vasa are readily distinguishable from venous vasa since
they have a straight course, whereas the course of venous vasa vasorum are
more tortuous.
(13, 14)
Do Vasa Vasorum Extend to the Vessel Lumen?
35
In many cases the detection of venous vasa vasorum may be affected
by the method employed for tissue preparation. The innermost layer of
the vein, the tunica intima, consists of little more than the endothelial
lining. Vessels used for histological examination are often affected by the
distension used in pressure fixation. This may be one possible reason for
those vasa vasorum entering the lumen not being identified. In veins that
are not distended, the endothelium may be thrown up into small folds and
in non-pressure-fixed veins this is most obvious when sections have been cut
transversely. These folds may mask the points where vasa vasorum enter the
lumen of the vessel with the result that the vasa vasorum may be mistaken
as part of a fold. However, we have identified positive immunostaining for
CD31 (an antibody identifying endothelial cells) very close to, or terminating
in, the lumen of saphenous veins used for coronary artery bypass surgery.
In many cases this is accompanied by staining for vascular smooth muscle
cells. Taken together these observations suggest that the vasa vasorum reach
the lumen of the saphenous vein.
Since vasa vasorum of veins follow a more tortuous path than
those of arteries
(13, 14)
it is possible that a series of transverse sections of
vasa identified by positive CD31 immunostaining may in fact represent the
serpentine course taken by a single microvessel running along the vein or
passing through the media and terminating in the vessel lumen. It is also
noteworthy that such points of the entry to the vessel lumen are relatively
infrequent, indeed vasa vasorum of the canine saphenous vein make up
a network of structurally separate units each with an annular or collar
distribution in the vein.
(15, 16)
If this is the case in the human saphenous vein,
their identification at the light microscopic level will be rare and even more
difficult to detect by electron microscopy.
Lumenal vasa vasorum have been demonstrated in experimental vein
grafts in a stereoscopic, light and scanning electron microscopic study using
silicone rubber casts.
(17)
In this case the vasa were identified in pathological
grafted veins, rather than normal vessels. The authors describe lumenally
originating vasa vasorum in the neointima 14 days after grafting. The vasa
were often visible along the suture line of the anastomosis and distributed
throughout the media and adventitia, connecting to the original vasa. At 6
months after grafting, lumenally originating vasa vasorum were distributed
within regions of neointimal hyperplasia forming a microvascular network
once the neointima had proliferated more than 250 m in thickness.
These observations support evidence from an earlier report by
Crotty
(18)
who described retrograde filling of vasa vasorum terminating
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
30
within the vessel lumen.
Recently, such channels have been described in the human
saphenous vein by scanning electron microscopy. Furthermore, retrograde
filling of these vasa vasorum from the lumen of veins used in coronary
artery bypass surgery was observed on removal of arterial clamps following
completion of anastomosis.
(19)

Blood Flow Through the Vasa Vasorum
The vasa vasorum are not passive channels but appear to actively
regulate the flow of blood to the vessel wall, thus transporting nutrients
as required. Alterations in arterial pressure influence blood flow through
the vasa vasorum. For example, decreased arterial pressure (haemorrhage)
elicits an increase in resistance of the vasa vasorum whereas increased
pressure (produced by aortic occlusion) causes a reduction in blood flow
through these microvessels.
(20)
Within the adventitia the vasa vasorum are in
close proximity to the vascular nerves and the resistance in the vasa vasorum
is increased by neurotransmitters such as serotonin, norepinephrine,
epinephrine and dopamine.
(21)
In this context it is interesting to note that,
apart from being affected by exogenous application of neurotransmitters,
blood flow through the vasa vasorum has also been shown to be reduced by
electrical stimulation of the stellate ganglion of dogs.
(22)
Certainly the close
proximity of vascular nerves to vasa vasorum would indicate that some
form of neural control of these microvessels might occur. In support of
this is the fact that a number of neurotransmitters, neuropeptides and their
receptors that are contained within adventitial vascular nerves and located
close to the vasa vasorum possess potent vasoactive properties.
(23, 24, 25, 26, 27)
Although it is suggested in certain textbooks of physiology that the
vasa vasorum in the adventitia of a vein fill only by flow from an arterial
source,
(28)
there is experimental evidence that vasa vasorum in the dog
lateral saphenous vein can also fill by reflux from the vessel lumen if the
vein is constricted by norepinephrine.
(16)
Furthermore, a complicated
mechanism has been described where the well-established vasoconstrictor,
noradrenaline, causes dilatation of the lateral saphenous vein of the dog.
Studies showed that, when the vein is preconstricted by intralumenal
administration of norepinephrine, this substance can elicit dilation when
applied to the vessels outer surface (ie the adventitia, which contains an
abundant network of vasa vasorum). A subsequent study by this author
demonstrated that isoprenaline, a potent dilator of the canine saphenous
vein, has constrictor activity when it diffuses from the veins vasa vasorum.
(29)

3!
It was therefore thought that this paradox is not unique to noradrenaline
and that the effect of any drug acting on the vessels lumenal surface may
be reversed following its release from the vasa vasorum. This bimodal
behaviour may also be demonstrated by other vasodilators and Crotty
(29)

has proposed that compounds normally classified as endogenous dilators,
when released from regions of neovascularization in atherosclerosis,
(30)
may
be responsible for the constrictor effects associated with conditions such as
claudication, hypertension and angina.
Apart from being influenced by factors released from adjacent
peri- and paravascular nerves there is evidence from various groups
that the vasa vasorum themselves are innervated. Herbst et al.
(31)
, in an
immunohistochemical study, showed that the vasa vasorum of human
saphenous vein is innervated by unmyelinated sympathetic fibres as well
as a peptidergic innervation mainly made up of substance P and calcitonin
gene-related peptide-containing nerves. In addition to transport of neurally-
derived substances, thin-walled vasa may absorb vasoactive factors from
the local environment. For example such channels embedded within the
tunica media may transport smooth muscle-derived endothelin-1 (ET-
1; for localisation of ETB receptors) to the vessel lumen,
(25)
or nitric oxide
synthase (NOS) located on adventitial and medial smooth muscle cells
(32)

may be involved in NO release which is subsequently transported via the
vasa vasorum to the vessel lumen.
Vasa Vasorum in Diseased or Damaged Blood Vessels
The density and distribution of vasa vasorum is affected by injury
to the vessel and is altered in vascular disease. Neovascularisation at
atherosclerotic regions of human coronary arteries has been described that
is due to proliferation of native vasa vasorum,
(30)
presumably a mechanism by
which a supply of nutrients to the vessel wall is maintained. In a subsequent
study this group showed that the degree of neovascularization is associated
with the severity of atherosclerosis.
(33)
Angiographic evidence in support of
the lumenal termination of vasa vasorum comes from studies in humans
where injection of opaque medium to patients with coronary artery disease
resulted in a transient blush caused by uptake of contrast medium into
proliferating vasa vasorum (regions of neovascularization) at atherosclerotic
regions of the vessel.
(34)
These vessels that fill readily on angiography (ie
where opaque medium is administered intralumenally) are believed to
provide some degree of collateral flow in segments where there is high-
grade stenosis. This mechanism is not confined to coronary vessels. In two
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
32
recent case reports Kemeny et al
(35)
, using intra-arterial digital subtraction
angiography and Shimizu et al.,
(36)
using traditional angiography, showed
that occluded regions of the internal carotid artery was revascularized by
vasa vasorum.
The vasa vasorum clearly exhibit a degree of plasticity, whereby
the density and distribution of these microvascular networks are able to
adapt in order to maintain a local supply of blood (containing nutrients
and oxygen) to the wall of vessels that have been either injured or
affected by disease. Biochemical stimuli may affect the vasa vasorum.
For example, an increased coronary artery wall area and density of vasa
vasorum has been described in pigs fed a high cholesterol diet. However,
the attenuation of this effect by simvastatin was independent of this drugs
lipid-lowering action.
(37)
Examples exist where vascular injury caused by
balloon angioplasty causes alterations in the appearance of vasa vasorum
of canine aorta,
(38, 39)
carotid
(40)
and coronary
(41)
arteries and also porcine
coronary arteries.
(42, 43)
Vascular damage also induces proliferation of
vasa vasorum since adventitial neovascularization has been described in
occluding vein grafts of a porcine model of bypass surgery.
(25)
In this respect
it is interesting to note that the vasa vasorum has been implicated in the
long-term development of neointimal hyperplasia in vein grafts
(44)
where
damage to the vasa vasorum of grafted vessels may result in vessel wall
hypoxia and subsequent neointima formation. This observation is similar
to that described in arteries, where occlusion of adventitial vasa vasorum
by an external collar leads to neointima formation and atherosclerosis,
(45,
46)
caused predominantly by ischaemia of the vessel wall. Paradoxically, a
loose fitting external collar (or stent) has been shown to prevent neointimal
hyperplasia and subsequent graft failure in a pig model of vein graft
surgery.
(47)
In this study, rather than occlusion of adventitial vasa vasorum,
pronounced angiogenesis was observed at the adventitia/stent interface of
the graft. Perhaps the beneficial action of the loose-fitting stent is due to a
maintained transport of beneficial factors along (proliferating) vasa to the
vessel lumen, with prevention of this flow being detrimental.
Clearly, proliferation of the vasa vasorum, in response to injury (eg
balloon angioplasty and vein grafting) or disease (eg atherosclerosis and
varicose veins), may represent a mechanism by which transmural flow is
restored. Apart from re-establishing the oxygen supply to vascular tissue
this microvascular network may also be involved in the supply of factors
that are normally transported along vasa vasorum to the vessel lumen.
(48)

If so, what happens if such factors are prevented from reaching their
33
point of entry to the vessel lumen? Inflammation is a major mechanism
involved in the development of atherosclerotic lesions. Cyclooxygenase-2
(COX-2) expression by inflammatory cells of human coronary arteries has
been described,
(49)
much of which is associated with the vasa vasorum of
atherosclerotic lesions in transplanted human coronary vessels.
(50)
There is
further evidence of a build up of cytokines
(51)
in inflammatory conditions,
such as Takayasus arteritis, where IL-1alpha, TNF-beta and IFN-gamma
were expressed in neutrophils and lymphocytes distributed around the vasa
vasorum. Interestingly, fibrinolytically active sites have also been identified
in saphenous veins used as coronary artery bypass conduits. Here, distinct
foci of lysis were present in the media and adventitia of all vein samples and
these corresponded with the distribution of vasa vasorum.
(52)

Vasa Vasorum and Regenerating Endothelium
Regeneration of damaged endothelium occurs after various forms
of vascular injury, such as balloon angioplasty.
(53)
The major sources of
endothelial cells are the side branches of the vessel concerned. There is also
experimental evidence that the adventitial vasa vasorum contribute to the
re-endothelialization of the canine carotid artery.
(53)
In this elegant study the
role of the adventitia in endothelial cell re-growth was determined in carotid
artery autografts following removal of the endothelium by superficial
endarterectomy and balloon catheter denudation with adventitia intact
and adventitia surgically removed. Carotid arteries were studied after 4 and
8 weeks and a time dependent re-endothelialization was described in intact
vessels. Those arteries with adventitia removed had no endothelium at 4
weeks and, in most vessels (83%) there was still no endothelium present at
8 weeks. Casts were made of these vessels and the authors concluded that
re-endothelialization of the canine carotid artery depends, not only on the
presence, but also the number of adventitial vasa vasorum.
Levels of endothelium-derived compounds have also been studied
in vessels following balloon injury. The ultra structural localization of NOS
and ET-1 that is localised to regenerated endothelium has been described.
Here, following balloon angioplasty of the rat carotid artery, regions of
endothelial re-growth exhibited positive eNOS immunostaining and an
increase in ET-1 immunoreactivity.
(54)
These findings suggest that substantial
changes in the endothelial contribution of ET-1 and NO can occur after
injury to the vessel wall.
Interestingly, a potential role of migrating endothelial cells in
neovascularization has also been suggested. Agu et al.
(55)
have identified
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
34
endothelial cell clusters situated in the tunica media of varicose saphenous
veins that express endothelin B receptors. Such cells are thought to be
involved in the proliferation of vasa vasorum since ET-1 stimulates tube
formation, angiogenesis and neovascularization via an action on the
endothelin B receptor subtype.
(56, 57)

Does the Vasa Vasorum Influence the Action of Gene Transfer?
Vascular gene therapy is an exciting new area of investigation and the use
of gene transfer to reduce intimal hyperplasia and subsequent graft failure is
receiving considerable attention. The use of gene transfer is attractive since
it may potentially produce long-term therapeutic effects without systemic
side effects. Promising genes include NOS and vascular endothelial-derived
growth factor (VEGF). So far it is unclear if intravascular delivery of genes
to the intima or extravascular delivery to the adventitia is more effective.
Certainly, direct intravascular delivery of target genes to vein grafts is
possible using endovascular techniques
(58)
and extravascular delivery of
genes has been described using silicone collars with reservoirs that are
applied around vessels.
(59)
Few studies have made direct comparison of
intra- versus extra-vascular gene delivery. However, an elegant study using
saphenous vein-femoral artery interposition grafts in dogs has shown that ex
vivo adventitial liposomal transfection of the eNOS gene was more effective
at inducing NOS activity than transfection at the intimal surface.
(60)

A study by Tsutsui et al.
(61)
exposed isolated canine basilar arteries to
an adenoviral vector encoding for the eNOS gene, with beta-galactosidase
reporter gene acting as a control. Twenty-four hours after transduction
eNOS gene expression was evident mainly in the adventitia. Arterial rings,
with and without endothelium were then used for isometric tension studies
to bradykinin-induced relaxation, with cGMP levels being measured by
radioimmunoassay. In the eNOS transfected segments the relaxation
responses to low concentrations of bradykinin were significantly augmented.
Relaxation was even maintained in those arteries with endothelium
removed, as was the effect of bradykinin on increased cGMP production.
Electron microscopic analysis of arterial tissue revealed that recombinant
eNOS protein was expressed in fibroblasts within the adventitia. These
authors conclude that genetically modified adventitial fibroblasts may
restore NO production in cerebral arteries stripped of endothelium and that
their findings support a role for such fibroblasts in the regulation of vascular
tone after successful transfer and expression of recombinant eNOS gene.
Taken together, these data suggest that the outer layer of the
saphenous vein plays a significant role in the success of gene targeting and
35
underscores the potential importance of the adventitial vasa vasorum in
this process.
The occlusion rate of saphenous veins used as bypass conduits
in patients undergoing coronary artery bypass surgery is high. The main
cause of this high failure rate is the vascular trauma suffered during vein
harvesting and graft insertion. Manipulation of the outer layer of the vein
during surgery induces vasospasm and causes severe damage to the vasa
vasorum. The high-pressure distension used to overcome spasm causes
denudation of the lumenal endothelium which, in turn, leads to platelet
aggregation, thrombus formation and early graft occlusion. Damage of the
adventitia and concomitant disruption of the vasa vasorum is associated
with mid-term graft occlusion, mainly due to neointimal hyperplasia and
subsequent reduction in lumen diameter. These events then lead to the
final stages of graft failure that are due to a further increase in neointima
formation and superimposed atherosclerosis.
It is concluded that the use of atraumatic techniques that minimise damage
to the vasa vasorum will improve the patency of saphenous veins used as
bypass grafts.
Acknowledgements.
We wish to thank Professor Charles Michel and Dr Thomas Crotty for
their most useful comments. Much of the work described in this article was
supported by a British Heart Foundation Project Grant to MRD and RA.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3
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3!
INTRODUCCIN
Los vasos sanguneos son conductos especializados en transportar
la sangre y en mediar las interacciones entre el contenido de la luz vascular
y el tejido circundante. El funcionamiento normal de los tejidos depende
del adecuado abastecimiento de oxgeno y nutrientes, y del lavado de los
desechos por medio de esta funcin de transporte vascular. En los ltimos
aos el entendimiento de cmo se forman los vasos sanguneos ha pasado
a ser un objetivo primordial y desafiante en la actividad cientfica, ya que
muchas terapias podran basarse en el control localizado de su crecimiento.
En Cardiologa la induccin de la proliferacin vascular ha cobrado gran
inters como alternativa para la enfermedad aterosclertica coronaria y
perifrica. A pesar de los grandes avances logrados en la prevencin y el
tratamiento, la cardiopata isqumica es la principal causa de muerte en
pases desarrollados y subdesarrollados. La enfermedad vascular perifrica,
por su parte, es una condicin progresivamente invalidante y mutiladora
que provoca un deterioro grave en la calidad de vida. Es por esto que el
estmulo del crecimiento de vasos sanguneos es un objetivo prioritario de
la investigacin actual.
Vasculognesis, Angiognesis y Arteriognesis
La proliferacin vascular es un fenmeno complejo y altamente regulado,
en el que estn involucrados diversos mediadores bioqumicos, algunos
inhibidores y otros estimuladores.
(1)
El balance entre estos mediadores
regula el proceso.
(2)
Existen situaciones fisiolgicas (ciclo endometrial,
FISIOLOGA
APLICADA DE LA
PROLIFERACIN
VASCULAR
Alberto J. Crottogini
Gustavo L. Vera Janavel
Captulo
27
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
32
cicatrizacin de heridas, etc.) en las que el balance se inclina transitoriamente
hacia el estmulo y luego retorna al estado basal de quiescencia. Cuando
la regulacin no es la adecuada, la proliferacin vascular exagerada o
insuficiente contribuye a la patognesis de muchas enfermedades, por
ejemplo el cncer, la retinopata proliferativa, las enfermedades isqumicas
o neurodegenerativas, la pre-eclampsia, etc.
(3)
Se han definido ciertos trminos que distinguen los distintos tipos
de proliferacin vascular. Se designa vasculognesis al desarrollo de un
plexo vascular primitivo a partir de clulas con alta potencialidad evolutiva
(por ejemplo stem cells).
(4)
Inicialmente, este trmino era reservado para la
formacin de nuevos vasos sanguneos en la etapa embrionaria, a partir
de angioblastos o hemangioblastos. Sin embargo, actualmente se conoce
la participacin de clulas progenitoras y precursoras provenientes de la
mdula sea en el desarrollo de plexos sanguneos durante la vida adulta.
Este proceso es conocido como vasculognesis post-natal.
(3,5)
El trmino angiognesis se ha reservado para referirse a la formacin
de capilares (o vasos sanguneos de mayor dimetro pero formados slo
por endotelio) a partir de conductos pre-existentes formados por clulas
adultas (capilares o vnulas post-capilares). El proceso de expansin y
remodelamiento de plexos vasculares endoteliales, generados inicialmente
mediante vasculognesis, ha sido tambin llamado angiognesis.
(6)
En cambio, se denomina arteriognesis al crecimiento y formacin
de arterias y arteriolas (es decir conductos ms importantes, constituidos
no slo por endotelio sino tambin por msculo liso vascular) a partir
de otras arterias. Este es el mecanismo involucrado en el desarrollo de la
circulacin colateral, que tiene un rol importantsimo en la adaptacin
de los tejidos a obstrucciones vasculares progresivas. Clsicamente la
arteriognesis se refiri a la expansin de pequeas colaterales innatas y
su remodelamiento en arterias ms grandes. Actualmente se considera que
la generacin de vasos arteriales completamente nuevos tambin puede
ocurrir (formacin de novo de arterias colaterales).
7
Incluso existe evidencia
de que el crecimiento de arteriolas puede resultar del reclutamiento de
clulas musculares lisas a partir de vasos capilares preexistentes.
(8)
Fisiologa de la Angiognesis
Los mecanismos de la proliferacin vascular no estn an
totalmente comprendidos. Si bien resulta lgico pensar que hay substancias
y pasos comunes a todos los procesos, se sabe que la angiognesis ocurre
como consecuencia de la isquemia, la cual estimula la expresin del
33
factor de transcripcin HIF-1 (hypoxia inducible factor 1).
(9)
Este factor
de transcripcin a su vez enciende genes que codifican para protenas
vinculadas a la hipoxia, tales como la eritropoyetina, el VEGF y sus
receptores. El VEGF es un mitgeno de clulas endoteliales y el factor de
crecimiento paradigmtico de la angiognesis,
(10)
aunque recientemente se
han descrito nuevos efectos del VEGF. Este factor angiognico estimula la
proliferacin y migracin de clulas endoteliales y su organizacin tubular.
Otros factores de crecimiento involucrados en la angiognesis son el PlGF
(placental growth factor, un anlogo del VEGF), el HGF (hepatocyte growth
factor, o scatter factor), los FGF (factores de crecimiento fibroblstico) tipo 1,
2, 4 y 5, las efrinas y las angiopoietinas.
(1)
El PlGF y el HGF son mitgenos de
clulas endoteliales y promueven la proliferacin de capilares. En cambio
los FGFs son mitgenos de otras clulas adems de los endoteliocitos,
aunque tambin han demostrado tener una potente actividad angiognica.
Las efrinas estn involucradas en el establecimiento de la identidad arterial
o venosa del endotelio vascular,
(1)
mientras que las angiopoietinas estn
directamente relacionadas con la desestabilizacin del vaso sanguneo (el
pasaje a un estado ms plstico que permite la proliferacin celular y el
crecimiento de neovasos) y con la ulterior maduracin o re-estabilizacin
del plexo vascular.
(11)
En ausencia de ciertos estmulos (por ejemplo VEGF)
los vasos desestabilizados terminan desapareciendo (regresin vascular).
La regresin vascular y el podado (pruning) de los vasos excedentes son
procesos muy importantes para eliminar los vasos innecesarios, ya que la
arquitectura final de la red vascular no debe ser insuficiente pero tampoco
excesiva para las demandas del tejido.
(4,12)

Figura 1: Mecanismos de la angiognesis. A: por brote (sprouting
angiogenesis); B: por intususcepcin (non-sprouting angiogenesis). VEGF: factor
de crecimiento de endotelio vascular. PlGF: factor de crecimiento placentario.
VEGFR: receptor para el VEGF. TIE: receptor para angiopoietinas.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
34
Se han descrito dos mecanismos de angiognesis: la formacin
de brotes vasculares (sprouting angiogenesis) y la intususcepcin (non-
sprouting angiogenesis).
(4)
Ver figura 1. En el primer caso el vaso nace en
forma de brote en la pared de otro vaso preexistente y luego comienza
a crecer hacia el lugar de donde proviene el estmulo angiognico. La
intususcepcin se refiere a la formacin de puentes o pilares transluminales
de matriz extracelular y endotelio que dividen el vaso preexistente generando
nuevos espacios intervasculares de tejido intersticial y consecuentemente
nuevos vasos ms pequeos.
(13)
Fisiologa de la Arteriognesis
La arteriognesis depende principalmente de otros estmulos
diferentes a la hipoxia, tales como la tensin de cizallamiento (shear stress)
y la activacin de los monocitos. Ante una obstruccin arterial, el flujo se
desva hacia las incipientes colaterales de pequeo dimetro.
(6,7)
Sobre las
paredes de estas colaterales el shear stress es alto, lo cual estimula la secrecin
endotelial de MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1). La MCP-1 acta
sobre el receptor CC de los monocitos, activndolos y ejerciendo un efecto
quimiotctico sobre estas clulas, que se acumulan en el endotelio y en
el espacio subintimal vascular y secretan distintos factores de crecimiento,
como el VEGF, FGF-2 (fibroblast growth factor 2), TGF-b1 (transforming
growth factor b1), y enzimas, como colagenasas, metaloproteinasas y
activadores del plasmingeno. Consecuentemente, la membrana basal es
degradada, las clulas musculares lisas cambian del fenotipo contrctil al
fenotipo proliferativo y comienzan a dividirse junto con las otras clulas
de todas las capas del vaso.
(14)
Al mismo tiempo, la matriz extracelular va
siendo degradada para permitir el crecimiento expansivo de la arteria o para
permitir el desarrollo de los neovasos arteriales. Finalizada la proliferacin,
la matriz extracelular y la membrana basal son resintetizadas, las clulas
musculares lisas y endoteliales retornan a su fenotipo quiescente y el vaso
es por ltimo estabilizado.
Angiognesis y Arteriognesis Teraputicas
La induccin teraputica de la proliferacin vascular puede
lograrse de diversas maneras. Si bien la formacin de nuevos capilares
funcionantes contribuye a mejorar la perfusin tisular, el objetivo debe
incluir la generacin de nuevas arterias y arteriolas.
(15

)
Los capilares distales
son imprescindibles para la distribucin del flujo sanguneo en los tejidos,
pero las arterias proximales son las encargadas de hacer llegar ese caudal
35
y abastecer el lecho capilar. Segn la ley de Pouseuille, el caudal depende
del radio del conducto elevado a la cuarta potencia. Por eso, las arterias
de conductancia, con su radio importante, son de enorme relevancia en
la circulacin colateral ya que transportan grandes caudales de sangre,
mientras que las arteriolas son las encargadas de regular qu proporcin
del caudal es derivado a cada tejido. La gran diferencia con respecto a los
capilares radica en que las arterias y arteriolas poseen, adems de mayor
dimetro, elastina y msculo liso vascular en su tnica media. La tnica
media as constituida les confiere propiedades elsticas, la capacidad de
responder a los estmulos fisiolgicos y ms estabilidad y resistencia a la
compresin originada por la contraccin sistlica.
La induccin teraputica de la proliferacin vascular puede
lograrse mediante la administracin de factores angiognicos, es decir
protenas capaces de gatillar el proceso (terapia proteica),
(16)
o de los
genes que codifican para estas protenas (terapia gnica).
(17)
Una tercera
alternativa ha surgido recientemente y es la administracin de clulas con
alta potencialidad evolutiva, capaces de dar origen a las clulas adultas que
formarn nuevos vasos y de secretar diversos factores angiognicos que
regularn este proceso (terapia celular o vasculognesis teraputica).
(3,18)

An ms, ests clulas pueden ser transfectadas con genes codificantes
para factores de crecimiento antes de ser injertadas (transferencia gnica
ex vivo).
(19)
A continuacin discutiremos brevemente las tres tcnicas y
citaremos los estudios ms recientes.
Terapia Celular
La terapia por implante celular ha sido investigada con diversos
tipos de clulas, desde mdula sea fresca hasta clulas clasificadas
segn marcadores de membrana, obtenidas de la mdula sea (clulas
madre hematopoyticas o mesenquimticas) o de la sangre perifrica
(clulas precursoras endoteliales).
(18)
Estas clulas pueden ser modificadas
genticamente antes de ser implantadas, para que secreten intensamente
algn factor angiognico. Ciertas protenas movilizan clulas totipotentes o
precursoras a partir de la medula sea, por ejemplo factores angiognicos,
como el VEGF, o factores hematopoyticos como el GM-CSF (granulocyte-
macrophage colony-stimulating factor). Orlic y col. observaron que la
movilizacin de clulas de la mdula sea mediante G-CSF (granulocyte
colony-stimulating factor) y SCF (stem cell factor) en ratones con infarto
de miocardio induca la proliferacin de capilares y arteriolas en el tejido
miocrdico.
(20)
En mamferos superiores con infarto agudo de miocardio los
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3
resultados de esta tcnica han sido controvertidos: en babuinos hubo una
mejora en la perfusin miocrdica
(21)
pero en monos rhesus no se encontr
diferenciacin celular e inclusive hubo mayor mortalidad.
(22)
En pacientes
con enfermedad coronaria, el GM-CSF intracoronario y luego subcutneo
mejor, en el corto plazo, la circulacin colateral.
(23)
Sin embargo, no se
demostr cmo actu el GM-CSF en estos pacientes.
Terapia Proteica
Los factores de crecimiento son protenas, generalmente de
pequeo tamao y corta vida media, capaces de regular, tanto parcrina
como autcrinamente, la migracin, proliferacin, diferenciacin y
crecimiento celular. Algunos pueden inducir o potenciar la proliferacin
vascular ya que estimulan al menos uno de los pasos descritos ms arriba.
Los ms estudiados en modelos animales de isquemia miocrdica crnica y
perifrica fueron el FGF-2 y el VEGF.
(16)
En pacientes con enfermedad vascular
perifrica, el FGF-2 demostr resultados positivos a 90 das.
(24)
En pacientes
coronarios, en cambio, no hubo resultados concluyentemente positivos,
(25,26)

fundamentalmente por el marcado efecto placebo observado en los grupos
control, que dificulta objetivar diferencias con los grupos tratados. Otras
desventajas fueron la corta vida media y la dificultad en administrar grandes
dosis de VEGF debido a su potente efecto vasodilatador.
Terapia Gnica
La terapia gnica se refiere a la administracin o transferencia de
material gentico a un paciente con fines teraputicos. Cuando el objetivo
teraputico es la induccin de proliferacin vascular, el gen empleado ser
el que codifica para una protena angiognica o arteriognica.
(27)
El material gentico puede ser administrado unido a una cadena circular
de ADN desnudo (plsmido) o asociado a compuestos que facilitan la
transfeccin (ingreso del material gentico a la clula) llamados vectores
(virus o liposomas). La principal ventaja de los virus frente a los plsmidos
es la mayor la eficiencia de transfeccin, aunque esta caracterstica se
asocia a una respuesta inflamatoria en el paciente y al riesgo de respuesta
inmune adversa. Esto adems dificulta la administracin repetida de genes
transportados en vectores virales. Los plsmidos, en cambio, son menos
eficientes pero ms seguros. Nuevas tcnicas de transferencia gnica (virus
adenoasociados, nuevos liposomas) estn siendo estudiadas para mejorar
la eficiencia de la transfeccin.
(17)
Diversos autores (entre ellos nuestro grupo) demostraron que
3
la transferencia gnica de factores de crecimiento es segura e induce
angiognesis, redundando en una mejora del flujo, la perfusin, la funcin
miocrdica, e incluso la proliferacin de arteriolas (figura 2) y cardiomiocitos
(miocardiognesis).
(17,27-30)
Actualmente, ensayos clnicos fase I y II han demostrado la seguridad y
sugerido la eficacia de la transferencia gnica de factores angiognicos en
la isquemia miocrdica
(31,32)
y perifrica.
(33)
Sin embargo, an se necesitan
estudios con mayor nmero de pacientes para poder obtener resultados
ms confiables.
Figura 2: Microfotografa de miocardio porcino con neoformacin arteriolar
inducida por transferencia de un plsmido codificante para vascular endothelial
growth factor (VEGF
165
). Obsrvese la presencia de glbulos rojos dentro de las
arteriolas, indicando la funcionalidad de estos neovasos. Barra=20 m (Reproducido
de Crottogini et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF): algo ms que un
mitgeno de clulas endoteliales?. Revista Argentina de Hemodinamia, Angiografa
y Teraputica por Cateterismo 2004 (in press), con permiso del Editor).
Figura 2: Microfotografa de miocardio porcino con neoformacin
arteriolar inducida por transferencia de un plsmido codificante para vascular
endothelial growth factor (VEGF
165
). Obsrvese la presencia de glbulos rojos
dentro de las arteriolas, indicando la funcionalidad de estos neovasos. Barra=20 m
(Reproducido de Crottogini et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF): algo
ms que un mitgeno de clulas endoteliales?. Revista Argentina de Hemodinamia,
Angiografa y Teraputica por Cateterismo 2004 (in press), con permiso del Editor).
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38
Comentario Final
En la vida adulta el ser humano tiene la potencialidad de formar
nuevos vasos sanguneos. Desentraar la fisiologa de este proceso es
fundamental para usar la angiognesis y la arteriognesis como teraputicas
de la enfermedad isqumica coronaria y perifrica, o para inhibirla,
como en el caso del cncer. A pesar de los grandes avances producidos
en la ltima dcada, es mucho ms lo que se ignora que lo que se sabe.
Mientras la ciencia nos sigue aportando informacin, la medicina ya ha
comenzado a intentar, con los conocimientos disponibles, la angiognesis
y la arteriognesis teraputicas en el hombre. Los resultados iniciales no
sen espectaculares, pero el camino a recorrer es largo y el desafo sigue
vigente.
3
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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382
BASES PARA EL
ESTUDIO CLINICO
DE LA FISIOLOGIA
ARTERIAL PULMONAR
Daniel Bia Santana
Ricardo L. Armentano
Edmundo I. Cabrera Fischer
INTRODUCCION
La circulacin de la sangre se realiza por un circuito en serie por lo
que alteraciones en un sector tienen sus consecuencias en el otro y as como
se siguen dando interpretaciones nuevas a las funciones cardiacas, tambin
en el sistema arterial y venoso existen avances. La nuevas posibilidades
teraputicas y las tecnologas de estudio, obligan y posibilitan estudios
especficos de funciones vasculares desde distintos puntos de vista.
(1,2,3)
Las principales funciones del sistema cardiovascular se cumplen
mediante acciones e interacciones mecnicas de sus componentes.
Mientras que cada ventrculo se contrae y relaja peridicamente para
cumplir el objetivo de generar flujo, las grandes arterias se encargan de
conducir la sangre hacia la periferia y de amortiguar la elevada pulsatilidad
generada por cada eyeccin ventricular.
(4)
Una completa comprensin de la
fisiologa cardiovascular, as como el acercamiento lgico al diagnstico y la
teraputica de alteraciones cardiovasculares, requieren el conocimiento del
funcionamiento mecnico del corazn (biomecnica cardiaca) y del sistema
arterial (biomecnica arterial), as como de la forma en que estos funcionan
simultneamente en forma interrelacionada (acoplamiento biomecnico
ventrculo-arterial). Para ello es imprescindible tener presentes conceptos
bsicos de los principios de la fsica que gobiernan el funcionamiento
cardiovascular.
En la ltima dcada la biologa molecular ha dominado el campo
de estudio de la fisiologa cardiovascular. El auge de estos abordajes
signific un gran avance en la comprensin de la fisiologa y fisiopatologa,
Captulo
28
383
y ello ser an mas importante cuando se correlaciones estos estudios
con en el anlisis del sistema cardiovascular como sistema mecnico.
(5)
Al
respecto, si bien abundan los trabajos destinados a conocer los mecanismos
hemodinmicos, humorales y moleculares que controlan el funcionamiento
normal o alterado del sistema arterial, an resta por establecer una adecuada
forma de describir y evaluar la funcin arterial. En otras palabras, poco
an es conocido respecto de las variables que deben ser controladas para
asegurar un adecuado funcionamiento arterial.
NECESIDAD DE NUEVOS ABORDAJES PARA EL ANALISIS DE LA
FUNCION ARTERIAL
Hasta la fecha la medicin de presiones, flujos y resistencias vasculares
perifricas ha sido considerada el patrn oro en la caracterizacin
y evaluacin del funcionamiento de los grandes vasos sanguneos de
la circulacin sistmica y pulmonar.
(4,6)
La mayora de los autores han
utilizado dichas variables para describir la fisiologa y fisiopatologa de
la circulacin arterial. Si bien el registro y anlisis de dichas variables ha
posibilitado comprender y evaluar diversos aspectos del funcionamiento de
la circulacin pulmonar, hoy es claro que la informacin que brindan estas
variables es limitada,
(7,8)
debido a diversos aspectos. Entre ellos se destacan:

- Evaluacin dinmica vs. estacionaria
Permiten evaluar esencialmente los aspectos estacionarios del
funcionamiento cardiovascular, dejando sin analizar los aspectos dinmicos
que gobiernan el funcionamiento cardiaco y arterial.
(4,9,10)
- Informacin global, regional y local
Brindan slo informacin global o regional del sistema
cardiovascular, no permitiendo analizar el funcionamiento de los grandes
vasos arteriales con independencia del funcionamiento cardaco y
de la microcirculacin.
(6)
Consecuentemente, no permiten evaluar el
funcionamiento local de diferentes territorios arteriales.
Al respecto, la mayora de las alteraciones estructurales y/o
funcionales del sistema arterial pulmonar (y sistmico) se presentan en sus
inicios de manera difusa, con segmentos arteriales alterados intercalados
entre segmentos sanos.
(4,6,11)
En estos estados precoces de la alteracin
arterial, los ndices globales (Ej. complacencia total) y regionales
(Ej. velocidad de onda del pulso) de funcin arterial han mostrado ser
incapaces de detectar la alteracin.
(11,12)
Adicionalmente, el predominio
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384
de un determinado tipo de alteracin vascular (Ej.estenosis, dilatacin
aneurimstica, enfermedad aterosclertica) difiere segn la regin del
territorio arterial considerado
(13,14)
. La variabilidad regional en el tipo de
alteracin predominante ha sido relacionada con diferencias regionales
en las propiedades mecnicas arteriales.
(14)
Esto ha determinado que
actualmente exista gran inters en generar nuevas metodologas e ndices
que permitan evaluar la funcin local de segmentos arteriales particulares
pulmonares.
(8)
- Evaluacin de la pared arterial
Las seales de presin, resistencia perifrica y/o flujo no posibilitan
una adecuada evaluacin del funcionamiento de la pared arterial.
(6,7)
La
pared arterial, principalmente la capa media, cumple importantes funciones
mecnicas.
(15,16)
Gran variedad de alteraciones del sistema pulmonar o
sistmico, tienen su inicio y/o determinan cambios en la estructura y funcin
de las paredes arteriales.
(6,7)
Slo el anlisis de la relacin instantnea tensin-
deformacin y/o presin-dimetro arterial permite obtener informacin
adecuada para evaluar el funcionamiento mecnico de las paredes del
sistema arterial.
(17)

ANALISIS DEL FUNCIONAMIENTO LOCAL: RELACION PRESION-
DIAMETRO ARTERIAL
El reconocimiento de las limitaciones mencionadas, ha impulsado
el desarrollo de nuevos mtodos de estudio que posibiliten un anlisis local
de cada segmento arterial pulmonar. Si bien an no existe una metodologa
patrn oro para evaluar las propiedades mecnicas locales de las grandes
arterias torcicas, recientemente se han comenzado a utilizar sistemas (Ej.
ultrasonido intravascular -IVUS-) que permiten obtener el registro continuo
de la seal de dimetro arterial, en ocasiones concomitantemente con
el registro de la seal de presin arterial.
(6, 10, 12, 18, 19)
A partir de la seal de
dimetro o de dimetro y presin arterial la rigidez arterial es evaluada
mediante el clculo de diversos ndices (Ej. distensibilidad, pulsatilidad,
complacencia). Si bien, estas metodologas han comenzado a mostrar
utilidad diagnstica,
(20,21,22)
an existe una serie de limitaciones, de aplicacin
y de alcance, en los ndices disponibles.
- Propiedades geomtricas Vs. parietales
Actualmente existe gran diversidad de ndices que son utilizados
con intenciones de detectar cambios en las propiedades parietales locales
de las grandes arterias.
(12)
Lamentablemente es comn encontrar en la
385
bibliografa diferentes errores al utilizarlos para la evaluacin arterial.
(23)

Un error frecuentemente encontrado es la utilizacin como sinnimos y/o
anlogos a ndices que cuantifican propiedades muy distintas del sistema
arterial, considerando errneamente que el cambio de uno de ellos en un
determinado grado y sentido, determinar modificaciones proporcionales
en los restantes.
(23)
Es claro que un segmento arterial posee un continente
(pared arterial) que delimita la luz de dicho segmento arterial (lmen
arterial), la cul habitualmente posee geometra cilndrica y dimetro
variable.
A la hora de evaluar, la funcin local de dicho segmento
arterial, deben considerarse
tanto los aspectos geomtricos como los parietales, teniendo en
cuenta que estos componentes pueden alterarse conjuntamente o
con independencia el uno del otro. Al respecto, algunos de los ndices
(Ej. Complacencia segmentaria, pulsatilidad) son determinados por
propiedades geomtricas y parietales (intrnsecas), mientras que otros (Ej.
Mdulo elstico incremental) provee informacin sobre el estado intrnseco
parietal, con total independencia de la geometra y/o el tamao arterial.
(12)

Si estas diferencias no son tenidas en cuenta, es habitual cometer errores
con las conclusiones realizadas. Ejemplo de esto es el anlisis de la pared
arterial, durante estados hipertensivos, utilizando como indicador de las
propiedades intrnsecas parietales a la complacencia arterial.
Durante estados hipertensivos, frecuentemente las arterias se
encuentran dilatadas y con sus paredes rgidas.
(24)
La dilatacin arterial,
determina que para un cambio similar de presin (P), la arteria vare en
mayor grado el dimetro arterial (D), a pesar de la alteracin parietal.
Al calcular la complacencia segmentaria arterial (C=D/AP), la misma
puede estar incrementada (debido a la dilatacin arterial), llevando a
errneamente concluir que la pared arterial no se encuentra alterada
durante la hipertensin arterial.
Adicionalmente, es frecuente encontrar trabajos que analizan la
rigidez parietal (arterial stiffness), utilizando para ello diferentes ndices.
En un sentido terminolgico estricto, la rigidez parietal no es un parmetro
especfico que cuantifique una propiedad biomecnica arterial. Sin embargo,
diversos trabajos concluyen sobre el nivel de rigidez parietal utilizando,
parmetros que cuantifican propiedades muy distintas de la biomecnica
arterial (ej. distensibilidad, complacencia, elasticidad, velocidad de onda de
pulso, presin de pulso).
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38
- Propiedades elsticas vs. viscoelsticas
Si bien es conocido que las arterias responden a los pulsos de presin
con un comportamiento viscoelstico, generalmente las caractersticas
viscosas de la pared arterial no han sido tenidas en cuenta al evaluar la
funcin arterial. Las propiedades viscoelsticas arteriales determinan la
carga impuesta al corazn durante la eyeccin ventricular
(25)
, la impedancia
impuesta al flujo de sangre por las arterias,
(25)
el nivel de amortiguamiento
de las ondas (antergradas y reflejadas) de presin y flujo a medida que estas
viajan por el sistema arterial,
(26)
y la capacidad que posee la pared arterial
de protegerse de la erosin mecnica que le causa la variacin cclica de
tensin parietal.
(27, 28)
Diversos autores cuantificaron la viscoelasticidad arterial mediante
anlisis de las seales de presin y dimetro arterial en el dominio de la
frecuencia.
(29,30,31,32,33)

Dos inconvenientes principales han demostrado estas metodologas.
Por un lado,la no-linealidad en la relacin presin-dimetro de la pared
arterial es la principal complicacin en la evaluacin de los efectos viscosos
si este anlisis se realiza en el dominio de la frecuencia.
(27,33)
Por otro lado,
la caracterizacin en forma separada de la viscosidad y elasticidad es otro
aspecto que posee gran trascendencia. Hasta la fecha las propiedades
elsticas y viscosas de la pared arterial han sido caracterizadas generalmente
en forma conjunta, bajo el trmino viscoelasticidad. Sin embargo, la
evidencia de que la viscosidad y elasticidad arterial pueden modificarse con
independencia una de la otra, durante diversas condiciones fisiolgicas y
fisiopatolficas (Ej. durante procesos de remodelamiento parietal,
(17)
estados
con y sin hiperactividad muscular lisa;
(15,16)
durante el desarrollo normal del
individuo,
(25)
hacen necesarios mtodos que permitan su cuantificacin en
forma separada. Adicionalmente, diversos trabajos han evidenciado que
cada una de estas propiedades, aporta diferentes aspectos a la funcin
arterial.
(28)
Para mejorar este abordaje, se han propuesto tericamente una
serie de procedimientos en el dominio del tiempo donde la caracterstica no
lineal no tenga mayores complicaciones y donde la viscosidad y elasticidad
puedan ser caracterizadas en forma separada
(34,35)
. Nuestro grupo, ha
llevado a la practica clnica y experimental estas metodologas de anlisis,
propuestas por Bauer,
(34)
y caracterizado en forma separada la viscosidad y
elasticidad parietal de celdas constitutivas bsicas del circuito sistmico
y pulmonar, en diversas circunstancias fisiolgicas y fisiopatolgicas, tanto
en estudios experimentales
(16, 17, 27, 36, 37, 38)
como en estudios clnicos.
(24, 39)
- Activacin muscular y necesidad de ndices presin-
38
dependientes
Finalmente, entre las caractersticas que deben tener los ndices
arteriales obtenidos de las seales de presin y dimetro, es capacidad de
evidenciar diferencias en el nivel de activacin del msculo liso parietal
(15)

y tener independencia respeto de los niveles de presin arterial.
(16)
En
relacin a lo primero, un determinado funcionamiento arterial, podra
estar llevndose a cabo, mediante regulacin en ms o en menos del tono
muscular liso, por lo que conocer el grado de activacin existente sera
de fundamental importancia (Ej. a la hora de planificar la teraputica).
Conocer si es mediante activacin muscular, que una arteria se encuentra
en niveles aceptables de funcin, debera ser considerado a la hora de
administrar un agente vasoactivo (Ej. Antagonistas de canales de calcio).
Respecto de los segundo, debido a la alinealidad de la relacin presin-
dimetro arterial, un incremento en la rigidez parietal puede estar siendo
determinado por (a) un incremento en la presin de distensin arterial
y/o por (b) una modificacin de las propiedades intrnsecas parietales
como podra suceder en un proceso de calcificacin.
(40)
Habitualmente,
con el objetivo de evaluar en forma aislada el rol de cada uno de estos
determinantes, se realizan comparaciones isobricas entre diferentes
estados.
(39)
(Ej. antes y despus de un tratamiento). La dificultad que esto
conlleva, ha determinado la necesidad de contar con ndices presin-
dependientes, que indiquen el estado parietal, independientemente del
nivel de presin, y consecuentemente que dejen de hacer imprescindibles
las comparaciones a isopresin.
Para concluir este apartado, es importante afirmar que del anlisis
de las seales de presin y dimetro arterial, es posible obtener mucha
ms informacin respecto del estado de la funcin arterial, que la sola
determinacin de las propiedades geomtricas y/o parietales.
(24, 41)
La
existencia de un funcionamiento arterial normal o alterado, depende de
la interrelacin continua de las caractersticas geomtricas y parietales.
Consecuentemente para una adecuada valoracin de las dos principales
funciones de las grandes arterias: (a) conducir sangre (funcin conducto)
y (b) amortiguar la elevada pulsatilidad intravascular de presin y flujo
(funcin amortiguamiento),
(42)
deben generarse ndices que interrelacionen
estas caractersticas.
En este contexto, nuestro grupo ha trabajado intensamente con el
objetivo de generar nuevos ndices que permitan evaluar ambos aspectos
del funcionamiento arterial.
A continuacin, presentaremos algunos aspectos tericos respecto
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
388
de la fisiologa arterial sistmica y pulmonar, as como un abordaje original
que permite el anlisis integral del funcionamiento arterial, a partir de
la obtencin de la relacin presin-dimetro vascular.
(15, 16, 27, 43)
Debido a
que el conocimiento de las propiedades funcionales de arterias sistmicas
puede permitir la comprensin del funcionamiento arterial pulmonar,
en el siguiente captulo denominado Aspectos prcticos presentaremos
un anlisis comparativo de la fisiologa de la arteria pulmonar principal
y de la aorta torcica descendente. De esta manera, mediante un trabajo
de investigacin bsica pretendemos realizar nuestro pequeo aporte al
campo de la fisiologa arterial.
BASES FISIOLOGICAS DE LAS GRANDES ARTERIAS
La circulacin sistmica y pulmonar presentan numerosas
diferencias estructurales y funcionales.
(42)
Por tanto, para alcanzar una
adecuada comprensin del funcionamiento de las arterias pulmonares, es
imprescindible su estudio.
La funcin del sistema cardiovascular pulmonar puede ser analizada
mediante el estudio de una bomba (ventrculo derecho) y un grupo de
conductos (vasos sanguneos pulmonares) por donde circula un lquido real
de naturaleza no-newtoniana (sangre). La bomba es pulstil, funcionando
mediante un ciclo contraccin-relajacin, que determina que en su interior
el flujo y la presin oscilen ampliamente. En cada ciclo la bomba entrega al
sistema arterial ondas de presin y flujo sanguneo altamente pulstiles. Si
bien la pulsatilidad arterial es menor que la ventricular, an en las grandes
arterias las seales de presin y flujo oscilan (pulsan) ampliamente entorno
a un valor medio. Necesariamente a nivel distal (circulacin capilar) el flujo
sanguneo y la presin deben ser: (1) continuos para evitar intermitencia en
el aporte de oxgeno y nutrientes a los tejidos, a la vez que poseer (2) baja
pulsatilidad, con el fin de minimizar las nocivas oscilaciones en la tensin de
cizallamiento y tensin circunferencial aplicada sobre la pared arterial, que
conduciran a erosin mecnica e hiperplasia vascular.
(4)
En este contexto,
es claro que las arterias interpuestas entre el corazn y la microcirculacin,
deben cumplir dos principales e interrelacionadas funciones: (a) actuar
como conductos sanguneos, y (b) actuar como amortiguadores de la
elevada pulsatilidad.
(4,15)
Adicionalmente, la reduccin de la pulsatilidad
en los grandes vasos, permite minimizar la potencia requerida para que el
corazn pueda eyectar (el flujo pulstil es ms costoso debido a que la masa
de sangre debe ser acelerada y desacelerada en cada ciclo) y el dao que el
flujo sanguneo provocara por erosin mecnica o dragado en la fina capa
38
de endotelio arterial.
(26)

Amortiguamiento global y local
La solucin para el problema de la continuidad hemodinmica
perifrica y de la minimizacin de la pulsatilidad es aportada por diversas
caractersticas del contenido y del continente del sistema vascular.
(16,
44)
Caractersticas sanguneas, tales como su viscosidad y agregabilidad,
determinan prdida de parte de la energa que el corazn le aporta a la
sangre en cada eyeccin ventricular, y consecuentemente reducen la
pulsatilidad de la columna sangunea a medida que sta avanza hacia la
periferia
(44)
Propiedades arteriales, tales como sus bifurcaciones, el aumento
del rea de seccin transversal total desde el corazn hacia la periferia, la
distensibilidad y elasticidad arterial, tambin determinan mayor continuidad
del flujo y disminucin de la pulsatilidad.
(44)
En conjunto, la disminucin
en pulsatilidad que los factores sanguneos y vasculares determinan, puede
denominarse amortiguamiento global o funcin de amortiguamiento
global del sistema arterial.
(16, 27, 43)

Diversos autores han intentado evaluar la funcin de amortiguamiento
del sistema arterial. La complacencia total arterial, derivada a partir de
la obtencin de la seal de presin arterial y del clculo de la resistencia
perifrica total, ha sido el ndice ms ampliamente utilizado.
(45)
Sin embargo
ste ndice evala nicamente una propiedad de todo el sistema arterial,
no considerando el aporte de factores no-vasculares al amortiguamiento
total. Adems, utiliza para el clculo de una propiedad esencialmente
dinmica del sistema arterial como lo es su capacidad de amortiguamiento,
el clculo de la resistencia vascular perifrica que slo considera los
aspectos estacionarios de la funcin vascular. Nuestro grupo ha propuesto
recientemente evaluar el amortiguamiento global mediante un parmetro
de fcil obtencin a partir del registro continuo de la presin arterial: la
constante de decaimiento diastlico de la seal de presin arterial ().
(16, 27)

La presin arterial diastlica decrece en cada latido siguiendo un
recorrido monoexponencial.
(44)
La puede ser calculada latido a latido a
partir del ajuste exponencial de la fase decreciente diastlica de la seal
de presin arterial (Figura 1, segmento ubicado entre las lneas 1 y 2).
La constante de tiempo refleja el estado mecnico de todo el sistema
arterial distal al sitio de registro, e indica la capacidad de restablecimiento
diastlico de la energa almacenada por la pared arterial durante la
distensin arterial.
(43)
Una constante de tiempo elevada (Figura 1, curva A)
indicar una onda de presin con un descenso diastlico menos empinado,
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
30
y por tanto evidenciara un sistema hemodinmico menos pulstil, es decir
ms amortiguado. Contrariamente una onda de presin con un descenso
diastlico ms abrupto, estar determinado por un sistema cardiovascular
con menos capacidad de amortiguamiento global (Figura 1, curva C).
Entre los factores que determinan el amortiguamiento global, las
propiedades viscoelsticas de las paredes de las grandes arterias desempean
un rol fundamental. En alteraciones vasculares en las que las paredes
arteriales se ponen rgidas (Ej. arteriosclerosis) el amortiguamiento global
se encuentra disminuido.
(4, 45)
A la capacidad de amortiguamiento presente
en la pared arterial, la hemos denominado funcin de amortiguamiento
parietal o local.
(16, 27)
La funcin de amortiguamiento parietal fue por
largo tiempo evaluada mediante el clculo de ndices globales del sistema
arterial (Ej. complacencia arterial total, distensibilidad total).
(4)
Sin embargo,
como ya mencionamos, se ha evidenciado que los modelos vasculares de
parmetros concentrados no son sensibles a la mayora de las alteraciones
vasculares, que por caracterstica general se presentan de forma aislada,
intercalndose segmentos arteriales alterados y sanos.
(11)

Adicionalmente, debido a que el amortiguamiento parietal podra
ser distinto en diferentes segmentos del sistema arterial, es necesario generar
Figura 1: Seal temporal de presin arterial pulmonar. Las lneas A y B
limitan el segmento en que se ajusta el modelo matemtico exponencial (P(t) =
Po e
t/
) para el clculo de la constante de tiempo (). Los descenso diastlicos
representados con el nmero A y C, representan distoles con mayor y menor ,
respectivamente en relacin a la distole nmero B.
3!
ndices que permitan evaluar cada segmento arterial con independencia de
los segmentos vecinos. Slo de esta manera se podr detectar precozmente
el comienzo de la mayora de las alteraciones vasculares, que por regla
general comienzan aisladamente en el sistema arterial.
Para ello es necesario generar ndices de funcin local que se
basen en la utilizacin de modelos de parmetros distribuidos del sistema
arterial.
Recientemente hemos propuesto que el amortiguamiento parietal
sea evaluado mediante ndices utilizados para la caracterizacin de
amortiguadores de uso industrial. Debido a que las paredes arteriales
presentan un comportamiento viscoso y elstico, el amortiguamiento
parietal puede cuantificarse mediante el anlisis del comportamiento
mecnico parietal como un sistema viscoelstico, conformado por un
conjunto resorte-amortiguador del tipo Kelvin-Voigt.
(16, 27)
Al modelizar la
pared arterial con este modelo, la capacidad de amortiguamiento puede
calcularse mediante la constante de tiempo parietal, obtenida mediante
el cociente entre la viscosidad y elasticidad arterial. Esta constante de
tiempo, permite cuantificar la respuesta temporal del dimetro arterial,
cuando es sometido a un incremento en escaln en presin (anlisis del
comportamiento creep). Un elevado valor de la constante de tiempo, es
asociado con una respuesta lenta, sugiriendo una elevada capacidad de
amortiguamiento llevada acabo por una muy marcada atenuacin de las
oscilaciones de presin. En esta constante, la elasticidad aporta informacin
sobre la capacidad de la pared arterial de almacenar energa potencial y
la viscosidad indica la capacidad parietal de disipar energa (en forma de
calor) contenida en los componentes pulstiles.
(16, 17, 27)

Otra forma que hemos propuesto
(27)
para analizar la capacidad de
amortiguamiento o filtrado de la pared arterial, es analizar a esta como
un filtro pasa-bajo que impide que frecuencias contenidas en la seal de
presin arterial, mayores que un valor determinado o lmite (denominado
frecuencia de corte, fc), sean transmitidas a la seal de dimetro
arterial.
(27)
Cuantificar la frecuencia de corte arterial, permite analizar que
frecuencias la pared deja entrar con la seal de presin y salir con la
seal de dimetro (rango de frecuencias permitido o dinmico), o dicho de
otro modo, permite saber que frecuencias son comunes en las seales de
presin y dimetro arterial,
(27)
y cules se encontraban excitando a la pared
arterial con cada pulso de presin y fueron eliminadas (no copiadas) de la
seal de dimetro arterial. Como veremos, el valor de la frecuencia de corte
(fc) puede calcularse mediante la ecuacin:
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
32
fc=(1/2)*(elasticidad/viscosidad)
En consecuencia la frecuencia de corte es proporcional a la inversa
de la constante de tiempo local recientemente mencionada.
Elasticidad Arterial
La elasticidad parietal contribuye al amortiguamiento parietal al
permitir que los segmentos arteriales acten como reservorios y eyectores
sanguneos. Durante la eyeccin ventricular, el segmento arterial se distiende
y almacena parte del volumen eyectado. La distensin vascular permite
reducir la presin arterial y ventricular sistlica, determinando menor
demanda energtica ventricular y erosin mecnica parietal. Durante la
distole el segmento recobra su posicin original (disminuye su dimetro) al
tiempo que impulsa la sangre previamente almacenada. Esta recuperacin
elstica es gradual, y determina que la presin arterial diastlica no se
reduzca abruptamente y por consiguiente que sus valores permanezcan
suficientemente elevados para asegurar la perfusin distal. Disminuir la
presin sistlica y mantener elevada la presin diastlica, permite mantener
reducida la presin de pulso arterial. Consecuentemente, la elasticidad
arterial contribuye al amortiguamiento de la pulsatilidad, no por determinar
disipacin energtica, sino por distribuir ms homogneamente la presin
intravascular en la duracin que posea el ciclo arterial. Conceptualmente
quita presin al perodo sistlico arterial y lo re-distribuye a lo largo
del perodo diastlico. Adems de esta funcin, la elasticidad de las rgidas
fibras de colgeno parietales, contribuira a impedir la sobre distensin y
ruptura arterial en situaciones de elevada presin y/o distensin.
(46)

Para una adecuada caracterizacin de la elasticidad arterial debe
calcularse su mdulo elstico o de Young a partir del anlisis de la relacin
existente entre la tensin y deformacin parietal.
(42,44)
Lamentablemente
diversas dificultades metodolgicas (Ej. cuantificacin del espesor parietal)
impiden la obtencin del mdulo elstico desde arterias de pacientes. Por
tanto en clnica humana la elasticidad es evaluada mediante el clculo de
ndices de elasticidad, que si bien permiten evaluar la elasticidad arterial, no
permiten caracterizar el valor real de esta propiedad. Al respecto, a partir de
las seales instantneas de presin y dimetro arterial, es posible calcular
el ndice elstico (E) parietal como la pendiente de la relacin presin-
dimetro arterial.
(16, 27)


33
Caractersticas de la Elasticidad Arterial
Cuando un material presenta una relacin tensin-deformacin
o presin-dimetro lineal, dicho material se denomina elstico ideal o
simplemente que obedece la ley de Hooke de elasticidad (Figura 2, panel
derecho, recta a). En estos materiales, la elasticidad arterial puede ser
calculada en cualquier tramo de la relacin, mediante el clculo de la
pendiente de la recta, ya que la elasticidad es constante, independientemente
de los niveles de distensin. Este comportamiento no es el que presentan
las arterias en sus niveles de presin y deformacin fisiolgicos, ya que
presentan una relacin presin-dimetro o tensin-deformacin no-lineal,
variando el nivel de elasticidad en funcin del dimetro o la deformacin
a la que se encuentre sujeta. Ms precisamente, las grandes arterias han
mostrado una relacin presin-dimetro que se ajusta adecuadamente
mediante un modelo exponencial o logartmico (Figura 2, panel derecho,
grfico b). Este comportamiento determina que los niveles de elasticidad
arteriales presenten dependencia con los niveles de presin o de distensin
a los que se encuentra. La no linealidad de la relacin presin-dimetro
arterial, ha sido atribuida principalmente a: (1) los diferentes niveles de
elasticidad de los principales constituyentes de la pared arterial: elastina,
msculo liso, y colgeno, (2) a que dichos componentes cumplen su
funcin en la pared arterial ha diferentes niveles de distensin vascular, y (3)
al gradual reclutamiento de fibras de colgeno que en diferentes niveles de
distensin pasan de una disposicin enrrollada a ser estiradas
(17)
. Las tres
caractersticas se esquematizan en la figura 2 paneles derecho e izquierdo.
En condiciones de bajos niveles de distensin, en el interior de la pared
arterial se encuentran fibras de elastina (Figura 2, panel izquierdo, E 1 y
E2), separando fibras de colgeno con diferentes niveles de estiramiento o
desenrrollamiento. A medida que incrementa la presin intravascular y la
arteria es distendida, la pared se afina y las fibras de elastina son estiradas
(Figura 2, panel derecho). Si fueran consideradas en forma aislada, las
fibras de elastina presentaran una relacin presin-dimetro similar a la
esquematizada en el panel izquierdo, curva E1+E2. Debido a la disposicin
en paralelo de las fibras de colgeno, respecto de las de elastina, cuando
la pared se distiende existir un reclutamiento o distensin simultneo
de las fibras de colgeno. Las fibras de colgeno, presentan desiguales
niveles de enrrollamiento, por lo que a medida que la pared se distienda
(Figura 2, Panel izquierdo, esquemas 1 a 3) irn gradualmente alcanzando
los niveles mximos de distensin. Al respecto, ntese en el panel izquierdo,
esquema 3, como la fibra C1 alcanza un estiramiento total (lnea recta),
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
34
cuando an las restantes fibras (C2 y C3) se encuentran adoptando una
disposicin ondulada. En el panel derecho, se evidencia como cada una
de las fibras de colgeno (C1 a C3) comienzan a ser estiradas en distintos
niveles de distensin parietal, teniendo individualmente una caracterstica
muy similar a la de un material elstico ideal. Ntese adems, como las
fibras de colgeno presentan mayor elasticidad (pendiente) que las fibras de
elastina. Integralmente, cuando la pared es distendida se irn produciendo
simultneamente el estiramiento de las fibras de elastina y colgeno.
Inicialmente (bajos niveles de distensin, slo se distendern las fibras de
elastina, para seguidamente en forma secuencial reclutarse una a una las
fibras de colgeno (flechas).
Este comportamiento es el responsable que la relacin
presin-dimetro o tensin-deformacin de la pared arterial, muestre
el comportamiento esquematizado en la curva b. Al menos tres
puntualizaciones deben hacerse respecto de esta simplificacin. Las
diferentes fibras de elastina (E1 y E2) y de colgeno (C1, C2 y C3) podran
Figura 2: Panel izquierdo: esquema de la disposicin de las fibras de elastina
y colgeno en la pared arterial, a tresdiferentes niveles de distensin parietal. El
esquema 1 y 3 representan los de mayor y menor, respectivamente, distensin
parietal. Las lneas E1 y E2, representan dos fibras de elastina, que separan a tres
fibras de colgeno (C1, C2 y C3) con diferentes niveles de enrrollamiento parietal.
Ntese en el esquema 3, como la fibra de colgeno C3 se encuentra completamente
estirada, habiendo perdido su disposicin ondulada. Panel derecho: Esquema de las
relaciones presin-dimetro o tensin-deformacin que presentaran un material
elstico puro (grfico a), y de un material elstico no-lineal como lo es la pared
arterial (b). Por ms detalles ver el texto.
35
presentar diferentes niveles de elasticidad entre ellas, y por tanto no mostrar
comportamientos, sobre impuestos en el caso de las fibras de elastina o
paralelos en el caso de las fibras de colgeno. Segundo, tanto la elastina
como el colgeno, si bien se han representado esquemticamente como
materiales elsticos ideales, han mostrado presentar conductas ligeramente
viscoelsticas. Tercero, en este esquema no se ha considerado el efecto del
msculo liso vascular parietal. Al respecto el msculo liso, quien posee un
mdulo elstico intermedio entre el colgeno y la elastina, sera estirado y
contribuira a suavizar la transicin entre las fibras de elastina y de colgeno,
evitando la existencia de escalones abruptos durante el reclutamiento
fibrilar. El rol que el msculo liso vascular posee en la determinacin de la
conducta elstica parietal, ha sido un tpico controversial por diferentes
motivos.
(36)
Por tanto, en un sentido amplio la elasticidad parietal depende de
las propiedades elsticas ejercidas por componentes pasivos (elastina y
colgeno) y activos (clulas de msculo liso vascular).
(44)
El colgeno es el
material ms rgido (el de mayor elasticidad) existente en la pared arterial,
con un mdulo elstico de entre 10
8
-10
9
dinas/cm
2
; esto es aproximadamente
dos ordenes de magnitud mayor que el mdulo elstico de la elastina y
del msculo liso vascular.
(44)
El msculo liso presenta un mdulo elstico
intermedio entre la elastina y el colgeno, siendo su valor muy dependiente
del nivel del tono muscular.
(15, 16, 17, 44)
Estos tres componentes operan de
forma tal que la elastina gobierna la elasticidad parietal a bajas presiones
y niveles de distensin, estando en esas condiciones las fibras de colgeno
enrolladas dentro de la pared arterial y van a ser estiradas si existe una
vasodilatacin.
(44)
A elevadas presiones las fibras de colgeno son estiradas
(44)

y consecuentemente la elasticidad parietal se incrementa.
Necesidad de Estudios Isobricos e Isomtricos de la Elasticidad
Arterial
Indefectiblemente cuando en un animal experimental o paciente se
administra un agente vasodilatador o vasoconstrictor con el fin de modificar
el nivel de activacin del msculo liso vascular, y seguidamente analizar el
cambio en elasticidad arterial, las presiones intravasculares tambin se ven
modificadas. Consecuentemente el nivel de elasticidad medido luego de la
administracin del agente, estar determinado tanto por (a) la accin directa
del agente sobre las propiedades elsticas parietales, como por (b) la accin
indirecta determinada por las modificaciones en la presin de distensin.
(15)

Lamentablemente la coexistencia de estos efectos no fue tenida en cuenta
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3
en diversos estudios, determinando resultados contradictorios respecto del
efecto que la activacin muscular posee sobre la elasticidad parietal.
(36)
La
solucin a este problema es la realizacin de estudios que comparen las
propiedades elsticas parietales obtenidas en estados con y sin activacin
del msculo liso vascular, a similares niveles de presin (estudios isobricos)
y/o de distensin arterial (estudios isomtricos).
La realizacin de anlisis isobricos permite establecer los efectos
directos de la activacin del msculo liso sobre las propiedades mecnicas
arteriales y geometra vascular, con independencia de los efectos presin-
dependientes.
(15, 36)
Un anlisis isobrico es de gran utilidad en medicina,
dado que permite evaluar la mecnica arterial, con independencia del nivel
de presin arterial que presenta el paciente en un momento determinado.
En un paciente hipertenso realizar un anlisis isobrico posibilita evaluar si
las propiedades parietales de sus arterias podrn retornar a la normalidad
una vez restablecidos los valores normales de presin arterial, o si por el
contrario esto no suceder por existir una alteracin intrnseca (presin-
independiente) en la pared arterial
(24)
. Complementariamente, para analizar
la conducta biomecnica parietal, independientemente del nivel de
distensin y consecuentemente del nivel de reclutamiento y/o estiramiento
de los componentes pasivos parietales (Ej. elastina y colgeno) es necesario
un anlisis isomtrico. Si bien el anlisis isomtrico no ha mostrado facilitar
la comprensin clnica del estado parietal de las arterias de un paciente,
debido a que el dimetro de grandes arterias no es una variable controlada
habitualmente en medicina, permite un abordaje ms adecuado para
analizar aisladamente la funcin del msculo liso vascular de un segmento
arterial determinado. Analizar isomtricamente estados arteriales con y sin
activacin muscular, permite evaluar el estado funcional del msculo liso
vascular de dicho segmento, como por ejemplo, determinar si el msculo
vascular se encuentra en condiciones de desarrollar niveles adecuados
de tensin activa.
(47)
Si bien durante mucho tiempo la tensin activa que
el msculo liso vascular desarrolla no se consider importante en la
determinacin del nivel de elasticidad arterial, actualmente la realizacin
de estudios isobricos e isomtricos han provisto evidencia que tanto
en arterias sistmicas
(27, 36)
como en arterias pulmonares
(15, 43)
el tono del
msculo liso es un muy importante determinante de la elasticidad parietal
en animales vivos.
Viscosidad Arterial
La viscosidad de la pared arterial se opone de una manera velocidad
3
o frecuencia-dependiente a la deformacin parietal, determinando que la
arteria resista cambios rpidos en sus dimensiones. Consecuentemente la
viscosidad arterial determina que parte de la energa que la onda de presin
le entrega a la pared arterial no sea almacenada como energa potencial,
sino que se disipe en forma de calor. Es decir, a diferencia de la elasticidad
arterial, la viscosidad colabora con el amortiguamiento, determinando
disipacin de energa.
Una adecuada ilustracin de cmo se evidencian los fenmenos
viscosos parietales surge al analizar la relacin entre una onda de presin
que distiende la pared arterial y la resultante deformacin o cambio en el
dimetro arterial. Ello se puede lograr experimentalmente midiendo presin
intravascular con un transductor slido de presin y dos microcristales
ultrasnicos suturados en el mismo sector de la arteria en posicin
diametralmente opuestos
(37)
. El retardo existente entre la onda de presin y
la onda de dimetro arterial evidencia la existencia de viscosidad parietal.
(16,
17)
Ver Figura 3, panel izquierdo. Este retardo entre las ondas determina que
al graficar la relacin presin-dimetro de un ciclo arterial, se genere un
grfico que encierra un rea o rulo de histresis (Figura 3, panel derecho). Si
la pared arterial no presentara viscosidad, dicho grfico no mostrara rea
de histresis, existiendo un mismo camino de ida y de vuelta durante la
sstole y la distole arterial, que tendra un recorrido no-lineal y que por no
tener componente viscoso se le denominara relacin elstica pura (Figura
3, panel derecho, crculos negros). Al ajustar un modelo matemtico a la
relacin presin-dimetro elstica pura de la figura, se evidencia que el
modelo que mejor adapta no es un modelo lineal, sino uno exponencial,
o en ocasiones logartmico. Por lo tanto, la pared arterial presenta: (1)
elasticidad diastlica no-lineal y (b) rea de histresis o viscosidad (Figura 2,
panel derecho).
Figura 3: Panel izquierdo: seales de presin y dimetro arterial pulmonar
de un ciclo arterial. Ntese como la seal de presin precede a la de dimetro
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
38
arterial. Panel derecho: Relacin presin-dimetro resultante de la graficacin
del latido del panel izquierdo. La relacin evidencia la presencia de un rea de
histresis, caracterstica de los materiales viscoelsticos, adems de una relacin
presin-dimetro diastlica () no-lineal, ajustable a un modelo matemtico
exponencial. La flecha indica el sentido de giro del grfico.
Importancia de la Viscosidad Arterial
Si bien la viscosidad arterial es considerada por muchos un
componente resistivo despreciable en la funcin arterial,
(48)
existe fuerte
evidencia sobre su importancia en la funcin cardiovascular normal, as
como en diversas alteraciones cardiovasculares.
(24, 33, 41 49)
Si la prdida
energtica determinada por la viscosidad arterial es beneficiosa o perjudicial
para el sistema cardiovascular es un tpico controversial. Milnor
(50)
describi
que la viscosidad determina un incremento en la carga ventricular externa,
es decir en la poscarga ventricular, de forma tal que un 10% del trabajo
cardaco externo es debido a la existencia de viscosidad parietal arterial.
Otros autores han mencionado que la viscosidad aporta diversos beneficios
al sistema: (a) permite atenuar la onda de presin que se propaga a travs de
las paredes vasculares,
(51)
(b) previene el arribo temprano y fenmenos de
resonancia causados por las ondas reflejadas que viajan desde la periferia
hacia el corazn a partir de sitios de reflexin
(26)
y/o (c) protegen a la pared
arterial de los componentes o armnicos de altas frecuencias integrantes
de la onda de presin, permitiendo as que la pared acte como un filtro
pasa-bajo que elimina las altas frecuencias, previniendo entonces la fatiga
temprana de la pared arterial.
(15, 27, 52)
Al respecto, el incremento en los
niveles de viscosidad arterial encontrado en pacientes con hipertensin
arterial sistmica ha sido postulado como un mecanismo de compensacin
vascular, ante la elevada tensin parietal.
(24)

Existen dos teoras principales que intentan explicar la gnesis de
la viscosidad parietal. La teora pasiva propone que la viscosidad es una
propiedad de los componentes parietales, principalmente del msculo liso
vascular. En acuerdo con esto, Bulbring y col.,
(53)
Wells y col.
(54)
y estudios
de nuestro grupo
(16, 27)
demostraron que la viscosidad es mayor en las
arterias que poseen mayor cantidad de msculo liso. Al respecto, trabajos
realizados en pacientes hipertensos y normotensos evidenciaron que los
pacientes hipertensos presentaban mayores ndices de viscosidad parietal
as como tambin mayor ndice espesor ntima-media (IMT).
(24)
La teora
activa toma en cuenta los mecanismos de generacin de tensin activa
3
muscular
(55)
y la respuesta miognica a la deformacin arterial.
(56)
Bauer
(35)

mostr que la viscosidad se incrementa al incrementar el stress parietal,
mientras que diversos autores
(15,16,17,57)
hemos encontrado que durante
incrementos del tono del msculo liso vascular existe un incremento del
mdulo de viscosidad parietal, que determina un mayor gasto energtico
durante la distensin pulstil arterial. Por tanto, considerando los resultados
experimentales, la viscosidad parietal podra explicarse por conjuncin de
ambas teoras.
Funcin de Conduccin Global y Local
En el control del flujo de sangre que llega a los lechos perifricos,
la resistencia concentrada en la microcirculacin - resistencia vascular
perifrica- juega un rol fundamental. Para vencer la resistencia al flujo
sanguneo, son necesarias en las grandes arterias elevados niveles de
presiones arteriales medias. Una adecuada funcin de conduccin de las
grandes arterias, requiere por consiguiente que stas impongan mnima
resistencia o impedancia al flujo de sangre por su interior, minimizando
la disminucin de los niveles de presin arterial media. Adems, una
adecuada funcin de conduccin arterial debe permitir aumentar
sbitamente el flujo sanguneo por el interior de las grandes arterias (Ej.
en situaciones de aumento de la demanda metablica tisular - ejercicio-),
con el menor incremento posible del trabajo cardaco. Esto es slo posible
si la impedancia al flujo por los grandes vasos arteriales permanece baja
durante estas situaciones.
Como forma de imponer baja impedancia, las grandes arterias pulmonares
presentan dos caractersticas fundamentales:
* Gran rea de seccin transversal.
* Paredes arteriales capaces de distenderse durante la eyeccin
ventricular.
Para evaluar la funcin de conduccin global de un determinado
territorio arterial, se utiliza la medicin de los valores de presin arterial
media en los extremos del territorio en cuestin. Bajas diferencias de
presin media entre los extremos medidos, indican baja prdida de presin
al circular la sangre por el interior del territorio, y consecuentemente una
adecuada funcin de conduccin. Para analizar la funcin de conduccin
local de un determinado segmento arterial es posible utilizar la impedancia
arterial local o caracterstica (Zc), que refiere a la resistencia que un segmento
o anillo arterial le impone al flujo. La impedancia caracterstica es
determinada por factores geomtricos y parietales.
(44)
Una arteria con gran
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
400
rea transversal y con paredes poco rgidas le impone al flujo sanguneo
baja impedancia, y consecuentemente determina una elevada capacidad
de conduccin sangunea.
(58)
Adicionalmente, la impedancia caracterstica
es considerada un buen indicador de la poscarga ventricular. Una arteria
con baja impedancia determina una baja carga externa ventricular.
(59)

Hasta aqu hemos desarrollado en forma terica algunos aspectos
importantes a considerara a la hora de comprender e intentar evaluar
el funcionamiento arterial, en un marco global de funcionamiento
cardiovascular. Seguidamente en el prximo captulo aplicaremos estos
conceptos para evaluar experimentalmente, el funcionamiento arterial en
un modelo ovino de hipertensin aguda sistmico-pulmonar.
40!
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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1999.
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40
FISIOLOGIA
ARTERIAL PULMONAR
DURANTE ESTADOS
DE HIPERTENSION
AGUDA
Daniel Bia Santana,
Ricardo L. Armentano,
Edmundo I. Cabrera Fischer
El rol del msculo liso vascular pulmonar en la fisiopatologa de
enfermedades congnitas como las que cursan con cortocircuito izquierda
derecha (comunicacin interauricular, ductus y otras) y en patologas
adquiridas como la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica, es muy
conocido. Asimismo lo es la evolucin fisiolgica del msculo liso desde los
primeros estadios de la vida (patrn fetal) hasta la estabilizacin definida de
su conducta estructural y dinmica en el adulto. Una caracterstica del rbol
vascular pulmonar es la de adaptarse a crecientes volmenes sanguneos
sin generar hipertensin pulmonar. No obstante estas peculiaridades, la
alteracin pulmonar es muy frecuente en la clnica al punto de dar nombre
a mas de una especialidad.
En el ao 1958 se realizo la primer conferencia mundial dedicada
exclusivamente a la circulacin pulmonar, organizada por la Chicago
Heart Association, y motivada por la ... urgencia de la situacin.....la
creciente comprensin de su significado (de la circulacin pulmonar) en
diversas alteraciones del corazn y los pulmones...... donde la hipertensin
pulmonar es la principal causa de muerte.
(1)
Desde entonces, se ha avanzado
ms en el conocimiento de la circulacin pulmonar, que en los ltimos
450 aos. Sin embargo, an existen diferentes aspectos de la fisiologa y
fisiopatologa pulmonar que restan por ser aclarados. Uno de ellos, est
relacionado con el rol funcional que posee el msculo liso vascular de las
grandes arterias pulmonares, durante estados de alta presin, fisiolgicos o
fisiopatolgicos.
Durante estados de hipertensin arterial pulmonar, la pulsatilidad
Captulo
29
40
arterial pulmonar se encuentra elevada, y la poscarga ventricular derecha
se encuentra aumentada por rigidificacin de las paredes arteriales
pulmonares.
(2)
Considerando los mecanismos fisiopatolgicos y el estado
hemodinmico se ha clasificado la hipertensin arterial pulmonar crnica
en mltiples subclases,
(3)
mientras que an permanece sin una adecuada
clasificacin los estados de hipertensin pulmonar aguda. Sin embargo,
desde el punto de vista de la pared vascular de las grandes arterias
pulmonares, pueden claramente diferenciarse dos condiciones:
1) Hipertensin arterial pulmonar aguda pasiva: estados
hipertensivos sin elevacin del tono basal del msculo liso pulmonar,
encontrndose la arteria pulmonar distendida pasivamente. Un ejemplo de
ello lo constituye la hipertensin pulmonar por falla ventricular izquierda
diastlica, por obstruccin vascular pulmonar,
(4)
y hay otros casos que
ocurren por alteracin del parnquima pulmonar, por aumento de la
volemia, y/o del gasto ventricular derecho.
2) Hipertensin arterial pulmonar aguda activa: estados
hipertensivos con aumento concomitante del tono o hiperactividad del
msculo liso vascular. La pared arterial consecuentemente se encuentra a
la vez que con tendencia a distenderse pasivamente por la elevada presin,
con su msculo liso vascular contrado
(3,5)
(Ej. hipertensin pulmonar
por incremento del tono autonmico, por aumento o hipersensibilidad
a catecolaminas circulantes, y/o por mediadores locales de inflamacin
shock sptico-).
An en situaciones en que la hipertensin arterial pulmonar se
genera mediante mecanismos pasivos, se ha evidenciado que en estadios
avanzados de hipertensin arterial pulmonar, existira aumento del tono
del msculo liso vascular.
(5)
Mientras que la activacin del msculo liso es
considerada la causa del incremento en la presin arterial en mltiples
estados hipertensivos, debido a que incrementa la resistencia perifrica
pulmonar,
(5)
el rol funcional que podra tener la activacin del msculo liso
de las grandes arterias pulmonares durante esos estados permanece sin ser
aclarado.
En el trabajo que presentamos a continuacin, utilizando un modelo
ovino de hipertensin arterial aguda, caracterizamos comparativamente la
funcin de la arteria pulmonar principal y de la aorta torcica descendente,
durante estados de normopresin y de hipertensin arterial aguda.
Adicionalmente estudiamos los efectos que la activacin del msculo
liso vascular posee sobre la funcin arterial, realizando para esto estudios
isobricos e isomtricos entre estados con y sin activacin del msculo liso
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408
vascular. Presentando los resultados de nuestros trabajos, y discutiendo
los mismos es que desarrollaremos la segunda parte de este captulo,
consistente en analizar la funcin arterial hasta aqu descrita tericamente
en base a datos reales y resultados originales generados por el trabajo de
nuestro grupo.
ABORDAJE EXPERIMENTAL
Instrumentacin y ciruga
Se tomaron doce ovejas de raza Merino (26 4.5 Kg.) y se las
anestesi con pentobarbital sdico intravenoso (35 mg/kg); a continuacin
fueron ventiladas mecnicamente. Se cateteriz la vena safena para la
administracin de solucin salina y anestsica, y un agente vasoactivo
(Fenilefrina). Se expusieron la arteria pulmonar principal y la aorta torcica
descendente mediante una toracotoma lateral izquierda. La Figura 1
muestra un esquema de la instrumentacin.
Se colocaron transductores de presin (Konigsberg Instruments,
Inc., Pasadena, CA) en arteria aorta y en el tronco de la arteria pulmonar,
mediante mnimas incisiones en sus paredes. Distalmente a cada transductor
de presin fueron suturados sobre la adventicia arterial un par de cristales
Figura 1: Esquema de la instrumentacin experimental. AO y AP: arterias
aorta y pulmonar respectivamente. 1: microtransductores de presin intravasculares,
2: pares de cristales piezoelctricos para la medida de los dimetros arteriales. 3:
oclusores arteriales.
40
ultrasnicos (5 MHz, 3 mm de dimetro). Los cristales ultrasnicos fueron
conectados a un sonomicrmetro (Triton Technology, San Diego, CA), el
cual permiti medir la distancia entre los cristales teniendo en cuenta que
el tiempo de trnsito de la seal ultrasnica en los tejidos biolgicos es 1580
m/seg. Se confirm la existencia de una ptima seal ultrasnica mediante
su visualizacin en un osciloscopio. Esta metodologa permiti obtener
mediciones precisas y reproducibles de presin y dimetro debido a la
elevada respuesta en frecuencia y linealidad de los sensores.
(6,7,8,9)
Alrededor
de la aorta descendente y de la rama izquierda de la arteria pulmonar
se colocaron oclusores neumticos, en todos los casos distanciados del
sitio de registro para evitar que su insuflacin determinara directamente
modificaciones en la seal de dimetro o presin arterial.
Protocolo experimental
Las presiones y dimetros arteriales fueron registrados inicialmente
durante tres condiciones experimentales:
1) Estado de normopresin o control: estado hemodinmico
estable en que no se infundi agente vasoactivo ni se realizaron oclusiones
mecnicas arteriales.
2) Hipertensin arterial aguda pasiva: obtenida mediante la
oclusin parcial durante menos de 6 segundos de la aorta descendente y
la rama izquierda de la arteria pulmonar. Como los sensores se encuentran
entre el corazn y los oclusores, el resultado es un rpido incremento de
la presin y dimetro arteriales. Las respuestas parietales reflejaron slo
cambios pasivos (por sobredistensin) en la viscoelasticidad y geometra
vascular.
(6,7,10)
En cada arteria, las oclusiones se realizaron hasta alcanzar
una presin media y sistlica similar a la que se obtendra durante la
hipertensin activa.
3) Hipertensin arterial activa: obtenida mediante infusin i/v
continua de fenilefrina (Sigma, St. Louis, MO) a dosis de 5 g/kg/min. Los
registros se realizaron luego de 15 minutos de iniciada la administracin del
frmaco para asegurar niveles estables de presin y dimetro. Finalmente
y nicamente en la arteria pulmonar se realiz una cuarta maniobra
experimental:
4) Hipertensin arterial activa con oclusin mecnica
sobreimpuesta: obtenida mediante oclusin mecnica de la arteria
pulmonar izquierda realizada durante la infusin continua i/v de
fenilefrina.
Se dej transcurrir 10 minutos luego de cada maniobra permitiendo
el retorno de las seales de presin y dimetro a los valores del estado
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4!0
control. Los animales fueron sacrificados al finalizar el experimento.
Posteriormente, durante la necropsia, se evalu la correcta posicin de los
sensores de presin y dimetro. De cada arteria, un segmento de 4 cm de
longitud medido en el animal vivo fue escindido al finalizar el experimento,
y pesado en una balanza de precisin (Sartorious-Werke GMBH tipo 2442,
Alemania). El protocolo experimental fue realizado siguiendo las normas
ticas y las recomendaciones internacionales sobre investigacin en
animales de laboratorio.
(11)
Recoleccin de datos
Las seales de presin y dimetro (Figura 2) fueron registradas con
una frecuencia de muestreo de 200 Hz. Durante la adquisicin de datos el
animal fue desconectado del ventilador al final de la espiracin debido a
que las propiedades viscoelsticas arteriales podran variar durante el ciclo
ventilatorio. Se analizaron entre 10-15 latidos consecutivos y simultneos
de cada arteria durante las cuatro condiciones experimentales.

Clculos
Viscosidad y elasticidad parietal
Para el clculo de la viscoelasticidad parietal, a partir de las seales
temporales de presin y dimetro arterial se construy, para cada arteria,
se grafic la relacin presin-dimetro arterial (Figura 3, panel izquierdo).
En el modelo viscoelstico de Kelvin-Voigt, la presin total registrada por
el sensor puede separarse en un componente de presin elstica y en un
componente de presin viscosa.
(7,10)
Figura 2. Seales temporales de presin y dimetro arterial pulmonar, de
un animal tpico.
4!!
La presin viscosa es proporcional a la derivada primera del
dimetro arterial respecto del tiempo (dD/dt). La presin elstica puede
entonces despejarse y la igualdad podr ser escrita:
donde hp es el ndice de viscosidad parietal. Con el objetivo de cuantificar
la viscosidad parietal, el valor de hp fue aumentado en forma iterativa hasta
reducir lo mximo posible el rea de histresis del bucle presin-dimetro
(Figura 3, panel derecho), siempre manteniendo el sentido horario del bucle
presin-dimetro. De esta manera se obtuvo el valor de h
p.
(5,12,13)
A partir de la relacin presin-dimetro sin histresis (Figura 3,
panel derecho) denominada elstica pura, se calcul el ndice elstico (E).
Para ello se ajust un modelo exponencial a la relacin diastlica elstica
pura,
(10)
y E se calcul como la derivada de la funcin evaluada en el valor
de presin media diastlica correspondiente a cada estado.
(6,7)

a cos vis elastica total
P P P + =
a cos vis total elastica
P P P =
Figura 3. Panel izquierdo: Grfica del bucle presin-dimetro de la arteria
pulmonar obtenido de un animal tpico (el grfico resulta de la graficacin en
coordenadas x/y, de las seales temporales de la figura 2). La porcin diastlica
del grfico se remarc con puntos negros. A la porcin diastlica del grfico se le
ajust una funcin exponencial (lnea negra). Panel derecho: Grfica de la relacin
presin-dimetro elstica pura obtenida luego de la eliminacin del componente
viscoso. El grfico presenta los puntos diastlico remarcados en negro y una curva
exponencial ajustada a ellos.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
4!2
Amortiguamiento parietal o local
En un modelo de Kelvin-Voigt, la capacidad de amortiguar un
estmulo de presin surge de relacionar dicho estmulo con la deformacin
resultante. En nuestro caso, el estmulo de presin considerado fue la
onda de presin arterial y la deformacin el cambio de dimetro arterial.
La constante de tiempo parietal, tiempo caracterstico del proceso de
amortiguacin o funcin de amortiguamiento parietal (FAP), se cuantific
mediante el cociente:
(7,8,14)
FAP = ndice viscoso/ndice elstico
Un valor pequeo de la funcin de amortiguamiento indica menor
capacidad de amortiguamiento parietal, mientras que un valor elevado
indica mayor capacidad.
Amortiguamiento global
Se utiliz un modelo windkessel de 2 elementos para calcular la
constante de tiempo global, (T) mediante el mtodo de decaimiento
exponencial diastlico:
P(t) = Po e
t/T
donde t es tiempo, Po es el valor de presin arterial al tiempo = 0, y T la
constante de tiempo. La bondad del ajuste exponencial durante el clculo de
la funcin de amortiguamiento global, fue corroborada en cada condicin
por el r
2
, el cual se mantuvo siempre mayor a 0.99.
Funcin de conduccin
La impedancia caracterstica (Zc) fue utilizada para evaluar la
funcin de conduccin local arterial. Esta fue cuantificada mediante la
utilizacin de la ecuacin de Water-Hammer:
(15)

AT
VOP
Zc
s

=
4!3
donde
s
es la densidad sangunea (
s
=1.06g/ml) y, asumiendo geometra
cilndrica vascular, AT es el rea de seccin transversal luminal (AT=*R
i
2
,
R
i
: radio interno), y VOP es la velocidad de la onda de pulso calculada
tericamente mediante la ecuacin de Moens-Korteweg:
(15, 16)

donde E
inc
es el mdulo elstico incremental, hm es el espesor parietal medio,
Ri es el radio interno, y
s
es la densidad sangunea. El E
inc
fue calculado
en el valor de tensin circunferencial diastlico medio, de acuerdo con la
siguiente ecuacin:
E
inc
=0.75*(d/ds) (9)
siendo la tensin circunferencial y s la deformacin arterial, calculada
segn trabajos previos.
(10)

Una elevada impedancia caracterstica indica una menor capacidad de
conducir sangre sin decremento en presin y consecuentemente menor
capacidad o funcin conducto. Por tanto, la funcin conducto puede ser
analizada como 1/Zc.
ndices de rigidez parietal
Con el objetivo de analizar la capacidad de los ndices de rigidez
arterial ms comnmente utilizados, de detectar cambios activacin-
dependientes en la elasticidad arterial pulmonar, se realizaron los siguientes
clculos:
(16,17)
C
T
= (AT
S
AT
D
)/ (P
S
-P
D
) (10)
D
T
= [(AT
S
AT
D
)/AT
D
]/(P
S
-P
D
) (11)

E
P
= D
D
*[(1334*(P
S
P
D
))/(D
S
- D
D
)] (12)
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
4!4
donde C
T
y D
T
son la complacencia y distensibilidad segmentaria transversal,
respectivamente; E
P
es el mdulo elstico de Peterson; AT
S
y AT
D
son el rea
vascular transversal sistlica y diastlica respectivamente, P
S
y P
D
la presin
sistlica y diastlica respectivamente, y D
S
y D
D
el dimetro vascular sistlico
y diastlico, respectivamente.
Anlisis Estadstico
En todos los casos los datos se expresaron como la media desvo
estndar. El anlisis estadstico realizado fue una prueba ANOVA, seguido
de una prueba t de Student para muestras apareadas. Un valor de t o F con
p < 0.05 fue considerado estadsticamente significativo.

RESULTADOS EXPERIMENTALES
Las tablas 1 y 2 muestran los valores de las variables hemodinmicas
pulmonares y articas respectivamente, obtenidas durante las diferentes
condiciones experimentales.
Valores medios desvo estndar; n = 12. CTRL, HP, HA y HAM: estado control, y de
hipertensin pulmonar pasiva, activa, y activa y mecnica, respectivamente. PS, PD
y PM: presin arterial sistlica, diastlica, y media, respectivamente. DS, DD y DM:
dimetro sistlico, diastlico, y medio respectivamente. FC: Frecuencia cardaca.
& p < 0.05 respecto a CTRL; # p < 0.05 respecto a HP; + p< 0.05 respecto a HA. *
p< 0.05 respecto al mismo estado en la AO (Tabla 2).
Tabla 1. Variables Hemodinmicas Pulmonares
CTRL HP HA HAM
PS (mmHg) 20.65.5 * 30.27.1 *& 29.76.2 &* 385.2 &#+
PD (mmHg)
10.73.3 * 14.55.6 *& 14.54.9 &* 175.4 &#+
PM (mmHg)
14.43.8 * 19.75.6 *& 19.55.2 &* 246.1 &#+
DS (mm) 23.32.9 * 24.12.8 *& 23.12.9 &#* 23.82.7 &+
DD (mm) 21.83.1 * 22.53.2 *& 21.13.4 &#* 21.73.2 #+
DM (mm)
22.33.0 * 23.03.1 *& 21.83.2 &#* 22.42.7 #+
FC (lat/min) 11412 11412 10811 10811
4!5
Valores medios desvo estndar; n = 12. CTRL, HP y HA: estado control, y de
hipertensin pulmonar pasiva y activa, respectivamente. PS, PD y PM: presin
arterial sistlica, diastlica, y media, respectivamente. DS, DD y DM: dimetro
sistlico, diastlico, y medio respectivamente. FC: Frecuencia cardiaca. & p < 0.05
respecto a CTRL; # p < 0.05 respecto a HP; + p< 0.05 respecto a HA.
En cada arteria, las presiones medias y sistlicas alcanzadas durante
los estados de hipertensin activa y pasiva fueron mayores respecto al
control, pero similares entre s, lo que permiti una comparacin isobrica
entre estados con y sin activacin muscular. Durante los estados isobricos,
los dimetros de ambas arterias fueron menores durante la hipertensin
activa. Esto evidencia que existi accin vasoconstrictora sobre las grandes
arterias al administrar el agente vasoactivo. Durante hipertensin activa los
dimetros articos fueron similares a los del estado control, permitiendo
una comparacin isomtrica, mientras que durante la hipertensin activa
en arteria pulmonar la activacin determin dimetros menores respecto
a los del estado control. En la arteria pulmonar la maniobra de oclusin
mecnica sobreimpuesta a la administracin de fenilefrina permiti obtener
un estado isomtrico respecto del estado control. La frecuencia cardiaca
fue similar durante todas las condiciones experimentales.
La Tabla 3 y 4 muestran los valores de los ndices viscoelsticos,
de amortiguamiento parietal, y de impedancia caracterstica de la arteria
pulmonar y de la aorta, respectivamente, as domo de la funcin de
amortiguamiento global del circuito sistmico y pulmonar. Adicionalmente
en la tabla 3 se presentan los ndices de rigidez parietal calculados a partir
de los valores mximo y mnimo de presin y dimetro arterial pulmonar.
Tabla 2. Variables Hemodinmicas Aorticas
CTRL HP HA
PS (mmHg) 96.79.3 135.911&
135.19&
PD (mmHg) 74.89.1 91.89.1&
1008.6&
PM (mmHg) 80.18.7 10522.4&
111.78.6&
DS (mm) 15.72.2 17.02.2&
16.11.9#
DD (mm) 14.72.3 15.82.1&
14.71.9#
DM (mm) 15.12.2 16.22.0&
15.21.8#
FC (lat/min) 11412 11412
10811
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
4!
Conclusiones
Niveles viscoelsticos basales pulmonares y articos
Tanto la presin media como la elasticidad y viscosidad arterial,
resultaron entre 4.5 y 5.5 veces mayores en la aorta que en la arteria
pulmonar, durante la situacin control. Estas diferencias en los ndices
CTRL HP HA HAM
E (mmHg/mm) 4.30.9 * 0.9 * 0.9 * 6.81.4 *& 1.4 *& 1.4 *& 5.00.93 #* 0.93 #* 0.93 #* 5.80.89 &+ 0.89 &+ 0.89 &+
(10
-2
mmHg.s/mm) 0.970.22 * 0.22 * 0.22 * 0.990.29 * 0.29 * 0.29 * 1.40.2 #&* 0.2 #&* 0.2 #&* 1.40.3 &# 0.3 &# 0.3 &##
FAP (10
-2
seg) 2.350.8 0.8 0.8 1.50.2 & 0.2 & 0.2 & 2.80.5 # 0.5 # 0.5 # 2.390.5 #+ 0.5 #+ 0.5 #+ #++
FAG (s) 0.780.18 * 0.18 * 0.18 * 0.570.23 *& 0.23 *& 0.23 *& 0.910.17 #* 0.17 #* 0.17 #* 0.710.21 #+ 0.21 #+ 0.21 #+ #++
Zc (dinas.seg/cm
5
) 6318 * 18 * 18 * 11537 *& 37 *& 37 *& 8022 *# 22 *# 22 *## 9722 &#+ 22 &#+ 22 &#+ #++
VOP (cm/seg) 21149 49 49 26746 & 46 & 46 & 23237 &# 37 &# 37 &## 27858 &+ 58 &+ 58 &+
C
T
(cm
2
/mmHg) 0.570.22 0.22 0.22 0.310.12 & 0.12 & 0.12 & 0.560.29 # 0.29 # 0.29 ## 0.350.17 &+ 0.17 &+ 0.17 &+
D
T
(mmHg
-1
) 1.480.67 0.67 0.67 0.740.35 & 0.35 & 0.35 & 1.580.86 # 0.86 # 0.86 ## 0.920.46 &+ 0.46 &+ 0.46 &+
E
P
(dinas/cm
2
) (10
5
) 2.311.37 1.37 1.37 4.772.98 & 2.98 & 2.98 & 2.321.33 # 1.33 # 1.33 ## 4.223.06 &+ 3.06 &+ 3.06 &+
Tabla 3. Indices de Funcion Arterial Pulmonar
Tabla 4. Indices de Funcion Arterial Aortica
CTRL HP
HA
E (mmHg/mm) 19.81.0 1.0 1.0 27.94.9& 4.9& 4.9&
24.41.5#& 1.5#& 1.5#&
h (10
-2
mmHg.s/mm) 4.40.44 0.44 0.44 4.40.39 0.39 0.39
5.80.36#& 0.36#& 0.36#&
FAP (10
-2
s) 2.10.2 0.2 0.2 1.50.3& 0.3& 0.3&
2.40.9# 0.9# 0.9#
FAG (s) 1.260.29 0.940.21&
1.210.34#
Zc (dinas.s/cm
5
) 508244 510203
501141
Valores medios desvo estndar; n = 12. CTRL, HP y HA: estado control, y de
hipertensin pasiva y activa, respectivamente. E y h: ndices elstico y viscoso,
respectivamente. FAP y FAG: funcin de amortiguamiento parietal y global,
respectivamente. Zc: impedancia caracterstica. & p < 0.05 respecto al control; # p
< 0.05 respecto a la HP; + p< 0.05 respecto a la HA.
Valores medios desvo estndar; n = 12. CTRL, HP, HA y HAM: estado control, y
de hipertensin pasiva, activa, y activa y mecnica, respectivamente. E y h: ndices
elstico y viscoso, respectivamente. FAP y FAG: funcin de amortiguamiento
parietal y global, respectivamente. Zc: impedancia caracterstica, VOP: velocidad
de la onda de pulso, C
T
y D
T
: complacencia y distensibilidad de seccin transversal,
respectivamente, y E
P
: ndice elstico de Peterson. & p < 0.05 respecto al control; #
p < 0.05 respecto a la HP; + p< 0.05 respecto a la HA. * p< 0.05 respecto al mismo
estado en la aorta (Tabla 4).
4!
viscoelsticos podran estar determinadas principalmente por las diferentes
presiones en las que trabaja cada circuito.
(18, 19, 20)
Dado que ambas arterias
poseen componentes parietales similares,
(21)
las diferencias cuantitativas
en los ndices viscoelsticos podran estar determinados por diferentes:
(a) propiedades mecnicas de un mismo constituyente parietal, (b)
proporciones netas y relativas, (c) orientaciones geomtricas intraparietales
de sus constituyentes, (d) conformaciones moleculares de un mismo
material, (e) funcionamientos acoplados de los componentes parietales, y/o
(f) cantidades netas y/o relativas de la matriz extracelular.
(20)

Respecto a la elasticidad parietal, Keeley y col.
(18)
observaron
que la hipertensin arterial determina un incremento de las cantidades
absolutas de colgeno y elastina articas, manteniendo constante su
proporcin, lo que permite plantear la existencia de un cuanto o unidad
de elasticidad, determinada por la relacin colgeno / elastina,
(22)
y que el
nmero de dichas unidades, y por ende, el nivel de elasticidad parietal
sera funcin del nivel de presin media basal intravascular. Respecto a
la viscosidad parietal, es aceptado

que el principal determinante son las
clulas de msculo liso vascular
(19,20)
. Se ha demostrado que el incremento
en la presin arterial se corresponde con un aumento en la proliferacin de
clulas de msculo liso vascular.
(19,20)
A su vez un mayor nmero de clulas
musculares sometidas a mayor estiramiento o desplazamiento cclico,
determinan mayor sntesis de colgeno y elastina.
(19)
Por consiguiente un
mayor nivel de presin arterial, como el existente en la aorta respecto de la
arteria pulmonar, determinara (a) un mayor nmero de clulas de msculo
liso vascular y consecuentemente mayor nivel basal de viscosidad, as como
(b) una mayor sntesis y depsito de fibras elsticas, y consecuentemente
mayor elasticidad parietal. No obstante, podra plantearse la existencia de
una proporcin constante de elastina, colgeno y msculo liso vascular
en la pared arterial, que explicara la similitud del cociente viscosidad/
elasticidad obtenido en ambas arterias. Estructuralmente la constancia
del cociente viscosidad/elasticidad, podra corresponderse con la unidad
elstica-contrctil bsica planteada por Davies
(22)
que estara ajustada en un
valor viscoelstico operativo (set point) similar en ambas arterias. Es decir,
cada unidad concntrica elstica-contrctil existente en la pared arterial,
podra presentar una relacin entre su nivel de viscosidad y elasticidad,
similar en la aorta y en la arteria pulmonar.
Elasticidad arterial
En ambas arterias durante las maniobras de oclusin mecnica, la
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
4!8
elasticidad aument significativamente respecto al estado previo, debido
a su gran dependencia con la presin.
(6,7,8)
Al respecto en ambas arterias
durante la hipertensin pasiva la elasticidad aument respecto al control,
y en la arteria pulmonar la elasticidad tambin aument durante la
maniobra de hipertensin activa con oclusin mecnica sobreimpuesta
respecto del estado de hipertensin activa. Durante la hipertensin activa
el valor medio de elasticidad aument en ambas arterias, si bien slo en la
aorta el aumento fue significativo respecto al control. En ambas arterias la
activacin muscular determin reduccin isobrica y aumento isomtrico
de la elasticidad parietal. Estos hallazgos concuerdan con los resultados
previamente obtenidos por nuestro grupo en arterias aortas caninas.
(23, 24)

En arterias pulmonares, trabajos de Cox,
(25)
realizados en anillos de arterias
pulmonares intra y extralobares caninas, y de Bevan
(26)
trabajando en un
preparado in vitro de arteria pulmonar con inervacin simptica intacta,
demostraron que la activacin muscular a valores especficos de presin
transmural resulta en una reduccin de los valores de mdulo elstico. Sin
embargo, a diferencia de lo existente en arterias sistmicas, hasta la fecha
no se haban referido estudios que analizaran el efecto de la activacin del
msculo liso sobre las propiedades viscoelsticas de arterias pulmonares en
animales vivos. La reduccin isobrica de la elasticidad obtenida durante
la activacin muscular podra ser resultado de la reduccin isobrica del
dimetro arterial. Ante iguales niveles de presin arterial, la existencia de
vasoconstriccin arterial determina que la arteria se encuentre menos
distendida, y por tanto no se lleguen a estirar o reclutar tantas fibras de
colgeno como ocurrira durante la hipertensin pasiva.
(6,7)
Por lo tanto, la
activacin del msculo liso determinara una transferencia de la presin o
tensin aplicada sobre la pared arterial, desde el colgeno hacia las fibras
musculares.
Nuestros resultados evidenciaron adems que en estados isomtricos
la activacin muscular aumenta la elasticidad. Esto evidencia que el msculo
liso vascular activo o contrado posee mayor elasticidad o rigidez respecto
a la que posee durante estados en que se encuentra inactivo o relajado.
Diferencias en la elasticidad pulmonar y artica durante estados
de hipertensin activa
Durante los estados isobricos existieron diferencias entre las
conductas de la arteria pulmonar y de la aorta. En la aorta la elasticidad
fue mayor en la hipertensin activa respecto al control, mientras que en
la pulmonar no se evidenci una diferencia significativa en la elasticidad
4!
entre estos estados. Ello podra deberse al diferente comportamiento
encontrado en los dimetros durante la activacin muscular. En la aorta el
dimetro arterial durante la hipertensin activa no se modific respecto al
control. La existencia de un dimetro arterial incambiado es producto del
equilibrio entre la tendencia de la aorta a dilatarse por el incremento en
presin y de la tendencia a contraerse producto de la activacin muscular
(vasoconstriccin). En la arteria pulmonar durante la hipertensin activa
se alcanz una reduccin significativa del dimetro arterial respecto al
del estado control. Esto evidencia que la contraccin muscular domin la
conducta arterial, superando a la tendencia de la arteria a distenderse por
presin. El menor dimetro existente durante la hipertensin activa respecto
del estado control, podra determinar que en el estado hipertensivo exista
un menor reclutamiento de fibras elsticas que en el estado control. Esto
permitira plantear que en el estado de hipertensin activa podra existir
un balance entre la tendencia de la elasticidad arterial a incrementarse por
el aumento en la presin arterial y la tendencia de al elasticidad parietal a
disminuir por reduccin de la distensin arterial. Este equilibrio permitira
mantener incambiada la elasticidad parietal respecto a la del estado control,
a pesar del incremento en la presin arterial. Adems, esto podra indicar
una mayor capacidad de la arteria pulmonar, para mantener disminuida la
elasticidad o rigidez parietal durante estados hipertensivos, respecto de la
existente en la aorta.
Finalmente en forma similar a lo ocurrido en arterias sistmicas,
(23,
27)
la relacin presin-dimetro arterial pulmonar sigui un recorrido
exponencial
(6, 7)
durante las oclusiones mecnicas sobreimpuestas al estado
control y de hipertensin activa (Figura 4, lnea activa y pasiva).
Figura 4 A y B: Rulos presin-dimetro de los cuatro estados experimentales,
obtenidos en un animal tpico. Los pares de lneas paralelas muestran que durante
el estado control (CTRL) y de hipertensin activa y mecnica (HAM) se alcanzaron
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
420
estados isomtricos, mientras que durante el estado de hipertensin pasiva (HP)
y activa (HA) se obtuvieron estados isobricos. Panel derecho: esquema de las
relaciones elsticas puras existentes durante la situacin Pasiva (CTRL + HP) y
activa (HA + HAM). Las lneas paralelas esquematizan como durante los estados
isobricos (HA y HP) la pendiente (elasticidad) es mayor en la situacin pasiva,
mientras que durante la condicin isomtrica la situacin de activacin (HAM)
representa mayor elasticidad que la pasiva (CTRL). Ntese que la activacin
muscular determina el corrimiento de la curva elstica pura hacia arriba y a la
izquierda.
Durante las oclusiones mecnicas la arteria pulmonar comenz a
pulsar en un nivel superior de la relacin presin-dimetro arterial. Por
tanto las variaciones en la elasticidad arterial encontrados entre estados
que trabajan sobre la misma curva diastlica de presin-dimetro arterial
(Figura 4, panel derecho), se deben a modificaciones presin-dependientes
en la elasticidad. Contrariamente la activacin del msculo liso vascular
determin que las arterias comenzaran a pulsar en una nueva curva
presin-dimetro, situada a la izquierda de la anterior (Figura 4 - B). Este
cambio en la posicin de la curva implic modificaciones intrnsecas en las
propiedades de la pared arterial, es decir modificaciones en la elasticidad
activacin-dependientes o presin-independientes.
(23, 25)

Distensibilidad, complacencia, mdulo elstico de Peterson y
velocidad de onda de pulso de la arteria pulmonar
Al evaluar la elasticidad arterial mediante los ndices calculados a
partir de datos sisto-diastlicos de presin y dimetro se evidenci en
trminos generales, similar comportamiento al relatado. Durante estados
hipertensivos isobricos, la distensibilidad y complacencia arterial fueron
mayores y la velocidad de la onda de pulso y el mdulo de Peterson menores,
durante el estado de activacin muscular. Isobaricamente todos los ndices
mostraron igual tendencia que la elasticidad evaluada mediante el ndice
de elasticidad arterial. Isometricamente, la activacin muscular determin
menor complacencia y distensibilidad arterial, as como mayor mdulo de
Peterson y velocidad de la onda de pulso arterial. Mientras la velocidad
de la onda de pulso mostr ser mayor durante el estado de hipertensin
activa respecto del control, los restantes ndices no presentaron diferencias.
Consecuentemente cualquiera de los ndices calculados permiti evidenciar
las diferencias isobricas e isomtricas en la elasticidad o rigidez parietal.
La mayor distensibilidad y complacencia arterial obtenida al activar
42!
el msculo liso vascular, evidencia que la arteria pulmonar se encuentra en
una condicin ms ventajosa respecto del estado isobrico sin activacin
muscular. Una arteria ms complaciente y distensible puede variar en mayor
medida su dimetro durante la eyeccin ventricular, y consecuentemente
almacenar una porcin mayor del volumen eyectado. Adems, la
disminucin isobrica de la velocidad de onda del pulso impide el arribo
temprano de las ondas que, reflejadas en las bifurcaciones y ahusamientos
arteriales pulmonares, viajan centrpetamente hacia el corazn. Esto
permite mantener disminuida la poscarga ventricular, al impedir que la
onda reflejada arribe durante la sstole ventricular derecha.
(16)

Viscosidad arterial
Si bien en la arteria pulmonar la viscosidad encontrada fue menor
que la artica, en todos los animales mostr ser significativa. Esto ltimo
no esta de acuerdo con lo hallado por Ingram y col. quienes trabajando
en arterias caninas encontraron que el rea de histresis pulmonar era
despreciable.
(28)
Al igual que en trabajos previos realizados en arterias
sistmicas caninas,
(10, 23)
slo en los estados con activacin muscular se
evidenci aumento en la viscosidad. En ambas arterias, las oclusiones
mecnicas agudas no incrementaron la viscosidad parietal, respecto a
los estados estables previos (control y de hipertensin activa). Nuestros
resultados en la arteria pulmonar ovina concuerdan con lo encontrado
por Patel y col.
(29)
e Ingram y col.
(30)
en arterias pulmonares caninas. La
administracin de noradrenalina evidenci un incremento en el rea de
histresis de la relacin presin-dimetro de la arteria pulmonar principal,
que fue interpretado como un incremento en la viscosidad parietal, si bien
esta ltima no fue cuantificada.
(30)
Lamentablemente, dada la ausencia de
anlisis isobricos realizadas en estos trabajos, no fue posible determinar
si esto ocurri por la vasoactivacin local o por el incremento en presin
arterial media, que desde un nivel de aprox. 15 mmHg en el estado control
ascendi a 20 mmHg durante la infusin de noradrenalina. Adicionalmente
nuestros resultados coinciden con los hallazgos de Cox
(31)
en estudios in
vitro. Durante la situacin de incremento pasivo en la presin vascular, Cox
no encontr incremento en la viscosidad parietal, mientras que si evidenci
incremento al activar farmacolgicamente el msculo vascular.
La (a) mayor viscosidad parietal existente durante las condiciones
con incremento en el tono del msculo liso vascular (hipertensin activa y
activa con oclusin mecnica sobreimpuesta) respecto de las condiciones
sin activacin muscular (control y de hipertensin pasiva), y (b) la constancia
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
422
del valor de viscosidad durante las oclusiones mecnicas agudas respecto de
los estados estables previos, apoyan la dependencia del nivel de viscosidad
parietal respecto del grado de activacin muscular, a la vez que sugieren
la independencia entre la viscosidad y los cambios agudos en la presin
arterial. Esto permitira utilizar al ndice viscoso parietal como un indicador
presin-independiente del nivel de activacin del msculo liso vascular.
Su aplicacin permitira evaluar si un determinado funcionamiento
arterial ests siendo obtenido a expensas de un incremento en el tono y/
o en la cantidad de msculo liso parietal. Sin duda esta informacin es
de gran utilidad a la hora de planificar la teraputica adecuada del estado
hipertensivo.
Funcin de amortiguamiento parietal
El cociente viscosidad/elasticidad o funcin de amortiguamiento
parietal fue similar en ambas arterias, durante idnticos estados
experimentales. Es decir, que si bien los niveles absolutos de elasticidad
y viscosidad pulmonares fueron menores que los articos, la capacidad
de amortiguar sera la misma en ambas paredes vasculares en relacin
al nivel de presin de cada arteria. Esta similitud en la capacidad de
amortiguamiento parietal podra indicar una adaptacin funcional de cada
arteria a sus particulares regmenes de presin y flujo, constituyendo un
valor ptimo de amortiguamiento local. En funcin de alcanzar dicho nivel
de amortiguamiento parietal, la pared arterial ajustara dinmicamente
los valores de viscosidad y elasticidad arterial. Adems de determinar
el amortiguamiento local de la onda de flujo y presin, la relacin
viscosidad/elasticidad determinara la capacidad de la pared arterial para
autoprotegerse de la erosin mecnica que los componentes de mayor
frecuencia de la seal de flujo y presin determinaran sobre los materiales
constituyentes de la pared arterial.
Isobricamente el amortiguamiento parietal fue mayor durante el
estado de activacin, mientras que isomtricamente se mantuvo incambiado
entre estados con y sin activacin. El aumento isobrico del cociente
viscosidad/elasticidad durante la hipertensin activa fue el resultado de
la disminucin de la elasticidad y el aumento en viscosidad. Nuestros
datos evidencian que la pared de una arteria que se encuentra sometida
a elevados niveles de presin, puede encontrarse en condiciones distintas
de capacidad de amortiguamiento y proteccin local, segn el grado de
activacin muscular lisa. Esto evidencia adems, que el nivel de presin
arterial no es un indicador adecuado para valorar el estado funcional de la
423
pared arterial.
Isomtricamente cuando comparamos el estado control y de hipertensin
activa con oclusin mecnica sobreimpuesta se encontr que la capacidad
de amortiguamiento de la arteria pulmonar fue similar entre ambos estados,
a pesar de las grandes diferencias en la presin arterial. Por tanto podra
proponerse que la activacin del msculo liso vascular insensibiliza a la
funcin de amortiguamiento parietal respecto de los aumentos agudos en
la presin arterial. As, a pesar de grandes incrementos en la presin arterial
el amortiguamiento parietal se mantiene incambiado respecto del nivel
existente durante el estado control.
La mejora isobrica e isomtrica que la activacin muscular
determina en la capacidad de amortiguamiento parietal, permitira al
sistema vascular (a) continuar filtrando en forma adecuada las ondas
de presin y flujo y (b) protegerse de la erosin parietal, a pesar de estar
las paredes soportando una sobrecarga de tensin arterial. Mediante
mecanismos de control locales o globales el msculo liso vascular de las
grandes arterias podra ser activado para as mediante el incremento en la
capacidad de dispar energa (viscosidad) y la disminucin de la elasticidad
arterial, compensar el aumento en la presin arterial.
Funcin de amortiguamiento global
Para analizar el amortiguamiento parietal en un contexto
hemodinmico global, se calcul la funcin de amortiguamiento global
de cada circuito, durante los mismos latidos. La funcin o capacidad de
amortiguamiento global caracteriza la habilidad de cada circuito para
amortiguar la onda de presin, y es determinada principalmente por la
complacencia total y la resistencia vascular perifrica del circuito.
La capacidad de amortiguamiento global result siempre mayor en
el circuito sistmico respecto del pulmonar. Dentro de los determinantes
del mayor nivel de amortiguamiento global, podran incluirse la mayor
resistencia perifrica y longitud vascular del circuito sistmico.
(8)
Un mayor
amortiguamiento global probablemente se encuentre vinculado con la
necesidad de un filtrado arterial ms selectivo. El lecho vascular sistmico
debido a recibir la eyeccin desde una bomba (ventrculo izquierdo) que
genera ondas de presin con mayor nmero y amplitud de armnicos,
deber poseer una mayor capacidad de filtrado o amortiguamiento.
En ambos circuitos, durante las oclusiones mecnicas (hipertensin pasiva
y hipertensin activa con oclusin mecnica sobreimpuesta) la funcin de
amortiguamiento global disminuy respecto al control, evidenciando que
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
424
en estos estados el sistema vascular se encuentra sometido a regmenes
ms pulstiles (menos amortiguados). Al comparar isobricamente el
amortiguamiento global se evidenci que la activacin muscular determin
mayor capacidad de amortiguamiento. Dos comentarios cabe realizar al
respecto. Primeramente, la funcin de amortiguamiento global mostr
cambios cualitativos similares a los de la funcin de amortiguamiento
parietal, lo que podra indicar que la pared arterial durante la activacin
muscular, modifica su capacidad de amortiguamiento, colaborando as a
generar un mayor nivel de amortiguamiento global del circuito vascular.
Adems, durante el estado de activacin muscular el sistema vascular se
encuentra trabajando en una condicin hemodinmica menos pulstil
(ms amortiguada). Durante los estados isomtricos, el amortiguamiento
global se mostr incambiado, pudiendo esto indicar que los aumento de
resistencia vascular durante la activacin muscular se compensan con la
disminucin simultnea en la complacencia arterial.
Si bien no se mostraron diferencias en el amortiguamiento global entre
el estado control y de hipertensin activa, durante la activacin muscular
se alcanz un valor medio de amortiguamiento global mayor, indicando
que el sistema podra tener una tendencia al sobre amortiguamiento, es
decir, a determinar un estado hemodinmico con mayor capacidad de
amortiguamiento respecto al del estado control.
Funcin de conduccin
En la aorta no existieron diferencias en la FC entre los tres estados
experimentales. La similitud de la impedancia durante la hipertensin
pasiva y la activa, existi a pesar de la disminucin en el rea vascular
transversal determinada por la vasoconstriccin arterial artica durante la
hipertensin activa. Por tanto, si bien la vasoconstriccin arterial inducira a
pensar que existira mayor resistencia al flujo sanguneo por dicho segmento
arterial, sta situacin sera impedida por una disminucin isobrica en la
rigidez parietal. Del interjuego de la variable geomtrica (rea vascular) y
la intrnseca parietal, surge como resultado que la activacin determina
isobricamente el mantenimiento de la funcin conducto artica.
Diferencias en la funcin conducto pulmonar y artica
En la arteria pulmonar los resultados obtenidos presentaron algunas
diferencias respecto a las encontradas en la aorta. Si bien entre el estado
de hipertensin activa y el control no existieron diferencias en el valor de
impedancia, si existieron entre ste ltimo y el estado de hipertensin pasiva.
425
Isobaricamente la impedancia fue menor durante la activacin muscular lisa.
El incremento en impedancia durante la hipertensin pasiva, concuerda con
lo encontrado por diversos autores al analizar estados de hipertensin arterial
pulmonar, generados por obstruccin aguda de la arteria pulmonar.
(32, 33, 34)

El incremento en la impedancia durante la hipertensin pasiva evidencia
el importantsimo rol de la pared arterial en la determinacin de la funcin
conducto arterial. A pesar de la mayor rea de seccin transversal existente
por sobredistensin arterial, el gran incremento en la rigidez o elasticidad
parietal durante la hipertensin pasiva determin disminucin de la FC,
respecto al nivel del estado de normopresin. Esto ltimo podra indicar
que a pesar de la mayor complacencia (menor elasticidad) de la arteria
pulmonar respecto de la aorta, el aumento pasivo en presin intravascular
le determina un ms rpido incremento en la relacin rigidez parietal/rea
vascular, determinante del incremento de la impedancia arterial. Por tanto,
para evitar la disminucin el la funcin conducto durante situaciones de
hipertensin aguda la activacin isobrica del msculo liso vascular en
la arteria pulmonar tendra mayor importancia relativa respecto de la
existente en la aorta.
Slo en la arteria pulmonar existi disminucin isobrica de la
impedancia al flujo durante la activacin muscular, a pesar de una menor
rea de seccin arterial. Para poder mantener disminuida la impedancia al
flujo a pesar de la vasoconstriccin, la activacin del msculo liso pulmonar
determin reduccin isobrica de la velocidad de la onda de pulso y
elasticidad parietal. Adicionalmente la activacin muscular determinara
una reduccin isobrica en la poscarga ventricular derecha, cuando esta es
evaluada mediante el clculo de la impedancia caracterstica.

Durante el anlisis isomtrico, la impedancia pulmonar fue mayor
durante el estado con activacin muscular. Esto evidencia que para un
dimetro arterial determinado, la impedancia se incrementa al elevarse el
Efecto de la activacin del msculo liso vascular sobre la funcin arterial
pulmonar.
Anlisis isobrico Anlisis isomtrico
Elasticidad parietal Disminuye Aumenta
Viscosidad parietal Aumenta Aumenta
Distensibilidad arterial Aumenta Disminuye
Complacencia arterial Aumenta Disminuye
Velocidad de onda del pulso Disminuye Aumenta
Funcin de amortiguamiento parietal Aumenta Sin cambio
Funcin de amortiguamiento global Aumenta Sin cambio
Funcin de conduccin local Aumenta Disminuye
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42
tono del msculo liso vascular. Por tanto una vez independizado el efecto
geomtrico la activacin muscular determin un aumento en la rigidez
parietal y consecuentemente una mayor resistencia al flujo sanguneo y
poscarga ventricular.
El siguiente esquema resume los resultados obtenidos, durante
comparaciones isobricas e isomtricos entre estados con y sin activacin
del msculo liso arterial pulmonar.
COMENTARIOS FINALES
De lo expuesto tambin queda claro queda claro que la fisiologa
de la pared arterial pulmonar concatena fenmenos pasivos y activos y
desde otro punto de vista, tambin hay una comunidad de componentes
elsticos y viscosos. La caracterizacin de ellos se debe realizar conociendo
en profundidad los alcances de los ndices que se usen y tener siempre
presente si se trata de un anlisis esttico o dinmico, elstico o frecuencia
dependiente.
Si bien la medicin de presiones, flujos y resistencias vasculares
perifricas ha sido considerada el patrn oro en la evaluacin del
funcionamiento de los grandes vasos sanguneos
(17)
, hoy es claro que la
informacin que brindan sobre el funcionamiento mecnico de segmentos
arteriales particulares, es limitada
(17)
. Si bien en los ltimos aos diversas
tcnicas han sido desarrolladas para la evaluacin local de arterias sistmicas
centrales
(35)
, actualmente la tendencia muestra una gran primaca de
sistemas que intentan caracterizar la conducta arterial de las grandes arterias
torxicas sistmicas y/o pulmonares

mediante la obtencin de la seal de D
o de la relacin P-D vascular
(17, 35, 36)
. En el presente trabajo aportamos a dicha
caracterizacin (a) proponiendo ndices para la evaluacin de la funcin
conducto y amortiguamiento local de segmentos arteriales particulares,
(b) caracterizando y analizando durante estados hipertensivos con y sin
activacin muscular los cambios en el indicador patrn oro de elasticidad
parietal (E
inc
) y en diversos ndices utilizados en la evaluacin clnica de
la rigidez arterial (D
T
, C
T,
VOP, E
P
), (c) evidenciando qu estados isobricos
con y sin activacin del MLV representan condiciones muy diferentes en
el estado mecnico y en la FC y FA arterial, y finalmente (d) mostrando
que el ndice de viscosidad parietal (
pd
) podra considerarse un indicador
presin-independiente del grado de activacin del MLV. En suma, nuestro
trabajo evidencia que para una adecuada evaluacin vascular debe tenerse
en cuenta el nivel de activacin del MLV, ya que variaciones en el tono
muscular modifican sustancialmente la funcin arterial sea sta evaluada
42
por los nuevos ndices de funcon arterial propuestos, o por los actualmente
utilizados para la evaluacin clnica de un determinado segmento arterial.
Adems, este trabajo permite plantear que si bien la activacin del MLV
de los pequeos vasos perifricos de la circulacin sistmica y pulmonar
pueden ser determinante del estado hipertensivo, la activacin del MLV de
las grandes arterias podra resultar beneficiosa para mantener adaptado
el sistema cardiovascular. Tener en cuenta esto durante la planificacin y
evaluacin de la teraputica podra resultar de gran utilidad.
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428
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43!
INTRODUCCION
La cardiopata isqumica es la principal causa de morbimortalidad
en el mundo industrializado
(1)
y, segn la Organizacin Mundial de la Salud
ser la principal causa de muerte en el mundo en el ao 2020
(2)
.
En consecuencia se han desarrollado, desde hace varias dcadas,
programas de prevencin primaria, los cuales presentan resultados limitados.
De esta manera, es necesario estudiar estrategias secundarias tendientes
a prevenir y a tratar esta patologa, con el objetivo final de preservar la
viabilidad miocrdica.
En la dcada del 70 se han estudiado, en los laboratorios de
investigacin, diferentes formas de proteccin miocrdica, entre las
que podemos destacar la utilizacin de bloqueantes beta adrenrgicos,
administracin de soluciones de glucosa-insulina-potasio o administracin
de hialuronidasa. Sin embargo, ninguna de estas intervenciones mostr
resultados positivos.
Es interesante mencionar que hasta 1986 no existan fuertes evidencias
experimentales que demostraran si el tamao de infarto poda ser limitado
significativamente con alguna intervencin teraputica. En ese ao Murry
y col.
(3)
observaron que el tamao de infarto resultante de una isquemia de
40 minutos de duracin, provocada por la oclusin de la arteria coronaria
descendente anterior en el perro, poda ser reducido si el corazn era
sometido a cuatro episodios breves de 5 minutos de isquemia seguidos por
5 minutos de reperfusin en forma previa a la isquemia prolongada (40
minutos). Este fenmeno es llamado clsicamente precondicionamiento
MECANISMOS
DE PROTECCIN
MIOCRDICA EN
LA CARDIOPATA
ISQUMICA
Martn Donato,
Vernica DAnnunzio
Ricardo J. Gelpi
Captulo
30
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432
isqumico, y es el mecanismo de proteccin fisiolgica ms poderoso que se
ha descripto hasta el momento. Su existencia fue demostrada en numerosas
especies, incluido el hombre
(4-6)
. Adems, ha sido descripta una fase tarda, o
segunda ventana de precondicionamiento que ocurre dentro de las primeras
24 a 72 horas que siguen al insulto isqumico
(7)
. As el precondicionamiento
del miocardio incluye dos fases de proteccin claramente definidas: 1)
una fase temprana o precondicionamiento clsico que se extiende hasta
2 horas pasado el episodio de isquemia; y 2) una fase tarda que aparece
varias horas despus del evento precondicionante.
Adems, existe considerable evidencia experimental que demuestra
la disminucin del tamao de infarto
(3-6)
, la atenuacin de las arritmias
ventriculares que aparecen durante la reperfusin
(4, 8)
y la disminucin
en la aparicin de apoptosis en corazones que han sido sometidos a un
protocolo de precondicionamiento
(9)
. Sin embargo, los efectos protectores
del precondicionamiento isqumico sobre el miocardio atontado son
controvertidos
(9, 10)
.
En esta revisin se describirn los conceptos clsicos y los ms recientes
de los mecanismos de proteccin fisiolgica (precondicionamiento y
poscondicionamiento isqumico) y de los mecanismos de accin de la
adenosina, siguiendo el orden en que fueron descriptos y publicados los
diferentes hallazgos.
Mecanismos celulares del precondicionamiento isqumico
Si bien el mecanismo intrnseco del precondicionamiento isqumico
contina siendo un interrogante, parte del mismo ha podido ser dilucidado.
Los primeros trabajos
(11-13)
tendientes a estudiar los mecanismos involucrados
en el fenmeno de precondicionamiento isqumico demostraron que el
precondicionamiento clsico no involucra la apertura de circulacin
colateral ni la induccin de sustancias antioxidantes ni la sntesis de protenas
protectoras o cambios en las ATPasas mitocondriales. Uno de los hallazgos
ms importantes realizados en el estudio de esta entidad, fue la determinacin
de que el precondicionamiento es mediado por la activacin de un receptor,
especficamente del receptor A
1
de adenosina
(14)
. Posteriormente, Banerjee
y col
(15)
describieron que administrando norepinefrina a corazones de rata,
se estimula el precondicionamiento a, travs de los receptores a
1
. En la
actualidad es conocido que cualquier receptor acoplado a una protena G
i

puede estimular la aparicin de un estado de precondicionamiento.
Durante el perodo breve de isquemia numerosos mediadores qumicos
son liberados por el miocardio entre ellos se encuentran la adenosina,
433
norepinefrina, bradikinina, opioides y endotelina
(16-20)
. Todos estos agentes
ocupan receptores sobre las clulas cardacas y podran contribuir a la
activacin del mecanismo del precondicionamiento isqumico, a travs
del acoplamiento de sus receptores a una protena G
i
.
El rol de la protena kinasa C (PKC) en el precondicionamiento
isqumico fue descubierto por Mitchell y col
(21)
y Ytrehus y col
(22)
en 1994. La
PKC es una serina/treonina kinasa que es activada por cofactores lipdicos
derivados del clivaje de los fofolpidos de la membrana por parte de la
enzima fosfolipasa C. Existen mltiples isoformas de PKC en el corazn,
cada una de las cuales tiene un sustrato especfico. Las formas clsicas (, b,
y ) son dependientes de diacilglicerol (DAG) y calcio; Las nuevas isoformas
(, h, y ) son independientes de la concentracin de calcio y slo necesitan
DAG. Por ltimo, la isoforma atpica no requiere ni DAG ni calcio para
su activacin. Mochly-Rosen y col
(23)
descubrieron que cada isoforma se
une a un receptor denominado receptor para kinasas activadas (RACK).
Este receptor se ubica slo en ciertas organelas dentro de la clula y muy
cercano a su sustrato especfico.
De esta manera, la inhibicin especfica de la PKC con staurosporina
ha mostrado que bloquea el desarrollo del precondicionamiento
(24)
. Por el
contrario, la estimulacin de la PKC con steres de forbol o con DAG puede
mimetizar la proteccin brindada por el precondicionamiento
(25)
.
Los eventos intracelulares que ocurren luego de la activacin de la
PKC son de gran inters en la actualidad y es por esta razn que se estn
desarrollando numerosas investigaciones que involucran su estudio.
Las tirosina kinasas, de la misma manera que la PKC, pertenecen a
una familia de enzimas que tienen la capacidad de fosforilar protenas. Las
tirosina kinasas fosforilan los residuos tirosina de determinadas protenas
y juegan un rol importante como mediadoras en muchos eventos que
involucran seales de trasduccin intracelular
(26)
. Particularmente en el
precondicionamiento isqumico, la activacin de un receptor para este
tipo de enzimas sera necesario para que se desarrolle la proteccin.
La relacin entre la PKC y una enzima tirosina kinasa fue
demostrada al administrar un inhibidor de la tirosina kinasa junto con PMA
(forbol 12-miristate 13-acetato), un activador directo de la PKC. Mientras
la administracin de PMA redujo el tamao de infarto en forma similar al
precondicionamiento, esta proteccin desapareci cuando se administr
un inhibidor de la tirosina kinasa
(26)
.
Si la PKC y la tirosina kinasa estn involucradas en el fenmeno de
precondicionamiento isqumico es probable que estos dos componentes
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
434
sean un paso ms de una larga cascada de kinasas. Una de las mayores
cascadas de kinasas, por lo menos en el corazn de mamfero, es la de la
familia de las protenas kinasa activadas por mitgenos (MAP kinasas)
(27)
.
Estas enzimas pueden ser activadas por tirosina kinasas, PKC, protenas G
acopladas a receptores y ciertos tipos de stress celular
(28)
.
Existen al menos tres cascadas de MAP kinasas identificadas en el
corazn, stas son: la de las kinasas reguladas extracelularmente (ERK) y
dos familias de MAP kinasas activadas por stress, la kinasa c-Jun N-terminal
(JNK) y la p38/kinasa reactivadora
(29)
. La cascada que involucra la MAP ERK
es la mejor estudiada y es activada por factores de crecimiento y receptores
acoplados a protenas G
(30)
. Sin embargo, no existe evidencia experimental
que involucre a esta kinasa en el precondicionamiento isqumico. Por el
contrario, las MAP kinasas JNK y/o p38 podran intervenir en el desarrollo
del precondicionamiento. Estas dos cascadas son activadas en respuesta a
diferentes tipos de stress, tales como radiacin ultravioleta, shock osmtico,
citoquinas, lipopolisacridos e isquemia
(31, 32)
.
Existen al menos dos isoformas de JNK presentes en el corazn: JNK1
y JNK2
(32)
. El sustrato primario para la JNK es el factor de transcripcin c-Jun,
el cual es rpidamente fosforilado dentro de su dominio de activacin N-
terminal
(31)
. De gran importancia es el hecho que las dos isoformas de la
JNK estn activadas durante la isquemia y la reperfusin. Clerck y col.
(32)

demostraron que JNK1 y JNK2 son activadas por la reperfusin, pero no
son modificadas por la isquemia. De esta manera, breves perodos de
isquemia seguidos por breves perodos de reperfusin (tal como ocurre en
el precondicionamiento) podran activar la cascada que involucra a la MAP
JNK. Adems, la estimulacin de receptores acoplados a una protena G y/o
de la PKC tambin podran activar la MAP JNK
(26)
.
Al menos cinco isoformas de la MAP kinasa p38 han sido identificadas,
de las cuales slo las isoformas p38 y b estaran expresadas en el corazn
(31). El sustrato primario de la MAP kinasa p38 es una protena kinasa 2
activadora de MAP kinasas (MAP-KAPK-2)
(26)
. Esta enzima fosforila una
protena de shock, denominada HSP27; la cual es un importante regulador
de las propiedades dinmicas de la actina. La fosforilacin de la HSP27
promueve la polimerizacin de los filamentos de actina incrementando
de esta manera la estabilidad del citoesqueleto
(26)
. La sobreexpresin de
HSP27 en miocitos aislados de rata confiri proteccin frente a la isquemia,
mientras que la disminucin en la expresin de esta protena exacerb el
dao isqumico
(33)
. Adems, un episodio de isquemia prolongado (> 30
minutos) provoca la disrupcin del citoesqueleto
(34)
. As, la activacin de la
435
cascada de la MAP kinasa p38/HSP27 podra explicar los efectos beneficiosos
del precondicionamiento isqumico sobre el citoesqueleto celular
(35)
.
Los canales de potasio ATP sensibles (K
+
ATP
) han sido involucrados
en el mecanismo del precondicionamiento isqumico desde hace
aproximadamente 10 aos, en diferentes especies y modelos experimentales.
Los canales de K
+
ATP
fueron descriptos en diversos tejidos, tales como el
pncreas (donde regulan la secrecin de insulina), las neuronas, el msculo
liso vascular, el msculo esqueltico y los miocitos cardacos
(36)
. Estos canales
son de conductancia intermedia y son inhibidos por concentraciones
fisiolgicas de ATP; por esto, originalmente se los denomin K
+
ATP
, dado que
el ATP fue el primer modulador estudiado
(37)
. En la actualidad, es conocido
que otros moduladores endgenos modifican la actividad de este canal.
Entre ellos podemos destacar el pH, los cidos grasos, el xido ntrico, varios
nucletidos, algunas protenas G y varios ligandos (adenosina, acetilcolina,
benzopirenos, cianoguanadinas, etc.)
(36)
.
El canal de K
+
ATP
es un complejo de dos protenas diferentes. Una
subunidad es una protena rectificadora (Kir) que al combinarse con otras
tres Kir conforman el poro del canal. La otra subunidad est formada por
el receptor para sulfonilureas (SUR), el cual le confiere un rol regulador,
como as tambin la sensibilidad del K
+
ATP
frente al ATP y a los agentes
farmacolgicos
(36)
.
En referencia al precondicionamiento isqumico, inicialmente se
pensaba que los canales involucrados eran los ubicados en el sarcolema
y que los mismos presentaban un efecto protector al acortar la duracin
del potencial de accin. Sin embargo, Garlid y col
(38)
y Liu y col
(39)
, han
demostrado que los canales involucrados seran los ubicados en la
mitocondria (mitoK
+
ATP
). Estos canales son similares estructuralmente a los
de la membrana plasmtica, pero presentan importantes diferencias en lo
que respecta a su respuesta farmacolgica.
No est claro, por lo menos hasta este momento, porqu la apertura
de los mitoK
+
ATP
podra tener efectos cardioprotectores. La apertura de los
mencionados canales despolariza la membrana mitocondrial interna con
la consecuente entrada de K
+
al interior de la organela, as se reducira la
entrada de Ca
++
a la matriz mitocondrial y la consecuente sobrecarga de
este in
(40, 41)
.
Datos recientes indican que los mitoK
+
ATP
pueden actuar simplemente
como otro paso en la trasduccin de la seal del precondicionamiento.
Wang y col.
(42)
describieron que la proteccin brindada por el diazxido
puede ser abolida con la administracin de un antagonista de la PKC. As,
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
43
la apertura de los mitoK
+
ATP
sera un paso ms en la cadena de eventos
intracelulares que ocurren en el precondicionamiento. En relacin con
esto, un estudio de Forbes y col
(43)
demostr que la proteccin adquirida
con la apertura de los mitoK
+
ATP
poda ser bloqueada con la administracin
de un inhibidor de la formacin de radicales libres, posteriormente Pain
y col
(44)
corroboran este hallazgo y demostraron fehacientemente que la
apertura de los mitoK
+
ATP
provoca la liberacin de radicales libres por parte
de la mitocondria.
Recientemente, han sido identificados otros pasos intracelulares
en el mecanismo del precondicionamiento isqumico. La proteccin
alcanzada con la administracin de acetilcolina puede ser bloqueada si se
administra un inhibidor de la fosfatidil inositol 3-kinasa (PI3-kinasa). Esto es
consistente con los hallazgos de Tong y col
(45)
, quienes notaron que la PI3-
kinasa se encuentra activa durante el precondicionamiento isqumico.
El acoplamiento entre la PI3-kinasa y la protena Gi es muy
interesante. Si bien el mecanismo exacto es desconocido, existe evidencia
experimental que involucra a una enzima metaloproteinasa que cliva al
factor de crecimiento epitelial adherido a la heparina (heparin-bound EGF)
que est ubicado en la superficie del miocito. Esto permite que el EGF sea
liberado y active a su receptor, el EGFR.
Como hemos mencionado, el primer receptor involucrado en
el mecanismo del precondicionamiento isqumico fue el receptor A
1
de
adenosina. Recientemente, fue demostrado que en la cascada de eventos
intracelulares que acompaan a la activacin de este receptor no est
involucrada la PI3-kinasa ni los radicales libres. Por lo tanto, la adenosina
ejercera su efecto cardioprotector por un mecanismo diferente al de la
bradikinina, opioides o acetilcolina.
Proteccin miocrdica por adenosina
La adenosina es un nuclesido que est presente en diferentes tejidos
del cuerpo humano. Todas las clulas tienen la capacidad de producir
adenosina, la cual acta generalmente como una sustancia reguladora con
muchas funciones rgano especficas que incluyen un importante rol en
la regulacin de la circulacin coronaria, el sistema nervioso y el sistema
endcrino. Los estudios especficos sobre la adenosina y sus efectos sobre
el sistema cardiovascular comenzaron en 1929. En ese ao, Drury and Szent
Gyorgy
(46)
demostraron que extractos de diferentes tejidos que contenan
adenosina causaban bradicardia, hipotensin y vasodilatacin coronaria.
Estos conceptos fueron revisados aos mas tarde por Berne y col
(47)
, e
43
includos en lo que ellos llamaron la hiptesis de la adenosina.
Es conocido que la adenosina es un nuclesido generado por la
defosforilacin del 5-AMP y por la hidrlisis de la S-adenosilhomocistein
a
(48)
. Participando, de forma importante, en la regulacin de la circulacin
coronaria
(47)
.
Sin embargo, este compuesto tiene otros efectos sobre el corazn
(49)
,
tales como:
1. Depresin de la actividad del ndulo sinusal y auriculoventricular.
2. Reduccin de la actividad contrctil auricular.
3. Atenuacin de la respuesta contrctil a las catecolaminas
(principalmente ventricular),
4. Depresin del automatismo cardaco.
Los receptores de adenosina son clasificados como:
a. Aquellos que inhiben la actividad de la enzima adenilciclasa (A
1
), y
b. Aquellos que estimulan la actividad de esta enzima (A
2
).
Ambos receptores son bloqueados por metilxantinas
(49)
. Estos
receptores fueron caracterizados en estudios que evaluaron la respuesta
farmacolgica especfica a la adenosina y sus anlogos
(48)
. En el corazn,
los receptores A
1
son hallados en los miocitos y en el msculo liso vascular
principalmente, mientras que los receptores A
2
pueden encontrarse en
el endotelio y en el msculo liso vascular
(48)
. Los receptores A
1
median la
respuesta cronotrpica
(50)
, dromotrpica
(51)
, e inotrpica negativa
(52)
, y
podran participar como mediadores de los efectos protectores adjudicados
a este compuesto frente a la injuria por isquemia y reperfusin, los cuales
sern descriptos ms adelante.
Por otro lado, y como fue mencionado, los receptores A
2
estimulan
la enzima adenilciclasa, produciendo AMPc, y relajando el msculo liso
arterial. Sin embargo, no ha sido mostrado que el AMPc causa vasodilatacin
arteriolar
(48)
. Finalmente, los receptores A
3

(53)
han sido descriptos en los
ltimos aos, los mismos se encuentran localizados en la membrana
plasmtica de los miocitos, y tienen efectos similares a los descriptos para
el receptor A
1
.
Hace unos aos, se le ha atribuido a la adenosina un efecto protector
sobre la injuria causada por la isquemia y la reperfusin en el corazn.
Estos efectos incluyen:
1) Inhibicin de la agregacin de los neutrfilos, como as tambin de su
adherencia al endotelio vascular
(49)
.
2) Mantenimiento de los niveles de ATP durante la isquemia y la
reperfusin
(48)
,
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
438
3) Estimulacin de la gluclisis
(54)
,
4) Normalizacin de la relacin oferta/demanda de oxgeno, a travs de sus
propiedades vasodilatadoras y antiadrenrgicas
(49)
5) Inhibicin de la agregacin plaquetaria.
(49)

Estos efectos han sido documentados en diferentes modelos
experimentales, tanto in vivo como in vitro. As, la administracin de
adenosina exgena, o agonistas de los receptores de adenosina previo a
la isquemia, reducen el tamao de infarto
(55)
, mejoran la recuperacin de
la funcin ventricular postisqumica (atenan el atontamiento cardaco)
y
(56)
y prolongan el tiempo de inicio de la contractura isqumica
(57)
. Sin
embargo, pensando en una posible aplicacin teraputica, sera de mayor
importancia encontrar proteccin cuando se aplican procedimientos
durante la reperfusin.
En relacin con esto, cuando se evala, la terapia con adenosina
exgena durante la reperfusin los hallazgos son controvertidos. En primer
lugar, la mayora de los estudios han evaluado el efecto de este compuesto
sobre el tamao de infarto
(58-59)
, obteniendo resultados controvertidos. En
segundo lugar, slo unos pocos autores han estudiado su efecto sobre la
disfuncin ventricular postisqumica, una entidad donde el tamao de
infarto es poco significativo
(60-61)
.

Reduccin del tamao de infarto
Los mencionados efectos de la adenosina sugieren que la
administracin de adenosina exgena puede proteger al corazn de la injuria
causada por la isquemia y la reperfusin. La adenosina administrada durante
la reperfusin podra atenuar especficamente la injuria por reperfusin.
As, Olafsson y col.
(62)
y Pitarys y col.
(59)
mostraron que la administracin
intracoronaria e intravenosa de adenosina, reduce significativamente el
infarto causado por 90 minutos de isquemia regional en perros. Aunque el
modelo canino a sido frecuentemente utilizado para este tipo de estudios
los efectos de diferentes intervenciones farmacolgicas sobre el corazn
isqumico, presentan una gran variabilidad en el tamao de infarto, debido
en parte a la presencia de una importante circulacin colateral. En el estudio
de Olafsson y col
(62)
se utiliz lidocaina para prevenir las posibles arritmias
causadas por la reperfusin. Sin embargo, ha sido sugerido que la lidocaina
tiene un efecto proyector per se sobre la injuria causada por la isquemia y
la reperfusin. Este compuesto reduce la peroxidacin lipdica y reduce la
adherencia de los neutrfilos, as como tambin la liberacin de enzimas
lisosomales y aniones superxido por parte de estas clulas.
43
Por otro lado, Homeister y col
(63)
mostraron en perros sometidos a 90 minutos
de isquemia regional que la administracin intracoronaria de adenosina,
durante la reperfusin diminuye el tamao de infarto, slo cuando los
animales fueron co-tratados con lidocaina.
Otros estudios con modelos experimentales
(64-65)
fueron realizados
utilizando una especie diferente, como lo es el conejo, la cual tiene gran
similitud con el humano, en lo que respecta a la circulacin colateral y
al dficit de la enzima xantina oxidasa. Estos estudios mostraron que la
administracin de adenosina, un agonista de los receptores A
1
, y un agonista
de los receptores A
2
, disminuyen el tamao de infarto despus de 30 minutos
de oclusin coronaria. Sin embargo, estos trabajos fueron desarrollados en
modelos de isquemia regional y no evaluaron la funcin ventricular.
Por otro lado, Goto y col
(66)
, trabajando en conejos y Vander Heide
y col. En perros conscientes
(67)
, no pudieron demostrar una disminucin
en el tamao de infarto, an cuando la droga fue administrada junto con
lidocaina.
Algunos autores
(68-69)
sugieren la posibilidad que la adenosina podra
mejorar la funcin sistlica a travs de un incremento en el flujo coronario,
a travs de la activacin de los receptores A
2
vasculares (Fenmeno de
Gregg). Tambin, estos autores sugieren que por un mecanismo similar
a la Ley Frank-Starling, la adenosina mantendra la longitud de la fibra
miocrdica por incremento del tono vascular (precarga interna).

Figura 1: Se observan los cambios en la PDVI, durante la estabilizacin, la
isquemia y la reperfusin. La adenosina atena la disfuncin sistlica y este efecto
es abolido con la administracin de DPCPX. *: p<0.05 vs control
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
440
Al menos en nuestro conocimiento, un solo estudio
(70)
mostr
mejora del estado contrctil y atenuacin del aumento de la rigidez
diastlica durante la reperfusin, en un modelo de corazn aislado de
conejo, al cual se le administr adenosina antes, durante y despus del
perodo de isquemia. Sin embargo, cuando la intervencin fue realizada
slo en la reperfusin, no se alcanz proteccin. En este estudio se utiliz un
perodo prolongado de isquemia (60 minutos) y es posible que la adenosina
haya disminuido el tamao de infarto (a travs del precondicionamiento
isqumico?) y as indirectamente mejore la funcin ventricular.
Atenuacin de la disfuncin postisqumica (miocardio
atontado)
Debido a su capacidad cardioprotectora la adenosina es uno de los
componentes mas extensamente estudiados. En consecuencia, algunos
estudios fueron desarrollados para explicar el efecto de la adenosina sobre
la disfuncin ventricular postisqumica. Ogawa y col
(56)
hallaron que la
administracin intravenosa de adenosina antes del perodo de isquemia
es capaz de proteger del atontamiento sistlico causado por 10 minutos
de oclusin coronaria, en un modelo de isquemia regional en conejos.
Mosca y col
(71)
demostraron que la adenosina mimetiza el efecto del
precondicionamiento isqumico, en un modelo de corazn aislado. Sin
embargo, en estos estudios la droga fue administrada antes del perodo de
Figura 2: Se observan los cambios en la PDFVI, durante la estabilizacin,
la isquemia y la reperfusin. La adenosina atena el incremento de la rigidez
diastlica y este efecto es abolido con la administracin de DPCPX. *: p<0.05 vs
control
44!
isquemia. Son escasos los trabajos que administraron adenosina exgena,
utilizando perodos cortos de isquemia ( 15 minutos).
En un modelo experimental de perros con el trax abierto
e instrumentados Sekili y col
(60)
, y Jeroudi y col
(72)
mostraron que la
administracin de adenosina (antes, durante, y despus del perodo
de isquemia), y de un agonista selectivo de los receptores A
1
, atena las
alteraciones sistlicas del miocardio atontado. Sin embargo, este efecto
beneficioso es poco significativo cuando el compuesto es administrado slo
en la reperfusin. En contraste con estos autores, Peart y col
(73)
mostraron que
la adenosina endgena, liberada durante la isquemia, atena la disfuncin
postisqumica y que este efecto fue ejercido durante a reperfusin a travs
de la activacin de los receptores A
1
purinrgicos. Pocos estudios han
evaluado la funcin diastlica en esta entidad fisiopatolgica, y en muchos
casos la evaluacin fue realizada slo a travs de ndices indirectos o a
travs de la rigidez miocrdica
(60, 71, 74)
. Adems, slo se han utilizado modelos
con isquemia regional y tiempos prolongados de isquemia
(60, 62)
, en estos
modelos se dificulta la evaluacin de la funcin ventricular
(70)
. Finalmente,
el tiempo de administracin de la droga no ha sido tenido en cuenta, como
una variable que podra modificar la accin protectora del compuesto.
Nosotros, en estudios previos
(61,75)
utilizando corazones aislados de
conejo, evaluamos el efecto de la adenosina, administrada desde el inicio
de la reperfusin, sobre las alteraciones sistlicas y diastlicas del miocardio
atontado. La administracin de este compuesto atena las alteraciones
sistlicas (Fig. 1) y el incremento de la rigidez diastlica presentes luego de
15 minutos de isquemia global (Fig. 2). Este efecto protector fue abolido con
la administracin de DPCPX, un bloqueante selectivo de los receptores A
1

de adenosina, demostrando que la activacin de estos receptores sera el
estmulo inicial para que aparezca la proteccin. Un hecho importante es
que la adenosina protege al miocardio de la disfuncin postisqumica sin
modificar el tamao de infarto, sin embargo, cuando administramos DPCPX
el tamao de infarto fue incrementado significativamente comparado con
el grupo control (Fig. 3).
Los efectos beneficiosos de la adenosina podran ser atribuidos a
alguno de los siguientes mecanismos: 1) Preservacin de los niveles de ATP
(76)
, 2) inhibicin de la activacin de los neutrfilos
(49)
, 3) incremento del
flujo coronario
(68)
.
Es conocido que la adenosina es un precursor de la sntesis de
ATP, pero no es claro si la administracin de este compuesto durante la
reperfusin temprana puede incrementar los fosfatos de alta energa. Un
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
442
incremento en los niveles de ATP del miocardio, luego de un perodo de
isquemia, fue mostrado slo cuando la adenosina fue administrada en
corazones aislados perfundidos con una solucin de cristaloides
(76)
. Sin
embargo, la administracin de este compuesto en modelos in vivo no
restaur los niveles de ATP, probablemente porque la enzima adenosina
deaminasa degrada rpidamente la adenosina
(77)
.
La adenosina podra atenuar la activacin de los neutrfilos
(78)
. Estas
clulas son importantes para la produccin de radicales libres, los cuales
estn directamente involucrados en la injuria por reperfusin. La inhibicin
de la formacin de radicales libres podra ser mediada por la activacin de
los receptores A
2
purinrgicos
(79)
.
Finalmente, la accin vasodilatadora de la adenosina podra tener
efectos beneficiosos sobre el miocardio isqumico. La liberacin masiva de
adenosina durante la isquemia y reperfusin podra atenuar las alteraciones
de la microcirculacin coronaria
(80)
. En resumen, el incremento del flujo
coronario como respuesta al fenmeno de Gregg podra mejorar la funcin
sistlica durante la reperfusin
(68-69)
. De esta manera, Randhawa y col
(81)

reportaron que una infusin breve de adenosina intracoronaria (10 minutos)
incrementa la funcin sistlica regional. Este efecto fue asociado a un
incremento significativo del flujo coronario. Cuando la infusin adenosina
fue finalizada, el espesamiento parietal disminuy proporcionalmente a la
cada del flujo. Este no fue el caso en nuestro modelo experimental, dado
Figura 3: Se representan las modificaciones en el tamao de infarto luego
de 15 minutos de isquemia global. Se observa como la adenosina no modifica el
tamao de infarto y como la administracin de DPCPX incrementa el mismo. *:
p<0.05 vs control. : Experimentos individuales. : media aritmtica.
443
que nosotros trabajamos con flujo coronario constante. Por otro lado,
cuando bloqueamos los receptores A
1
durante la reperfusin, el efecto
protector desapareci. Sin embargo, no podemos excluir la posibilidad
que un componente vascular intervenga en la proteccin ejercida por la
adenosina. Aunque los valores de presin de perfusin coronaria disminuyen
significativamente, esta disminucin podra no ser de suficiente magnitud
para explicar el efecto sobre la rigidez diastlica (Fig. 2).
La estimulacin de los receptores A
1
inicia una serie de cambios
metablicos que podran atenuar la disfuncin postisqumica
(82)
.
Durante la reperfusin, numerosos compuestos, que podran
contribuir a la presencia de injuria por reperfusin son liberados
(83)
, entre ellos
se destaca la endotelina. Este compuesto es el mas potente vasoconstrictor
conocido hasta la actualidad, y podra participar, durante la reperfusin,
alterando la respuesta vasodilatadora y reduciendo el flujo coronario
en el lecho previamente isqumico
(83)
. Velasco y col.
(83)
describieron que
la adenosina podra disminuir la liberacin de endotelina durante la
reperfusin temprana, mejorando de esta manera la funcin ventricular.
El mecanismo por el cual la adenosina podra disminuir la formacin de
endotelina permanece desconocido. Por otro lado, las potentes propiedades
vasodilatadoras de la adenosina podran no slo revertir la vasoconstriccin
causada por la endotelina, sino tambin la contraccin del msculo liso
vascular al atenuar la entrada de Ca
++
por los canales lentos de Ca
++

(54)
.
Es conocido que durante la reperfusin existe una sobrecarga
de Ca
++
(mecanismo propuesto para el miocardio atontado) que podra
causar lesin celular al activar fosfolipasas y proteasas que aceleraran la
degradacin del ATP. La activacin de los receptores A
1
de adenosina podra
reducir la entrada de Ca
++
a travs del sarcolema, inhibiendo la enzima
adenilciclasa. Este proceso disminuye los niveles de AMPc y la actividad
de la protena kinasa A (PKA). Como consecuencia de la no fosforilacin
disminuye la entrada de Ca
++
hacia el citosol a travs de los canales lentos de
Ca
++(83-84)
. Aunque este posible mecanismo no ha sido estudiado en detalle,
nuestras investigaciones muestran que el primer paso de este mecanismo
especfico est presente, al encontrar proteccin activando los receptores
A
1
durante la reperfusin.
Finalmente, el precondicionamiento isqumico involucra, como se
ha mencionado, una serie de eventos intracelulares que son iniciados con
la activacin del receptor A
1
, y finaliza con la apertura de los mitoK
+
ATP
. La
fosforilacin y apertura de estos canales podra ser responsables del efecto
protector. Aunque la activacin de este mecanismo especfico, durante la
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
444
reperfusin, no ha sido estudiada en forma extensa, nuestros datos sugieren
que el paso inicial de este mecanismo especfico de proteccin miocrdica
ha sido demostrado, al activarse los receptores A
1
durante la reperfusin.
La activacin de los receptores A
1
, durante la reperfusin podra
modificar la entrada de Ca
++
a travs del sarcolema por activacin de
los K
+
ATP
, y por inhibicin de los canales lentos de Ca
++
. Fralix y col
(85)
han
mostrado que la proteccin alcanzada con la adenosina est asociada a
una reduccin de la concentracin intracelular de Ca
++
y H
+
. Tambin,
la reduccin Na
+
y H+, indirectamente disminuye la sobrecarga de Ca
++
,
durante la reperfusin. Por otro lado, Shigematsu y col
(86)
, mostraron que
los K
+
ATP
sensibles podran ser abiertos durante la reperfusin, de esta
manera podran participar como mediadores en la proteccin ejercida por
la adenosina. Sin embargo, no es claro cual es el punto de unin entre la
activacin de los receptores A
1
y la apertura de los mencionados canales.
POSTCONDICIONAMIENTO ISQUMICO
Como hemos mencionado, el precondicionamiento isqumico
(3)
es
el mecanismo de proteccin endgena ms potente que se conoce hasta
la actualidad. Sin embargo, y a pesar de su accin cardioprotectora, su
aplicacin en el mbito clnico es limitada ya que la intervencin debe
realizarse antes de que se produzca el episodio de isquemia.
Recientemente, Zhao y col.
(87)
mostraron que 3 ciclos de 30 segundos
de isquemia y reperfusin luego de un perodo de isquemia prolongado
reducen el tamao de infarto y atenan la disfuncin endotelial en perros.
Este nuevo mecanismo de proteccin denominado postcondicionamiento
isqumico presenta un grado de proteccin similar a la observada con
el precondicionamiento isqumico en lo que respecta a la disminucin
del tamao de infarto. Adems, en el mismo estudio se ha mostrado
que el postcondicionamiento isqumico atena la disfuncin endotelial
producida por la isquemia. De la misma manera, Kin y col.
(88)
mostraron
que el poscondicionamiento isqumico reduce el tamao de infarto en
la rata, esta proteccin fue de menor magnitud que la obtenida con el
precondicionamiento isqumico.
El mecanismo por el cual el poscondicionamiento reduce el tamao
de infarto es poco conocido. Sin embargo, existe evidencia experimental que
demuestra una atenuacin de la produccin de radicales libres derivados
del oxgeno en los primeros minutos de la reperfusin
(87-88)
.
La generacin de radicales libres durante la reperfusin ha sido
445
implicada como responsable en la patognesis de la injuria por reperfusin. El
pico de produccin de radicales libres ocurre entre los primeros 4-7 minutos
de la reperfusin. Entre los diferentes radicales libres producidos durante
la reperfusin se encuentra el anin superxido, el cual es responsable
de la peroxidacin de las membranas celulares y de la estimulacin de la
expresin de las molculas de adhesin P-selectina e ICAM-1 en el endotelio
vascular, esto ltimo favorece la adhesin de los neutrfilos al endotelio
vascular.
Sin embargo, estos trabajos
(87-88)
fueron realizados en especies que
presentan diferencias importantes con el corazn humano, como ser
la concentracin de xantina oxidasa y la mayor circulacin colateral. El
conejo, al tener una reducida circulacin colateral y ausencia de la enzima
xantina oxidasa, representa una especie muy similar al humano, y esto
resulta importante al estudiar los mecanismos de proteccin miocrdica.
Por esto, en un trabajo realizados por nosotros (datos no publicados) en
corazones aislados e isovolmicos de conejo sometidos a isquemia global y
posterior reperfusin, observamos que el poscondicionamiento isqumico
disminuye en la misma magnitud el tamao de infarto (Figura 4). Un punto
importante a destacar es que en nuestro modelo experimental, utilizamos
solucin de Krebs-Henseleit para perfundir los corazones, este perfusato no
contiene neutrfilos que puedan producir radicales libres, y la produccin
de estas molculas inestables por parte de las clulas endoteliales y de los
miocitos es escasa
(89)
. Adems, al utilizar una especie como el conejo, que
al igual que el humano no posee la enzima xantina oxidasa, la participacin
de estos metabolitos, en este modelo experimental, es casi inexistente.
Figura 4: Se observa el tamao de infarto luego de 30 minutos de isquemia
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
44
global. Tanto el precondicionamiento como el poscondicionamiento isqumico
disminuyeron, en la misma magnitud el rea de infarto. *: p<0.05 vs control. :
Experimentos individuales. : media aritmtica. Pre-con: Precondicionamiento
isqumico. Post-con: Poscondicionamiento isqumico
Una posible hiptesis que explique el mecanismo del
poscondicionamiento isqumico podra ser la activacin del los receptores
de adenosina. As, Xu y col.
(90)
demostraron, que al administrar AMP 579,
un agonista A
1
y A
2
de los receptores de adenosina, durante la reperfusin,
el tamao de infarto disminuye significativamente. En el mismo sentido,
Budde y col
(91)
mostraron que la administracin de adenosina, durante la
reperfusin, disminuye el tamao de infarto en perros luego de 60 minutos
de isquemia. Este efecto slo estuvo presente si la droga se administraba por
un perodo de tiempo prolongado. Adems, recientemente ha sido mostrado
que la administracin de un agonista A
1
y A
2
durante la reperfusin reduce
el tamao de infarto a travs de la activacin de la PI3-kinasa, la kinasa
regulada extracelularmente (ERK) y el xido ntrico.
De esta manera, podra existir una relacin entre el
poscondicionamiento isqumico y la activacin de los receptores de
adenosina. Sin embargo ms estudios sern necesarios para dilucidar
su mecanismo intracelular dado que fenmeno de proteccin es ms
extrapolable al mbito clnico que el precondicionamiento isqumico sobre
todo en aquellos pacientes sometidos a angioplasta primaria.
Precondicionamiento isqumico, aspectos clnicos
Hasta aqu se han definido y descripto los mecanismos intrnsecos, conocidos
hasta el presente, involucrados en el precondicionamiento isqumico.
Como ha sido mencionado, este mecanismo protector ha sido evidenciado
a travs de la disminucin del tamao de infarto. Sin embargo, es difcil
evidenciarlo en el mbito clnico y slo en cuatro situaciones clnicas
podran hacer sospechar la aparicin del precondicionamiento isqumico.
- Angioplastia coronaria:
Durante los procedimientos de angioplastia se produce la
interrupcin transitoria de la circulacin coronaria, debido a que se realizan
insuflaciones repetidas del baln. Este protocolo remeda los modelos
de precondicionamiento realizados en los laboratorios de investigacin
bsica, por esto esta situacin ha sido propuesta como un modelo clnico
de precondicionamiento. As, Deutsch y col.
(92)
estudiaron, pacientes
sometidos a angioplastia a los cuales se le realizaron dos insuflaciones
44
del baln colocado en la arteria coronaria descendente anterior, de 90
segundos cada una. En ese trabajo, las manifestaciones agudas de isquemia
(dolor de pecho, cambios en el segmento ST, cambios en la presin arterial
pulmonar y concentracin de lactato) estuvieron reducidas durante la
segunda insuflacin, con respecto a la primera. Sin embargo, Oldroyd y
col.
(93)
realizaron un estudio similar, pero con insuflaciones de 60 segundos,
sin encontrar cambios significativos en el segmento ST ni en la produccin
de lactato. En relacin con esto, Cribier y col.
(94)
mostraron que pacientes
sometidos a angioplastia de la descendente anterior, pero con mltiples
insuflaciones del baln (5 o ms), presentaban menos manifestaciones de
isquemia aguda, tal como haba descripto Deutsch y col.
(92)
, pero al medir el
flujo colateral ste estaba aumentado, indicando que muchos de los efectos
protectores observados durante el procedimiento de angioplastia podran
ser explicados por un incremento en el flujo sanguneo colateral.
Aunque sera apresurado descartar la participacin del
precondicionamiento durante los procedimientos de angioplastia, su
demostracin requerir protocolos diseados para eliminar las influencias
del reclutamiento de vasos colaterales.
- Ciruga cardaca
En estudios experimentales desarrollados en animales la participacin
de la circulacin colateral como un factor que complica el anlisis del
fenmeno de precondicionamiento puede ser eliminado utilizando
isquemia global. En el mbito clnico, la isquemia global ocurre durante el
paro cardaco que se realiza en las cirugas de revascularizacin miocrdica.
Para comprobar la posible participacin del precondicionamiento durante
la ciruga cardaca, Yellon y col.
(95)
examinaron los efectos de 2 episodios de
isquemia de 3 minutos de duracin, seguidos cada uno por 3 minutos de
reperfusin, previo al clampeo de la arteria aorta por 10 minutos, sobre el
metabolismo de los fosfatos de alta energa. Se tomaron muestras biopsia
que demostraron un mayor contenido de ATP, luego de los 10 minutos de
isquemia global, en los corazones que fueron precondicionados con respecto
a aquellos que no fueron sometidos a un protocolo de precondicionamiento.
Estos resultados, aunque estn limitados a un aspecto pequeo del fenmeno,
sugieren que podra existir el precondicionamiento isqumico en corazones
humanos, y que este podra ser un medio ms para proteger a los mismos
de los efectos deletreos de la isquemia durante la ciruga cardaca. Queda
por dilucidar si este efecto beneficioso puede ser evidenciado a travs de
una reduccin en las reas de necrosis que aparecen durante la ciruga, por
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
448
una mejora en la funcin ventricular postquirrgica, por una disminucin
en el tiempo de recuperacin del paciente luego del acto quirrgico o por
una disminucin de la mortalidad.
- Infarto precedido por angina
La angina es la manifestacin clnica ms comnmente asociada
a la isquemia miocrdica
(96)
. Algunos investigadores han postulado que
episodios de angina, previos a un infarto de miocardio, podran tener
un efecto protector similar al del precondicionamiento isqumico
(97)
.
Sin embargo, los episodios de isquemia precondicionante deberan
ser lo suficientemente prolongados como para estimular la aparicin
del fenmeno de precondicionamiento y, adems deberan preceder
inmediatamente al infarto de miocardio. Quizs la nica situacin clnica
que podra cumplir con estos requisitos es la angina inestable. As, Matsuda
y col.
(97)
han mostrado que la fraccin de eyeccin, medida luego del infarto
de miocardio, es mayor en aquellos pacientes que tuvieron episodios de
angina en las seis semanas previas al infarto. Los autores sugieren que el
precondicionamiento isqumico podra ser el mecanismo involucrado
en esta proteccin, no obstante no debe ser descartada la presencia de
circulacin colateral y su influencia en la mejora de la funcin ventricular.
Los resultados de estudios similares parecen confirmar esta influencia. As,
Hirai y col
(98)
mostraron que la preservacin de una mejor funcin contrctil
en pacientes con angina previa al infarto estuvo directamente relacionada
con la presencia de circulacin colateral. De acuerdo con esto, Kloner y col.
(99)
describieron que pacientes que haban tenido episodios de angina dentro
de las 48 horas previas al desarrollo del infarto de miocardio presentaban
menor mortalidad intrahospitalaria, menor desarrollo de insuficiencia
cardaca y menor tamao de infarto, este ltimo estimado indirectamente
a travs de la medicin de la liberacin de CPK. Adems, esta poblacin de
pacientes tena similar desarrollo de circulacin colateral evaluada a travs
de angiografa. Dado que estos estudios presentan una gran cantidad de
variables no controladas deben ser analizados con extrema cautela.
- Angina de la primera marcha
Esta entidad se refiere al cuadro clnico caracterizado por angina
ante esfuerzos menores y que permite reanudar la actividad fsica sin que se
repitan los sntomas isqumicos. Esta presentacin puede observarse en un
porcentaje importante de los pacientes con angina de pecho
(100)
. Por otro
lado, es conocido que al repetir un test de ejercicio en este tipo de pacientes
44
un alto porcentaje de los mismos prolonga el tiempo hasta la aparicin de
la angina o hasta la aparicin de cambios en el segmento ST
(101)
.
Una posible explicacin para este fenmeno es la vasodilatacin
coronaria secundaria al aumento de la demanda de O
2
por parte del msculo
cardaco. Otra posibilidad es la aparicin de un efecto entrenamiento, que
permitira desarrollar el esfuerzo con menor consumo de O
2
. Pero a partir
del descubrimiento del precondicionamiento isqumico, este surge como
una hiptesis alternativa para explicar este cuadro clnico.
Algunos estudios realizados en pacientes con lesin nica de
la arteria coronaria descendente anterior y marcapaseo auricular, con
evidencia de isquemia, han mostrado que la repeticin de la estimulacin
luego de 5 a 10 minutos de reposo provoca menor desnivel del segmento
ST en el electrocardiograma y menor frecuencia de aparicin de angina,
utilizando la misma frecuencia de estimulacin; estos cambios ocurrieron
sin modificaciones en el flujo coronario
(102)
. En otro trabajo
(103)
se estudiaron
pacientes con angina crnica estable, a los cuales se les realizaron 3 pruebas
ergomtricas consecutivas, la segunda 10 minutos luego de la primera y la
tercera 2 horas despus. Tanto en la segunda como en la tercera prueba se
observ mayor tiempo hasta alcanzar 1.5 mm de infradesnivel del segmento
ST y hasta la aparicin de angina. El consumo de oxgeno, objetivado a
travs del clculo del doble producto, fue mayor en la segunda prueba con
respecto a la primera, en cambio en la tercera no fue diferente a la primera.
Los autores postulan que el precondicionamiento isqumico podra ser el
factor causante de esta adaptacin.
A pesar de la existencia de diversos estudios clnicos que ya han sido
mencionados
(91-93, 97, 99)
, los hallazgos experimentales realizados en animales
acerca del fenmeno de precondicionamiento no pueden ser extrapolados
directamente al humano. Adems, los estudios clnicos realizados han utilizado
ndices indirectos para objetivar la existencia del precondicionamiento,
tales como funcin contrctil, cambios electrocardiogrficos y evidencia
bioqumica de dao celular. La modificacin de estas variables podra
tener un mecanismo diferente al del precondicionamiento clsico. Por
ltimo, otra limitacin importante de estos estudios es la evaluacin de
la circulacin colateral, uno de los ms importantes determinantes de la
severidad de la isquemia, que no siempre puede ser cuantificada.
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Pr e Ps-
Condicionamento
Isqumico
Miocrdico
Otoni M. Gomes,
Ubirajara Fernandes Valladares,
Victor Murad
A preservao da integridade miocrdica depende
fundamentalmente da relao entre oferta e demanda dos substratos
metablicos essenciais, tendo como fator decisivo o fluxo coronrio, que
responsvel pelo abastecimento celular. Em circunstncias adversas as
seguintes determinantes respondem pela capacidade de sobrevivncia
miocrdica:
1-Reserva Coronria
2-Reserva metablica / Adaptao Isqumica
O fenmeno de Reserva Coronria pode ser demonstrado por
fluxometria, pela hiperemia reativa que sucede a ocluso de uma artria
coronria por intervalo de dez segundos, sendo que ocluses de apenas
um segundo j determinam reperfuso com fluxo aumentado, estimando-
se como normal hiperfluxo com valores cinco vezes maiores do que
o basal, ou seja, de 250 ml para 1.250ml / min., ou 0,9ml/g de miocrdio
para 4,5ml/g
(1)
. Arteriopatias coronrias, incluindo disfuno endotelial,
e alteraes no fator de resistncia extravascular, dentre outros, podem
alterar significantemente a Reserva Coronria.
Reserva Metablica / Tolerncia Isqumica, o recurso pelo o
qual o miocrdio capaz de apresentar modificao sensvel na sua
necessidade de oxignio para proteger-se da isquemia, seja reduzindo seu
inotropismo e tenso miofilamentar, seja modificando vias enzimticas
para menor consumo energtico. O fenmeno de Adaptao Isqumica
bem caracterizado no Precondicionamento Isqumico, onde est
Captulo
31
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40
consistentemente demonstrado, que um perodo curto de isquemia,
sucedido por outro de reperfuso, aumenta a tolerncia do miocrdio para
a anxia e prolonga o tempo necessrio para a degenerao com necrose.
Embora um simples episdio de isquemia transitria possa produzir
cardioproteo, episodios repetitivos de breve ocluso, se forem freqentes
e prximos podem determinar taquifilaxia e resultar em dano miocrdico.
Da maior ou menor expresso das propriedades de Adaptao/
Resistncia Isqumica, depender a evoluo da isquemia miocrdica
para as condies de necrose, aturdimento (stunning) ou hibernao.
O atordoamento, sendo a leso ultra-estrural mxima reversvel e a
hibernao representando a condio de sobrevivncia tecidual com fluxo
mnimo otimizado, pela capacidade mxima de adaptao isqumica, ou
de Reserva Metablica mnima sustentvel (Quadro 1).
Quadro 1 - MECANISMOS ANTI-ISQUMICOS DE DEFESA MIOCRDICA
I - RESERVA CORONRIA / HIPEREMIA REATIVA
II - RESERVA METABLICA / TOLERNICA ISQUMICA PRECONDICIONAMENTO
1 - TRANSITRIO OU INDUZIDO
2 - PERMANENTE OU ESTRUTURAL
Dependendo do maior ou menor sucesso desses mecanismos de defesa, da situao de isquemia o
miocrdio pode recuperar-se normalmente ou apresentar-se nas seguintes condies Quadro 2:
Quadro 2 - RESULTANTES MIOCRDICAS ISQUMICAS
a. INFARTO
Precondicionamento ineficaz
b. ATORDOAMENTO ou LESO MXIMA REVERSVEL
Precondicionamento parcialmente eficaz
c. HIBERNAO
Precondicionamento otimizado para fluxo mnimo disponvel
Por precondicionamento isqumico (PCi) entende-se a proteo
adquirida pelo miocrdio, quando submetido a perodos intermitentes de
isquemia e reperfuso ( variveis de meio minuto at cinco minutos de
durao por ciclo) antes de ser exposto a perodo de isquemia contnua
por mais de dez minutos, sendo que os seguintes efeitos benficos esto
4!
bem demonstrados: reduo da intensidade e freqncia dos episdios de
angina (warm up phenomenon), do supradesnvel do Segmento ST, da
depleo de ATP, da liberao enzimtica ( CK-MB, Troponina ), da produo
de cido lctico e de radicais livres, da apoptose, do dano ultraestrutural,
da rea de infarto, da incidncia de arritmias, do remodelamento nocivo,
da ativao de leuccitos, da hospitalizao, da mortalidade e tambm
protege o endotlio na reperfuso.
O mecanismo do PCi envolve efetores e mediadores tais como a
bomba Na+/H+, adenosina, agonistas de adenosina e da PKC, abertura
dos canais de KATP sensveis, doadores de xido ntrico, radicais livres de
oxignio dentre outros.
A ativao dos canais de KATP sensveis o maior mecanismo de
proteo tambm contra a injria microvascular causadora do fenmeno de
bloqueio de reperfuso ( no-reflow phenomenon).
Na evoluo desses conhecimentos, Murry, Jennings e Reimer
(2)
, em
1986, demonstraram pela primeira vez a capacidade de adaptao isqumica
auto-regulada do miocrdio, retardando sua necrose. Compararam,
experimentalmente, a rea de necrose resultante de 40 minutos de ocluso
coronria, em dois grupos, com ou sem precondicionamento por quatro
perodos de cinco minutos de isquemia, intercalados com quatro perodos de
5 minutos de reperfuso, seguidos de 40 minutos de isquemia, e observaram
reduo de aproximadamente 75% na extenso de rea infartada, sem que
houvesse variao significativa do fluxo coronrio colateral nos dois grupos
(Fig. 1).
Fig.1- Diagrama de Murry et al.
(2)
, mostrando reduo acentuada na
extenso da rea infartada, mesmo sem variao significativa da circulao
colateral.
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42
Patel e Gross
(3)
, em 1990, demonstraram que o fenmeno do
precondicionamento est intimamente dependente da ativao dos canais
de K sensveis ao ATP (KATP), aumentando as reservas miocrdicas de
energia. Estudos subsequentes de Murry et al.
(4)
, em 1990, confirmaram o
precondicionamento como importante mecanismo de defesa do organismo
na proteo contra a isquemia aguda, motivando interesse contnuo de
pesquisas correlatas.
Liu et al
(5)
, em 1991, demonstraram em coraes de coelhos, que o
precondicionamento ativa os receptores A1 de adenosina, aumentando a
concentrao celular de adenosina, o que favorece a preservao do ATP.
Yellon et al.
(6)
, em 1993, estudaram pacientes humanos submetidos
a cirurgia cardaca e empregaram pinamento artico intermitente para
precondicionamento. Constataram, no grupo sem precondicionamento,
reduo da concentrao de ATP de 216 microMol para 68 microMol
aps 10 minutos de isquemia; no grupo precondicionado a reduo foi de
206 para 120 microMol.. Wang et al.
(7)
, comprovaram proteo eficaz com
esquema bem mais simples, utilizando 5 minutos de isquemia, seguidos
de 5 minutos de reperfuso, antes de isquemia continuada de 30 minutos:
constataram reduo da queda de ATP e de glicognio, reduo do
acmulo de neutrfilos na regio reperfundida e diminuio significante
da apoptose na rea comprometida.
Goto et al.
(8)
, em 1995, ressaltaram o papel da bradicinina como
indutora de precondicionamento e Gray et al.
(9)
, em 1997, destacaram a
importncia da Protena Kinase C (PKC) no mecanismo do fenmeno.
Garlid et al.
(10)
, em 1997, confirmaram a abertura de canais KATP no
precondicionamento, associada com a inibio da ATPase. Avano
considervel proporcionaram as pesquisas demonstrando a importncia
do papel dos radicais livres de oxignio, na abertura do KATP, assinalando
o vnculo entre o incio da anaerobiose e o estabelecimento do
precondicionamento
(11-13)
. Ghosh, Standen e Galianes
(14)
comprovaram
que a proteo mxima do precondicionamento para 90 minutos de
isquemia.
Do ponto de vista clnico, o precondicionamento constitui defesa natural
nos pacientes portadores de coronariopatias, que apresentam quadros
anginosos peridicos, tornando-os mais resistentes isquemia e mais
protegidos contra os danos do infarto
(15-18)
.
O precondicionamento pode ser induzido terapeuticamente por
manobras de ocluso intermitente da aorta ou de artrias coronrias na
cirurgia aberta, pela ocluso endovascular com balo pr-angioplastias e
43
tambm farmacologicamente por algumas drogas como a adenosina
(8,19-21)

e inibidores de benzodiazepnicos, como o flumazenil
(22)
. Tambm tem-se
demonstrado que exerccios repetidos ou taquicardia induzida promovem
precondicionamento
(23)
.
Circunstncias especiais, como a idade avanada, diabetes e
hipotermia diminuem ou anulam a possibilidade de precondicionamento.
Recentemente constatou-se em cultura de clulas e em coraes isolados
que os benzodiazepnicos
(24)
, com enfoque no midazolam, anulam ou
diminuem acentuadamente a capacidade de defesa miocrdica pelo
precondicionamento. Esses fatores podem ser responsveis pela falha de
resposta precondicionante em estudos de pacientes durante revascularizao
miocrdica
(25)
.
Embora existam evidncias bem sustentadas da eficcia de um s
perodo de cinco minutos de isquemia sucedido de outros cinco minutos
de reperfuso imediatamente antes da isquemia coronria prolongada, o
benefcio j foi tambm demonstrado com emprego de ciclos com perodos
de 2 a 3 minutos de isquemia e reperfuso.
Com relao hipertrofia miocrdica, previamente constatou-se
ausncia da propriedade de precondicionamento, contudo presentemente,
sabe-se que a hipertrofia j um estmulo precondicionante, dando
ao miocrdio hipertrfico proteo especial contra a isquemia, muito
semelhante ao obtido pelo precondicionamento agudo induzido
(26,
27)
justificando a classificao do precondicionamento, aqui adotada,
em permanente ou estrutural e transitrio ou induzido, para melhor
entendimento do fenmeno.
Outra condio especial que adquire destaque progressivo
de investigao e de perspectivas teraputicas o conceito de Ps-
Condicionamento Isqumico, que pode ser induzido aps a isquemia
miocrdica sustentada ou infarto, diminuindo acentuadamente os danos
da reperfuso. Tem por fundamentos os mesmos substratos celulares do
precondicionamento e pode ser provocado pela seqncia de meio a um
minuto de reperfuso seguido de um minuto de isquemia antes da reperfuso
continuada mantida
(28-30)
. Diferentemente do potencial de benefcios do
precondicionamento, que recurso teraputico propcio de execuo
na proteo da isquemia de induo cirrgica, o Ps-condicionamento
tem aplicao mxima no tratamento clnico de salvamento de coraes
infartados, porque na clnica no possvel prever-se o momento de
incio do infarto para aplicar recursos de precondicionamento transitrio
ou induzido. Aqui, possvel conjeturar-se sobre o sucesso de esforos
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44
futuros na obteno do precondicionamento permanente ou estrutural,
possivelmente por teraputica molecular.
Uma das mais recentes e promissoras conquistas referentes ao pr
e ps-condicionamento constitui a identificao dos Poros de Transio da
Permeabilidade Mitocondrial por Hausenloy et al.
(31)
e a constatao de que
o bloqueio dos mesmos parte do mecanismo de precondicionamento,
observando-se que seu bloqueio no primeiro minuto da reperfuso ps-
isqumica (ps-condicionamento) reduz acentuadamente a leso miocrdica.
Novas fronteiras esto tambm abertas e suscitando investigaes muito
promissoras visando as aplicaes clnicas na proteo de outros rgos,
porque j est bem evidente a capacidade de precondicionamento desde a
musculatura esqueltica, at rgos vitais como o crebro, fgado, pncreas
e pulmes
(3234)
.
45
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48
FENOMENO DE
LA ESCALERA:
ALTERACIONES
EN EL CORAZON
INSUFICIENTE
Martin G. Vila Petroff
Julieta Palomeque
Alicia Mattiazzi
ANTECEDENTES
Los factores ms importantes para determinar la fuerza de contraccin
del msculo cardiaco son: la longitud de la fibra al fin de distole (precarga),
la resistencia a la contraccin (poscarga), la estimulacin b-adrenrgica y
el intervalo entre las contracciones.
(1)
Esta ltima, tambin denominada
relacin fuerza-frecuencia, fue descripta inicialmente por Bodwich en 1871,
al observar que si un corazn de batracio permaneca sin contraerse y luego
era estimulado, el primer latido era menos vigoroso que los siguientes.
(2)

La esquematizacin de este experimento da una imagen semejante a una
escalera por lo que al aumento de la fuerza de contraccin producida
por el aumento de la frecuencia de estimulacin se la denominara como
fenmeno de la escalera (figura 1). Este aumento de contractilidad que ocurre
independientemente del control neurohumoral, en respuesta al aumento
de la frecuencia de estimulacin, es un fenmeno altamente conservado
entre las distintas especies, incluido el hombre. Incluso, las alteraciones de
la relacin fuerza-frecuencia se consideran como un elemento diagnstico
de la insuficiencia cardiaca, entidad patolgica en la que la tpica escalera
positiva del corazn sano, se encuentra invertida o ausente.
La importancia fisiolgica de la escalera positiva se pone de
manifiesto durante el desarrollo de ejercicio. Cuando se requiere un
aumento transitorio del gasto cardiaco, como ocurre durante el ejercicio,
se produce un aumento de los niveles de catecolaminas circulantes, que
provoca un aumento de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad. En
los sujetos sanos, hasta un 40% del aumento del gasto cardiaco depende del
Captulo
32
4
aumento de la contraccin determinada por el aumento de la frecuencia
cardiaca.
(3)

La relevancia de este mecanismo intrnseco del miocardio es
an ms evidente cuando se observa que los pacientes con insuficiencia
cardiaca o los modelos experimentales de insuficiencia miocrdica, que
habitualmente presentan escalera negativa, no son capaces de satisfacer
ni siquiera los requerimientos metablicos mnimos producidos durante el
ejercicio moderado.
En la ltima dcada, la relacin entre la frecuencia de estimulacin
y la fuerza de contraccin ha sido extensamente revisada.
(4-6)
Las nuevas
tcnicas experimentales disponibles actualmente, han permitido una ms
acabada comprensin de los mecanismos celulares involucrados en este
fenmeno. En el presente captulo, se examinar en detalle los mecanismos
subcelulares involucrados en el aumento de contractilidad producido por el
aumento de la frecuencia de estimulacin y sus alteraciones en el corazn
insuficiente.
MECANISMOS SUBCELULARES DE LA ESCALERA POSITIVA.
Antes de discutir los mecanismos subcelulares de la escalera
positiva sera coveniente repasar cmo son los movimientos de Ca
2+
en el
acoplamiento xcito-contractil (figura 2). De este esquema surge: 1) que un
Figura 1: Esquema representativo del fenmeno de la escalera. Luego
de un periodo de reposo, se comienza a estimular a una intensidad y frecuencia
constantes. Se puede observar que la fuerza aumenta con cada latido, dando una
imagen semejante a la de una escalera. Modificado de Cingolane H.E. y houssay
A.B. en Fisiologa Humana, (ed) El Ateneo, 2000, Buenos Aires.
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40
aumento en la contractilidad puede resultar de un aumento del Ca
2+
i
o de
un aumento en la respuesta al Ca
2+
de las protenas contrctiles y 2) que
el aumento del Ca
2+
i
puede resultar fundamentalmente de: a) un aumento
en la entrada de Ca
2+
a la clula. Cuanto mayor es la entrada, ms Ca
2+
se
libera del retculo sarcoplamtico (RS) para una dada carga del mismo y
b) un aumento en la carga de Ca
2+
del RS. En este caso, cuanto mayor es
la carga, mayor es la liberacin para una dada entrada de Ca
2+
. La carga
del RS estara determinada a su vez, por la competencia entre la retoma
de Ca
2+
por la Ca
2+
ATPasa del RS (SERCA2) y la extrusin del ion por el
intercambiador Na
+
/Ca
2+
(NCX).
Si bien es sabido que el efecto inotrpico positivo del fenmeno
de la escalera, se debe a una mayor disponibilidad de Ca
2+
a nivel de los
miofilamentos (aumento en la amplitud del transitorio de Ca
2+
intracelular)
(7-
9)
(Figura 3), los mecanismos subcelulares que determinan dicho aumento
Figura 2. Esquema de los mecanismos que participan del aclopamiento
xcito-contrctil. Durante el potencial de accin se genera una corriente de Ca
2+

que entra a travs de los canales de Ca
2+
dependientes del voltage o receptores de
dihidropiridinas (DHPR), que inclue la liberacion de una cantidad mayor del ion
del retculo sarcoplasmtico (SR) a travs de los receptores de rianodina (RYR).
El aumento de Ca
2+
determina la interaccion de los miofilamentos produciendo
la contracion. Otro mecanismo que podria participar del aumento del Ca
2+
, es
el intercambiador Na+/Ca
2+
(NCX), aumentando la entrada de Ca
2+
a travs del
modo revertido del NCX o disminuyendo su extrusin a travs del modo directo.
Los mecanismos que disminuyen con el Ca
2+
, produciendo la relajacin, son
principalmente la SERCA2a, o bomba de Ca
2+
del RS, y el NCX operando en su
modo directo, aunque tambn la Ca
2+
ATPasa de la menbrana plasmtica y el
transportador de Ca
2+
mitocondrial contribuyen con alrededor del 1% a la remocin
del Ca2+.
4!
no han sido totalmente aclarados. Las evidencias experimentales indican que
el aumento del transitorio de Ca
2+
intracelular que ocurre con el aumento
de la frecuencia de estimulacin sera consecuencia de un aumento en el
contenido y en la liberacin de Ca
2+
por el RS.
(10)
El aumento de la carga de
Ca
2+
del RS se debera a: 1) un aumento en la entrada de Ca
2+
a la clula a
travs de los canal de Ca
2+
tipo L, como resultado del aumento del nmero
de despolarizaciones por unidad de tiempo
(11)
y 2) un aumento en el Ca
2+

diastlico que ocurre fundamentalmente por el NCX.
(9,10,12)

El NCX, presente en la membrana plasmtica de la mayora de las
clulas, es un contratransportador electrognico que a concentraciones
diastlicas de Na
+
, acta extruyendo un ion Ca
2+
por cada tres iones Na
+

que entran en el miocito. La direccin del movimiento de Ca
2+
por este
Figura 3. Efecto del aumento de la frecuencia de estimulacin sobre la contraccin
y el transitorio de Ca
2+
, en un miocito de gato. Tpco registro continuo de longitud
celular a las frecuencias de estimulacin indicadas en la figura (lpn, latidos por
minuto). Debajo se observan los trazos individuales de contraccin y su respectivo
transitorio de Ca
2+
, a los momentos indicados por las letras a-e en el registro
continuo. El aumento gradual de la frecuencia de estimulacin como del transitrio
de Ca
2+
, Modificado de Vila Petroff M.G. y colaboradores, J Physiol, 550,3: 801-817;
2003
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42
transportador depende tanto de las concentraciones intra y extracelulares
de Na
+
y Ca
2+
, como del potencial de membrana, siendo su potencial de
inversin -40 mV (cuando el potencial de membrana est por debajo de
ste, acta en su modo directo, sacando Ca
2+
y haciendo entrar Na
+
, y
cuando est por encima, trabaja en modo revertido, haciendo lo opuesto).
En los miocitos cardacos, el NCX opera mayoritariamente en su modo
directo, teniendo as un rol preponderante en el control de la relajacin,
del Ca
2+
diastlico y de la carga del RS. En el pico de la despolarizacin,
el NCX puede funcionar de modo revertido. Trabajando de este modo, el
NCX podra producir una entrada de Ca
2+
durante el potencial de accin
que contribuyera a la carga del RS, que activase directamente a los
miofiamentos y/o que gatillase la liberacin de Ca
2+
del RS. Sin embargo,
estudios recientes han revelado que, en condiciones fisiolgicas, esta
entrada de Ca
2+
a travs del NCX parece ser escasa e irrelevante en el
acoplamiento xcito-contractil.
(10)
Uno de los mecanismos por medio del
cual el NCX podra contribuir al efecto inotrpico positivo del fenmeno
de la escalera sera por la falta de tiempo para la extrusin de Ca
2+
como
resultado de la disminucin del intervalo diastlico que se produce al
aumentar la frecuencia de estimulacin.
(9)
Por otra parte, debido a que el
aumento de la frecuencia de estimulacin tambin est asociado con un
aumento del Na
+
i,
que resulta del mayor nmero de despolarizaciones por
unidad de tiempo,
(12)
el NCX tambin podra contribuir a la escalera positiva,
a travs de una regulacin Na
+
-dependiente. En este caso, la extrusin de
Ca
2+
por el modo directo del NCX estara limitada, en tanto que la entrada
del mismo por el modo revertido se vera favorecida. Sin embargo, estudios
recientes que muestran una disociacin temporal entre el aumento del
Na
+
i
y el aumento de contractilidad provocado por el incremento en la
frecuencia de estimulacin, sugieren que el NXC no participara en el
fenmeno de la escalera a travs de un mecanismo Na
+
-dependiente.
(9)
La
figura 4 muestra un ejemplo de dicha disociacin. En este experimento,
realizado en un miocito de gato, se observa claramente que el mximo
aumento de contractilidad producido por un incremento en la frecuencia
de estimulacin de 10 a 50 latidos por minuto, se produce anticipadamente
al aumento del Na
+
i
. Es importante destacar sin embargo, que estudios en
otras especies, distintas del gato, han mostrado una correlacin positiva
entre el aumento del Na
+
i
y el aumento de fuerza producido por el aumento
de la frecuencia de estimulacin, indicando que al menos en algunas
especies el NCX, podra contribuir a la escalera positiva a travs de una
regulacin mediada por Na
+
.
43
Tanto el mayor influjo de Ca
2+
por los canales tipo L como la acumulacin
del mismo ion producida por el NCX, por los mecanismos antes descriptos,
promueven un aumento en la carga y en la liberacin de Ca
2+
del RS a
medida que aumenta la frecuencia de estimulacin.
Otro mecanismo que podra contribuir al aumento del Ca
2+

intracelular provocado por el aumento de la frecuencia de estimulacin
sera la activacin de la protena quinasa dependiente de Ca
2+
-calmodulina
(CaMKII).
(10)
La activacin de esta enzima podra producir un aumento en
la retoma de Ca
2+
por el RS a travs de la fosforilacin del sitio de Treonina
17 (Thr
17
) de fosfolamban. Esto llevara a una mayor carga de Ca
2+
del RS
y a una mayor liberacin del mismo ion. Experimentos recientes indican
adems que la fosforilacin del canal de rianodina dependiente de CaMKII
contribuira tambin a la mayor liberacin de Ca
2+
por el RS. en la liberacin
de Ca
2+
por el RS cuando aumenta la frecuencia de estimulacin.
(13)
Sin
Figura 4. Efecto del aumento de la frecuencia de estimulacin sobre la
amplitud de contraccin y el Na
+
i. Registro continuo de longitud celular de un
miocito en el que la frecuencia de estimulacin se increment de 10 a 50 latidos
por minuto (lpm). Los espacios en blanco en el registro continuo corresponden a las
medidas de Na
+
que se grafican debajo. El aumento de temporalmente disociado
del efecto inotrpico positivo evocado por el incremento en la frecuencia de
contraccin. Modificado de Vila Petroff M.G. y colaboradores, J Physiol, 550.3:801-
817;2003
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
44
embargo, la importancia de la contribucin de estos mecanismos en la
escalera positiva no ha sido dilucidada an. El resultado de los mecanismos
hasta aqu mencionados sera que: a medida que aumenta la frecuencia
de estimulacin hay ms Ca
2+
disponible en el RS para ser liberado,
generando un mayor transitorio de Ca
2+
y en consecuencia un aumento en
la contractilidad.
Figura 5. Esquemas representativos de la relacion fuerza-frequencia en
trabculas estimuladas electricamente de un corazn sano (panel superior) y de
dos corazones insuficientes de humano. La relacion fuerza-frequencia invertida se
define como una disminucin en la fuerza desarrollada a medida que aumenta
la frequecia de estimulacin. Esto puede ser el resultado de una disminucin en la
fuerza sistlica (panel central) , de un aumento en la fuerza diastlica (panel inferior)
, o de que ambos mecanismos estn presentes, cuando aumenta la frecuencia de
estimulacion . Modificado de Schillinger W. y colaboradores , Basic Res Cardiol. 93:
38-45, 1998
45
ALTERACIONES DEL FENMENO DE LA ESCALERA EN EL
CORAZN INSUFICIENTE
Como se mencion previamente, en el corazn insuficiente se ha
observado que la relacin fuerza-frecuencia est invertida o ausente.
(14,15)

La escalera negativa se ha visto experimentalmente tanto en preparaciones
enteras como en miociocitos aislados y clnicamente, en estudios que
revelan una reduccin en la funcin cardiaca a medida que aumenta la
frecuencia de estimulacin.
(16)
De experimentos in vitro surge adems, que
la disminucin en la fuerza desarrollada producida por el aumento de la
frecuencia de estimulacin podra producir, en la insuficiencia cardiaca,
una alteracin en la funcin sistlica, o en la funcin diastlica o una
combinacin de ambas (ver figura 5). A continuacin se examinaran las
posibles alteraciones subcelulares y moleculares que podran subyacer a la
inversin del fenmeno de la escalera en el corazn insuficiente.
ALTERACIONES SUBCELULARES
El corazn insuficiente se caracteriza, entre otras cosas, por una
alteracin en el manejo del Ca
2+
intracelular que lleva a una disminucin
del Ca
2+
sistlico y a un aumento del Ca
2+
diastlico, resultando en una
disfuncin contrctil. Un aspecto importante de esta alteracin en la
contraccin del corazn insuficiente, es que sta se hace ms pronunciada
a medida que aumenta la frecuencia de estimulacin. Como se demostr en
la figura 3, en el corazn normal, el aumento de la contractilidad inducido
por el incremento en la frecuencia de estimulacin est asociado con un
aumento del transitorio de Ca
2+
intracelular. En el corazn insuficiente,
en cambio, el aumento de la frecuencia de estimulacin est asociado con
una disminucin del transitorio de Ca
2+
intracelular. El consenso general
entre los distintos autores indica que la disminucin del transitorio de Ca
2+

intracelular observada en el corazn insuficiente radica fundamentalmente
en una alteracin en la carga del RS y en consecuencia en la liberacin
de Ca
2+
por el mismo.
(17)
La figura 6 muestra el efecto del aumento de la
frecuencia de estimulacin sobre el contenido de Ca
2+
del RS, evaluado
a travs de la contractura inducida por una brusca disminucin de la
temperatura, intervencin que provoca el vaciamiento instantneo del
Ca
2+
del RS, indicando la carga del mismo. En el corazn sano, la escalera
positiva est acompaada por un aumento paralelo del contenido de Ca
2+

del RS. En cambio, en el corazn insuficiente el contenido de Ca
2+
del RS
no cambia con el aumento de la frecuencia de estimulacin en tanto que la
fuerza desarrollada disminuye. Estos resultados sustentan la hiptesis de que
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
4
la alteracin fundamental responsable de la escalera negativa en el corazn
insuficiente estara mediada por una la disminucin en la carga de Ca
2+
por
el RS. Sin embargo, no se pueden descartar otras alteraciones que podran
estar vinculadas con el canal de Ca
2+
tipo L o con el canal de rianodina, y
que podran afectar la liberacin de Ca
2+
inducida por Ca
2+
. Respecto a los
canales de Ca
2+
, la informacin es controvertida. Mientras que en varios
estudios no se detectaron cambios significativos en la densidad de corriente
de miocitos insuficientes,
(18)
en un estudio ms reciente se encontr que
la corriente de Ca
2+
estaba disminuida en los miocitos insuficientes.
(19)
En
cuanto a la funcin del canal de rianodina, se han descripto en el corazn
insuficiente tanto una disminucin en su actividad
(20,21)
como la ausencia
de cambio.
(22)
Estudios recientes han descripto una hiperfosforilacin del
canal de rianodina que llevara a una prdida de Ca
2+
en distole.
(21)
Estos
resultados dispares, no solo impiden sacar una conclusin certera sobre
la contribucin del canal de Ca
2+
y de rianodina en la escalera negativa
del corazn insuficiente, sino que adems refuerzan la teora de que la
alteracin fundamental se encuentra a nivel de la retoma de Ca
2+
por el
RS.
Figura 6. Reacion Fuerza-Frecuencia y contenido de Ca2 del RS. Musculos
papilares provenientes de ventrculos humanos fueron estimulados a varias
frecuencias a 37C y luego de que la fuerza se estabilizara , se indujo una contractura
al bajar bruscamente la distintas frecuencias, es un ndice de la carga de Ca2 del
RS (la fuerza est normalizada con respecto a la producida a 0,2Hz). Modificado de
Pieske B. y colaboradores, Circ Res, 85:38-46, 1999.
4
ALTERACIONES MOLECULARES
Como se mencion previamente, la carga de calcio del RS depende
del balance entre la retoma de Ca
2+
por la SERCA2 y la extrusin del ion por
el NCX. En el corazn insuficiente, se ha demostrado que la expresin y la
actividad de la SERCA2 estn disminuidas
(10,23)
y que la expresin del NCX
est aumentada.
(24)
Estos cambios en la SERCA2a y el NCX favoreceran una
mayor extrusin de Ca
2+
por el NCX y una menor retoma de Ca
2+
por el RS,
que resultara en una menor carga y liberacin de Ca
2+
, y en consecuencia
en una menor activacin de las protenas contrctiles en el corazn
insuficiente. Una de las evidencias ms contundentes que demuestran que
la disminucin de la SERCA2 sera determinante de la escalera negativa,
surge de los resultados obtenidos en miocitos insuficientes en los que se
restableci la SERCA2 a su nivel normal a travs de su sobreexpresin,
usando transferencia gnica mediada por adenovirus. En estos miocitos se
restituy la escalera positiva tpica de los corazones sanos.
(25)
Sin embargo, el manejo del Ca
2+
intracelular no est regulado
exclusivamente por la expresin de estas protenas sino que adems, su
regulacin est ntimamente ligada a la homeostasis del Na
+
intracelular,
a travs de su efecto sobre la actividad de NCX. En recientes experimentos
en miocitos aislados de corazones insuficientes, se han encontrado
niveles aumentados de Na
+
intracelular
(26)
debido, probablemente, a una
disminucin en la expresin de la Na
+
/K
+
ATPasa.
(27)
Considerando que el
Na
+
modula al NCX y ste a la funcin contrctil, es razonable sospechar
que el intercambiador tambin juegue un rol preponderante en la ausencia
o negativizacin del fenmeno de la escalera. El elevado Na
+
intracelular
favorecera el influjo y limitara el eflujo de Ca
2+
por el NCX an, a bajas
frecuencias de estimulacin. Este aumento del Ca
2+
intracelular a su vez,
tendra consecuencias sobre la contractilidad y el fenmeno de la escalera
del corazn insuficiente. A frecuencias de estimulacin bajas, contribuira
a mantener elevada la carga del RS, contrarrestando as el balance
desfavorable que existe entre la SERCA2 y el NCX en el corazn insuficiente.
Esto explicara el hecho de que los corazones insuficientes presenten, a bajas
frecuencias, una contractilidad similar a la de los corazones sanos.
(26,28)
Sin
embargo, este mecanismo llevara a que el SR se encuentre relativamente
lleno a bajas frecuencias de estimulacin y conspirara as contra un aumento
en la carga del mismo a mayores frecuencias de estimulacin. Adems, la
acumulacin progresiva del Na
+
intracelular, inducida por el aumento de
la frecuencia de estimulacin, provocara una entrada an mayor de Ca
2+

a la clula, que no puede ser enteramente retomada por el RS debido a
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
48
la reducida expresin/actividad de la SERCA2. Este ingreso adicional de
Ca
2+
a la clula podra limitar la disfuncin sistlica pero llevara, como
se observa en la figura 4, a la disfuncin diastlica presente en el corazn
insuficiente.
CONCLUSIN
El aumento de la frecuencia de estimulacin pone en marcha
una serie de mecanismos que modulan la contractilidad miocrdica. En
el corazn sano, el mecanismo dominante del efecto inotrpico positivo
inducido por el aumento de la frecuencia de estimulacin, sera un
aumento del Ca
2+
intracelular provocado por una mayor carga y liberacin
de Ca
2+
por el RS. Siendo los principales responsables, la mayor entrada
de Ca
2+
por el canal de Ca
2+
de tipo L y la menor extrusin del ion por el
NCX. En el corazn insuficiente, la escalera negativa estara vinculada con
una alteracin en el manejo del Ca
2+
intracelular. Sin embargo, debido a la
presencia de mltiples alteraciones a nivel de la expresin/actividad proteica
y de la homeostasis inica en el corazn insuficiente, resulta sumamente
difcil concluir inequvocamente, cuales son los principales mecanismos
responsables. Simplificando, los datos disponibles actualmente, indican
que la escalera negativa y el desperfecto en el manejo del Ca
2+
intracelular
radican fundamentalmente en: 1) La competencia despareja entre la
actividad de la SERCA2 y el NCX, que favorece a este ltimo y resulta en
una disminucin en la retoma de Ca
2+
por el RS y en una mayor prdida
de Ca
2+
de la clula al espacio extracelular y 2) un elevado Na
+
intracelular
que modula al NCX, favoreciendo la sobrecarga de Ca
2+
y la disfuncin
diastlica.
4
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
482
FISIOLOGIA
APLICADA DA
RESPIRAO

Rafael Diniz Abrantes,
Otoni Moreira Gomes
A Histria da medicina j revelou ilustres personagens, que
contriburam para explicar as obscuridades do corpo humano. A formao
do homem se deu a partir de um simples ato e de complexidade inigualvel
para sua compreenso, como citado no Livro Sagrado da Gnesis, captulo
2, versculo 7: Ento o Senhor Deus formou o homem do p da terra
e soprou em suas narinas o sopro da vida; e o homem foi feito alma
vivente.
A curiosidade para o entendimento da fisiologia da respirao
antiga. Descries do sculo XIII, perdidas no tempo sobre a ntima relao
pulmes-corao por Avicena, originalmente Ibn- an- Nafis (1210-1288),
antigo Egito, foram resgatadas aps uma verdadeira varredura bibliogrfica,
em 1922.
Assim, at o sculo XVI, a crena na existncia de poros interventriculares
para justificar a presena do sangue em ambas as cmaras ventriculares do
corao era muito bem aceita
(1-3)
.
No Mundo Ocidental, coube a Miguel Servet (1533), a descrio da
pequena circulao. Tambm, em 1545, a importncia vital da ventilao
pulmonar j era preocupao teraputica, existindo descrio de estudo
com traqueostomia realizada em porco por Andras Vesalius.
Extenuantes pesquisas realizadas por Malpighi (1628-1694), revelaram
a existncia dos capilares pulmonares. William Harvey, em 1620, descreveu
o movimento circulatrio, caracterizando a ejeo sangnea por meio de
artrias e o seu retorno por veias
(1,4)
.
Mas, foi apenas no sculo XVIII que o oxignio foi descoberto
Captulo
33
483
por Lavoisier, na Frana, e Priestley na Inglaterra, pesquisando
independentemente. A importncia da oxigenao arterial para a sobrevida
do crebro foi demonstrada por Brown-Secquard em 1845.
ASPECTOS DINMICOS DA VENTILAO
(1)

Fundamentalmente a respirao consiste, dinamicamente,
na inspirao e na expirao, com suas resultantes metablicas e
hemodinmicas.
A inspirao corresponde ao fenmeno da entrada de ar at os alvolos.
So determinantes fundamentais o abaixamento do diafragma (fig. 1), a
horizontalizao das costelas pelos msculos intercostais externos e a trao
exercida pelos msculos da parede torcica, acessrios da respirao, como
o grande dorsal, o trapzio, os msculos peitorais e o serrtil anterior.
A expirao representa a sada de ar dos pulmes ocorre com a
elevao do diafragma e abaixamento das costelas. Isso acarreta em
diminuio do dimetro do gradio costal com conseqente aumento da
presso interna expelindo o ar.
A musculatura interna da caixa torcica puxa as costelas para baixo
e para dentro. J os msculos externos movem as costelas para cima e para
fora.

Fig 1- Movimentos do diafragma na inspirao e expirao
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
484
Transporte de gases respiratrios
O transporte do gs oxignio feito pela protena hemoglobina
contida nas hemcias (glbulos vermelhos). Um grama de hemoglobina
pode transportar a quantidade de 1,34 de gs oxignio, formando a oxi-
hemoglobina.
Ao chegar nos capilares alveolares pulmonares o oxignio
penetra nos transportadores sangneos (hemcias) e combina-se com a
hemoglobina para que ento o gs carbnico produzido pelo metabolismo
celular seja liberado, finalizando o processo de troca gasosa ou hematose
(fig. 2).
A maior parte do gs carbnico produzido pelas clulas penetra nas
hemcias e reage com a gua dissociando-se rapidamente nos ons H+ e
HCO
3
- auxiliando na manuteno da acidez sangnea.
Cerca de 23% do gs carbnico liberado pelos tecidos associam-se a
hemoglobina formando a carbohemoglobina.
Em decorrncia da diferena de pH, nos tecidos ocorre um processo
inverso ao que se d no interior pulmonar, pois o gs oxignio dissocia-se
da hemoglobina pelo lquido tissular, atingindo o interior celular
(5)
.
Fig. 2 -Difuso e consumo do gs oxignio
(7)
485
Hemodinmica Pulmonar
(1)
Dbito
Um adulto normal possui um dbito cardaco (DC) e
conseqentemente pulmonar de 5.000 ml/ min que pode superar em at
seis vezes o valor basal normal em situaes de atividades fsicas intensas.
A lei de Poiseuille, utilizada em tubos rgidos, de certa forma
permite calcular o fluxo sangneo atravs da rede vascular pulmonar, com
a seguinte frmula:
Rp = resistncia do prprio circuito pulmonar sua perfuso (permanece
a mesma em ortostatismo frente a queda proporcional do fluxo)
P = gradiente pressrico (diferena entre as presses mdias da artria
pulmonar e aurcula esquerda)
Q = Fluxo
Os vasos pulmonares esto longe de serem conceituados como o
tubo rgido da experincia de Poiseuille, j que sua luz pode variar de trs
macanismos intrnsecos:
1) mudana da conformao elptica para circular, aumentando o
grau de enchimento;
2) recrutando vasos no permanentemente perfundidos como o
caso dos vasos da poro pulmonar apical;
3) distenso da parede de seus vasos.

Resistncia
A resistncia oferecida perfuso pela vasculatura pulmonar
cerca de dez vezes menor em relao que oferecida pela circulao
sistmica (admitindo-se um gradiente de 90 mmHg entre aorta e cmara
atrial direita). exatamente por isso que o ventrculo direito consegue ejetar
o mesmo volume sangneo que o ventrculo esquerdo propele atravs da
grande circulao ou sistmica, com um trabalho seis vezes menor.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
48

Funes da circulao pulmonar no ligadas a respirao
(1)
A resistncia oferecida perfuso pela vasculatura pulmonar
cerca de dez vezes menor em relao que oferecida pela circulao
sistmica (admitindo-se um gradiente de 90 mmHg entre aorta e cmara
atrial direita). exatamente por isso que o ventrculo direito consegue ejetar
o mesmo volume sangneo que o ventrculo esquerdo propele atravs da
grande circulao ou sistmica, com um trabalho seis vezes menor

1- Circuito ligante
Entre o ventrculo direito e aurcula esquerda
2- Reservatrio sangneo
O volume de sangue no interior dos pulmes corresponde a 10%
do volume total de sangue no organismo. Fatores que podem contribuir no
aumento do volume de sangue no interior dos pulmes : Decbito, inspirao,
manobra de Mller. J a manobra de Valsalva e o ortostatismo acarretam em
sua diminuio.
3- Filtro sangneo
Principal funo: Proteo do territrio arterial contra eventos
emblicos.
Funo das arterolas pulmonares: reteno de partculas acima de 75
micrmetros.
Funo dos capilares pulmonares : reteno de partculas com
dimetro entre 8 e 9 micrmetros. Porm no ortostatismo ocorre o aumento
do dimetro nos capilares pulmonares basais mas no tanto nos apicais,
permitindo a passagem de partculas um pouco maiores nos primeiros.
4- Sede de comandos nervosos reflexos
Mediados por via vagal e repercutem sobre a respirao, presso arterial
sistmica e ou freqncia cardaca.
5- Regulao trmica
A circulao pulmonar representa a estreita relao entre o meio
externo e o sangue. A difuso, atravs da circulao pulmonar o meio pelo
qual o organismo perde calor para o ambiente. Isso representa cerca de 10%
de toda a perda calrica do organismo. Nos estados hiperdinmicos essa
porcentagem pode aumentar atingindo valores importantes.
6- Metabolismo pulmonar
Produo de surfactante (diminuio da tenso superficial alveolar),
tromboxano A2, histamina, heparina .
48

DADOS DA FISIOLOGIA RESPIRATRIA
(6)
Dados importantes:

PAO
2
( presso parcial alveolar) = 713 x FiO
2
(PaCO
2
/ 0,8)
Gradiente alvolo-pulmonar: P(A-a)O
2
= PAO
2
(presso parcial
alveolar) PaO
2
( presso parcial arterial de oxignio)
Volume corrente (VC) = 500 ml
Freqncia respiratria (FR) = 12 a 20 ipm
Relao ventilao/perfuso de aproximadamente 1
Cada grama de hemoglobina capaz de transportar at 1,34 de
oxignio.
A diferena arteriovenosa de oxignio pode ser bastante til
nos estados de choque hipodinmicos (hipovolmico e cardiognico)
onde se tem valor aumentado por maior extrao perifrica e choques
hiperdinmicos (sptico) onde os valores so menores por fenmeno
oposto
(1,2)
Acidose leve pH de 7,35 a 7,25
Acidose moderada pH de 7,25 a 7,15
Acidose grave pH < 7,15
PO
2
= 60 mmHg = 90% de oxigenao;
PO
2
= 80 mmHg = 95% de oxigenao;
PO
2
=300 mmhg=100 % (hiperoxigenao causa de leses por
superxidos = radicais livres).
PCO
2
venosa sempre maior que a PCO
2
arterial (# de 4 a
5mmHg);
PCO
2
alta (> 55mmHg, pode causar parada cardaca);
PCO
2
baixa (< 30 mmHg = causa de vasoconstrio cerebral);
Sangue 37o C : Gasometria
Arterial Venoso
pH 7,4 7,35
pCO
2
36,0 mmHg 40,0 mmHg
pO
2
97,0 mmHg 35,0 mmHg
BE (base excess) +/- 2,0 +/- 2,0
ou excesso de bases
O
2
s pode ser considerado responsvel pela acidose por hipxia
quando a pO
2
< 60 mmHg
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
488
A hemoglobina desoxigenada melhor aceptora de prtons do que
a forma oxigenada. A fixao de H+ na hemoglobina reduz a captao de
O
2
e desvia a curva de dissociao para a direita denominado Efeito Bohr. A
hemoglobina desoxigenada pode ligar quantidade muito maior de CO
2
do que
a HbO
2
Efeito Haldane, como na (fig.3).
Ritmicidade e regulao da respirao
(8)
A respirao caracteriza-se por automatismo basicamente
involuntrio, garantindo a manuteno das presses parciais de O
2
e CO
2
.
Porm processo com adaptao voluntria de acordo com indivduo.
Outros fatores como nervosos, reflexos ou no, fatores qumicos sangneos
O
2
, CO
2
ou pH, tambm podem atuar modificando o padro ventilatrio
1. Ritmo Respiratrio.
O fenmeno respiratrio (inspirao e expirao) apresenta caractersticas
prprias como:
- ritmicidade: Estmulos nervosos que garantem a ao da musculatura
respiratria
Fig.3- Grfico demonstrando, o aumento da afinidade (linha tracejada) do O
2
pela
hemoglobina,com a diminuio da Pco
2
, H+, Temperatura e 2,3 difosfoglicerato (DPG)
representada pela linha tracejada e a diminuio da afinidade (linha contnua) com o
aumento desses mesmos elementos
(7)
.
NORMAL
48
- amplitude ou intensidade : Avaliada pelo volume corrente
- volume corrente: Mobilizao de ar durante a ventilo equivalente a
0,5 L.
- volume ventilatrio por minuto (VVM): Pode ser calculado pela
seguinte frmula :
VVM: VC x FR
Em mdia o valor encontrado do VVM em indivduos normais no
estado basal de 7,5 litros volume corrente (VC), isto , pela quantidade de
ar mobilizado durante a ventilao. O VC apresenta valor padro normal de
500 ml e depende do nmero e da excitao dos motoneurnios recrutados
do nervo frnico situados em C
3
e C
4
.
A hiperpnia nada mais do que o aumento do VC e a hipopnia o
oposto. A freqncia respiratria (FR) depende de ritmicidade de descargas
nos motoneurnios C
3
e C
4
e assim permitindo de 12 a 15 respiraes /
minuto em mdia.
2. Ritmo Respiratrio Normal
Ocorre com interrelao de diversos nveis de controle que
garantem ritmicidade e excitabilidade do sistema nervoso.
So eles:
Nvel medular cervical: no espontneo, requer excitao
superior.
Nvel reticular bulbar: determinados pelos grupos dorsal e
ventral, so fundamentais. Particularmente o dorsal, provoca ritmo
respiratrio bsico, mas irregular e inadequado.
Nvel reticular pontino, com interferncia de ncleo pneumotxico,
que possui tambm automaticidade e do apnustico, que modificam
o ritmo respiratrio, oferecendo clara ritmicidade regular, porm
lenta e profunda, similar ao ritmo de Kussmaul, registrado na
acidose.
Nvel reflexo: com participao conspcua do Hering-Breuer,
estabelecendo-se o ritmo normal habitual.
Nvel modulador: inserindo adaptaes do ritmo, ajustando-as s
necessidades orgnicas por reflexos neurais, iniciados no prprio
pulmo.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
40
3. O Controle Medular da Respirao
O limiar de excitabilidade dos motoneurnios respiratrios,
referentes ao nervo frnico (C
3
, C
4
) muito baixa e por isso, diversas estruturas
acima do neuro-eixo compartilham com impulsos excitatrios garantindo
a ritmicidade do padro respiratrio. A apnia (parada respiratria), pode
ocorrer em casos de desconexo desses motoneurnios superiores.
4. Regulao Reticular da Ventilao
A coordenao superior da respirao realizada no tronco cerebral
atravs de alas de retro-alimentao.
O bulbo possui dois grandes grupos relacionados com a respirao.
O primeiro representado pelo ncleo do trato solitrio (NTS), na
regio ventro-lateral, que comporta os neurnios ativos durante o processo
inspiratrio (neurnios inspiratrios), formando o grupo dorsal.
O segundo formado pela unio dos axnios dos neurnios
inspiratrios do grupo respiratrio dorsal, que unem-se a neurnios da poro
caudal do ncleo ambguo (NA) e neurnios do ncleo retro-ambguo (NRA),
(fig.4). Os ncleos rostrais do NRA so inspiratrios,enquanto que os caudais
so expiratrios. Os primeiros inervam diafragma e intercostais externos, e os
segundos, a musculatura expiratria.
5. Regulao Pontina da Respirao
Os ncleos respiratrios na formao reticular pontina possuem
caractersticas de marca-passo respiratrio.
A formao reticular pontina no possui ncleos envolvidos
Fig 4- Localizao dos ncleos respiratrios
(7)
4!
primariamente na gnese da ritmicidade respiratria.
Duas pores da formao reticular ganham um destaque especial.
O centro pneumotxico (controlador da expirao) formado por dois
ncleos: ncleo parabraquial medial (NPM) e o ncleo de Klliker-Fuse,
situados mais rostralmente na ponte. Estes ncleos aprersentam tambm
atividade tnica e ritmica quando o vago est intato (fig. 5).
Em poro mais caudal da ponte situa-se o centro apnustico e a
sua desconexo do centro pneumotxico, conjuntamente interrupo
dos estmulos aferentes vagais levam a verdadeiro espasmo inspiratrio,
caracterizado por grande e prolongado esforo inspiratrio seguido por
curta pausa expiratria, cacterizando a apneuse (parada respiratria em
inspirao profunda), que pode ser causada por transeces em certas
reas pontinas.
Do equilbrio de todas estas estruturas reticulares pontinas sobre as
bulbares resultaria o ritmo respiratrio normal.
6. Reflexo de Hering-Breuer ou de Insuflao Pulmonar
mediado pelo nervo vago. Os receptores de adaptao lenta
localizados nos brnquios e bronquolos ao serem estirados pela insuflao
Fig. 5- Esquema da ativao e da inibio no controle respiratrio
(7)
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
42
pulmonar, enviam por meio de aferncias vagais (conduo rpida),
informaes ao centro pneumotxico que interrompem a insuflao por
retro-alimentao negativa.
A seco dos nervos vagos abole esse reflexo desencadeando
o aumento do volume corrente, mas com diminuio da freqncia
respiratria.
7. Regulao Qumica da Ventilao
A regulao da ventilao pulmonar faz-se atravs da pO
2
, pCO
2
e do pH,
para garantir, como finalidade ltima, a manuteno adequada da pO
2
e
da pCO
2
arteriais.
8. Regulao da Respirao pelo Oxignio
Os corpsculos carotdeos so mais importantes na espcie
humana e recebem irrigao de um ramo da cartida interna ou externa
e tm como via nervosa aferente aos centros respiratrios o nervo
glossofarngeo (IX par). A irrigao dos quimiorreceptores articos faz-se
por pequenos ramos provenientes das artrias coronrias ou da croa da
aorta. Suas fibras aferentes dos corpsculos articos (fig. 6) aos centros
respiratrios so vagais (X par).
Os quimiorreceptores perifricos so sensveis a variaes do pH
e da pCO
2
, porm so muito mais sensveis pO
2
. Assim a diminuio
do suprimento de O
2
, em relao sua utilizao, levando hipoxemia
e hipxia , atuam pela diminuio da pO
2
, estimulando a respirao
atravs dos quimiorreceptores perifricos. Ao contrrio, a elevao da
pO
2
, diminui a ventilao pulmonar .
Os mecanismos quimiorreceptores de deteco de pO
2
, apresentam
limiar muito alto. Estes so estruturas altamente vascularizadas, fazendo
com que suas clulas retirem muito pouco O
2
de cada unidade volumtrica
de sangue que as perfunde. Assim, at certo ponto, a diminuio da pO
2

arterial no altera o funcionamento do quimiorreceptores perifricos . Este
fato explica tambm porque no h estimulao dos quimiorreceptores
em pessoas com anemia ou intoxicadas com CO. Em ambos os casos o
contedo de O
2
est diminuido, porm se a pO
2
estiver ainda em nvel
adequado, a oferta de O
2
s clulas quimiorreceptoras ser normal, no
as estimulando.
A estimulo dos corpsculos articos (fig. 7) e carotdeos no
atua somente sobre a ventilao pulmonar aumentando o volume-
corrente-minuto, pois promove tambm vasoconstrio, aumenta o
43
dbito cardaco, provocando hipertenso arterial sistmica, alm de
maior atividade medular-supra-renal.
9. Regulao da Respirao pelo Dixido de Carbono
O mecanismo central sensor e efetor pelo CO
2
, est localizado na
formao reticular bulbar , prximo superfcie bulbar. Deve-se salientar
que a pCO
2
arterial aumentada (hipercapnia e hipercarbia) constitui um dos
efeitos mais poderosos para produzir hiperventilao. A resposta respiratria
vai aumentando gradativamente com a elevao da porcentagem de CO
2

inspirado .
A partir de 20% de aumento, a hiperventilao comea a diminuir
podendo inclusive ocorrer anestesia, o que demonstra a ao narctica do
CO
2
quando exageradamente alto. Postula-se que as alteraes ventilatrias
so conseqncia direta de alteraes do pH do lquido cfalo-raquidiano.
O pH do lquor situa-se ao redor de 7,32, sofrendo facilmente alteraes,
por possuir um sistema tampo muito pouco eficiente, ou melhor, perfeito
para o mecanismo ventilatrio dele dependente.
Assim o aumento da pCO
2
arterial causa difuso do CO
2
para o
Fig.6- Localizao do
corpo carotdeo(7)
Fig. 7- Localizao dos
corpsculos articos(7) (Vista
posterior)
CorpoCarotdeo
Corpoarticos
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
44
lquor, onde poderia estimular diretamente os quimiorreceptores presentes
na superfcie do bulbo. A acidose do lquor mantida at que a diminuio
da pCO
2
do sangue seja corrigida em funo de uma hiperventilao. Os
quimiorreceptores centrais so mais sensveis pela composio do lquor
do que do sangue.

10. Regulao da Respirao pelo pH
A concentrao de H+ no sangue arterial tambm representa
importante fator no controle da respirao, apesar de ser difcil separ-
lo das alteraes da CO
2
. Os quimiorreceptores centrais, parecem ser
estimulados diretamente pelo H+ , visto que nveis aumentados de H+ no
lquido cfalo-raquidiano levam ao aparecimento da hiperventilao.

AVALIAO FUNCIONAL PULMONAR
A HISTRIA DA ESPIROMETRIA
Os primeiros relatos de estudos sobre a funcionabilidade dos pulmes
datam de 1660 e foram realizados na Escuela yatrofsica
(9)
. O termo foi atribudo
a Lavoisier
(10)
A espirometria teve seu desenvolvimento a partir de experimentos
que tinham finalidades diversas, como o experimento de Stephen Hales
(1727), (fig. 8).
Fig.8 - Aparelho para colher
gases sobre a gua
(9)
45
O pensamento cientfico comeou a tomar forma e os objetivos
primeiros eram ampliados cada vez mais e experincias sobre a fisiologia do
corpo humano era cada vez mais profundamente estudada. Isso fica claro
atravs da teoria para medir o volume respiratrio por Daniel Bernouilli
(1749), (fig. 9).

Os aperfeioamentos tcnicos e novos caminhos tcnico-cientficos
permitiram a construo de uma rplica do sistema pulmonar, denominada
o pulmmetro (fig. 10), criado por Edward Kentish (1813).
Fig.9-Teoria de Bernouilli para medir o volume respiratrio
(9)
Fig.10- O pulmmetro
(9)
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
4
Fig.11 e 12 - Espirmetro (Hutchinson, 1852) e sua Silhueta diante de
seu espirmetro
(9)

Mas apenas em 1852, aps anos de estudo sobre o sistema e fisiologia
pulmonar que se teve notcia do primeiro espirmetro), (figs. 11 e 12),
criado por Hutchinson (1852)
(11)
.
Fleisch
(12,13)
, 1925, construiu o pneumotacgrafo (tipo Fleish). Nesse
aparelho o fluxo (V ) medido em tubo com resistncia pequena, fixa, sendo
que a resistncia ao fluxo vem da disposio dos capilares arranjados na
paralela com o sentido do fluxo.
ESPIROMETRIA
(14-20)

A espirometria consiste em exame que avalia a funo respiratria
e permite classificar as insuficincias respiratrias, seguir sua evoluo e
avaliar a eficcia do tratamento. O teste consiste na medida de volumes
pulmonares e fluxos expiratrios. Atravs de respiraes rpidas e
lentas no aparelho chamado espirmetro (campnula ou digital), um
microprocessador faz automaticamente o registro grfico e o clculo dos
parmetros. No dia do exame o paciente no deve fazer uso de medicamentos
broncodilatadores.
4
A espirometria um exame de rotina e todo paciente pneumolgico
deve realiz-la, quando submetido a investigao diagnstica.
Situaes de obrigatoriedade do exame:
- avaliao pr-operatria (cirurgia torcica);
- doenas difusas (enfisema, bronquite, asma brnquica, infiltraes pulmonares
difusas) .
A execuo do exame exige que o tcnico tenha intimidade com
o manejo do aparelho e tenha uma boa relao com o paciente, pois
somente assim o exame ser realizado com sucesso. O teste realizado
com o paciente sentado e com certa comodidade e o mesmo paralisado
toda vez que o paciente apresentar cansao.
O uso de nebulizao com drogas broncodilatadoras feito em
seguida aps a obteno dos primeiros traados.
Observaes importantes nos resultados dos fluxos expiratrios ,
capacidades pulmonares e volumes (exceto o VR):
So menores nas mulheres;
So maiores nos longilneos, atletas e instrumentistas de sopro;
So progressivamente menores com o avano da idade.
H basicamente dois tipos de espirmetros:
A) Espirmetro de campnula: atravs de um bocal o paciente
ligado a circuito fechado.
B) Espirmetro digital: o paciente executa movimentos respiratrios
e medindo-se tanto o fluxo como do volume deslocado.
Interpretao dos resultados da espirometria, (fig. 13).
Avaliao da CV antes e aps o uso de broncodilatadores;
Avaliao da CVF (Capacidade Vital Forada), VEF (Volume
Expiatrio Forado), FMEM (Frao Mxima Expiratria no primeiro
minuto) e VVM (Volume de Ventilao Mxima) e possveis melhoras
com o uso de broncodilatadores;
Verificao da presena ou ausncia de alaponamento (reteno)
de ar;
H definida resposta ao uso do broncodilatador (BD) quando o
resultado (antes-depois) superior a 20%; se menor que 10% no
houve resposta ao BD e entre 10% e 20% a resposta ao BD pode
depender de outros fatores.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
48
Possveis resultados do teste espiromtrico:
1. ESPIROGRAMA NORMAL;
2. ESPIROGRAMA DE MNIMA, MODERADA OU MARCADA
INSUFICINCIA VENTILATRIA OBSTRUTIVA;
3. ESPIROGRAMA DE MNIMA, MODERADA OU MARCADA
INSUFICINCIA VENTILATRIA RESTRITIVA.
Caractersticas de um quadro obstrutivo:
CV normal ou reduzida em funo de uma obstruo;
VR aumentado;
Fluxo expiratrio diminuido, com ou sem resposta ao uso de BD;
Presena de alaponamento ou reteno de ar.
Caractersticas de um quadro restritivo:
CV diminuda (obrigatoriedade);
VR diminuda;
CPT inferior a 80%;
Fluxo areo normal;
Ausncia de alaponamento ou reteno de ar
Alteraes da capacidade vital
(14-20)

Suas alteraes podem ocorrer por diversos fatores, assim como
em doenas pulmonares e extra-pulmonares. A CV pode ser encontrada
Fig.13Os volumes e capacidades pulmonares: Capacidade pulmonar total
(CPT), capacidade residual funcional (CRF), volume de reserva inspiratrio (VRI),
volume de reserva expiratrio (VRE), volume residual (VR), capacidade inspiratria
(CI), volume corrente (Vt), capacidade vital (CV), capacidade vital forada (CVF) (7).
4
diminuda em :
1. Reduo do tecido pulmonar distensvel;
2. Doenas bronco-pulmonares obstrutivas crnicas (DBPOC);
3. Limitao dos movimentos respiratrios: depresso dos
movimentos respiratrios;
4. Limitao da expansibilidade do gradio costal;
5. Limitao da mobilidade do diafragma;
6. Limitao da expanso dos pulmes causada por ocupao do
espao intratorcico.
Dados importantes:
Volume corrente (VC): o volume de ar mobilizado em repouso
nos movimentos respiratrios.
Volume de reserva expiratrio (VRE): o volume adicional ao VC
que pode ser eliminado na expirao mais profunda do indivduo.
Volume de reserva inspiratria (VRI): volume somado ao volume
corrente (VC) e pode ser introduzido pela inspirao mxima.
Volume residual (VR): volume de ar que permanece dentro dos
pulmes aps uma expirao forada.
Capacidade inspiratria (CI): volume mximo que pode ser
inspirado, partindo-se de uma expirao normal
Capacidade vital (CV): volume mximo mobilizado entre ins e
expirao foradas
Capacidade pulmonar total (CPT): volume pulmonar aps um
esforo inspiratrio mximo.
(CV + VR + VRI + VRE)
Capacidade residual funcional (CRF): o volume de ar nos
pulmes ao final de uma expirao normal.
Correlao entre os volumes e as capacidades pilmonares:
CI= VC+ VRI
CRF= VR+ VRE
CV= VRE+ VC+ VRI
CPT= VR + VRE+ VC+ VRI
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
500
Os principais elementos utilizados no estudo do fluxo expiratrio so:
1. Capacidade vital forada (CVF)-volume obtido aps o paciente
expirar rapidamente e o mais profundo possvel, aps inspirao mxima.
2. Ventilao voluntria mxima (VVM)-maior volume que pode ser
mobilizado para dentro ou para fora dos pulmes em um minuto.
A utilizao da espirometria na atualidade
(20)

tcnica subutilizada, tendo em vista seu potencial diagnstico e
prognstico.
1. DPOC, em pacientes com insuficincia cardaca e congesto
pulmonar;
2. Como preditora de cncer de pulmo, enfermidades
neuromusculares;
3. Como preditora de morbidade.
A Ventilao Mecnica
(21)
Conceito
A ventilao artificial ou mecnica um mtodo de garantia de
vida por suporte ventilatrio, que consiste na utilizao de uma mquina
que possui a capacidade de injetar ou retirar os gases dos pulmes. de
fundamental importncia a avaliao criteriosa de sua indicao dessa
mecnica, pois riscos prprios, de infeco, entre outras complicaes, so
iminentes.

Manifestaes clnicas da insuficincia respiratria
Sistema Nervoso Central- Agitao, cefalia, tremores, alucinaes,
convulses e sonolncia
Ciclo Respiratrio- Variaes na amplitude, freqncia, ritmo,
padro, expirao prolongada, respirao paradoxal
Ausculta Respiratria- Roncos, sibilos, estertores, ausncia de
murmrio vesicular
Aparncia do Paciente- Sudorese, cianose, retrao traqueal, uso da
musculatura acessria
Sistema cardiovasular Taquicardia, bradicardia, hipertenso,
hipotenso
Objetivos da ventilao artificial
50!
Ventilao alveolar (PaCO
2
e pH)
O objetivo pode ser varivel conforme a necessidade do paciente.
Pode-se ento optar por aumentar a ventilao alveolar para situaes
de hipertenso craniana, ou diminuir a ventilao alveolar (hipercapnia
permissiva). O que ocorre no cotidiano das unidades de tratamento
intensivo a normalizao da ventilao dos alvolos.
Oxigenao arterial (PaO
2
, SaO
2
e CaO
2
)
Garantir uma saturao adequada (Pao
2
> 60 mmhg, SaO
2
> 90%).
A oxigenao tissular oferta ou delivery (DO
2
) dever ser lembrada e deve-
se observar sempre dbito cardaco e hemoglobina.
Insuflao pulmonar inspiratria final
Prevenir ou tratar a atelectasia;
Melhoria na capacidade residual funcional (CRF)
Diminuir o esforo da musculatura respiratria
Objetivos Clnicos da ventilao mecnica
1. Reverter a hipoxemia;
2. Reverter a acidose respiratria aguda;
3. Reverter fadiga da musculatura respiratria;
4. Diminuir o desconforto respiratrio;
5. Diminuir ou reverter o colabamento alveolar;
6. Diminuir o consumo de gs oxignio sistmico e cardaco;
7. Diminuir a presso intracraniana;
8. Permitir sedar o paciente, anestesi-lo e propiciar o uso de drogas
(bloqueadores neuromusculares);
9. Promover a estabilidade da parede torcica.
Parmetros programveis
A) Concentrao de Oxignio no Ar Inspirado ou Frao Inspirada
de Oxignio (FIO2)
Quantifica a concentrao de gs oxignio fornecida pelo
respirador. O ideal iniciar a ventilao mecnica com uma FIO
2
= 1,0 e
iniciar redues programadas, a fim de, se atingir um patamar seguro com
FIO
2
< 0,5 ou que pelo menos garanta saturao de oxignio (SaO
2
) > 90%
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
502
e PaO
2
> 60 (mmHg).
Deve-se ter sempre em mente, que o oxignio comparvel com
droga teraputica e seus efeitos txicos so relevantes. FIO2 > 60 % por
mais de 48 horas leva progressiva leso pulmonar. Para casos graves de
SARA, o objetivo evitar altas concentraes e manter uma SAO
2
(saturao
alveolar) > 85%.
B) Volume Minuto
O ato de respirar forma dois subprodutos finais: H
2
O e CO
2
. Esse
ltimo eliminado basicamente pela respirao e tem correlao direta
com o volume minuto que produzido na faixa de 5 a 10 L/min. Os ajustes
do volume minuto so feitos individualmente para cada paciente e em
relao ao seu espao morto. Para os casos especiais como os retentores de
CO
2
(DPOC), deve-se ajustar o VM garantindo:
- permanncia do pH dentro da normalidade ;
- aceitao dos nveis previamente elevados de CO
2
para que os
mecanismos de reteno de bicarbonato no se alterem.

C) Volume Corrente (VC)
O VC o fator de ciclagem do respirador e mantido constante em
ventilao mecnica volume controlada.
Parmetros:
inicialmente 10 a 12 ml/Kg adequado (baseado em peso ideal);
5 a 8 ml/Kg na SARA;
PaCO
2
no parmetro para para ajuste de VC;
Pacientes com DPOC o VC deve manter os nveis de CO
2
mais
elevados, porm inferior a 55 mmHg.
Asma e DPOC requerem um VC menor;
Evitar a hiperdisteno alveolar utilizando-se presso inspiratria
mxima < 35 ou 40 cm de H
2
O em obesos ou ascticos.
VC muito altos podem aumentar o espao morto em funo da
diminuio do retorno venoso e da hiperdisteno alveolar.
D)Freqncia Respiratria (FR)
Para uma FR ideal recomenda-se 8 a 12 ipm na grande maioria dos
pacientes estveis. A auto-PEEP pode ser desenvolvida em pacientes em
ventilao assistida, em geral quando a FR se encontra > 20 ipm.
503
E) Fluxo Inspiratrio
Representa a velocidade com que a mistura gasosa ser administrada
pelo respirador durante o ato inspiratrio.
Um maior pico de fluxo tem relao inversa com o tempo inspiratrio.
Nos ciclos controlados , o pico de fluxo determinar a velocidade com que o
VC ser ofertado, modificando dessa forma a relao inspirao/expirao
para aquela FR.
F) Ondas de Fluxo
Aguns respiradores fornecem a possibilidade ao intensivista da
escolha da forma da onda de fluxo. A modalidade fluxo inspiratrio fornece
quatro formas de ondas de fluxo:
quadrada ou constante;
desacelerada (menor pico de presso nas vias areas se comparada
com a forma quadrada);
acelerada (no muito utilizada)
sinusoidal.
G) Sensibilidade
o esforo desencadeado pelo paciente para iniciar uma injeo
de volume assistida pelo respirador.
O valor padro da maioria dos respiradores encontra-se por volta
de 0,5 a 2,0 cm H
2
O.
H) Relao Inspirao / Expirao (I:E)
A relao I:E fisiolgica gira em torno de 1 : 1,5 a 1 : 2,0, com tempo
de inspirao em torno de 0,8 a 1,2 segundos. Em pacientes com DPOC e
enfisema deve-se manter uma relao menor que 1:3 evitando-se assim a
auto-PEEP.
Os Tipos de ventilao mecnica
Atualmente o suporte ventilatrio baseia-se principalmente nos
seguintes mtodos:
1) -Ventilao no-invasiva (VNI)
Define-se como sendo a (VNI) um mtodo de assistncia ventilatria
aplicada via area do paciente seja por meio de mscaras faciais, nasais
ou bocais, substituindo dessa maneira as prteses endotraqueais. Existe a
possibilidade do emprego da presso negativa ou positiva.
Objetivos da (VNI): Manuteno da hematose (hipoxemia e
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
504
hipercapnia), facilitar a ventilao alveolar, diminuir a dispnia, diminuir o
trabalho do ato respiratrio.
As mscaras: So a interface paciente/ventilador, alm de permitirem
uma correo eficiente nas trocas gasosas e em pacientes dispneicos que
costumam respirar mais pela boca.
Indicaes da (VNI)
Hipercapnia: agudizao da DPOC, doenas neuromusculares,
mal asmtico, alteraes da caixa torcica (cifoescoliose), ps-extubao,
agudizao da fibrose cstica.
Hipoxemia: Edema agudo de pulmo, SARA, pacientes terminais,
desmame, distrbios do sono, pacientes aguardando transplante
pulmonar.
Contra-indicaes da VNI
Absolutas Relativas
1. arritmias cardacas Infarto agudo do miocrdio recente
2. instabilidade hemodinmica paciente no cooperativo
3. angina instvel obesidade mrbida
4. alto risco de aspirao m adaptao trauma de face
necessidade de sedao
5. pneumotrax no tratado necessidade de FIO2 alta
6. rebaixamento do nvel de conscincia hipoxemia refratria
Tabela. 4. Modificada
Complicaes da VNI : Necrose facial, distenso abdominal,
aspirao de contedo gstrico, hipoxemia transitria, ressecamento de
mucosas(oral, nasal) e de conjuntivas, barotrauma (raro)(21)
Falncia da VNI
Necessidade de FIO
2
maior que 60%
Queda do pH e/ou aumento da PCO
2
Diminuio do ciclo respiratrio(aumento da freqncia
respiratria)
505
Instabilidade hemodinmica
Arritmias severas
M perfuso miocrdica (isquemia)
Distenso abdominal grave
2) -Ventilao com presso positiva intermitente assistida e/ou
controlada, ciclada a volume ou presso (IPPV)
So ciclos de ventilao mandatria que o paciente recebe, por
exemplo no modo SIMV.
3) -Ventilao a presso controlada (PCV) - Pressure control
ventilation
um modo assisto-controlado, ciclado a tempo, em que o paciente
recebe uma presso programada em suas vias areas durante um tempo
especfico. A sua caracterstica o fluxo desacelerado e a ventilao com
picos pressricos mais baixos.
4) -Ventilao mandatria intermitente sincronizada (SIMV)-
Synchronized intermittent mandatory ventilation
Permite que o paciente respire em ciclos espontneos ao tempo em
que recebe ciclos de ventilao mandatria (tipo IPPV) geralmente com
uma freqncia mais baixa, e que funcionam como suporte parcial ao
volume minuto total do paciente
utilizada com freqncia na busca por uma acomodao melhor
do paciente ao respirador , com nveis menores de sedao e durante o
desmame.
5) -Ventilao com suporte pressrico (PSV)- Pressure support
ventilation
Consiste em modo de ventilao ciclado a fluxo , em que o aparelho,
ao ser comandado,fornece um fluxo inspiratrio rpido, o qual proporciona
um plat pressrico,constante durante toda a inspirao.
6) -Presso positiva contnua nas vias areas (CPAP) - Continuous
positive airway pressure
O paciente ventila espontaneamente, contando com uma presso
positiva predeterminada durante todo o ciclo respiratrio. O uso da CPAP
melhora proporciona melhora das trocas gasosas e pode reduzir o trabalho
respiratrio dos pacientes com auto-PEEP ou PEEP intrnseca.
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50
7) -Associaes : SIMV + PSV, PSV + CPAP, SIMV + CPAP
Ciclagem dos ventiladores de presso positiva
Ciclados a tempo: O trmino da inspirao obedece a um tempo
inspiratrio previamente determinado.
Vantagens
diminuio de barotrauma em funo de presso inspiratria
constante;
utilizao em domiclio.
Desvantagens
Barotrauma, porm com em relao ao mtodo ciclado a
volume
Ciclados a fluxo: conta com o auxlio do respirador de modo que o
fluxo inspiratrio seja atingido. O respirador assume o comando injetando
volume no momento em que o ato inspiratrio diminui. Ex: PSV
Vantagens
fluxo inspiratrio a ser atingido predeterminado
Ciclados a presso: As variaes da mecnica pulmonar que iro
determinar o volume a ser atingido.
Vantagens
A inspirao cessa quando se atinge a presso previamente
determinada
Desvantagens
No garantia da ventilao-minuto Risco de barotrauma
Ciclados a volume: A inspirao termina quando um volume corrente
predeterminado atingido. Ex VCV (ventilao a volume controlado).
Desvantagens
Risco de barotrauma. Deve-se avaliar o nvel mximo de presso
a ser atingida
50
Ventilao ciclada a volume: Est indicada para os pacientes
incapazes de realizar esforo respiratrio (trauma ou drogas depressoras do
SNC)
Vantagens
Possibilidade de associao aos bloqueadores neuromusculares
diminuindo o consumo de O2 principalmente nos pacientes com SARA;
diminuio do volutrauma;
Ventilao assisto-controlada: O ventilador fornece volume corrente
j estipulado no momento em que o paciente inicia o ato inspiratrio
Vantagens
Sistema back-up predeterminado para proteger o paciente de
uma possvel hipoventilao
Ventilao mandatria intermitente (IMV e SIMV): A freqncia do
IMV determina o grau de suporte ventilatrio. Nesse modo o respirador
que ir injetar em intervalos de tempos iguais um volume j determinado .
O modo SIMV utiliza-se de uma vlvula de demanda.
Vantagens do modo SIMV sobre a utilizao do padro assisto-
controlada
Diminuio da necessidade de sedao
Diminuio da possibilidade de aumento do pH em funo do
padro respiratrio
Diminuio do risco de barotrauma
Controle da resistncia oferecida pelo tecido muscular em funo
da respirao espontnea
Melhoria na sincronizao com o ventilador
Ventilao ciclada a fluxo: consiste na utilizao de uma vlvula de
demanda, que permita uma presso pr-estabelecida e constante para o
paciente at que caia seu fluxo de inspirao.
Vantagens
Ciclo respiratrio determinado pelo paciente
Possibilidade de associao ao suporte ventilatrio total ou parcial
(SIMV)
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508
Possibilidade de aumento de volume corrente e diminuio da
freqncia respiratria
Desvantagens
No garantia do volume corrente ou minuto
Pacientes com alta resistncia de vias areas podem no tolerar
bem a PSV
No diminuio da auto-PEEP em pacientes com DPOC
PEEP (presso positiva ao final da expirao)
a condio que mantm a presso alveolar acima da presso
atmosfrica ao final da expirao. Essa denominao baseada nas
presses aplicadas durante as ventilaes do respirador, mas caso ocorra o
fornecimento de volume pelo ventilador durante a respirao espontnea,
fala-se em CPAP.
Indicaes: Melhoria da hematose (principal indicao), estratgia
de proteo alveolar na SARA.
Sempre que um paciente entubado a sua capacidade residual
funcional (CRF) diminui da para manter os parmetros funcionais dentro
da normalidade , aplica-se uma PEEP fisiolgica.
A oferta de oxignio (FIO2), quando > 60%, causa leso progressiva
ao tecido pulmonar, por isso a importncia na reduo do seu fornecimento.
Nos pacientes com doena obstrutiva em que h um alaponamento do ar
ocorre uma presso no interior alveolar anormalmente elevada (auto-PEEP)
e que precisa ser negativada a cada inspirao para que haja deslocamento
do ar em direo ao alvolo.
Tipos de ventilao
(21)
Ventilao Controlada
Utlizada em crianas com apnia, choque, grave comprometimento
pulmonar e nas doenas que se beneficiam da hiperventilao.
Ventilao com preso de suporte
recomendada no ato do desmame em situaes de :
A) Edema pulmonar de etiologia cardiognica ou no;
B) Doenas obstrutivas;
Contra-indicao: Crianas com padro de instabilidade
respiratria.
Ventilao com relao inversa
50
Estudos no demostraram uma menor morbimortalidade com a
utilizao do padro ventilatrio com relao inversa (I:E).
H possibilidade de seu uso em quadros de: SARA, SaO
2
< 85%, FIO
2

> 0,8 e PEEP > 15 cmH
2
O.
Ventilao ciclada a volume
O ciclo ventilatrio abole a inspirao quando um determinado
volume pr-determinado liberado no circuito do ventilador.
Ventilao ciclada a fluxo
A nspirao acaba e a expirao se inicia a partir do momento em
que h queda do fluxo e cai a uma percentagem pr-estabelecida do pico
de fluxo.
Ventilao ciclada a presso
A inspirao termina e a expirao se inicia quando um limite
pressrico mximo atingido, podendo haver variao do volume corrente,
fluxo e tempo inspiratrio em cada ciclo.
Ventilao limitada a presso e ciclada a Tempo
Utilizada em crianas com peso inferior a 20 Kg e geralmente meores
de 5 anos.
Ventilao limitada a volume
Desvantagem do mtodo: impreciso para se determinar o volume
corente que o paciente est recebendo por motivos de escape de gs. A
sua utilizao mais freqente em crianas menores de trs anos e pouco
utilizada para crianas acima dessa faixa etria por maiores riscos de leso
pulmonar associada a aos altos picos de de presso inspiratria positiva

Ventilao no- invasiva (VNI)
A VNI realizada em crianas < 20 Kg atravs de um prong nasal e
mscaras faciais para > 20Kg, antes da intubao e da VM invasiva.
Ventilao ciclada a tempo
A inspirao termina e a expirao comea aps um intervalo de
tempo j estabelecido.
Hipercapnia Permissiva
(20)
Indicao
Para asma e bronquiolite no responsivas, SARA.
Contra-indicao: risco de Hipertenso craniana, hipertenso
arterial sistmica grave, arritmias graves.
Parmetros clnicos para utilizao da ventilao em doenas com
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5!0
diminuio da complacncia
(21)

Tipo de ventilao
Limitada presso

Modo de ventilao
Utilizar VNI (em casos de moderado grave), Prong nasal (em
crianas menores e mscara nasal (em crianas maiores). D-se a
preferncia para a utilizao da VNI de fluxo contnuo para lactentes
e presso de suporte para crianas maiores.

Presso inspiratria positiva
Para o adulto salutar que a presso de plat seja menor que 35
cmH
2
O e que o pico de PEEP seja< 40 cmH
2
O .
Volume corrente
Utilizar de 3 a 8 ml/Kg

Tempo inspiratrio
De acordo com a idade variando de 0,3 segundos no lactente, a 1,2
segundos no adulto, com a relao I:E de 1: 2 ou 1: 3 .
Frequncia da ciclagem
O mnimo para manter a ventilao alveolar adequada.
PEEP:
Inicio: 6 cmH
2
O
Variar 3 cm H
2
O por vez onde a saturao permanea > 85%
FIO
2
: A menor possvel sendo o suficiente para manter a SaO
2
>
89%
Sedao e curarizao :
Utilizada para propiciar : maior conforto ou na utilizao da
relao inversa (I:E). Raramente indicada pois no acarreta maiores
benefcios o paciente.
Modo de ventilao:
Utilizar primeiramente: CPAP nasal
Utilizar posteriormente em casos de m resposta: VNI BIPAP mas
este mtodo ainda no possui resultados conclusivos .
5!!
Presso inspiratria positiva
Nos pacientes adultos a presso de plat menor que 35 cm H2O e
PEEP inferior a 40 cmH
2
O .
Volume corrente
6 a 8 ml/Kg

Tempo inspiratrio
Inicialmente dever ser maior que o padro normal da idade. O
tempo expiratrio dever ser longo a fim de se evitar a auto-PEEP.
Frequncia de ciclagem
De 8 a 24 vezes
PEEP
Usar uma PEEP em torno de 4 cm H
2
O .

Patologias obstrutivas das vias areas
(21-24)
Tipo de ventilao: ventilao limitada presso contra-indicada
em casos de :
1. Instabilidade hemodinmica;
2. Em possveis casos para a propenso aspirao;
3. Hemorragias gastrintestinais;
4. Pacientes inquietos e no cooperativos;
5. Hrnia diafragmtica;
6. Excesso de secreo no interior das vias areas;
7. Cirurgia abdominal recente.
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5!2
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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5!4
APNIA DO SONO-
FISIOPATOLOGIA
E IMPLICAES
CARDIO
VASCULARES

Mauro Ricardo Nunes Pontes
INTRODUO
Distrbios do sono so algumas das queixas mais comuns em
Clnica Mdica, abrangendo desde ocasionais noites mal dormidas ou
sonolncia diurna, at distrbios crnicos do sono ou do ritmo circadiano.
Essas alteraes podem levar a piora da performance motora e cognitiva.
Alm disso, podem causar ou exacerbar diversas condies clnicas
ou psiquitricas. Hoje reconhecido que os distrbios do sono so
potenciais fatores de risco para doena cardiovascular, influenciando seu
prognstico.
(1)
FISIOLOGIA DO SONO
Sono um estado fisiolgico de inconscincia em que o crebro
mais responsivo a estmulos internos do que externos, de forma reversvel
e com um padro circadiano de ocorrncia que o diferencia de outros
estados de inconscincia, como o coma.
(2)
Em adultos, sono de 8 horas considerado restaurador
(3)
, e o perodo total
de sono pode ser dividido em 2 partes, o sono noturno de 6-7 horas e uma
sesta diurna aps o almoo. O tempo, durao e estrutura interna do sono
tem razovel variao entre adultos saudveis e como funo da idade.
(4)
Estgios do sono. Os estgios do sono so definidos com base em
padres caractersticos no eletroencefalograma (EEG), eletrooculograma
(EOG), e eletromiograma (EMG), registrado na musculatura cervical. O
registro contnuo dessas variveis durante o sono, junto com a presso
arterial e a frequncia cardaca, chamado de polisonografia.
(5)
Captulo
34
5!5
O perfil polisonogrfico define 2 estados de sono: 1. Sono REM
(rapid eye move ment), e 2. Sono no-REM. O sono REM se caracteriza por
um EEG de baixa amplitude e freqncia mista. O sono no REM se divide
em 4 estgios(I a IV), denotando sono progressivamente mais profundo e
com maior lentificao do EEG cortical
Organizao do sono. O sono normal em adultos mostra uma
organizao constante de noite para noite(FIGURA 1). Aps o incio do
sono, h progresso pelos estgios de sono no REM (de I a IV), ao longo
de 45 a 60 minutos. O primeiro episdio de sono REM ocorre em geral na
segunda hora de sono, e a partir da alternam-se o sono REM e no REM
com perodo mdio de 90 a 110 minutos (ciclo ultradiano do sono). No
total, REM abrange 20-25% do sono, no REM estgio I e II abrangem 50-
60%.
(5)
Marcapasso iniciador do sono. Historicamente o sono tem sido
considerado apenas um processo passivo, iniciado atravs de retirada
dos impulsos sensoriais (como se o crebro fosse desligado). Hoje
reconhecida a participao importante de um mecanismo de iniciao
ativa, que facilita essa retirada
2
. Esse comando inibitrio ativo gerado
em circuitos neuronais mltiplos, aferncias vindas do tronco cerebral e
do ncleo pr-ptico do hipotlamo anterior, e se dirige caudalmente em
direo ao sistema reticular do tronco cerebral e hipotlamo posterior. A
ocorre inibio da regio tuberoinfundibular atravs de neurotransmisso
GABArgica e possivelmente colinrgica
(6)
.
Essa inibio da regio tuberoinfundibular crtica para o incio
do sono, pois desconecta funcionalmente o tronco cerebral do tlamo e
crtex, permitindo reduo da transmisso talmica em direo a regies
mais superiores, diminuindo a responsividade cortical e permitindo o
sono.
(7)

Fig. 1 - Estgios do sono REM, No REM (de I a IV) e despertar, em adulto
jovem. Czeiler et al
(4)
.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
5!
Adaptaes fisiolgicas durante o sono. Durante o sono No REM, a
demanda metablica, bem como o fluxo sangneo do crebro diminui.
No sono REM, aumenta o fluxo para tlamo e crtex primrio visual, motor
e sensorial, enquanto reduz em regies pr-frontal e parietal.
(8)

O volume ventilatrio minuto diminui, especialmente durante
o sono No REM. A funo endcrina tambm se altera durante o sono,
com aumento da secreo de hormnio do crescimento(GH) e prolactina,
inibio da secreo de hormnio tireoestimulante(TSH) e hormnio adren
ocorticotrfico(ACTH)
(4)
. A funo de termoregulao tambm est reduzida
durante o sono, com reduo do set-point do termostato hipotalmico
(7)
.
Adaptaes cardiovasculares durante o sono. A temperatura
corporal tambm reduz durante o sono, e ocorre diminuio da presso
arterial, freqncia cardaca, volume de ejeo, dbito cardaco, e
resistncia vascular sistmica, todos caindo progressivamente a medida
que o sono No REM se aprofunda
(9)
. Isso ocorre por elevao da atividade
vagal durante essa fase do sono.
(10)
J o sono REM apresenta aumento da
estimulao simptica, e ocorre labilidade da presso arterial e freqncia
cardaca
(11)
, podendo se associar a arritmias cardacas.
(4)

APNIA DO SONO - CONCEITOS
Apnia do sono. a cessao intermitente e repetitiva do fluxo areo
pela boca e nariz durante o sono, levando a queda da saturao arterial >
4% e fragmentao do sono
(1,12)
. Por conveno, so consideradas apnias
significantes apenas as que duram mais de 10 segundos, mas a maioria dura
20 a 30 segundos, podendo chegar at a 2-3 minutos
(13)
. Hipopnia a reduo
do fluxo areo a 50% do normal, em geral levando a dessaturao
(12)
.
Indice apnia-hipopnia (IAH). Freqncia de eventos obstrutivos
(apnias e hipopnias) por hora de sono. uma medida de gravidade
da apnia do sono. Doena Leve: 5 a 15 eventos/hora; Moderada: 15 a
30 eventos/hora; Severa: mais de 30 eventos/hora. Uma polisonografia
normal no exclui apnia do sono leve, pois h variabilidade de noite
para noite
(14)
.
Sndrome da apnia do sono(SAS). Desordem caracterizada pela
ocorrncia de apnias noturnas (IAH > 5), acompanhadas de roncos, sono
agitado, cefalia matutina ou sonolncia diurna
(14,15)
. De acordo com esses
critrios, a incidncia da SAS varia de 2 a 4% entre os 30 e 60 anos
(16)
.
Classificao da apnia do sono. A apnia do sono pode ser
obstrutiva ou central.
A apnia do sono obstrutiva (ASO) causada por colapso das vias areas
5!
superiores durante a inspirao e se acompanha de aumento dos esforos
respiratrios. A apnia do sono central (ASC) se deve a alteraes dos
mecanismos centrais de controle da respirao, e se caracteriza por reduo
ou ausncia do estmulo respiratrio para os msculos respiratrios
torcicos. Ocorre predominantemente em pacientes com insuficincia
cardaca, embora possa estar associada a altitude, leses do SNC e mesmo
em indivduos normais
(1,12)
.

APNIA DO SONO OBSTRUTIVA
A ASO caracterizada por colapso da via area farngea, recurrente,
induzido pelo sono, levando a hipoxemia e hipercapnia, sendo necessrio
um breve despertar para que se possa restabelecer a patncia da via area
(17)
.
Esse ciclo pode se repetir inmeras vezes, levando a fragmentao do sono
e ativao adrenrgica
(13)
.
Os msculos dilatadores e os tecidos moles so crticos para a
manuteno da patncia farngea, j que no h suporte sseo na regio
atrs do plato mole e da lngua
18
. Predisposio anatmica e alterao da
ativao dos msculos dilatadores no sono so responsveis pelo colapso
farngeo, gerando o substrato fisiolgico para o surgimento da apnia do
sono
(17,18)
.
Efeitos fisiopatolgicos agudos no sistema cardiovascular (FIGURA
2). ASO provoca hipoxemia e reteno de CO
2
, e tambm alteraes nas
presses intratorcicas e mltiplos episdios de despertar As conseqncias
hemodinmicas agudas da ASO incluem vasoconstrio adrenrgica,
elevao da presso sistmica e pulmonar, aumento na ps-carga do VE,
e alterao no dbito cardaco. Quando o paciente reassume a ventilao,
o retorno venoso normaliza, assim como o dbito cardaco; isto, junto
com a vasoconstrio perifrica, causa aumento agudo da presso arterial.
Episdios repetidos de hipoxemia tambm causam aumento agudo na
presso arterial pulmonar
(11)
.
Presses intratorcicas. Esforo inspiratrio contra a via area
fechada (manobra de Mueller) um achado importante na ASO, resultando
em presses intratorcicas negativas (atingindo at 80cm H
2
O)
(19)
. Isso altera
toda a hemodinmica torcica. Ocorre aumento da presso transmural do
VE, com aumento da ps-carga e reduo do dbito cardaco. Tambm
ocorre piora do enchimento diastlico, com reduo da pr-carga e efeito
adicional reduzindo o dbito cardaco. As presses na aorta tambm se
alteram, estirando os baroceptores, e intermitentemente inibindo o influxo
simptico
(11)
.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
5!8
Mecanismos potenciais de dano ao sistema cardiovascular.
Um grande nmero de anormalidades neurohumorais, vasculares e
inflamatrias no paciente com ASO pode ser implicado na gerao e
progresso de doena cardiovascular. A ativao simptica pode se manter
mesmo durante o dia, elevando a presso arterial, e gerando alteraes na
variabilidade da presso e da freqncia cardaca, que aumentam o risco
cardiovascular
(11)
. Mecanismos inflamatrios e oxidativos tambm parecem
estar envolvidos, pois os indivduos com ASO tm nveis mais elevados de
Protena C Reativa (um marcador inflamatrio) e de marcadores de estresse
oxidativo, facilitando o surgimento de aterosclerose
(20)
. Disfuno endotelial
, caracterizada como reduo da vasodilatao a estmulos, est presente
na ASO, possivelmente por aumento da produo de endotelina e reduo
da disponibilidade de xido ntrico, fornecendo um elo de ligao com
a hipertenso, dislipidemia, diabete e eventos cardiovasculares
(11)
. Alm
desses mecanismos, parecem estar envolvidos a hipercoagulabilidade e
desregulao metablica.
Apnia do sono obstrutiva e doena cardiovascular. Existem
evidncias diretas que sugerem fortemente uma interao causal entre
ASO e vrias condies cardiovasculares. Assim, apnia do sono se
associa fortemente com hipertenso arterial
(21)
. Mltiplos mecanismos
fisiopatolgicos parecem explicar essa associao, entre eles a hiperatividade
simptica, aumento da resistncia perifrica, alteraes na absoro
de sdio, hiperleptinemia, disfuno endotelial e ativao do sistema
renina-angiotensina
(22)
. As ltimas diretrizes de tratamento da hipertenso
recomendam a investigao de apnia do sono como causa tratvel de
hipertenso secundria
(23)
.
A cardiopatia isqumica se associa ASO por meio de sua vinculao
com a aterosclerose, que mais prevalente em indivduos com ASO. Tal
fato se deve a 2 mecanismos: primeiro, a incidncia de hipertenso e a
produo de substncias vasoativas e trficas, como a endotelina, e ativao
de mecanismos inflamatrios e pr-coagulantes, contribuindo para a
progresso da aterosclerose; segundo, a hipoxemia, hipercapnia, ativao
simptica e hipertenso podem gerar isquemia aguda
(1)
, bem como reduo
de fluxo cerebral, podendo se associar a acidentes vasculares cerebrais
(11)
.
Nos pacientes com insuficincia cardaca, comum a presena
de ASO
(14)
, possivelmente por edema de tecidos moles aumentando a
resistncia das vias areas
(1)
. J a apnia central mais uma conseqncia
da insuficincia cardaca do que um fator causal ou de progresso
(21)
.
A presena de ASO pode influenciar a disfuno ventricular, levando
5!
a progresso da doena
(21)
. Os mecanismos so mltiplos, envolvendo
aumento na ps-carga ventricular, disfuno ventricular hipxica (sistlica e
diastlica), produo de citocinas inflamatrias que afetam a contratilidade,
disfuno endotelial, efeitos trficos diretos, entre outros
(14)
. Cria-se um
ciclo vicioso em que a ASO piora a disfuno ventricular e esta aumenta a
severidade da ASO.
As arritmias mais comumente encontradas na ASO so as
bradiarritmias sinusais e os bloqueios AV, que podem levar a assistolia.
Devem-se a aumento reflexo do tnus vagal disparado por uma combinao
de apnia e hipoxemia (reflexo do mergulhador). Assim, deve-se investigar
ASO em pacientes com indicao de implante de marcapasso por
bradiarritmias noturnas
(1)
.
Alguns estudos mostram associao entre ASO e hipertenso
pulmonar (e mesmo insuficincia ventricular direita), mesmo em ausncia
de doena cardiopulmonar. O mecanismo parece ser a hipoxemia e
elevao transitria da presso arterial pulmonar, que se mantm em parte
durante o dia
(1,14)
.
APNIA DO SONO CENTRAL
A ASC associada a respirao de Cheyne-Stokes uma forma
de respirao peridica em que se alternam seqncias de apnia e
hiperventilao, de forma que o volume corrente apresenta um padro
em crescendo-decrescendo
(24)
.A prevalncia da ASC muito elevada
em pacientes com ICC (entre 40 e 60%)
(1)
, e influencia o prognstico
desta sndrome, pois sua presena se associa a aumento da mortalidade,
independente de outros fatores de risco, como a frao de ejeo e o
consumo mximo de oxignio
(25)
.
Fig.2 - Apnia do sono obstrutiva e doena cardiovascular (adaptado de
Ref. 11).
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
520
Existem evidncias que implicam a ASC na progresso da
insuficincia cardaca
(1)
. sabido que esta se acompanha de reduo da
capacidade de exerccio, da frao de ejeo, aumento da atividade
simptica, dos volumes ventriculares, da presso capilar pulmonar e da
incidncia de arritmias
(26)
.
O cenrio mais provvel que a insuficincia cardaca predispe
ASC, e esta por sua vez contribui para a progresso da insuficincia
cardaca.
Fisiopatologia.(Figura 3) A IC leva a aumento da presso
de enchimento ventricular (que aumenta ao deitar). A congesto
pulmonar resultante ativa receptores pulmonares vagais, que estimulam
hiperventilao e hipocapnia. Episdios de despertar (gerados por hipxia)
se superpe, aumentando a hiperventilao, reduzindo a PaCO
2
abaixo
do limiar necessrio para estimular a ventilao, e gerando uma apnia
central
(24)
.
Figura 3. Fisiopatologia das alteraes cardiovasculares na
Apnia do Sono Central. Kohlein et al
(27)
52!
As apnias centrais so ampliadas pelos episdios de despertar, que so
gerados por hipxia e pelo esforo aumentado na fase de hiperventilao,
decorrente da congesto e hipocomplacncia pulmonar. Ativao de
quimioceptores estimulam aumento da atividade simptica, com elevao
da presso arterial e da freqncia cardaca e aumento do consumo
miocrdico de oxignio em face de reduo da oferta
(27,28)
. O principal fator
dessa cadeia de eventos parece ser a hipocapnia, que gera um ciclo vicioso
de hipoventilao que perpetua o processo
(1)
.
PERSPECTIVAS
As relaes entre apnia do sono e doena cardiovascular so
mltiplas e complexas, ainda com muitos hiatos a serem preenchidos.
importante a viso de que as complicaes cardiovasculares so as
mais importantes, de forma que o entendimento da sua fisiopatologia
ter profundas implicaes para o tratamento de um grande nmero de
pacientes.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
522
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525
FISIOTERAPIA,
O STIMO
CORAO
Otoni Moreira gomes
A Insuficincia cardaca est entre as doenas que condicionam
imobilizao perigosa dos pacientes.
A imobilizao estabelece reas de estase sangunea e prejudica a
ventilao pulmonar.
No sistema venoso a estase propicia formao de trombos,
responsveis por embolias pulmonares letais. Esta complicao acelerada
nas afeces cardacas pela reduo do fluxo sanguneo.
(1)

Nos pulmes a imobilizao determina reas de estase com edema
intersticial e reteno de secreo nos alvolos, condies afins com
infeces respiratrias.
A reduo da ventilao pulmonar com estase resulta em
formao de reas de microatelectasias confluentes e aumento de desvios
arteriovenosos pulmonares, que progridem para hipoxemia. O oxignio
quando inalado por tempo muito prolongado lesa a textura alveolar,
principalmente degenerando os penumcitos tipo II, responsveis pela
produo do surfactante determinando, dentro de alguns dias, a sndrome de
angstia respiratria, com piora acentuada da hematose, de difcil reverso.
A preveno e tratamento dessas complicaes esto bem definidas nas
atitudes e propositos da rotina de fisioterapia, com os exerccios e cuidados
de aumento da ventilaao pulmonar, manobras de drenagem postural e
vibrao da parede torcica para eliminaao de secrees. Tambm as
vantagens e atitudes na fisioterapia motora esto bem definidas como
rotina, melhorando a circulao sangunea e reabilitando o paciente.
Esta apresentao tem por objetivo principal expor a necessidade de maior
Captulo
35
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
52
preocupao com a circulao da pele e das veias da cavidade plvica, menos
protegidas na rotina mais praticada de fisioterapia circulatria. Rudolph
Virchow (1821-1902),
(2)
concluiu que trs fatores principais controlam a
fisiopatologia do tromboembolismo venoso e arterial:Velocidade do fluxo
sanguneo, Alterao do revestimento endotelial e Hipercoagulabilidade.
A hipercoagulabilidade, que pode ser decisiva em quadros de
sepse, acidose grave, desidratao, incompatibilidade sangunea, hemlise
e estresse adrenocorticotrpico, tambm est presente na adaptao
da gestao e no ps-operatrio. Alm do trauma direto, essas mesmas
causas atuam tambm no endotlio vascular, porque no necessria a
leso estrutural do endotlio, com exposio de colgeno para o incio
da trombose. Basta apenas a leso qumica para degenerar a membrana
lipdica monomolecular, de carga eltrica negativa, que normalmente
reveste o endotlio e repele os procoagulantes de mesma carga.
(3-4)
O Fluxo Sangneo depende primeiro do dbito cardaco
sistlico (2,8 L/m2 de sup.corp.), equivalente aproximadamente ao valor
da volemia, de 10% do peso corpreo). A velocidade do sangue no leito
venoso , depende da presso arterial, da resistncia vascular perifrica,
do tnus esfincteriano precapilar, dos desvios arteriovenosos atuantes, do
tnus venoso e da presso venosa.
(5)
Mario Rigatto, conceituou o corao
como sendo qualquer compartimento vascular com variaes rtmicas de
suas dimenses e com vlvulas capazes de direcionar o fluxo de sangue
nele contido, propondo novos conceitos de fisiologia circulatria em
seu muito original ensaio Os Seis Coraes do Homem , apresentado
em conferncias,
(6-8)
cujo contedo, pela importncia transcrevemos a
seguir:Acredito que o homem possua seis coraes. Em seqncia, e
partindo de uma extremidade, por exemplo, dos membros inferiores,
podemos reconhecer: o corao perifrico constitudo pelas veias
valvuladas dos membros inferiores, cercadas de msculos que se contraem
ritmicamente com os movimentos destes membros; o corao abdominal
constitudo pela veia cava inferior, limitada, de um lado, pelas vlvulas
femorais mais altas, e, de outro, pela vlvula tricspide e sujeita a variaes
rtmicas da presso que a cerca, variaes estas oriundas dos movimentos
ventilatrios do diafragma; o corao ventricular direito constitudo pelo
miocrdio ventricular direito, apoiado pela aurcula direita, limitado, de
um lado, pela vlvula tricspide e, de outro, pela vlvula pulmonar; o
corao pulmonar, constitudo pelo circuito vascular pulmonar, limitado
num extremo pela vlvula pulmonar e, noutro, pela vlvula mitral, e sujeito
s variaes rtmicas de volume e de presso impostas pelo fole torcico;
52
o corao ventricular esquerdo, constitudo pelo miocrdio ventricular
esquerdo, apoiado pela aurcula esquerda, limitado, de um lado, pela vlvula
mitral e, de outro lado, pela vlvula artica; e, finalmente, o corao
arterial, constitudo pela aorta e seus ramos, limitado, num extremo pela
vlvula artica e, noutro, pelas primeiras vlvulas venosas , acionado pela
retrao elstica da parede arterial, ritmicamente distendida pela sstole
ventricular. O corao perifricoseria o nico a atuar exclusivamente
durante exerccio fsico. Os demais atuariam sempre. Encanto e dvidas
(diz Riggatto): O modelo proposto me encantou. Mas suscitou-me tambm
muitas dvidas. Assim, o corao perifrico, descrito para os membros
inferiores, seria igualmente vlido para os membros superiores, embora a
valvulao das veias dos membros superiores seja bem menos perfeita que
a dos inferiores. A analogia entre os dois, no entanto, marcante. Por isso,
chamo de corao perifrico tanto o dos membros inferiores quanto o dos
membros superiores. No me parece razovel dar nomes distintos, a cada
um j que as suas caractersticas so fundamentalmente as mesmas: bvio
que estes coraes perifricos podem atuar isolada ou conjuntamente,
dependendo do nmero de membros que esteja executando exerccio.
importante salientar que apenas o exerccio noisomtrico capaz de
acionar estes coraes.
Tive dvidas se o corao pulmonar e o corao abdominal
deveriam ser considerados como dois coraes, uma vez que o elemento
motor principal comum a ambos: o diafragma. Parece-me, no entanto,
que a riqueza de caractersticas prprias a cada um destes coraes
justifica a sua individualizao em separado.
Tive dvidas se as aurculas no constituem coraes em separado.
A fibrilao auricular, que anula sua contribuio hemodinmica,
reduz em 10 a 20 % o dbito sanguneo. Pareceu-me, no entanto, mais
apropriado consider-las como estruturas potencializadoras dos coraes
ventriculares.
O ltimo dos coraes que aceitei, e que me deixou por mais tempo
reticente, foi o corao arterial. Acabei, no entanto, concluindo pela sua
validade. A evidncia em seu favor comea com os peixes telesteos.
Em face da necessidade de potencializar o corao sistmico. Tendo
pela frente duas redes capilares a serem vencidas, a rede capilar branquial
e a rede capilar sistmica, a natureza equipou o corao destes peixes com
um bulbus arteriosus, que , legitimamente, um reservatrio de presso,
potencializador do trabalho ventricular. A croa da aorta e os seus grandes
ramos possuem vrias analogias com este bulbus arteriosus. Por outro
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528
lado, h evidncia de que a perda de elasticidade das grandes artrias
reduz a eficincia circulatria, como um todo. Ilaes fisiopatolgicas:
O modelo proposto para o aparelho circulatrio por uma seqncia de
bombas aspirantes, prementes, possui aspectos interessantes, quando
analisado luz da fisiopatologia circulatria e respiratria.
Assim, continua Rigatto, faz excelente sentido a idia de que, ao
passar do repouso para o exerccio, quando se passa a exigir um alto dbito
sanguneo para os membros, estes prprios membros passem a gerar a
circulao por eles exigida. Estudos da equipe do Prof. Guyton,
(9)
mostram
que, em face de estmulos eltricos que aceleram a contrao rtmica
dos msculos dos membros de animais de laboratrio, o retorno venoso,
por estes membros, aumenta proporcionalmente. Estas experincias
documentam, objetivamente, o que se prope como comportamento dos
membros do ser humano.
interessante considerar que o movimento do p exige flexes mais
acentuadas quando caminhamos num aclive do que num declive.
No aclive precisamos vencer uma carga maior, conseqentemente,
precisamos de um dbito maior. No declive, o oposto sucede.
Talvez a grande dificuldade que encontram as mulheres para
caminhar depressa e, ainda mais, para correr, quando com saltos altos,
dependa mais da relativa imobilizao da bomba circulatria perifrica,
que os movimentos dos ps representam, do que da incmoda, ainda que
elegante, postura msculo-esqueltica que os saltos determinam.
Qualquer um de ns sabemos que, ao correr, basta um aumento
de meio centmetro na altura do salto do tnis para que nossa eficincia
diminua.
Pergunto-me se as limitaes para a marcha das pessoas com p
chato dependem somente de problemas ortopdicos, ou, se no tambm,
da menor eficincia da sstole podlica.
O corao abdominal possui aspectos interessantes nestas
correlaes fisiopatolgicas. sabido dos cirurgies e dos clnicos que as
operaes de abdome alto, isto , operaes que determinam incises
prximas ao diafragma, prejudicam a eficincia respiratria dos pacientes
tanto quanto as operaes do trax. A explicao no difcil se nos dermos
conta de que estas operaes neutralizam, pela dor da inciso, o corao
abdominal com a mesma eficincia com que neutralizam o corao
pulmonar.
um fato curioso, na clnica pneumolgica, a extrema dispnia
dos enfisematosos em face do exerccio fsico, quando os bronquticos,
52
em mdia, pacientes bem mais graves, toleram exerccio equivalente. Ser
que a retificao das cpulas diafragmticas, prprias dos enfisematosos,
desligando o corao abdominal e o corao pulmonar no est na
raiz do fenmeno? Um bronqutico mesmo em quadro avanado, mantm
boa curvatura das suas cpulas diafragmticas, a menos que possua
associadamente, um importante componente enfisematoso.
tambm digna de inquisio a possibilidade dos movimentos
cclicos da presso intraperitonial influenciarem o retorno venoso
heptico. medida que aprendemos mais sobre a fisiologia do exerccio,
sabemos que um atleta treina o seu fgado tanto quanto treina os seus
msculos. O crescimento da circulao heptica parece ser caracterstica
do bom condicionamento fsico. Ser que um bem treinado corao
abdominal,com mais amplas e mais vigorosas excurses diafragmticas
com uma mais eficiente contrao da musculatura da parede anterior do
abdomem, no assegurar melhor retorno venoso circulao heptica?
O corao arterial, prossegue Rigatto, tambm leva a digresses.
Mellerowicz - citado por Jokl
(10)
verificou que o aumento da presso arterial
sistlica, acima de 50 anos de idade, praticamente no se observa em homens
com atividade fsica regular. Ser que o treinamento fsico assegura um bom
treinamento elasticidade das paredes arteriais? Analisados em conjunto,
os coraes conduzem ainda, a outras indagaes. prtica corrente,
nestes ltimos anos,o estabelecimento de programas de treinamento
fsico para indivduos que sobrevivem a um infarto do miocrdio.
(11,12)

Todos os que se dedicam observao destes programas de treinamento,
impressionam-se com a sensvel melhoria circulatria dos pacientes, em
face do exerccio fsico. No menos impressionados foram, tambm, com
os discretos progressos que se conseguem documentar no desempenho do
corao e que no guardam proporo com o progresso global.
(13)
Ser
que no faz melhor sentido imaginar, que um indivduo, no ps infarto,
ao ser colocado em treinamento fsico, tem muito mais possibilidades
para desenvolver potencialidades de seus coraes acessrios do que
para melhorar, substancialmente, o seu corao central, j to marcado
pela doena? Ser que um corao empedernido pela fibrose miocrdica
e pela aterosclerose coronria, ter mesmo possibilidade de uma grande
melhoria em seu desempenho? O mais provvel, no meu entender, que
substancial parte do progresso observado se deva, melhora dos coraes
perifricos. Que, como regra, nesta nossa civilizao moderna, so mantidos
ociosos e, conseqentemente, em m forma, porque no treinados, em
funo da vida sedentria. A concepo aqui proposta facilita tambm o
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530
entendimento das importantes diferenas que existem no comportamento
cardaco de atletas que se dedicam a exerccios isomtricos e no-
isomtricos. Sabe-se que a prtica de exerccios isomtricos em pouco ou
nada altera o desempenho cardaco. Assim, nos levantadores de peso, a
freqncia cardaca praticamente no se altera, isto , no se reduz com a
prtica continuada do exerccio.
(10)
No difcil, no entanto, verificar que o
exerccio isomtrico no tem possibilidades para um adequado treinamento
dos coraes perifricos.
No campo esportivo, um outro exemplo sobe ao plano das atenes,
em face deste novo modelo circulatrio: conhecimento cada vez mais
bem documentado que o bom atleta, do ponto de vista circulatrio, aquele
que possui um bom retorno venoso. Analisando-se os desafios mecnicos
da circulao, no difcil perceber que maior problema fazer o sangue
retornar ao centro do que, do centro, faz-lo chegar periferia. Para o
transporte do centro periferia, utilizamos um grande gradiente pressrico,
mas ficamos na obrigao de conseguir o retorno da quantidade levada
periferia com um gradiente pressrico vrias vezes menor. Os alemes
documentaram, melhor que quaisquer outros, o fato de que, em face de
exerccio regularmente praticado, o corao aumenta de peso, aumenta sua
massa muscular.
(11,14)
Este aumento, como regra no ultrapassa 50% da massa
cardaca de um indivduo sedentrio. Mas de substancial importncia. O
curioso neste aumento que ele prepondera no corao direito.
(14)
Isto
, no corao que tem diretamente sob sua tutela o retorno venoso. Tudo
parece indicar que o adequado treinamento dos coraes perifricos tem
muito a ver com a excelncia deste retorno. Somatrio: De h muito, e em
diferentes estudos, se tem propalado a ao facilitadora do retorno venoso,
criada pela negatividade pleural. O mesmo se tem dito da contratura dos
msculos dos membros inferiores, da importncia da presso arterial que
atinge o leito capilar perifrico e da qual deriva a fundamental vis a tergo.
E assim por diante.
No houve, diz Rigatto, no entanto, at hoje, a caracterizao destes
mecanismos nos termos que agora proponho. Acho que a individualizao
das vrias unidades propulsoras de sangue, como coraes dispostos em
seqncia, contribui para uma melhor viso do conjunto e um melhor
entendimento das partes.
Seguramente ser possvel desenvolver mtodos que permitam
quantificar a contribuio de cada um desses coraes, a exemplo do
que j tivemos oportunidade de fazer em relao ao corao pulmonar.
Estas informaes talvez nos permitam orientar melhor os programas que
53!
prescrevemos visando desenvolver ou recuperar a eficincia do aparelho
circulatrio, e, atravs dele, a competncia respiratria, conclui Mario
Rigatto.
Para Fisioterapia Circulatria no paciente acamado, podemos
considerar, como na proposta de Rigatto, acima descrita, seis coraes no
corpo, cinco ativos (1
o
e 2
o
sendo o corao propriamente dito, com seus
dois ventrculos; o 3
o
sendo a aorta e artrias principais, o 4
o
a respirao,
e o 5
o
a musculatura da perna) e um passivo, presso intra-abdominal (6
o

corao). A massagem cutanea centrpeta, de fato o stimo corao, nas
mos do fisioterapeuta. Essa conceituao fica mais clara se considerarmos
as prioridades orgnicas da hemometacinesia, quando ocorre redistribuio
do fluxo sangneo para proteger vsceras nobres e aspectos pertinentes da
fisiopatologia do fluxo sangneo.
So prioridades funcionais de perfuso: 1
O
Crebro, 2
o
Corao,
Rins, Fgado, Pncreas & Pulmes, 3
o
Msculos e 4
o
Pele.
Por outro lado esto bem conhecidas e temidas as complicaes
fundamentais da circulao sangnea: Isquemia, Necrose, Hemorragia,
Trombose e Embolia Pulmonar.
No so menos importantes as complicaes da perfuso sangnea
da pele: Escaras, Infeco, Septicemia, CIVD, Coagulopatia e Microtrombose,
tendo como desfecho a Sndrome de Falncia de Mltiplos rgos.
Os fatos acima analisados induzem a concluso de que a fisioterapia
tratamento insubstituvel para o doente portador de cardiopatia limitante.
No adequado o tratamento sem fisioterapia, porque outros remdios
dados ao paciente esto corrigindo apenas temporariamente efeitos de
leses em progresso, pela falta da prpria fisioterapia, protelando, e no
mais que isso, o xito letal.
Entre os benefcios da fisioterapia importante ressaltar o efeito do
contato ntimo desenvolvido pelo fisioterapeuta, onde atuam no s o tato,
estimulando a sensao remissiva de carcia e apoio fraternos e a afirmao
interpessoal de existncia, de vida, mas tambm o contato verbal, que a
inteligncia da solicitao psicolgica.
O fisioterapeuta mostra ao doente o quanto pode ser recuperado, o
quanto dele sobrevive, e mostra de maneira objetiva, porque solicitando o
exerccio, afirma a integrao social.
A massagem e a frico cutnea, alm do efeito psicolgico, produzem
influente resposta biolgica, ativando a circulao tegumentar, prevenindo
o empilhamento de hemcias e dificultando a coagulao intravascular,
facilitada pela resposta normal do estresse, que deprime a circulao
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532
perifrica e aumenta a circulao visceral profunda.
Assim, a massagem e a frico tegumentar propiciam efeitos
de recuperao de fluxo drmico no alcanado com a injeo de
anticoagulante.
Evidentemente a situao diferente quando existe processo
infeccioso de repercusso sistmica. Nesses casos ou o paciente est
febril, com vasodilatao e dbito cardaco aumentado, ou a coagulao
intravascular depende da ao de toxinas e a fisioterapia no oferece
benefcios consistentes.
clssico o conhecimento de que a mobilizao do sangue das veias
profundas dos membros inferiores, pela fisioterapia, previne eficazmente a
formao de trombos e a embolia pulmonar.
Alm das veias das panturrilhas, os trombos formam-se com
frequncia em veias plvicas, principalmente em gestantes multparas e nos
doentes com insuficincia cardaca.
A movimentao dos ps, a massagem das panturrilhas e coxas
e a flexo das pernas aceleram o fluxo sanguneo das veias locais e das
veias ilacas, mas interferem pouco com o fluxo de sangue de outras
veias dilatadas na cavidade plvica. Para esta finalidade deve ser feita a
compresso abdominal, profunda, suave e pulstil. Desta forma as vsceras
abdominais so deslocadas contras as veias plvicas, comprimindo-as e
esvaziando-as, ou seja, acelerando a velocidade do fluxo sanguneo.
Para ser mais eficaz, a compresso abdominal deve ser feita em
qualquer regio acima da crista ilaca, pois nas fossas ilacas e no hipogstrio,
com o paciente deitado, o volume visceral deslocado menor e o efeito
indireto menos intenso sobre o plexo venoso plvico
15
(Fig. 1).

O tratamento fisioterpico respiratrio, para acelerar o fluxo circulatrio
venoso, com preveno da estase, da atelectasia, da reteno de secreo,
hipoxemia e infeco, inclui a mudana de decbito, para drenagem
postural, a percusso e vibrao para mobilizar secrees, e a modificao
de fluxos de ar inspirados e expirados, ou seja, a modificao de padres
e volumes respiratrios, nas seguintes formas: 1- aumento do volume
inspiratrio, incentivando respiraes profundas, processo facilitado pelos
instrumentos existentes no mercado e 2- aumento do fluxo inspiratrio e da
presso da expirao (PEEP), como obtido nos exerccios com ventiladores
artificiais.
Para cada situao, entretanto, deve-se programar e executar
todo tratamento fisioterpico vivel, ainda que de menor eficincia, pelo
533
Fig. 1 - Efeito da Compresso abdominal sobre as presses nas veias plvicas:
1 a 6 = 21 CmH
2
O / 7 = 16 CmH
2
O.
treinamento de leigos, no ambiente familiar, porque para a fisioterapia no
existe substituio teraputica que no implique em grande aumento de
risco do paciente. Uma recomendao, muito importante para preveno
do tromboembolismo pulmonar, orientar para que os movimentos das
pernas e ps do paciente no fiquem limitados pelo fato de prender-se a
colcha sob o colcho, para manter a cama arrumada. E este ainda um
equvoco muito freqente at em hospitais.
Os pacientes ativos se libertam, mas os debilitados, ao sentir os ps
mais presos acomodam-se. O exame dos ps muito importante tambm
na fisioterapia, para diagnstico de risco hemodinmico, pois na avaliao
prognstica de risco cardiovascular fundamental considerar-se que a
primeira manifestao do baixo dbito cardaco a vasoconstrio arterial
perifrica, que tem incio nos ps, porque so a extremidade mais distante
do corao. As artrias dos membros inferiores, apresentam textura parietal
mais desenvolvida, sendo mais suscetveis vasoconstrio reflexa.
muito importante considerar que o paciente pode mostrar pulsos
radiais praticamente normais, mascarando a insuficincia cardaca em
instalao, mas j evidente pela reduo da perfuso capilar nos dedos dos
ps. Embora os ps possam estar frios, por adaptao trmica ambiental,
na sndrome de baixo dbito os pulsos arteriais esto muito reduzidos,
enquanto persistem amplos na hipotermia local simples. Desta forma,toda
avaliao prognstica de risco hemodinmico, pressupe o exame da
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534
perfuso nos ps. E, aos ps do paciente, realizamos um dos momentos
mais sublimes do ideal de curar, quando recordamos o exemplo do Senhor
Jesus (So Joo 13, 4-14) ensinando e insistindo no servir lavando os ps dos
discpulos como gesto de humildade, dedicao, doao e amor ao irmo.
535
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
53
FISIOLOGIA
DO CORAO
TRANSPLANTADO
Alfredo Incio Fiorelli
1. ASPECTOS HISTRICOS
Os transplantes de rgos ou de segmentos do corpo sempre
estiveram presentes nos sonhos da humanidade, talvez como uma das formas
de se conseguir a longevidade. Diferentes formas de manifestaes culturais
expressas na mitologia, esculturas antigas, desenhos em pedra ou mesmo na
pintura traduzem claramente este desejo. Todavia, as pesquisas cientficas
pioneiras para substituio de um rgo com doena irrecupervel datam
do incio do sculo e progressivamente se transformaram em um grande
desafio a ser vencido.
Os primeiros passos no transplante cardaco foram dados por
CARREL e GUTHRIE
(1)
, em 1905, na Universidade de Chicago, quando
transplantaram o corao de um co na regio cervical de outro animal. Este
modelo experimental simples de transplante heterotpico teve importante
impacto na poca, pois, permitiu demonstrar que o corao poderia ser
mantido por um relativo perodo de anxia e recuperar os seus batimentos
com o restabelecimento da perfuso coronria. Os anos seguintes foram
marcados por estudos isolados que eram limitados pela falta de aplicao
prtica do mtodo e pelo desconhecimento dos fenmenos imunolgicos.
Mais tarde, esses antigos modelos de transplante heterotpico passaram a
ter destaque especial nos estudos da rejeio e da resposta hemodinmica
do corao desnervado submetido a diferentes situaes. Os transplantes
heterotpicos cervicais deram lugar aos implantes abdominais ou inguinais,
muitos dos quais agora realizados com tcnica de microcirurgia e aplicados
nos estudos dos fenmenos de rejeio.
(2-7)
A Tabela 1 apresenta o tempo
Captulo
36
53
mximo de sobrevida obtida durante esse perodo com diferentes modelos
de transplantes heterotpicos.
As pesquisas com transplante cardaco ortotpico intensificaram-
se somente com o advento da circulao extracorprea, bem como,
os mtodos de proteo miocrdica. Deve-se a LOWER e SHUMWAY
(8)
,
em 1960, as primeiras descries experimentais de transplante cardaco
ortotpico com sucesso, incluindo sistematizao tcnica que utilizado
at hoje com poucas modificaes na experincia clnica. Aps a primeira
tentativa sem sucesso de transplante em humanos, por HARDY et al.
(9)
, em
1964, coube a BARNARD
(10)
, na cidade de Cape Town, frica do Sul, em
3 de dezembro de 1967, a realizao do feito pioneiro, em um paciente
portador de miocardiopatia em fase terminal. Em nosso meio, deve-se a
ZERBINI et al.
(11)
, no Hospital das Clnicas em So Paulo, a introduo do
novo mtodo teraputico na Amrica Latina. Contudo, as dificuldades
no controle das rejeies e das infeces contriburam para que poucos
centros mantivessem seus programas de transplantes ativos, entre eles
o da Stanford University, responsvel por importantes avanos, como: a
padronizao na seleo dos receptores, a procura de rgos distncia, a
biopsia endomiocrdica, o uso da globulina antilinfoctica e a classificao
histolgica da rejeio. Em 1980, o interesse pelo transplante foi reativado
com a introduo da ciclosporina no esquema imunossupressor, que
mostrou vantagens adicionais
(12,13)
.
2. CONSIDERAES GERAIS
A falncia funcional do corao conduzindo insuficincia cardaca
Tabela 1 - Tempo mximo de sobrevida dos Transplantes
Experimentais Heterotpicos
Heterotpicos no auxiliares
Autor Data Sobrevida
Carrel e Guthrie 1905 2 horas
Mann et al. 1933 8 dias
Marcus et al. 1951 3 dias
Downie 1953 10 dias
Heterotpicos auxiliares
Autor Data Sobrevida
Marcus et al. 1953 75 minutos*
Demikhov 1955 15,5 horas
McGough et al. 1966 4 horas
Johansson et al. 1967 1 hora
* - Corao-pulmo
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538
Quadro 1 - Fatores que interferem no comportamento do Corao Transplantado
Tcnica Operatria
Ortotpico: Clssica ou Bicaval.
Heterotpico.
Injrias no Miocrdio
Preservao do rgo. Tempo de Anxia.
Rejeio. Doena Vascular do Enxerto.
Hipertenso. Hipertrofa Ventricular.
Afeces Infecciosas ou Infamatrias adquiridas no Ps-operatrio
Imediato ou Tardio.
Fatores relacionados
ao Doador
Efeitos da Morte Enceflica sobre o Corao Doador.
Condies Hemodinmicas do Doador.
Condies Mrbidas Pr-existentes no Doador.
Relao do Tamanho entre Doador e Receptor.
Idade e Sexo do Doador.
Fatores relacionados
ao Receptor
Etiologia da Miocardiopatia.
Reatividade Pulmonar.
Condies Clnicas do Receptor.
Afeces Adquiridas no Ps-operatrio.
Condies Hemodi-
nmicas
Assincronismo Atrial entre Doador e Receptor.
Restrio Fisiolgica no Ps-operatrio Imediato.
Restrio Fisiolgica Oculta Tardia.
Insufcincia Valvar (Tricspide / Mitral).
Desnervao do
Enxerto
Desnervao Aferente
Alterao do Arco Refexo Perifrico para Vasoconstrio e
Vasodilatao.
Alterao da Regulao Na+/H2O via Sistema Nervoso Central
dependente da Vasopressina, Renina, Angiotensina, Aldosterona.
Ausncia de Angina durante Sndrome Isqumica.
Desnervao Eferente
Ausncia do Controle do Nervo Vago.
Freqncia Cardaca aumentada no Repouso.
Resposta atenuada da Freqncia Cardaca no Exerccio.
Hipersensibilidade s Catecolaminas Circulantes.
Resposta Exagerada Acetilcolina.
Alteraes Hormonais
Aumento da Secreo de Peptdeo Atrial Natriurtico (PAN).
Elevao das Catecolaminas Circulantes no Exerccio.
Diminuio de peptdeos paracrine Circulantes (Endotelina).
produz profundas alteraes no organismo que propiciam disfuno
secundria de outros rgos. O transplante cardaco a nica alternativa
efetiva na restaurao do estado hemodinmico desses pacientes com
importante limitao da capacidade funcional, que no respondem
terapia farmacolgica e com impossibilidade de qualquer forma de
tratamento cirrgico convencional. O conhecimento dos principais
aspectos fisiopatolgicos que interferem no corao transplantado de
fundamental importncia no seguimento dos pacientes aps o transplante.
O Quadro 1 expressa de forma sinttica os principais fatores envolvidos
no desempenho do enxerto cardaco nas diferentes fases da evoluo ps-
operatria e que sero analisados mais detalhadamente a seguir.
53
3. O TRANSPLANTE
Os receptores de corao so pacientes portadores de disfuno
miocrdica severa, com capacidade fsica muito limitada e perspectiva
de sobrevida curta. As principais indicaes para o transplante em nosso
meio so: cardiomiopatia dilatada, isqumica, chagsica, congnita,
reumtica e outras. As principais contra-indicaes para o transplante so:
idade superior a 60-70 anos, resistncia vascular pulmonar superior a 6U
Wood, disfuno hepato-renal, infeco ativa, diabetes melitus insulino-
dependente e condies psicossociais desfavorveis. KIRKLIN et al.
(14)

tm observado sobrevida ao fim de 1 e 3 anos de evoluo de 78% e 53%,
respectivamente, para pacientes com valores inferiores a 5U Wood, e 55%
e 23% com resistncia superior a 5U Wood. Estas observaes confirmam
que a hipertenso pulmonar constitui-se no principal fator de risco ps-
operatrio no transplante cardaco.
A reatividade vascular pulmonar merece destaque especial,
considerando-se que diferentes fatores podem interferir no clculo da
resistncia, quando se adota o modelo hidrulico clssico. A insuficincia
ventricular esquerda acentuada, as valvopatias e a doena vascular
pulmonar podem conduzir a erros na sua determinao, dificultando a
interpretao do quadro clnico. A caracterizao do componente fixo e
dinmico de fundamental importncia nos candidatos ao transplante.
Diferentes tcnicas tm sido propostas para avaliao do comportamento
vascular pulmonar, como: alterao do fluxo pulmonar com exerccio,
ocluso unilateral da artria pulmonar e a infuso de vasodilatadores ou
cristalides.
Os coraes doadores so provenientes de pacientes jovens hgidos
com leso cerebral irreversvel, com compatibilidade sangunea ABO, peso
corpreo no inferior a 20% do receptor e com estabilidade hemodinmica
no momento da cardiectomia. Inclui-se na avaliao do doador o exame
clnico, a radiografia de trax, o eletrocardiograma, o ecocardiograma e,
em situaes especiais, o estudo hemodinmico.
4. TCNICA OPERATRIA
4.1 Transplante Ortotpico

No estudo do comportamento do corao desnervado de
fundamental importncia o conhecimento bsico das diferentes modalidades
tcnicas que envolvem o transplante. A tcnica proposta por LOWER e
SHUNMAY
(8)
, tambm denominada de tcnica clssica ou ortotpico com
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540
anastomose bi-atrial, caracteriza-se pela retirada dos ventrculos nativos
no receptor, incluindo as valvas atrioventriculares e as ventrculo-arteriais,
com manuteno das veias cavas e pulmonares unidas aos cotos atriais
remanescentes direito e esquerdo, respectivamente. Esses cotos serviram de
suporte para receber o corao doador, onde os trios homolaterais sero
anastomosados entre si, assim como, os vasos arteriais (Figura 1). Nesta
modalidade tcnica os trios resultantes estaro aumentados, pois, resultam
da somatria de parte do trio do receptor e parte do doador. A distoro
das cmaras atriais mais freqente, predispondo ao aparecimento de
insuficincia valvar, principalmente tricspide.
Outra modalidade tcnica o transplante ortotpico total, descrito
inicialmente por YACOUB et al.
(15)
, em 1989, e posteriormente apresentada
por DREYFUS et al.
(16)
, em 1991. A razo bsica para o seu emprego apoia-se
na hiptese de que as anastomoses diretas das veias pulmonares e das veias
cavas mantm intactos os trios do doador oferecendo maior estabilidade
eltrica e maior capacidade de bomba. A distoro das cmaras cardacas
menor e, portanto, haveria menor incidncia de insuficincia valvar
tricspide e mitral no ps-operatrio. Esta tcnica transforma duas grandes
anastomoses atriais em quatro anastomoses venosas menores, cujos
princpios tcnicos so teoricamente superiores, porm, os resultados
clnicos ainda so controversos e requerem maior experincia clinica. Uma
Figura 1 Transplante ortotpico pela tcnica clssica. (A) O corao
nativo foi retirado mantendo-se apenas os cotos atriais que recebero o enxerto.
Inicia-se a anastomose pelo trio esquerdo, progredindo em direo ao direito
(B). Finaliza-se o transplante com as anastomoses arteriais (C). O n sinusal do
corao doador determinar a freqncia cardaca do enxerto e o n sinusal do
receptor ficar totalmente inoperante.
54!
variante tcnica, mais freqentemente empregada, refere-se anastomose
do trio esquerdo em orifcio nico, como ocorre no mtodo convencional
e as veias cavas do receptor so ligadas diretamente nas cavas do doador,
porm, com vantagens tambm discutveis (Figura 2).
Normalmente, a contrao atrial contribui com 15% a 20% do
dbito cardaco e no transplante a dinmica atrial encontra-se alterada,
principalmente, na tcnica clssica, onde existem assincronismo entre
o trio do doador e o coto de trio nativo. O tamanho final dos trios
varivel e dependa das propores resultantes entre doador e receptor.
Recentemente, com a maior difuso da tcnica bicaval diferentes relatos
tm apontado melhora do padro hemodinmico, com reduo das
arritmias atriais e menor incidncia de disfuno valvar.
4.2 TRANSPLANTE HETEROTPICO
O transplante heterotpico tem sido reservado para situaes
especiais, como:
Receptor com resistncia vascular pulmonar elevada, acima de 6 a 8
Unidades Wood,
Quando o receptor encontra-se em estado crtico e existe grande
desproporo de tamanho com o corao do doador,
Quando a viabilidade do corao doador pode estar comprometida por
Figura 2 - A Manuteno das quatro veias pulmonares em coto atrial
esquerdo nico para realizao do transplante com anastomose uniatrial esquerda
e bicaval (Tcnica Clssica). B Retirada do corao nativo mantendo-se as veias
pulmonares homolaterais unidas em coto nico para realizao do transplante
com anastomose bipulmonar e bicaval. C Aspecto final do transplante pela
tcnica bicaval e bipulmonar (Tcnica Ortotpico Total).
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542
tempo de anxia prolongado ou proteo miocrdica comprometida,
Quando possvel a recuperao do corao receptor, como nas
miocardites ou aps cirurgia cardaca, modalidade pouco usual.
A insuficincia valvar severa ou presena de prtese cardaca so
critrios especficos de excluso para o transplante heterotpico, devido
aos riscos de endocardite ou tromboembolismo no ps-operatrio. O
transplante heterotpico no modifica substancialmente a funo do
corao nativo, sendo que o dbito cardaco de cada um deles depende
fundamentalmente da sua prpria contratilidade, distensibilidade, da pr
e ps-carga sistmica. O transplante heterotpico no o mtodo de
eleio, suas indicaes tem sido restritas e poucos centros apresentam
larga experincia com este procedimento. O transplante heterotpico
funciona como assistncia ventricular biolgica, podendo oferecer
apoio exclusivamente ao ventrculo esquerdo ou a ambos. O transplante
heterotpico total, com assistncia biventricular, a modalidade mais
empregada, pois, em geral nas cardiomiopatias ocorre comprometimento
varivel de ambos os ventrculos. RAZA et al.
(17)
tem sugerido em situaes
especiais a utilizao do transplante heterotpico como potencial ponte
biolgica para o transplante ortotpico. ONUZO et al.
(18)
, em 2000, descreveu
com sucesso o emprego combinado do transplante heterotpico e da
operao de Batista no corao nativo.
No transplante heterotpico, no existe sincronismo no
funcionamento do corao doador e do nativo. Quando os coraes
apresentam batimentos sincrnicos ocorre competio mxima, no
enchimento e na ejeo. O corao nativo devido a sua pequena
distensibilidade apresenta menor enchimento diastlico, favorecendo o
corao doador. Na sstole, como o corao do receptor apresenta volume
de enchimento menor, produz menor tenso na parede do ventrculo e,
portanto, a ejeo ventricular desprezvel. No entanto, quando os batimentos
forem assincrnicos a competio entre eles mnima e o enchimento do
ventrculo do receptor mximo. Pois, enquanto o corao do doador
esta em fase de sstole, com a sua valva mitral fechada, o enchimento do
receptor mximo. Durante a distole do doador a presso na aorta
reduzida progressivamente, favorecendo a sstole do corao do receptor.
A eficincia hemodinmica deste tipo de transplante pode ser
observada pela melhora clnica dos pacientes, tolerando arritmias, fibrilao
ventricular ou mesmo parada do corao nativo. Com a melhora clnica aps
o transplante, observa-se tardiamente reduo da hipertenso pulmonar e
543
o ventrculo direito nativo adquire padres hemodinmicos semelhantes
aos observados no transplante ortotpico. Resultados semelhantes
tm sido descritos em sries selecionadas de pacientes portadores de
doena isqumica com revascularizao prvia do miocrdio ou com
aneurismectomia que receberam coraes de doadores pequenos de forma
heterotpica. Em termos prticos, a tcnica consiste na anastomose entre
os trios esquerdos, trios direitos, tronco pulmonares e aortas, obtendo-se
deste modo fluxo sangneo em todas as cmaras cardacas. No transplante
heterotpico total os coraes, do doador e receptor, esto conectados em
paralelo, trabalhando de forma independente com ampla comunicao
entre os trios.
5. INERVAO NORMAL DO CORAO
O entendimento do comportamento do corao transplantado
frente a desnervao requer uma breve reviso da atuao funcional do
sistema nervoso sobre o corao. O miocrdio apresenta um sistema
autnomo onde o ritmo normal de contrao determinado pelo n sinusal,
Figura 3 A No transplante heterotpico total, o trio esquerdo do enxerto
anastomosado ao trio esquerdo do receptor. A veia cava superior do corao
doador anastomosada veia cava superior do receptor. A aorta do doador
anastomosada do receptor. Entre os troncos pulmonares do doador e receptor
necessrio interposio de um tubo vascular. Esta modalidade tcnica de
transplante heterotpico oferece assistncia biventricular ao corao nativo. B Na
radiografia nota-se que o corao transplantado em posio heterotpica (linhas
pontilhadas) implantado no hemitrax direito. Os clipes metlicos orientam o
local da anastomose na veia cava superior (setas) e auxiliam na realizao das
biopsias endomiocrdicas. Nota-se, tambm, a desproporo de tamanho entre
os dois coraes.
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544
todavia, a freqncia e a contratilidade, a despeito da auto-regulao,
so modulados pelo sistema nervoso autnomo e pelas catecolaminas
endgenas. O corao origina-se embriologicamente na regio cervical
e posteriormente migra para o mediastino, conseqentemente muito dos
nervos simpticos e parassimpticos que o suprem nascem do pescoo.
Ambos os nervos carregam fibras aferentes e eferentes. As fibras aferentes
so responsveis pela conduo dos impulsos sensoriais dos receptores
cardacos para o sistema nervoso central. Os receptores cardacos esto
localizados fundamentalmente no endocrdio ao redor dos orifcios das
veias cavas e das veias pulmonares. As fibras eferentes, provenientes do
tronco cerebral, hipotlamo e centros cerebrais altos, carregam impulsos
do sistema nervoso central para o corao. Esses impulsos so modulados
pelos reflexos aferentes cardacos, articos e das artrias pulmonares. As
fibras aferentes e eferentes do corao e dos grandes vasos caminham para
a medula espinal via nervos cardacos simpticos e para medula oblonga
do tronco cerebral por via vagal. Todos os nervos cardacos simpticos
e parassimpticos convergem para o plexo cardaco, o qual encontra-se
localizado entre a poro posterior da aorta ascendente distal e arco artico
e a bifurcao da traquia. No corao as fibras cardacas acompanham as
artrias coronrias. A Figura 4 expressa de forma esquemtica a inervao
normal do corao.
Figura 4 - Esquema simplificado da inervao simptica e parassimptica do
corao. Observa-se que somente as fibras do sostema nervoso simptico atingem
as fibras miocrdicas dos ventrculos.
545
As fibras simpticas chegam ao corao atravs do plexo cardaco e
correspondem as fibras ps-ganglionares que nascem do tronco ganglionar
torcico simptico superior e cervical. Trs pares de nervos cardacos
simpticos nascem do gnglio cervical do tronco simptico e outros originam
se do gnglio torcico superior. O nervo simptico cervical superior desce
pela poro posterior das cartidas e, formado por fibras simpticas que
nascem do gnglio cervical superior e por fibras vagais cardacas cervicais
superiores. O nervo simptico cervical mediano recebe fibras dos gnglios
simptico mediano e vertebral. O nervo simptico cervical inferior recebe
fibras do gnglio estrelado e avana em direo ao plexo cardaco. O nervo
simptico torcico consiste de quatro ou cinco ramos que se originam
dos gnglios simpticos torcicos superiores correspondentes (T1 a T4)
e dirigem-se medialmente ao plexo cardaco. Estas terminaes ps-
ganglionares atingem as fibras miocrdicas prximas ao n sinusal e AV,
nos trios e nos ventrculos, liberando adrenalina e nor-adrenalina que
aumentam a freqncia cardaca.
Os nervos vagos, sistema parassimptico, so constitudos por fibras
dos nervos cardacos vagais torcicos, cervicais superiores e inferiores. O
nervo cardaco vagal cervical superior formado fibras da regio cervical
superior e caminham junto com o nervo simptico correspondente at o
plexo cardaco. O nervo cardaco vagal inferior nasce do tero distal da
regio cervical e une-se a fibras do nervo simptico mediano e vertebral
e dirigem-se ao plexo cardaco. O nervo cardaco vagal torcico nasce de
fibras do nervo vagal torcico e dirigem-se ao plexo cardaco. Ao contrrio
dos gnglios simpticos que esto distantes do corao os gnglios
parassimptico esto no plexo cardaco ou mesmo no prprio rgo.
As fibras ps-ganglionares vagais atingem o miocrdio prximo ao
n sinusal, n AV e feixe comum, no se estendendo as demais regies do
corao e liberando acetilcolina que reduz a freqncia cardaca.
Os centros primrios nervosos que regulam o corao situam-se no
assoalho do quarto ventrculo, no bulbo, com inibio fisiolgica recproca.
O hipotlamo e o sistema lmbico tambm participam no controle do dbito
cardaco, provavelmente compensando os efeitos da lei de Frank-Starling.
Perifericamente, os baroreceptores localizados no seio coronrio e na aorta
ascendente so sensveis aos processos de distenso, cujas fibras aferentes
dos IX e X pares cranianos emitem informaes aos centros bulbares. O
aumento da presso sangnea determina reflexamente a reduo da
freqncia cardaca, tambm conhecido como fenmeno de Bainbridge.
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54
6. O CORAO DESNERVADO
O corao transplantado tem sua inervao simptica e
parassimptica totalmente interrompida, criando-se um estado de total
desnervao. A perda da inervao aferente responsvel pela ocorrncia
de angina silenciosa, to freqente nos pacientes que desenvolvem doena
vascular do enxerto aps o transplante, mesmo na presena de severa
coronariopatia obstrutiva, o que dificulta o seu diagnstico clnico.
A desnervao aferente e eferente modifica a homeostase
neurohormonal normal. A interrupo das fibras aferentes altera a
regulao do sistema renina-angiotensina-aldosterona, com liberao
crnica da atividade simptica sobre esse sistema e favorecendo a reteno
hdrica. Aps o transplante instala-se um estado de volume expandido
com aumento do volume sangneo total
(19)
. Observa-se tambm resposta
diurtica e natriurtica dbil aps expanses da volemia. A reduo do efeito
inibitrio vagal sobre o sistema simptico pode potencializar a tendncia
hipertenso aps o transplante, que agravada pela ciclosporina.
A inervao cardaca aferente tem participao na homeostase
do volume circulatrio, atravs de receptores sensoriais localizados
predominantemente nos ventrculos e, em menor quantidade, nos trios
e pulmes. Esses receptores sensoriais cardacos utilizam as fibras vagais
aferentes para exercerem sua ao reflexa sobre o tnus simptico no corao
e na circulao perifrica. Os parmetros de enchimento cardaco esto
alterados e a abolio da variao normal diurna sobre a presso arterial.
Assim, a reduo na presso de enchimento ou no volume ventricular
diminui a atividade desses receptores sensoriais com conseqente inibio
da atividade vagal e estimulao do sistema nervoso simptico. No corao
transplantado existe ausncia desse arco reflexo com reduo da resistncia
vascular perifrica e lentido reflexa para redues abruptas da presso no
trio direito.
A parada total da atuao direta do sistema nervoso autnomo sobre
a freqncia cardaca promove a ausncia da sua modificao conforme
a respirao, diante das manobras de Valsava, com a massagem do seio
carotdeo ou ao da atropina. Portanto, a atropina no deve ser utilizada
no transplante cardaco, pois, no modifica a freqncia cardaca nas
bradicardias, bloqueios ou mesmo na assistolia. A eliminao da atividade
vagal sobre o corao predispe a ao de catecolaminas endgenas
e ao aumento da freqncia cardaca em repouso, todavia, com menor
variao durante o dia em relao ao normal. Da mesma forma, a variao
da freqncia observada normalmente durante o sono no ocorre com
54
o corao desnervado. As respostas centrais de modificaes rpidas da
freqncia cardaca durante o exerccio, hipovolemias ou vasodilatao
tambm esto ausentes.
A reinervao tem sido discutida e apontada de forma evidente em
alguns pacientes aps o transplante. Esses achados sugerem que a reinervao
possa incluir o retorno da atividade neural simptica da freqncia cardaca,
contratilidade ventricular e modulao do tnus vasomotor arterial. Talvez
a melhor evidncia clnica da reinervao o aparecimento de angina de
peito observada durante episdios de isquemia. A tiramina administrada
por via endovenosa promove prximo as terminaes simpticas a
liberao de norepinefrina. A concentrao de norepinefrina pode ser
medida no plasma, no seio coronrio e na aorta ascendente, antes e aps
a administrao de tiramina. O aumento no gradiente da concentrao de
norepinefrina indicativo de reinervao simptica. WILSON et al.
(20)
, em
1992, aplicando o teste da tiramina, descreveram a reinervao simptica
em cerca de 70% dos pacientes aps o um ano de transplante cardaco e em
80% aps cinco anos. STARK et al.
(21)
, em 1991, observaram angina de peito
aps o transplante em pacientes com coronariopatia e com teste de tiramina
positivo. A reinervao simptica tem sido demonstrada tambm pela
determinao de catecolaminas em terminaes nervosas no miocrdio e
pela variao do intervalo RR modulado pelos baroreceptores carotdeos.
A reinervao do n sinusal e dos ventrculos no ocorre uniformemente,
onde se tem observado que 50% dos pacientes demonstram inervao do
ventrculo esquerdo e do n sinusal, 20% somente do ventrculo esquerdo e
20% somente do n sinusal.
A reinervao parassimptica tambm ocorre e tem sido evidenciada
pela inibio da atropina na variao de freqncia induzida pela
estimulao de baroreceptores. A reinervao vagal tem sido documentada,
porm, em propores menores do que a simptica.
7. FUNO HEMODINMICA
O desempenho hemodinmico adequado do corao transplantado
talvez seja o fato indicativo mais marcante de sucesso aps o transplante
e diferentes fatores concorrem para o ajuste do enxerto ao receptor. O
conhecimento da fisiologia do corao transplantado e o reconhecimento
precoce das complicaes geradas pelos imunossupressores so
fundamentais na conduo adequada dos pacientes aps o transplante.
A hipotenso arterial habitualmente encontrada nos doadores resulta
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548
da desorganizao fisiolgica que se instala em conseqncia da morte
enceflica e interfere diretamente na qualidade do enxerto. A perda do
tnus vasomotor, a liberao inadequada das catecolaminas endgenas
e a hipovolemia, agravada pela poliria, exercem papel negativo na
microcirculao do enxerto. Assim sendo, a hipotenso arterial prolongada,
por perodos superiores a 12-24 horas, ou o uso de frmacos vasoativos em
altas doses, por igual perodo, so fatores de excluso de doadores, por
comprometerem a funo miocrdica.
A desnervao do corao acompanhada da depleo das
catecolaminas do miocrdio, porm, a contratilidade intrnseca do msculo
permanece inalterada. Observaes semelhantes tm sido constatadas
em preparaes isoladas de msculo papilar. Na ausncia de rejeio ou
vasculopatia do enxerto a funo miocrdica permanece preservada por
longo tempo, com funo sistlica semelhante aos indivduos normais.
A anlise do perfil hemodinmico aps o transplante cardaco permite
distinguir dois perodos distintos: fase imediata, onde predominam as
disfunes mecnicas pela adaptao do rgo ao novo territrio vascular;
e a fase tardia, caracteriza-se pela ao dos imunossupressores e dos
episdios de rejeio
(22)
.
7.1. Fase Imediata
Aps o transplante, o corao sofre invariavelmente reduo dos
ndices hemodinmicos em repouso, a recuperao progressiva e a
normalizao ocorre em 3 a 4 dias. As alteraes na contratilidade ventricular
associam-se ao edema celular, manifestando-se mais intensamente na
reduo do ndice sistlico. Estudos realizados por STINSON et al.
(23)

confirmaram, experimental e clinicamente, esse padro evolutivo. A
isquemia celular durante o transporte do rgo exerce efeito negativo
na disfuno miocrdica, contudo, outros fatores devem participar na
depresso miocrdica. Transplantes realizados com isquemia de at quatro
horas so bem tolerados, devendo-se evitar perodos maiores devido ao
aumento da mortalidade imediata.
Outros itens so igualmente importantes na anlise da contratilidade
ventricular, merecendo especial ateno: as condies morfofuncionais do
corao doador no momento da cardiectomia, o mtodo de preservao
miocrdica empregada, a tcnica operatria empregada, a supresso aguda
da inervao simptica, a adaptao do rgo ao novo territrio vascular
e, principalmente, a resistncia vascular pulmonar elevada do receptor.
54
No ps-operatrio a monitorizao hemodinmica invasiva dos
parmetros vitais imprescindvel e deve ser complementada com o
auxlio do cateter de Swan-Ganz, colocado por puno percutnea em
uma das veias jugulares ou subclvias, em geral esquerda. Este ltimo
cuidado importante para preservar a veia jugular direita, que a via de
acesso preferencial na realizao das bipsias endomiocrdicas. A partir
dos parmetros vitais pode-se, ento, determinar as funes derivadas pelas
frmulas classicamente conhecidas e apresentadas no Quadro 2.
A determinao seriada destes parmetros primordial na anlise evolutiva
dos pacientes e na administrao de frmacos vasoativos. Por outro lado,
o controle das modificaes anatmicas do enxerto e da contratilidade
ventricular so melhores observadas pela ecocardiografia bidimensional
seriada.
Na Figura 5-A encontram-se expressos o comportamento das
variveis hemodinmicas no perodo imediato ao transplante, onde se
pode notar tendncia taquicardia para compensar a depresso do volume
sistlico e preservar o dbito cardaco adequado. Os frmacos inotrpicos
(Dopamina, Dobutamina ou Isoprenalina) so utilizados de rotina no
perodo imediato para auxiliarem na estabilizao da presso arterial e na
adaptao do corao desnervado.
Aps o transplante, as resistncias vasculares normalizam-se
precocemente, devido melhora do padro hemodinmico. A resistncia
Quadro 2 Principais parmetros empregados na Monitorizao
Hemodinmica do Transplante Cardaco
Frmulas Valores Normais
VS = DC / FC 60 - 70 ml/bat
IS = VS / SC 35 - 45 ml/bat.m2
IC = DC / SC 2,5 - 3,5 ml/min.m2
RVP = (PAMP PCP) . 80 / DC 80 - 120 dinas.seg.cm-5
RVS = (PAM PAD) . 80 / DC 900 - 1200 dinas.seg.cm-5
GTP = (PAMP PCP) 5 - 10mmHg
TSVD = VS . (PMAP PAD) . 0,0136 8 - 12 g/m2.bat
TSVE = VS . (PAM PCP) . 0,0136 51 - 61 g/m2.bat
DCAV = 1,34 . Hb . (Sat.a O2 Sat.vO2) 3,5 - 5,5 vol.%
MVO2 = IC . DCAV . 10 87,5 - 157,5 ml/min
VSVolume Sistlico, IS-ndice Sistlico, IC-ndice Cardaco, RVP-Resistncia Vascular Pulmonar,
RVS-Resistncia Vascular Sistmica, GTP-Gradiente trans-pulmonar, TSVD-Trabalho Sistlico do
Ventrculo Direito, TSVE-Trabalho Sistlico do Ventrculo Esquerdo, bat-batimento, DCAV-Diferena
do Contedo Arteriovenoso de Oxignio, Sat.a O2-Saturao Arterial de Oxignio, Sat.v O2-Saturao
Venosa O2 de Oxignio, Hb-Hemoglobina, vol-Volume, MVO2-Consumo de Oxignio do Miocrdio,
PAMP-Presso Arterial Mdia Pulmonar, .PCP-Presso Capilar Pulmonar, PAM-Presso Arterial
Mdia e PAD-Presso trio Direito.
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550
vascular pulmonar elevada, mesmo que transitria, pode desadaptar
agudamente o ventrculo direito do enxerto, que muitas vezes no
suficientemente hipertrfico para vencer esse obstculo. O ventrculo
direito do enxerto a cmara que sofre maior impacto e a sua falncia
reduz o dbito cardaco e predispe disfuno do ventrculo esquerdo,
colocando em risco a perda total do enxerto. A anlise comparativa da
contratilidade ventricular (Figura 5-B), pelo ndice de trabalho sistlico,
demonstra a maior dificuldade de adaptao do ventrculo direito em
relao ao esquerdo, justificando o porque da normalizao mais precoce
da resistncia vascular sistmica e da presso capilar pulmonar em relao
resistncia vascular pulmonar e a presso em trio direito. Desta forma,
mais importante do que a idade, o estado hemodinmico pr-operatrio
e a etiologia da cardiomiopatia no sucesso do transplante o estado
morfofuncional do leito vascular pulmonar.

Nos primeiros dias que se seguem ao transplante nota-se que as presses em
Figura 5 A - Na fase de adaptao imediata o ndice sistlico apresenta
reduo de cerca de 50% e a manuteno do ndice cardaco garantido pelo
aumento da freqncia cardaca. B Comportamento da Presso Capilar Pulmonar
(PCP), Presso no trio Direito (PAD), ndice do Trabalho Sistlico do Ventrculo
Direito (ITSVD) e do Ventrculo Esquerdo (ITSVE) no receptor (R), doador (D) e nos
dias subseqentes ao transplante, podendo-se notar a manuteno das presses
elevadas nos trios e a adaptao mais precoce do VE em relao ao VD, onde as
linhas tracejadas representam os valores normais.
55!
trio esquerdo e direito encontram-se aumentadas (Figura 5-B), refletindo
diminuio da complacncia diastlica. Esta anormalidade geralmente
reversvel e nos poucos casos que persiste a disfuno secundria a
leso sofrida pelo enxerto, despropores entre o tamanho do doador
e o receptor ou coraes doadores grandes colocados em cavidades
pericrdicas relativamente pequenas. A anlise ecocardiogrfica seriada
no ps-operatrio demonstra um padro sugestivo de restrio miocrdica
fisiolgica, que se normaliza nos dias subseqentes.
Tem-se questionado o valor da resistncia vascular pulmonar como
parmetro predititivo de sobrevida ps-operatria, assim sendo, outros
ndices tm sido testados na avaliao pr-operatria dos pacientes. Deve-se
destacar a determinao do gradiente transpulmonar e da presso crtica de
abertura da artria pulmonar. A incidncia de baixo dbito no ps-operatrio
(IC<2,0ml/min.m2) mantm relao direta com a hiperreatividade
vascular pulmonar, caracterizando a importncia desse fator na evoluo
hemodinmica imediata. O uso de frmacos vasodilatadores, com ao
no territrio pulmonar, apresenta efeito benfico pela diminuio da ps-
carga do ventrculo direito. Tem-se ressaltado a superioridade dos efeitos
hemodinmicos da prostaciclina em relao ao nitroprussiato e deste em
relao nitroglicerina, porm, tem-se reservado aquele primeiro frmaco
aos casos graves e de mais difcil controle.
Rotineiramente, tem-se associado infuso contnua dos
inotrpicos e vasodilatadores, durante a circulao extracorprea logo
aps a reperfuso miocrdica e mantida at a completa adaptao do
enxerto. O manuseio na infuso destes frmacos tem sido orientado em
funo do padro hemodinmico evolutivo e o Quadro 3 apresenta de
forma resumida a orientao adotada na presena de disfuno precoce
do enxerto.
Alguns pacientes cursam aps o transplante com vasodilatao
perifrica acentuada, com valores de resistncia vascular sistmica
inferior 500dinas.seg.cm-5 e com dbito cardaco normal ou elevado.
Possivelmente, este estado clnico seja secundrio liberao de substncias
vasoativas durante a circulao extracorprea, sendo benfico o uso de
nor-adrenalina para corrigir este distrbio.
O aparecimento de baixo dbito cardaco associado hipotenso
arterial altamente mrbido, em conseqncia da hipoperfuso sistmica e
exige terapia mais agressiva com a introduo de estimulantes de receptores
alfa e beta. O controle deste estado torna-se mais difcil quando o enxerto
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552
marcado por tempo prolongado de anxia ou com preservao inadequada.
A hipertenso arterial aumenta a resistncia vascular sistmica, o trabalho
sistlico do ventrculo esquerdo e eleva, indesejavelmente, o consumo
de oxignio do miocrdio em recuperao. O nitroprussiato de sdio o
vasodilatador de escolha, posteriormente, recomenda-se a introduo de
outros frmacos, tais como, hidralazina, prasosin ou inibidores da enzima
de converso
(24.25)
. O uso de balo intra-artico deve ser considerado, em
virtude do seu importante papel no aumento da perfuso miocrdica e na
reduo do trabalho cardaco. Se houver predomnio de disfuno direita,
refratria ao tratamento clnico e o emprego da assistncia circulatria
direita com bomba centrfuga no deve ser postergado. A assistncia
biventricular estar reservada s disfunes com comprometimento de
ambas as cmaras ventriculares e o retransplante agudo no deve deixar
de ser considerado. A durao e a intensidade desta terapia dependero do
dano sofrido pelo corao e da sua possibilidade de recuperao.
7.2. Fase Tardia
Vencida a fase de adaptao imediata, o enxerto passa a sofrer
ao dos fatores vasomotores das rejeies e da imunossupresso. Os
imunossupressores interferem negativamente na evoluo hemodinmica
Quadro 3 Orientao nas Disfunes Ventriculares
* Excluir hipoxemia, acidose e causas de origem mecnica, como pneumotrax, tamponamento e
outras.
** Realizar bipsia miocrdica sempre que houver suspeita de rejeio hiperaguda.
Disfuno do Ventrculo Direito
1
.
Se a RVP estiver normal ou prxima do normal deve-se adicionar ou aumentar inotrpicos para
melhorar o desempenho do VD e aumentar a volemia.
2.
Se a RVP estiver aumentada deve-se adicionar inotrpicos pela linha do trio esquerdo e
vasodilatadores pulmonares pela linha do trio direito.
3.
Se as orientaes 1 e 2 falharem, instalar assistncia circulatria mecnica direita.
Disfuno do Ventrculo Esquerdo
4.
Se a PAM<60mmHg e PCP<18mmHg deve-se aumentar a volemia e adicionar ou au-
mentar inotrpicos para melhorar o desempenho do VE.
5.
Se a PAM<60mmHg e PCP>18mmHg deve-se aumentar inotrpicos pela linha do trio
esquerdo.
6.
Se as orientaes 4 e 5 falharem, instalar assistncia circulatria mecnica esquerda.
RVP-Resistncia Vascular Pulmonar e VD-Ventrculo Direito, PAM- Presso Arterial Mdia, PCP-
Presso de Capilar Pulmonar e VE-Ventrculo Esquerdo.
553
do enxerto pela predisposio hipertenso arterial e a hipertrofia
miocrdica. A doena vascular do enxerto outra manifestao que corre por
conta da agresso imunolgica crnica ao endotlio, produzindo vasculite
generalizada com obstruo progressiva dos vasos. A coronariopatia do
enxerto, ao contrrio da doena aterosclertica, acomete difusamente leito
coronariano, com espessamento da camada mdia e, conseqentemente, os
vasos de menor calibre exibem a doena mais precocemente. Os pacientes
que desenvolvem a doena vascular do enxerto de forma mais grave tero
o desempenho funcional do rgo comprometido mais precocemente,
porm, de forma varivel. Os pacientes peditricos no so poupados desse
processo, pois, trata-se fundamentalmente de uma resposta imunolgica
ao enxerto. Todavia, estudos experimentais e clnicos com longos perodos
de observao tm demonstrado que a maioria dos pacientes apresenta
conservao das funes hemodinmicas do corao transplantado.
A aterosclerose precoce ocorre em graus variveis, onde cerca de
25% dos pacientes apresentam algum grau de acometimento aps um ano de
transplante e poucos esto livres aps o fim do terceiro ano. O mecanismo
intrnseco da etiopatogenia desconhecido. No entanto, admite-se que as
alteraes anatmicas tenham incio com uma agresso lenta e contnua da
ntima dos vasos, seguida de agregao plaquetria e obstruo da artria.
Discute-se a participao da hiperlipidemia e dos anticorpos citotxicos
contra linfcitos B, unindo-se em reao cruzada com clulas endoteliais do
doador. PETROSSIAN
(26)
encontrou 14% de obstruo coronria na presena
de anticorpos citotxicos e 2% na sua ausncia. Essa mesma associao
ocorreu com a mortalidade, sendo, 33% na presena e 7% na ausncia
dos referidos anticorpos citotxicos. A obstruo dos ramos epicrdicos e
intramiocrdicos provoca necroses focais mltiplas, deprimindo a funo
do rgo. A evoluo da enfermidade manifesta-se com infarto silencioso
no corao desnervado e at morte sbita. A cinecoronariografia o
mtodo melhor controle dessa complicao, apesar de que outros mtodos
no invasivos esto sob avaliao. As medidas preventivas so discutveis,
incluindo: controle da hiperlipidemia, doadores jovens, uso de anti-
agregantes plaquetrios e controle da hipertenso arterial.
Em estudo controlado, OLIVARI
(27)
encontrou aterosclerose no
enxerto em 5% no primeiro ano, 24% no segundo e 44% no terceiro ano de
evoluo ps-transplante com esquema trplice de imunossupresso. No
se tem observando correlao entre incidncia da obstruo coronria e
tipagem HLA, sexo, idade, diabetes, colesterolemia e tabagismo. Verificaes
semelhantes so observadas em pacientes peditricos submetidos ao
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554
transplante por hipoplasia de ventrculo esquerdo.
A Tabela 2 apresenta a evoluo hemodinmica de cinco anos de
seguimento aps o primeiro ano de transplante cardaco. As determinaes
hemodinmicas anuais foram obtidas por cateterismo cardaco completo
e as demais durante as bipsias endomiocrdicas de rotina. As diferenas
entre as diferentes determinaes das variveis apresentadas so menos
pronunciadas, considerando-se que os principais mecanismos de adaptao
ocorrem nos primeiros meses aps o transplante. Nota-se que a resistncia
vascular pulmonar mantm-se normal aps o transplante, enquanto a
resistncia vascular sistmica aumenta progressivamente a partir do terceiro
ms, acompanhando a hipertenso arterial que se instala. A hipertenso
tem acometido mais de 69% dos pacientes em conseqncia dos efeitos
nefrotxicos da ciclosporina. O mecanismo de ao da ciclosporina na
hipertenso discutvel. Sabe-se que dose dependente e reversvel. A
atividade da renina e os nveis das catecolaminas endgenas esto normais
nos pacientes em uso de ciclosporina. O comportamento do ndice de massa
do ventrculo esquerdo (IMVE) e da relao volume massa do ventrculo
esquerdo (RVMVE) aumentam gradativamente caracterizando a hipertrofia
sofrida pelo enxerto como mecanismo de adaptao, entre outros fatores,
desnervao e a hipertenso
(28)
.

Tabela 2 Comportamento Hemodinmico do Corao Transplantado em longo prazo (*)
1 Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5 Ano
PAM mmHg 130,6 130,2 124,2 125,9 118,0
PSAP mmHg 25,6 27,8 27,5 28,2 27,5
PCP - mmHg 10,3 10,9 10,3 10,7 12,4
Pd2VE mmHg 12,9 12,8 11,3 14,2 13,9
IC - ml/min.m2 3,00 2,74 2,58 2,60 2,58
VS - ml 79,0 82,8 78,7 85,2 76,1
IS - ml/bat.m2 34,31 32,26 30,27 31,39 30,84
RVS - dinas.seg.cm-5 1877,4 2073,9 2112,6 2074,2 1884,2
RVP - dinas.seg.cm-5 96,2 133,9 138,4 132,5 123,0
ITSVE - g.m.m2 56,60 53,18 46,88 50,23 47,05
FEeco 0,74 0,72 0,68 0,70 0,71
EDS cm 1,05 1,05 1,11 1,10 1,16
IMVE - g/m2 119,3 121,5 130,2 138,8 136,3
RVMVE - ml/g 0,51 0,53 0,50 0,53 0,46
(*) Valores mdios das variveis analisadas. PAM-Presso Arterial Mdia, PSAP-Presso Sistlica
da Artria pulmonar, PCP-Presso Capilar Pulmonar, Pd2VE- Presso diastlica fnal do Ventrculo
Esquerdo, IC-ndice Cardaco, VS-Volume Sistlico, IS-ndice sistlico, RVP-Resistncia Vascular
Pulmonar, ITSVE_ndice do Trabalho Sistlico do Ventrculo Esquerdo, FEeco-Frao de Ejeo pela
ecocardiografa, EDS-Espessura Diastlica do Septo, IMVE-ndice de Massa do Ventrculo esquerdo
e RVMVE-Relao Volume Massa do Ventrculo Esquerdo.
555
A ciclosporina no diminuiu a freqncia das rejeies, mas diminuiu
a morbidade dos processos pela reduo do edema intersticial menor
disfuno do enxerto. A bipsia endomiocrdica passou, ento, assumir
destaque especial no diagnstico da rejeio pela escassez de sinais
clnicos e a carncia de disfuno ventricular. A anlise do comportamento
hemodinmico evolutivo demonstra que os episdios de rejeio, desde
que prontamente diagnosticados e tratados, pouco interferem funo do
enxerto.
7.3. Resposta Hemodinmica ao Exerccio Fsico

O corao normalmente inervado eleva o seu dbito no exerccio
pelo aumento significativo da freqncia cardaca, com ou sem aumento
do volume sistlico, e na ausncia de rejeio, coronariopatia ou formas
graves de disfuno diastlica os exerccios fsicos so bem tolerados.
Aqueles pacientes que realizam condicionamento fsico de forma regular
conseguem praticar esportes normalmente, porm, apresentam capacidade
fsica inferior a dos atletas normais. No transplante ocorre limitao da
capacidade cardaca mxima durante o exerccio e os principais fatores
envolvidos encontram-se expressos no Quadro 4.
Quadro 4 Fatores que interferem na Capacidade Cardaca do Enxerto ao Exerccio
Fatores que reduzem o pico aumento do dbito cardaco no exerccio
Retardo no aumento da freqncia cardaca no exerccio.
Desproporo entre a freqncia cardaca e o retorno venoso.
Aumento exagerado das presses de enchimento intracardacas durante os exerccios,
caracterizando a disfuno diastlica
.
Reduo da reserva sistlica.
Reduo da reserva de fuxo coronrio.
Fatores que aumentam o dbito cardaco no exerccio
O aumento do retorno venoso durante a fase inicial do exerccio que aumenta a presso
de enchimento ventricular e o aumenta a fora de contrao miocrdica (Lei de Frank-
Starling).
Aumento das catecolaminas circulantes pela adrenal produzindo aumento da freqncia
cardaca e inotropismo.
O aumento da freqncia auxilia no aumento do dbito cardaco.
O aumento da fora de contrao auxilia no aumento do dbito cardaco.
A liberao de peptdeo atrial natriurtico promove vasodilatao com reduo da resistncia
vascular perifrica.
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55
O corao desnervado apresenta peculiaridades na resposta
hemodinmica durante o exerccio fsico, em relao ao indivduo normal.
A freqncia cardaca do enxerto em repouso normalmente maior do que
no indivduo normal. Com a desnervao ocorre reduo da densidade
de receptores beta-adrenrgicos no miocrdio, tornando-o mais sensvel
s catecolaminas circulantes. Porm, tem-se observado que pacientes que
realizam regularmente exerccios fsico apresentam reduo na freqncia
cardaca de repouso. A integrao entre os mecanismos cardacos e
perifricos apresenta padro anormal de resposta ao esforo.
A ausncia da inervao parassimptica eleva a freqncia cardaca
de repouso, porm, no exerccio existe um retardo no aumento da freqncia
cardaca em relao aos indivduos normais. O aumento de dbito cardaco
na fase inicial do esforo ocorre por aumento do retorno venoso e maior
distenso das fibras cardacas, obedecendo lei de FRANK-STARLING. A
manuteno do exerccio promove a elevao das taxas de catecolaminas
plasmticas, aumentando a freqncia e a contratilidade cardaca, porm,
ambos com taxas inferiores quelas encontradas em indivduos normais.
O aumento da freqncia ocorre mais tardiamente no exerccio e a sua
recuperao, tambm, mais lenta (Figura 6).
Figura 6 Comportamento da freqncia cardaca do corao desnervado
em relao ao normal quando submetido ao exerccio controlado. Nota-se que
a freqncia cardaca de repouso do corao desnervado maior. Durante o
exerccio o pico mximo da freqncia menor, assim como, a sua ascenso e
declnio esto lentificados.
55
As presses de enchimento intracardaco so superiores aquelas encontradas
normalmente, caracterizando um padro de disfuno diastlica
(29,30)
. O
volume sistlico aumenta em funo do aumento da pr-carga e intensifica-
se com a manuteno exerccio (Figura 7). O resultado final da resposta
similar, porm obedecendo a um padro fisiolgico diferente.

A resposta ao exerccio pode estar limitada pela participao
de co-morbidades pr-existentes ao transplante. A despeito da melhora
da capacidade funcional pulmonar aps o transplante com aumento
da capacidade vital, fora expiratria e capacidade de difuso, estes
parmetros encontram-se deprimidos em relao aos indivduos normais.
O dbito cardaco no difere significativamente durante o exerccio entre
os indivduos, porm, as determinaes dos gases e pH sangneo esto
deprimidas nos pacientes com transplante. A hipoxemia relativa secundaria
a disfuno pulmonar limita a capacidade ao exerccio aps o transplante
cardaco. Pacientes que se encontravam debilitados fisicamente com
perda da massa muscular pela insuficincia cardaca avanada tero sua
capacidade limitada ao exerccio aps o transplante, com recuperao
gradativa at o seu total restabelecimento.
Figura 7 Representao esquemtica dos mecanismos fisiolgicos
envolvidos na adaptao do corao desnervado durante o exerccio.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
558
7.4. Relao entre o Tamanho Doador e Receptor

A orientao tradicional recomenda a utilizao de coraes
provenientes de doadores com peso no inferior a 20% do receptor, com
risco de disfuno do enxerto no ps-operatrio imediato, principalmente
naqueles pacientes com resistncia pulmonar elevada. Todavia, o assunto
discutvel e existem relatos isolados de transplantes com sucesso da
utilizao de doadores com baixo peso. Quando os receptores so grandes
e apresentam peso superior a 100-120Kg tem-se empregado coraes de
doadores masculinos com peso 70-80Kg. Os coraes doadores provenientes
de mulheres devem ser utilizados em receptores com peso igual ou inferior,
pois, proporcionalmente os coraes femininos so menos desenvolvidos
que os dos homens. O Registro Internacional da Sociedade de Transplante
identifica que receptores grandes e a desproporo entre o peso do doador
e receptor so fatores preditivos de mau prognstico de sobrevida.
Nos pacientes peditricos a possibilidade maior do emprego de
doadores com maior peso que o receptor, porm, deve-se ter especial
ateno pela dificuldade no fechamento do esterno, predisposio ao
desenvolvimento de atelectasias ou compresso de estruturas vasculares.
Tem-se observado tambm que o enxerto cresce com o desenvolvimento
da criana.
8. ELETROFISIOLOGIA DO CORAO TRANSPLANTADO
A eletrocardiografia a forma mais simples de acompanhamento
do ritmo cardaco e foi tambm o primeiro mtodo de controle de rejeio
na era pr-ciclosporina, pela reduo da voltagem do complexo QRS. O
edema do miocrdio encontra-se atenuado na presena de ciclosporina
e, portanto, determina menor variao na amplitude dos complexos
eletrocardiogrficos. Dessa forma, a biopsia endomiocrdica passou assumir
papel de destaque. Deve-se enfatizar que as alteraes eletrocardiogrficas
no ps-operatrio do transplante cardaco no guardam relao direta com
a idade do doador, tempo de anxia ou o uso de frmacos vasoativos.
No transplante cardaco pela tcnica clssica (Figura 1) pode-se
observar no eletrocardiograma a presena de duas ondas P, onde uma
delas no est associada ao complexo QRS, refere-se ao n sinusal do
receptor, e a outra seguida do complexo QRS, a do doador. Ao contrrio,
na tcnica bicaval (Figura 2) o eletrocardiograma normalmente exibe
55
complexo QRS regular. O corao transplantado exibe, via de regra, ritmo
sinusal ou juncional. As taquiarritmias supraventriculares so as arritmias
mais freqentes aps o transplante, em geral associadas aos episdios de
rejeio, muito embora, a fibrilao atrial e o flutter possam ocorrer na sua
ausncia
(31,32).
As arritmias ventriculares so menos freqentes e geralmente
esto associadas aos distrbios metablicos, como: hipopotassemia,
hipomagnesemia, acidose ou hipotermia.
O desempenho do n sinusal depende, entre outros fatores, do
estado eletrofisiolgico intrnseco do n sinusal, da conduo sinoatrial e
de fatores extrnsecos, como a atuao do sistema nervoso autnomo. A
disfuno do n sinusal no infreqente no corao transplantado e tem
como fatores determinantes as injrias sofridas pelo enxerto, o tempo de
anxia, traumatismo cirrgico, distoro do trio, leso da artria do n
sinusal, distrbios metablicos e, mais tardiamente, aos episdios de rejeio.
A disfuno do n sinusal freqente no ps-operatrio do transplante,
acometendo cerca de 20% dos pacientes com arritmias supraventriculares.
A disfuno precoce do n sinusal geralmente reversvel, regredindo com
a reduo do edema local e com a correo dos distrbios eletrolticos.
Esse distrbio representa a principal causa de bradiarritmia na fase
imediata de adaptao do enxerto, seguindo-se os distrbios da conduo
atrioventricular.
A presena de bradicardia persistente no ps-operatrio com
freqncia cardaca inferior a 70 batimentos/minuto indicativo de
disfuno prolongada do n sinusal. Pacientes que fazem uso crnico
de amiodarona no pr-operatrio podem cursar aps o transplante com
bradicardia, porm, totalmente reversvel. O corao desnervado apresenta
menor capacidade de acionar mecanismo de escape de reas inferiores
na presena de bradicardias, conferindo a esta entidade maior risco. A
disfuno do n sinusal pode estar associada de forma no evidente a casos
de morte sbita no ps-operatrio de transplante sem outras causas aparente
e na ausncia de coronariopatia. Em pacientes submetidos ao transplante
cardaco que apresentam quadro de sincope ou pr-sincope, na ausncia
de coronariopatia, tem-se recomendado o implante de marcapasso, mesmo
sem a confirmao documentada de disfuno do n sinusal. A estimulao
cardaca artificial temporria deve ser aplicada no ps-operatrio imediato
nos casos onde a bradicardia mais acentuada, porm, na sua persistncia
indica-se o implante de marcapasso definitivo.
As taquiarritmias supraventriculares so menos freqentes que
as bradiarritmias e, em geral, esto associadas aos episdios de rejeio,
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50
muito embora, a fibrilao atrial e o flutter tambm possam ocorrer na sua
ausncia.
Os tempos da conduo atrioventricular no corao transplantado
no so significativamente diferentes daqueles observados em pacientes
normais, em repouso ou sob estimulao artificial. Os intervalos entre o trio
e o feixe de His, assim como, feixe de His e ventrculo so semelhantes aos
dos indivduos normais. A inervao autonmica exerce menor influncia
no impulso eltrico no n trio ventricular, onde controle intrnseco exerce
papel mais importante. Nos pacientes que cursam com bloqueio completo
atrioventricular intermitente tem-se indicado a estimulao definitiva mais
precoce, considerando-se a alta morbidade desta anomalia. Diferentes
centros de transplante tm observado que cerca de 10% a 15% dos pacientes
requerem o uso de marcapasso em alguma fase do ps-operatrio. Em nossa
experincia 12,3% dos pacientes operados necessitaram de estimulao
cardaca temporria e 3,5% de marcapasso definitivo. Nesta ltima situao
tem-se dado preferncia estimulao do tipo DDDR, com o eletrodo atrial
posicionado no trio do enxerto e o gerador instalado na regio subclvia
esquerda.
As arritmias ventriculares no corao transplantados so menos
freqentes que as bradicardias, sugerindo que a desnervao parece
exercer no ventrculo efeito antiarritmico e geralmente esse tipo de
arritmia est associada aos distrbios metablicos, como: hipopotassemia,
hipomagnesemia, acidose ou hipotermia. Durante a ocorrncia de arritmias
malignas imperativo a realizao de biopsia endomiocrdica para excluir
a possibilidade de rejeio aguda. Nos pacientes com longa evoluo de
transplante que desenvolvem arritmias ventriculares sem causa evidente,
deve-se excluir a presena de rejeio ou coronariopatia como fatores
etiolgicos dos eventos.
9. ALTERAES ENDCRINAS
O corao ao lado de ser um rgo estritamente muscular apresenta
produo hormonal. O peptdeo atrial natriurtico (ANP) produzido,
estocado e liberado pelo trio direito em resposta ao estiramento dos
cardiomicitos. O peptdeo natriurtico cerebral (BNP) estocado e
liberado pelos ventrculos com o estiramento das fibras em resposta ao
aumento da presso ou volume ventricular. Esses hormnios participam
na homeostase do sdio e gua, inibindo a secreo da aldosterona e da
vasopressina e, conseqentemente, aumentado a excreo de sdio e
5!
gua em estado de hipervolemia. Concomitantemente, esses hormnios
participam na vasodilatao arterial. Aps o transplante ocorre aumento
dos valores de ANP, possivelmente, em resposta ao aumento volume
circulante. A hipertrofia ventricular que se instala aps o transplante parece
exercer papel estimulante pela distenso das fibras musculares do corao.
Durante o exerccio ocorre aumento tambm das taxas de ANP, indicando a
habilidade de resposta na liberao do hormnio aps o transplante
(33,34)
.
A ciclosporina induz ao aparecimento de hipertenso arterial sistmica
e parece que endotelina contribui de forma varivel no desenvolvimento
dessa complicao. A endotelina produzida pelas clulas musculares dos
vasos e exerce atividade vasoconstritora e ao miognica. A endotelina
um peptdeo multifuncional e exerce uma atividade pleiotrfica, incluindo
vasoconstrio venosa e arterial, efeito inotrpico e cronotrpico cardaco,
exerce papel no crescimento das clulas musculares dos vasos, fibroblastos
e cardiomicitos. A endotelina um potente vasoconstritor sendo liberada
em resposta a diferentes citocinas inflamatrias aps o transplante cardaco,
durante os episdios de rejeio, muito embora, esteja mais relacionada
a injuria isqumica e vasculopatia. Os valores de endotelina encontram-
se elevados na insuficincia cardaca e melhoram com o emprego de
assistncia ventricular mecnica e aps o transplante.
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52
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55
FISIOLOGIA
APLICADA DA
COAGULAO E
ANTICOAGULAO
SANGUNEA
Otoni Moreira Gomes
Nos ltimos anos, acentuou-se a evidncia do benefcio do uso de
anticoagulantes e antiplaquetrios no tratamento e preveno de acidentes
trombo-emblicos. O uso dessas drogas, entretanto, ainda representa risco
real de morbi-mortalidade agregada doena que se deseja prevenir ou
tratar, sendo fundamental a compreenso dos recursos disponveis para
acompanhamento dos efeitos e limites de segurana a serem respeitados.
Esto indicadas nas seguintes circunstncias: Preveno da trombose
venosa profunda; da extenso da trombose venosa ou arterial; da recidiva
da embolia pulmonar; preveno da trombose e embolia em paciente com
fibrilao atrial; preveno da trombose em prteses valvares cardacas,
principalmente nas mecnicas e anticoagulao para circulao extra-
corprea, sendo que a heparina tambm utilizada na angina instvel.
(1-3)

De incio, muito importante considerar que os fenmenos
trombticos no leito vascular venoso apresentam bases fisiopatolgicas
diferentes das atuantes no leito arterial, ou seja: A trombose venosa depende
mais da ativao dos fatores de coagulao existentes no plasma, enquanto
que a trombose arterial depende muito mais dos fenmenos inerentes
ativao plaquetria.
A primeira condio, est ligada menor velocidade do fluxo
no leito venoso. J no leito arterial, quando a coagulao ativada num
determinado ponto, a trombina formada rapidamente deslocada daquele
local e diluda na circulao, pela presso e fluxo arteriais maiores. O fluxo
venoso mais lento, propicia a formao de um crculo vicioso, em que
a trombina formada ativa a formao de novo cogulo naquele mesmo
Captulo
37
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5
local.
No leito vascular arterial as plaquetas exercem papel preponderante,
porque sendo muito pequenas (2m de dimetro) e mais leves do que as
hemcias, viajam na periferia da corrente de fluxo, em contato ntimo
com o endotlio. Quando existe qualquer leso endotelial, as plaquetas
ali se aderem e em seguida se agregam. O trombo plaquetrio, ento libera
substncias pr-coagulantes que garantem a produo local de trombina e
o crescimento adicional do cogulo.
Nesta viso inicial, objetiva, fica j em destaque o fato de que drogas
anticoagulantes so mais efetivas no tromboembolismo venoso, enquanto
que os antiplaquetrios tem melhor indicao na trombose arterial.
O fenmeno de hemostasia apresenta duas fases principais: fase
vascular e fase plasmtica.
Na fase vascular tem ao principal as plaquetas. Na fase plasmtica
preponderam os fatores de coagulao.
FASE VASCULAR PLAQUETAS
HEMOSTASIA
FASE PLASMTICA FATORES DE COAGULAO
A ativao das plaquetas ocorre com os seguintes fenmenos
fundamentais: (I) Adeso e Agregao, (II) Ativao da Coagulao e (III)
Retrao de Cogulo
O Fenmeno de Agregao Plaquetria compreende as seguintes
fases principais:
I - Metamorfose e Agregao Reversvel
II - Reao de Liberao
III - Agregao Irreversvel e Histognese
Pela metamorfose, as plaquetas perdem a geometria discoide e
adquirem forma dendrtica, estelar, que aumenta a superfcie de contato
para adeso e agregao entre elas. Nesta primeira fase, as plaquetas so
capazes de se liberarem umas das outras e retornar forma primitiva,
cessado o estmulo (Colgeno, adrenalina, trombina, toxina, etc.)
Na reao de liberao, que segue a agregao reversvel , as
plaquetas liberam, principalmente, ADP, ATP, Serotonina, Tromboxane A2, e
5
Fator Plaquetrio 3, sendo que o ADP induz as transformaes de Agregao
Irreversvel, quando as plaquetas perdem a identidade individual de suas
membranas limitantes e transformam-se num sinccio, que de fato um
novo tecido desnuclearizado, que reconstri as estruturas vasculares
lesadas.
O controle da ativao plaquetria, de primeira opo a aspirina
- no havendo contra-indicao por lcera pptica ativa, sangramento,
hemofilia, alergia ou intolerncia gstrica - pela vasta experincia
acumulada, baixa toxicidade, baixo custo e disponibilidade. A dose inicial
de 200 a 300 mg, por via oral, mastigada ou dissolvida , com manuteno
de 100-200 mg dia. O clopidogrel (tienopiridnico), deve ser dado em
substituio ou mesmo associado com a aspirina. A dose inicial de 300-
600 mg, por via oral, com manuteno de 75 mg/dia. Esto ganhando corpo
de evidncia, os bloqueadores dos receptores plaquetrios da Glicoprotena
IIb/IIIa: o tirofibano, na dose de 0,4 mcg/kg/min. em 30 min., mantido com
0,1mcg/kg/min., durante 48 a 96 horas; o abciximab dado na dose de
0,25mg/kg, em bolo, E.V, mantido com 0,125 mcg/kg/min (mximo de 10
mcg/min), durante 12 a 24 horas.
(4-10)
As fases de ativao plaquetria, possuem propriedades
farmacolgicas especficas, por exemplo, o AAS no impede a adesividade,
mas, por bloqueio da ciclo-oxigenase, impede a reao de liberao e a
agregao irreversvel pelo ADP. O clopidogrel bloqueia a ao do ADP na
induo da agregao irreversvel e os inibidores da Glicoproteina IIb/IIIa
atuam na fase final de agregao. J o dipiridamol tem ao anti-adesiva
que os outros no possuem. Contudo, ainda no existe evidncia suficiente
para o uso associado dessas drogas, quer quanto aos benefcios, quer quanto
toxicidade e complicaes interferindo na morbimortalidade. Existem
variaes individuais muito amplas na intensidade de efeito de cada uma
dessas drogas e s o controle da adesividade e agregao plaquetria,
aos diferentes estmulos, pode, de fato, indicar qual o doente que est
sendo protegido pela medicao. possvel que o custo introduzido
pelo tratamento com novas drogas antiplaquetrias justifique, de modo
mais convincente, o pagamento dos testes especficos para deteco de
sua verdadeira utilidade. No desprezvel o fato de que 30% ou mais
dos pacientes em uso de antiplaquetrio podem ser refratrios para a
droga em uso, impondo os riscos de efeitos colaterais, custo e estresse
psicolgico dirio de temor de omisso teraputica.
(11-14)

Os seguintes testes, por ordem de complexidade relativa permitem
avaliao da funo plaquetria:
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58
1- Contagem de plaquetas: normal de 140.000 a 400.000 / mm
3
de
sangue
2- Teste de garroteamento venoso
Consiste na insuflao do manquito do esfigmomanmetro,
mantido durante cinco minutos com presso mdia, ou seja, entre valores
de mxima e mnima, preservando-se o fluxo e pulso arteriais, mas
bloqueando a drenagem venosa, o que produz um estresse tensional nas
paredes dos capilares, provocando leses que normalmente so fechadas
pelas plaquetas. Quando a adesividade plaquetria est deficiente, ocorre
extravasamento de sangue, com formao de petquias e placas de
equimose. O teste negativo, se dois minutos aps a desinsuflao no
ocorrer formao de petquias ou aparecerem no mximo 5 (homens) a 10
(mulheres e crianas), numa rea de aproximadamente 2,5 cm de dimetro,
situada 2 travs de dedos abaixo da prega do cotovlo. O teste no deve ser
realizado se o paciente j apresentar petquias e placas de equimose no
corpo.

3- Tempo de Sangramento
Consiste na produo de ferimento mnimo, com lanceta, em polpa
digital. Quando a atividade plaquetria normal o sangramento cessa entre
dois e trs (mximo) minutos.
4- Retrao do Cogulo
Consiste na observao do grau de retrao do cogulo formado,
60 min aps a coagulao, porque esta funo depende das plaquetas.
Normalmente a retrao superior a 60% da superfcie do cogulo.
Os estudos especficos de adesividade e agregao tem alcance
maior no controle de funo plaquetria mas ainda no foram incorporados
na rotina. Contudo, nenhum antiplaquetrio deveria ser usado sem esses
controles principalmente os mais caros e nos doentes de maior risco.
A Fase Plasmtica, ou de ativao dos fatores de coagulao e
formao da fibrina, era explicada segundo esquema de ativao proposto
por Barthels e Seegers, em 1969.
(15)
Aps 1974,
(10)
o esquema seguinte (Fig. 1)
vem sendo adotado na literatura nacional e internacional, possivelmente,
porque facilita no s a compreenso dos fenmenos envolvidos, mas
tambm do espectro de avaliao dos testes de coagulao (Fig. 2) e das
drogas anticoagulantes.
5
Os principais testes de coagulao utilizados na prtica clnica so
o tempo de coagulao (LEE e WHITE, 1913) com padres normais entre
5 e 10 minutos; o TTPa, Tempo de Tromboplastina Parcial ativada, pelo
caulim, espcie de talco, que uniformiza o efeito de contato na ativao
das plaquetas - Possui valores normais entre 36 e 42 segundos - e o Tempo
de Ativao de Protrombina, que normal com 13 segundos, ou 100% de
atividade.
Para prevenir erros de interpretao nas variaes individuais em
relao aos controles, emprega-se a Relao Normatizada Internacional
(RNI), que deve ser igual a 1 ou no mximo 1, 2, o que equivale ao limite
inferior de atividade protrombnica igual a 80%.
O TTPa, substitui com grandes vantagens de preciso o tempo
de coagulao (Lee e Whit). Avalia globalmente a coagulao intrnseca,
iniciada no fator XII. J o Tempo de Protrombina (RNI) avalia a coagulao
extrnseca, iniciada no fator VII, como no esquema a seguir.
Figura 1 - Esquema da ativao da coagulao
(10)
VIAINTRSECA
LesoEndotelial
VIAINTRSECA
Leso
Tecidual
Tromboplastina
Tecidual
Ca
++
Ca
++
Ca
++
AtivadordaProtrombina
Protrombina
Trombina
Fibrinognio
MonmerosdeFibrina
Fibrina
Ca
++
XII
XI
XI
IX
VIII
X
V
VII
VII
ViaComum
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50
Desta forma o TTPa alterado, com RNI normal,indica hemofilia
(Dfice de Fatores VIII ou IX), na ausncia de distrbios adquiridos da
coagulao.
Para tratamento anticoagulante so mais empregados atualmente
a heparina e os anticoagulantes orais ou antivitaminas K e dentre estes a
varfarina.
Para uso endovenoso oficial no Brasil a heparina sdica. obtida
de fgado e pulmo de boi ou intestino de sunos, sendo usualmente
apresentada em frasco-ampola; cada cm
3
da soluo pode conter 1.000,
5.000, 10.000 ou 20.000 unidades U.S.P. de atividade heparnica. Nas
preparaes mais empregadas, cada mg de heparina corresponde a 100
unidades de atividade.
Para manuteno de anticoagulao homognea a droga deve ser
administrada por gotejamento endovenoso contnuo. As doses necessrias
devem ser ajustadas individualmente. Clinicamente, parece satisfatria
a dose capaz de duplicar ou quadruplicar o tempo de coagulao, em
relao aos valores observados antes do incio da heparinizao. Para uso
Fig. 2 - Espectro de ao dos testes de coagulao
T.Protrombina
RNI
TTPa
T.Trombina
Fibrina
XII
XI
IX
VIII
X
V
II
I
VII
5!
clnico pode-se diluir em 250 ml de soro glicosado quantidade de heparina
correspondente a 6 mg/kg de peso, sendo o volume total distribudo nas 24
horas por meio de microgotejamento; para iniciar a anticoagulao injeta-
se diretamente na veia uma dose correspondente a 0,5 mg/kg.
A trombocitopenia e a administrao do dextram, dentre outras
condies, potencializam o efeito da heparina. Nos doentes apresentando
insuficincia renal o efeito da droga pode estar muito prolongado.
(16-17)

Nos ltimos anos definiu-se a segurana do emprego de heparina por
via subcutnea, na preveno de fenmenos tromboemblicos e inclusive
no tratamento da trombose venosa, quando o uso endovenoso da droga
oferea maior risco.
(11-12)
Podem ser empregadas heparina no fracionada,
como liquemine (Roche) em doses de 0,25ml, contendo 5.000 UI, de 12/12
horas por via subcutnea. J heparinas de baixo peso molecular podem ser
administradas em doses nicas dirias pela mesma via, embora tenha custo
comercial muito mais elevado, dificultando a compra por muitos pacientes.
No existem diferenas de resultados cabalmente demonstrados entre esses
dois tipos de heparina subcutnea.
Dentre as complicaes, j foi referida a osteoporese secundria
ao tratamento prolongado (seis meses) durante gravidez. Tanto o uso
endovenoso, quanto o uso subcutneo de heparina podem induzir,
embora raramente, trombocitopenia e resistncia ao efeito da droga,
com favorecimento de episdios de trombose, como complicao. A
droga deve ser suspensa e se possvel substituda por anticoagulante oral.
Paradoxalmente, os pacientes com cirrose heptica podem apresentar com
mais freqncia a resistncia ao efeito da heparina, isto porque a heparina
inibe a coagulao tanto in vivo quanto in vitro ao ativar a antitrombina
III. A antitrombina III inibe a trombina e outras serina proteases atravs
de sua ligao ao stio ativo da serina. Nas hepatopatias crnicas existe
dfice protico, que inclui a antitrombina III, necessria para o efeito da
heparina.
(18-23)

interessante considerar, que ao contrrio da heparina endovenosa,
a via subcutnea no interfere com o tempo de coagulao global,
diminuindo acentuadamente o risco hemorrgico, porque as heparinas de
baixo peso molecular aumentam a ao da antitrombina III sobre os fatores
XIIa e Xa, mas no sua ao sobre a trombina.
Aspecto muito especial do controle do uso de anticoagulantes orais
a necessidade de estudo peridico (Antes do incio do tratamento, nos
quatro primeiros dias, semanalmente no primeiro ms, quinzenalmente
no segundo e mensalmente seguir) do RNI e do TTPa (hoje facilitado
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52
por aparelhos eletrnicos portteis de uso domiciliar). Isto porque os
anticoagulantes orais podem alterar a ativao de fatores da primeira fase
de coagulao (fatores XI e IX), acima portando da via comum que se inicia
no fator X e ficarem predispostos a graves acidentes hemorrgicos, mesmo
com RNI em nvel 2 (atividade de protrombina a 50%). O TTPa no deve
alterar-se acima de 20% de seu valor inicial, por efeito de anticoagulante
oral. Nesta condio, a dose do anticoagulante deve ser reduzida, para
normalizar o TTPa, independentemente dos valores observados no RNI, a
no ser que o risco tromboemblico justifique o maior ndice de morbi-
mortalidade hemorrgica.
Recentemente, esto surgindo estudos com nova droga
anticoagulante oral, o ximelagatram (Ex, acentuando-se o fato de que
possui mais uma ao antitrombnica, mimetizando a ao da heparina,
no precisando dos controle de RNI. Contudo, a incidncia de complicaes
hemorrgicas referidas, letais ou no, muito semelhante observada com
as antivitaminas de uso consagrado (Varfarina e Indandiona). Apresentam
como desvantagem, nesta fase experimental clnica, a menor flexibilidade
de ajuste de doses, facilidade esta j bem sedimentada com a varfarina).
Por outro lado, no so ainda conhecidos antdotos para o ximelagatram.
Admite-se que o risco mnimo porque a droga tem metabolizao rpida.
Contudo, no paciente que est sangrando, ou com risco potencial elevado, o
tratamento deve ser imediato. Para a heparina existe o sulfato de protamina
e para a varfarina emprega-se a transfuso de concentrado de fatores , ou 20
% da volemia estimada do paciente em plasma fresco, e a vitamina K (10 a 50
mg/dia). A fenindiona ,mais propensa a efeitos colaterais - como nefropatia,
hepatite, ictercia, agranulocitose e diarria -fica reservada para pacientes
com reaes adversas varfarina (alopecia, dermatite, urticria).
(24-30)

De modo geral, contra indica-se o uso dos anticoagulantes na
vigncia de sangramento atual ou potencial em qualquer parte do organismo.
As seguintes condies favorecem as complicaes hemorrgicas dessa
teraputica: endocardite bacteriana, lcera pptica, hrnia diafragmtica,
litase renal, neoplasias malignas (gstricas, intestinais, pulmonares e renais),
principalmente de prstata e bexiga, doena heptica, drenagem biliar externa,
ditese hemorrgica, hemorragias recentes, drenagens intracavitrias,
sndrome de mal absoro, dietas carenciais, e hipertenso arterial. A
teraputica com salicilatos, associada, aumenta os riscos hemorrgicos
sem maiores benefcios antitrombticos. Nessas circunstncias, a indicao
do tratamento anticoagulante deve ser reavaliada, para assegurar-se de que
os benefcios do tratamento compensariam os riscos de sangramento.
53
Ateno especial exigem os riscos da anticoagulao oral durante
a gravidez e parto, tendo em vista a facilidade com que a droga atravessa
a barreira placentria, com efeito teratognico e determinando distrbios
hemorrgicos no feto, principalmente hemorragias cerebrais, pelos
traumatismos sofridos durante o nascimento
(31)
. A heparina, de peso
molecular mais alto, aparentemente no atravessa a placenta, sendo
melhor indicada. H uma grande esperana de que o ximelagatram, de ao
antitrombnica, heparina smile, possa diminuir muito esse risco, mas ainda
no existem definies respeito. No puerprio, deve-se indicar o tratamento
anticoagulante nas pacientes com histria pregressa de manifestaes
tromboemblicas. O tratamento deve ser iniciado imediatamente aps o
parto, pois o tromboembolismo pode ocorrer nos primeiros dias do ps-
parto.
importante considerar que a anticoagulao irregular aumenta
os riscos de trombose. Este fato bem evidente no controle ps-operatrio
das cirurgias de substituio das valvas cardacas, onde pode-se verificar
que os doentes que abandonam a medicao apresentam menor incidncia
de fenmenos tromboemblicos do que os pacientes que a tomam
irregularmente.
(12-14)
Quando indicada a manuteno de anticoagulao
oral em paciente previamente heparinizado, a heparina deve ser retirada
quando a atividade protrombnica apresentar valores inferiores a 50%, o
que geralmente ocorre dois dias aps a primeira dose da droga
(32)
.
Est em progresso de conceituao clnica e de patologia clnica
aplicada, a importncia da protena C, que um fator anticoagulante
natural, vitamina-K dependente. Para sua ativao, a trombina formada
une-se com a trombomodulina, protena de 74.000 dltons, produzida
pelo endotlio, formando o complexo trombina-trombomodulina. Este
ativa a protena C que inibe os fatores V e VIII. Por outra via, a protena
C ativada estimula o efeito de ativadores do plasminognio na formao
da plasmina, acelerando a fibrinlise. Por este motivo, pacientes com
deficincia de protena C ficam expostos trombofilia. Como a varfarina
uma antivitamina K, seu uso em pacientes com protena C j criticamente
diminuda, pode induzir quadros trombticos aparentemente paradoxais:
o uso de anticoagulante induzindo trombose, pela acentuao do dfice de
protena C. A protena S tambm colabora para aumento da atividade da
protena C.
(3-8)
Para restaurar a anticoagulao determinada pelos derivados
cumarnicos ou indandiniocs emprega-se vitamina K, principalmente
a menadiona, obtida por sntese e cerca de trs vezes mais ativa que as
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
54
vitaminas K
1
e K
2
naturais. Os derivados da menadiona, mais empregados,
so a Fitomenadiona (Kanakion) e o Bissulfito de Menadiona, sendo o
primeiro muito mais ativo que o segundo.
(24,26,27,32)

A dose de vitamina K depende da quantidade de anticoagulante ainda
circulante e da atividade de protrombina desejada aps a correo. Por outro
lado, quanto maior tenha sido a durao do tratamento anticoagulante,
maiores sero as doses de vitamina K para a correo. Quando se deseja
apenas correo parcial do dfice de protrombina, a via oral melhor
indicada. Em casos de acidentes hemorrgicos graves pode-se administrar
50 mg de fitonadiona, em dose nica por via endovenosa, acompanhada de
transfuses de sangue fresco, para o pronto restabelecimento da atividade
protrombnica; em circunstncias melhores suficiente a dose de 10 mg,
administrada por via intramuscular. A repetio da dose indicada pelos
resultados do controle laboratorial.
55
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58
Mecanismos
Genticos Potenciais
na Doena Arterial
Coronariana
Messias Antnio Arajo
Luiz Ricardo Goulart
A importncia dos fatores genticos na patognese da doena
arterial coronria (DAC) sugerida pela freqente associao familiar
na doena prematura. Um grande nmero de estudos tem investigado a
associao entre vrios fatores genticos com a sua expresso fenotpica.
Sabe-se que os fatores de riscos clssicos para aterosclerose coronria como
antecedente familiar de coronariopatia, nveis elevados de colesterol total,
colesterol LDL e triglicrides, baixos nveis de colesterol HDL, tabagismo,
hipertenso arterial sistmica (HAS), diabetes mellitus (DM), sedentarismo,
obesidade podem explicar apenas 50% da sua etiologia, sendo que a
modificao destes inibe a progresso da aterosclerose em apenas 40% dos
pacientes
(1)
assim, a procura de outros mecanismos participantes na gnese
da aterosclerose necessria
(2)
. Estudos associando DAC a polimorfismos
genticos de protenas vasculares como o angiotensinognio (AGT), a
enzima conversora de angiotensina (ECA), os receptores da angiotensina
tipos I (AT1) e II (AT2), a xido ntrico sintase endotelial (eNOS), de
fatores hemostticos (fibrinognio, protrombina, fatores II, V, VII e VIII
da coagulao), inibidor do ativador do plasminognio-1, ativador tipo-
tissular do plasminognio, glicoprotenas plaquetrias (GpP) IIb/IIIa, Ia/IIa e
Ib-IX-V (ou redutase metilenotetrahidrofolato), a GpP Ib, apolipoprotenas
e de citocinas envolvidas na proliferao celular (TGF-b1, TNF-, PGFR) tm
revelado resultados interessantes
(3-9)
. Evidncias crescentes demonstram
que a aterosclerose uma doena imunologicamente mediada e que
infeces crnicas podem ser agentes importantes na patognese de
sndromes coronarianas agudas, favorecendo o processo de aterosclerose e
Captulo
38
5
trombose pela elevao dos nveis sangneos de fibrinognio, leuccitos e
citocinas e pela alterao do metabolismo e funo das clulas endoteliais
e macrfagos
(10)
.
Os estudos correlacionando a expresso fenotpica da DAC a polimorfismos
genticos tm revelado resultados conflitantes. Isto perfeitamente
compreensvel levando em considerao os seguintes aspectos: a natureza
multignica da DAC pela qual polimorfismos simples esto ligados para
desempenhar um importante papel na expresso final da doena; os
mltiplos mecanismos patogenticos envolvidos nas complicaes da placa
ateromatosa (obstruo, ruptura, trombose, vasoespasmo) onde, cada um
deles, poderia ser influenciado por uma quantidade varivel de genes e por
vrios fatores ambientais.
Os polimorfismos genticos podem modificar os efeitos dos fatores de
risco nas condies pr-clnicas e na doena. Dentre os possveis eventos
moleculares envolvidos na gnese da DAC os principais esto descritos no
esquema 1.
Esquema 1 - eventos moleculares envolvidos na gnese da DAC
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580
O sistema renina-angiotensina - o AGT, tambm chamado de substrato da
renina, uma glicoprotena (alfa-2-g lobulina) sintetizada e armazenada
em pequenas quantidades no fgado sob controle positivo de estrgenos,
hormnios glicocorticides e tireoidianos e a AII
(11)
. A renina, uma
glicoprotena cida sintetizada nas clulas justaglomerulares dos rins,
uma vez liberada, age sobre a extremidade N terminal do AGT formando
o decapeptdio angiotensina I (AI). A AI um pro-hormnio inativo que,
na circulao, sob a ao da ECA (convertase ou kininase II) que uma
peptidyl-dipeptidase encontrada principalmente no pulmo, a hidrolisa
convertendo-a, atravs da retirada de 2 aminocidos de sua extremidade
C-terminal, num octapeptdio, a AII que um potente e multifuncional
hormnio
(12)
. Essas reaes da via clssica do sistema renina-angiotensina
(SRA) ocorrem no plasma e em vrios tecidos como rins, crebro, glndulas
adrenais, ovrios, msculo liso vascular e clulas endoteliais.
A ECA cliva tambm a bradicinina em produtos inativos. A
bradicinina um potente estimulador dos receptores b2 nas clulas
endoteliais relacionados formao do xido ntrico (ON) e prostraciclina.
Alm de seus efeitos vasodilatadores e de suas propriedades antiagregantes
ao nvel da plaqueta o ON inibe tambm a proliferao e a migrao das
clulas do msculo liso vascular. Em especial, a migrao e a proliferao
induzidas pela AII so reduzidas pelo ON. As propriedades biolgicas do
ON como vasodilatador e inibidor da ativao da agregao e adeso
plaquetria, da invaso de moncitos e da proliferao e migrao das
clulas do msculo liso vascular so inibidas pela ao da AII.
A maioria dos efeitos fisiolgicos da AII mediada pela ativao de
receptores do subtipo AT1, enquanto poucos efeitos, geralmente opostos
queles desencadeados pela ativao de AT1, tm sido atribudos ativao
de receptores AT2. Os receptores para AII tambm pertencem super
famlia de receptores acoplados a protenas G e, no caso dos receptores
AT1, o acoplamento ocorre via protenas Gq. Conseqentemente, a
estimulao de receptores AT1 ativa a fosfolipase C (PLC), aumenta os nveis
de diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol (IP3), eleva a concentrao
de Ca2+ intracelular e promove ativao de vrias quinases, modulando
as funes celulares. A AII tambm estimula o crescimento celular atravs
de fosforilao de tirosina quinase e conseqente ativao de protenas
envolvidas na transcrio do DNA. Entre as aes da AII esto a contrao e
proliferao de clulas do msculo liso vascular, aumento da contratilidade
e induo de hipertrofia cardaca, estimulao da secreo de aldosterona e
58!
liberao de vasopressina, ativao do sistema nervoso simptico, inibio
da liberao de renina, entre outras
(13,14)
.
A proliferao endotelial - o endotlio mantm a estrutura da parede
vascular e controla a passagem de pequenas e grandes molculas e mesmo
de clulas inteiras; controla a vasodilatao e a vasoconstrico local,
seja em resposta a alteraes do fluxo sanguneo ou a agentes vasoativos;
contribui ainda para a formao do cogulo na tentativa de reparar uma
leso vascular e tambm para a remoo do mesmo, se isso for necessrio;
promove o crescimento de novos vasos e a dilatao de colaterais quando o
sangue precisa ser desviado para reas isqumicas; direciona ainda o sangue
de capilares ou promove o seu fechamento quando no esto perfundidos.
Entre os principais fatores endoteliais responsveis pelo controle da
proliferao vascular citam-se o xido ntrico (ON), a endotelina (ET-1) e
a angiotensina II (AII). O ON modula o crescimento de clulas musculares
lisas por mecanismos dependentes e independentes de GMPcclico (mono-
fosfato de guanosina)
(15,16)
. Ele inibe o crescimento de clulas musculares
lisas e esse efeito mediado pela inibio de protenas envolvidas na
regulao do ciclo celular como Cdks (protenas quinases dependentes de
ciclina) e ciclinas (protenas sem atividade enzimtica, cujas concentraes
variam de maneira cclica, que ativam as Cdks), bem como pela ativao da
protena p21Cipl (inibidor de Cdk)
(17,18)
.
Doadores de 0N tm sido utilizados para demonstrar os efeitos
antiproliferativos do ON nas clulas de msculo liso. Anlogos da L-
arginina que inibem a atividade da xido ntrico sintase endotelial (eNOS)
e, conseqentemente, a produo de ON, como o L-NAME (L-nitro-
arginina-metil-ster), tambm tm sido utilizados para se investigar os
efeitos do ON
(19,20)
. Como a inibio da eNOS por si s levaria a aumento
da hipertrofia vascular e cardaca, alguns autores sugerem que o L-NAME
tem efeitos antiproliferativos independentemente da sua ao inibitria
sobre a eNOS
(21)
. O ON, alm de inibir a proliferao de clulas musculares
lisas inibe a produo de nveis basais de colgeno, inibe a diviso celular
e a produo de matriz extracelular estimuladas por ET-1 e AII, alm de
estimular a apoptose, efeitos estes dependentes de GMP cclico
(22,23)
.
A ET-1 considerada um mitgeno fraco em vrios tipos celulares,
mas um potente agente indutor de crescimento/mitognese em condies
especficas ou em associao com fatores de crescimento
(24)
. A ET-1 tambm
influencia a deposio de matriz extracelular por estimular a sntese de
colgeno, por diminuir a atividade de colagenases e metaloprotenases e
por regular a migrao e adeso celular atravs da induo de molculas
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
582
de adeso
(25)
.
A AII atua como mitgeno em clulas de msculo liso vascular
atravs da ativao de vrias vias de sinalizao, incluindo fosfolipase C
(PLC), fosfolipase A2 (PLA2) e fosfolipase D (PLD), bem como pela ativao
de um grande nmero de quinases: tirosinaquinases, MAPKs (protenas
quinases ativadas por mitgenos), quinase c-src, Janus e receptores com
atividade de tirosina quinase
(26)
. A AII tambm estimula fatores de transcrio
como a protena ativadora-1 (AP-1), ativadores de transduo de sinal e
transcrio (STATs) e o fator nuclear kappa B (NFkB)
(27,28)
. Vrios estudos
demonstram que os efeitos proliferativos da AII so mediados pela ativao
de receptores AT1 e que a ativao de receptores AT2 pela AII contribui para
a inibio do crescimento celular e estimulao de apoptose, sendo um
mecanismo contra-regulatrio da ativao de AT1.
A aterognese - adeso e a subseqente migrao de leuccitos
circulantes para a camada ntima mecanismo precoce e importante para o
incio e a progresso da aterognese. Sugere-se que o denominador comum
de todos os fatores de risco para aterosclerose a estimulao da quimiotaxia
e a adeso leucocitria s clulas endoteliais
(29,30)
. A adeso de leuccitos
coordenada por interaes complexas entre glicoprotenas presentes na
superfcie dos leuccitos e seus correspondentes receptores nas clulas
endoteliais. Muitas molculas de adeso foram descobertas e elas podem ser
subdivididas em trs grupos: a famlia das selectinas: E- (ELAM-1), P- (GMP-
140 e a L-selectina (LECCAM); o grupo das integrinas: LFA-1 e MAC-1 (CD-
11a/CD18 e CD11b/CD18); e a superfamlia das imunoglobulinas (ICAM-1 e
VCAM). A interao inicial entre leuccito e endotlio de baixa afinidade
e se manifesta como comportamento de rolar dos leuccitos. As selectinas
so a famlia de molculas que mediam esse comportamento. A L-selectina
est normalmente expressa em muitos leuccitos circulantes enquanto
seu ligante somente est presente no endotlio ativado. L-selectina deve
ser destacada da superfcie do leuccito ativado para que se possa passar
para a etapa seguinte que a de aderir firmemente (ficar estacionrio) ao
endotlio (etapa importante para o processo de transmigrao endotelial).
Na etapa de aderncia so expressas na superfcie do leuccito as b2
integrinas (CD11a, CD11b, CD11c que se ligam ao CD18) que interagem com
as molculas da superfamlia das imunoglobulinas (ICAM-1 e VCAM-1)
(31,32)
.
Quando o endotlio ativado em resposta a doenas inflamatrias
por citocinas, no desenvolvimento das leses aterosclerticas, a expresso
dessas molculas aumenta marcadamente. Isoformas solveis esto
583
presentes na circulao e tem sido demonstrado que esto aumentadas
em vrias doenas. O aparecimento dessas molculas no plasma pode ser
resultado da ruptura de sua ligao superfcie endotelial. Como a sua
expresso est sujeita a controle rigoroso, pois migrao exagerada pode
ser danosa, o nvel aumentado das formas solveis pode refletir inflamao/
ativao endotelial e aumento da expresso na superfcie celular
(33,34)
.
A manuteno da funo de barreira do endotlio vascular crtica
para a homeostasia e essa funo pode ser comprometida por mediadores
inflamatrios, citocinas ou oxidantes. A expresso, secreo de fatores de
crescimento e envolvimento na migrao aumentada de clulas na parede
vascular so mecanismos pelos quais a alterao da funo endotelial
contribui para a proliferao do msculo liso e formao da matriz
extracelular
(35,36)
.
A trombognese - em condies normais, o endotlio forma uma
superfcie no trombognica que impede a aderncia de plaquetas e de
outras clulas sanguneas, bem como a ativao da cascata da coagulao.
Essa propriedade de tromborresistncia no ainda completamente
compreendida. Atualmente uma srie de fatores coagulantes, fibrinolticos
e antiplaquetrios so responsabilizadas por essa propriedade. O
endotlio est em estreito e constante contato com agentes gerados
na corrente circulatria que podem colocar em risco a integridade dos
vasos sanguneos e a homeostasia dos constituintes sanguneos. Est cada
vez mais claro o conceito de que o endotlio representa mecanismo de
defesa potente contra esses agentes e para isso expressa uma srie de
molculas, constituindo-se essa em uma das suas principais funes como
vasoprotetor e tromborresistente. Algumas dessas molculas so expressas
constitutivamente, enquanto outras so produzidas em resposta a estmulos.
Algumas so expressas na superfcie endotelial e outras so liberadas.
Entre as molculas importantes fisiologicamente para suprimir a
ativao plaquetria e a interao plaqueta-parede vascular encontram-se a
ecto-ADPase, que expressa na superfcie endotelial, a prostaciclina (PGI2)
e o ON, que so secretados e agem de forma parcrina. O endotlio normal
capaz de manter nvel basal constante de PGI2, enquanto a produo basal
de ON ainda no est clara. Os estmulos que mantm a sntese de PGI2 e
ON constitutivamente so muitos, incluindo trombina, histamina, fora de
cisalhamento e mediadores lipdicos. A atividade ADPsica da superfcie
endotelial conferida pela ecto-ADPase importante na degradao de
ADP proveniente da agregao plaquetria, o que indica que essa enzima
pode ter papel fisiolgico importante limitando a extenso da agregao
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
584
plaquetria
(37)
.
Entre as molculas envolvidas no controle da coagulao incluem-
se a trombo-modulina, molculas semelhantes a heparina, fator de von
Willebrand, protena S e inibidor do fator tecidual, todas elas sintetizadas
pelo endotlio e presentes na superfcie endotelial. Alm disso, o endotlio
o principal stio de sntese e secreo do ativador do plasminognio
tecidual (tPA) aps estmulos como trombina, fora de cisalhamento entre
outros, e que promove a fibrinlise. Para controlar a atividade do tPA o
endotlio produz ainda o inibidor da atividade tPA
(38)
.
Mecanismos moleculares na doena arterial coronria
O sistema renina-angiotensina - a investigao da expresso gnica
dos componentes do SRA tem evidenciado que os diversos polimorfismos
gnicos e seus alelos mutantes tm implicaes importantes na elevao dos
nveis sricos, principalmente no AGT
(39,40)
. Em adio, o papel fisiolgico
do receptor AT1 da AII sugere que ele possa interagir com o polimorfismo
da ECA influenciando no infarto agudo do miocrdio (IAM), em nvel
endotelial e na remodelao miocrdica. Uma das formas teraputicas que
comprovadamente levaram a uma melhoria da morbi-mortalidade no IAM
foi a introduo dos inibidores da ECA, que promovem um aumento dos
nveis de AI circulante, assim como ocorre com a AII na vigncia da utilizao
de antagonistas do receptor AT1. Consequentemente, a associao de
inibidores da ECA e antagonistas AT1 promovem vasodilatao e inibio da
proliferao celular endotelial e miocrdica. O aumento dos nveis sricos
de AI pode aumentar a atividade da sua via alternativa de metabolismo que
est intimamente associada endopeptidase neutra (NEP 24.11), enzima
que possui uma funo complexa na gerao e metabolismo de peptdeos
vasoativos. Ela atua inativando os peptdeos bradicinina, AII e o fator
natriurtico atrial formando o petdeo Angio (1-7) a partir da AI
(41,42)
. Foi
observado um aumento da Angio (1-7) durante a teraputica com inibidores
da ECA sugerindo uma alterao nas vias de gerao e degradao de
peptdeos da angiotensina na circulao de animais hipertensos
(43)
. Estudos
recentes demonstraram que a Angio (1-7) aumenta a vasodilatao induzida
pela bradicinina
(44)
e produz hipotenso quando injetada em presena de
bradicinina em ratos anestesiados
(45)
sugerindo que os sistemas calicrena-
cininas e SRA possam estar conectados pela interao entre Angio (1-7)
e bradicinina, contribuindo assim, para o efeito vasodilatador produzido
pelos inibidores da ECA (esquema 2).
585
O gene do angiotensinognio - localiza-se no cromossomo
1q. Uma mutao nesse gene denominada de variante 235, possui a
presena de treonina no lugar de metionina no resduo 235 da protena
madura e denominada de T235
(46)
. Ela ocorre com alta freqncia na
populao japonesa e est associada a HAS essencial estando presente
em aproximadamente 19% dos indivduos da populao ocidental
(47)
.
Indivduos portadores do gentipo homozigoto M235/M235 apresentam
mdias menores de nvel de angiotensinognio plasmtico; os heterozigotos
M235/T235 tm nveis intermedirios e os homozigotos T235/T235 possuem
as mdias maiores do nvel de angiotensinognio plasmtico
(48)
. A relao
significante observada entre estas variantes do AGT, seus produtos proticos
e os fentipos da doena cardiovascular sustenta a evidncia de um possvel
papel do AGT elevado circulante na patognese da DAC.
O gene da enzima conversora de angiotensina - est localizado
no cromossomo 17 e caracterizado por polimorfismo, insero/deleo
Esquema 2 - Rotas metablicas do sistema renina-angiotensina:
AGT (Angiotensinognio), Ang I (Angiotensina I), Ang1-7 (Angiotensina
1-7), Ang II (Angiotensina II), AT1 (Receptor 1 da Angiotensina II), AT2
(Receptor 2 da Angiotensina II), BDK (Bradicinina), ECA (Enzima Conversora
da Angiotensina), eNOS (xido Ntrico Sintase endotelial), NEP 24.11
(Endopetidase Neutra 24.11), PEP (Prolil-endopeptidase), tPA (Ativador do
Plasminognio Tecidual).
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58
baseado na presena (Insero-I) ou ausncia (Deleo-D) dentro do
intron 16 de um par da base 287 alu sequncia repetida, resultando em trs
gentipos: DD e II homozigotos e ID heterozigoto
(49)
. O gentipo DD est
associado com o dobro do nvel da atividade srica da ECA do que o gentipo
II, e nveis intermedirios nos heterozigotos. O estudo multicntrico ECTIM
avaliou esse polimorfismo e constatou que o alelo D estava associado
histria paterna de IAM fatal, e que era mais freqente nos pacientes
masculinos. O efeito co-dominante do alelo D foi comprovado pelo risco
de IAM, com riscos relativos de 1,57 para DD versus II e 1,26 para ID versus
II. Em indivduos considerados de baixo risco para IAM de acordo com os
fatores de risco clssicos, o risco relativo de DD versus ID+II foi 2.7 (p<
0,0005)ECTIM,
(50-53)
.
O gene do receptor 1 da angiotensina - com a clonagem do cDNA
do receptor AT1 foi possvel identificar um polimorfismo na regio 3,
no traduzvel e correspondente a uma transverso A-C na posio do
nucleotdeo 1166 da seqncia do mRNA. O polimorfismo A1166C do gene
AT1R est associado com IM e HVE. O alelo A e o gentipo AA atuariam
como efeito protetor sobre o desenvolvimento de DAC de manifestao
prematura, enquanto o gentipo CC e o alelo C aumentariam o risco. O
efeito protetor do gentipo AA mais significante que a ao predisponente
do homozigoto CC
(54,55)
.
Fatores ligados coagulao sangunea e agregao plaquetria
- uma variao gentica na regio 3-UT do gene da protrombina substitui
uma Guanina por Adenina no nucleotdeo 20210 foi associada recentemente
como um importante fator de risco para DAC
(56,57)
. Foi observado que
pacientes com DAC apresentavam valores significantemente elevados de
protrombina fragmento F1+2
(58)
.
Altos nveis plasmticos do fator VII da coagulao tm sugerido uma maior
mortalidade devido a DAC
(59)
e deve tambm influenciar um risco do IM
familiar
(60)
. O polimorfismo do gene do fator VII pode ter influncia neste
risco. Isto possvel, pois seu efeito parece promover alteraes nos nveis
de fator VII
(61)
. Foi descrita uma nova variao de alelo em ntron 1a do gene
do fator VII humano que est geralmente associado como efeito protetor
em indivduos com alelos 10 bp e Q353 no promotor e regio cataltica do
mesmo gene. Esta mutao intrnica, sozinha ou em associao com o
polimorfismo do gene do fator VII, parece conferir maior proteo contra
IM em indivduos jovens
(62)
.
Investigaes clnico-angiogrficas tm demonstrado o papel da
formao do trombo na patognese das sndromes coronrias agudas. E a
58
adeso das plaquetas aos vasos lesados que inicia o processo de formao
do trombo e, liberando fatores de crescimento, leva proliferao de clulas
vasculares
(63)
. A Gp IIb/IIIa tem papel fundamental na aterotrombose j que
funciona como um receptor para fibrinognio e fator de Von Willebrand
durante a agregao plaquetria
(64,65)
. O polimorfismo insero/deleo da
Gp IIb/IIIa tem papel central na trombose arterial e pode estar associado
a aumento de risco de complicaes trombticas aps implante de stent
coronrio
(66)
. O alelo PIA2 da Gp Iib/IIIa est associado a IM em pessoas
idosas. Pacientes com alelo PIA1/PIA2apresentam maior risco da condio
trombtica que pacientes com gentipo PIA1/PIA1
(67)
, sendo que o primeiro
est associado trombose venosa
(68)
. Isso explicado por seu papel chave
na agregao plaquetria e hiperplasia da ntima aps trauma endotelial,
estando, portanto, relacionado a progresso da DAC
(69,70)
.
A formao de uma adeso estvel entre clulas sanguneas
circulantes, tais como plaquetas e leuccitos, e um vaso lesado requer
mecanismos de adeso especializados; e a adeso destas clulas dependente
de uma ligao inicial do complexo receptor GpIb - fator V fator IX
ao fator de von Willebrand
(71)
. A Gp Ib o maior dos polipeptdeos do
complexo GpIb -V- IX e contm dentro da sua poro N-terminal o stio de
ligao ao fator de von Willebrand
(72)
. Desempenha um papel fundamental
na adeso e agregao das plaquetas, formao de trombos e hiperplasia
da ntima aps trauma endotelial estando, portanto, tambm relacionada
progresso da DAC
(73,74)
.
A associao entre o gentipo da GPIb e o risco de ocorrncia
de DAC foi encontrada em dois polimorfismos no gene que codifica esta
glicoprotena. O principal uma transio C/T que resulta em um dimorfismo
de aminocidos (Thr/Met) no resduo 145 da cadeia da GPIb, localizado
dentro do domnio de ligao ao vWF. As conseqncias funcionais destes
dois polimorfismos no receptor ainda so esto bem estabelecidas.
O polimorfismo da apolipoprotena-E (Apoe), presena do alelo
epsilon-4, parece influenciar o desenvolvimento da DAC e IM. Este risco
tambm pode ser explicado por sua atuao nos nveis de trigliceremia.
Fatores genticos que contribuem para doenas isqumicas do corao
podem atuar em conjunto ou independentes. A ApoE um exemplo
independente de risco da DAC
(75)
, podendo tambm estar relacionado a
reestenose ps-stent
(76)
. Um homozigoto E2 com hiperlipoproteinemia tipo
III, que ocorre raramente na populao, mas corresponde cerca de 1% dos
pacientes com IM, tem um risco aumentado para DAC, enquanto que o risco
do homozigoto E2 com colesterol plasmtico normal ou subnormal pode ser
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588
considerado menor que na populao em geral
(77)
. O polimorfismo 219GT
da regio regulatria de ApoE emerge como um novo fator de risco para
IM
(78)
. A influncia da ApoE como fator de risco no IM parece atuar atravs
de outros mecanismos que no somente nos efeitos da trigliceridemia ps-
prandial
(79)
.
O envolvimento da resposta imune - evidncias crescentes
demonstram que a aterosclerose uma doena imunologicamente
mediada, na qual a produo de citocinas aterognicas e ateroprotetoras
presta importante papel atravs da infiltrao de clulas mononucleares
(80)
.
Citocinas, como TNF-, participam da DAC e do IAM aumentando a leso
miocrdica, havendo, inclusive, correlao entre tamanho da rea infartada
e nveis de TNF-
(81)
. Alm disso, seus nveis esto aumentados em pacientes
com risco para recorrncia de eventos coronarianos
(82)
. possvel que o TNF-
module o crescimento e a funo dos micitos e fibroblastos
(83)
e contribua
para a resposta angiognica em tecidos isqumicos
(84)
, alm de induzir a
apoptose de cardiomicitos
(85)
. Estudos que investigaram a expresso dos
genes das IL-10, IL-6, TNF- e INF-, atravs de tcnicas semiquantitativas de
PCR-Transcriptase reversa (RT-PCR) em ratos transplantados, concluram que
citocinas Th2 (IL-10, IL-6, TNF-) apresentaram nveis de expresso gnica
cronicamente elevados, sugerindo ser um fator de promoo da DAC. Por
outro lado, o INF- teve sua expresso mxima na fase aguda da doena
diminuindo rapidamente logo aps
(86)
. No entanto, estudos envolvendo
pacientes deficientes em INF- demonstram que ele requerido para o
surgimento da DAC
(87)
. O TGF-b1 apresenta importante papel na modulao
do crescimento celular, diferenciao, produo e degradao da matriz
extracelular e est envolvido na fisiopatologia da DAC
(88)
. A AII estimula a
expresso gnica da TGF-b1 e a produo de protenas por fibroblastos
cardacos o que pode agir como um estmulo para a formao de colgenos.
A produo de TGF-b1 por estas clulas pode modular o antagonista
especifico do receptor de AII sugerindo um benefcio potencial na preveno
e atenuao da fibrose miocrdica patolgica
(89)
. O TGF-b1 importante
regulador do remodelamento vascular e est envolvido na patognese da
aterosclerose. O alelo T do gene TGF-b1 parece ser um fator de risco para
uma maior susceptibilidade gentica ao infarto
(90)
.
Atravs de tcnicas de imunohistoqumica observou-se que a
angiotensina II induz a produo de IL-6, contribuindo para o processo
inflamatrio na parede vascular, levando ao desenvolvimento de sndromes
coronarianas agudas
(91)
. Alguns estudos demonstraram que a deleo
gentica da IL-10 aumenta a infiltrao neutroflica no tecido miocrdico
58
reperfundido, aumentando a extenso da rea infartada, alm de elevar
os nveis de TNF-
(92)
. A interleucina-6, citocina pr-inflamatria, tambm
tem participao na patognese da DAC, como foi demonstrado atravs do
aumento dos seus nveis sricos em pacientes com IAM, ao contrrio daqueles
que s apresentaram angina pectoris. A sua participao no processo
inflamatrio da DAC baseia-se tambm no fato de estar presente no s nas
sndromes coronrias agudas, como na isquemia miocrdica crnica
(93)
. A
anlise de seus nveis pode indicar um risco futuro de IAM
(94)
. No entanto a
IL-10, citocina anti-inflamatria, encontra-se aumentada em pacientes com
angina de peito
(95)
, apresentando funo protetora do miocrdio isqumico
e reperfundido atravs da supresso do recrutamento de neutrfilos
(96)

assumindo, assim, papel importante na definio prognstica em pacientes
com IAM severo
(97)
.
As citocinas Th1, como interferon-gama, esto associadas injria
imunolgica do miocrdio promovendo inflamao crnica
(98)
.
Acredita-se que o VEGF esteja associado com isquemia pr-infarto,
sendo que seu aumento aps IAM seria devido a hipxia provocada pela
isquemia aguda do miocrdio
(99)
. A extenso da leso miocrdica contribui
para o aumento dos nveis de VEGF, representando um importante papel
na melhora da funo ventricular esquerda e promovendo angiognese e
reendotelizao aps IAM
(100)
.
Infeces crnicas associadas doena arterial coronria - agentes
infecciosos podem apresentar importncia fundamental na patognese de
sndromes coronarianas agudas, favorecendo o processo de aterosclerose e
trombose pela elevao dos nveis sangneos de fibrinognio, leuccitos e
citocinas e pela alterao do metabolismo e funo das clulas endoteliais
e macrfagos
(80,101)
. Estudos recentes sugerem o envolvimento causal
dos seguintes agentes: citomegalovrus (CMV), chlamydia pneumoniae,
haemophilus influenzae, mycoplasama pneumoniae, helicobacter pylori
e Epstein-Barr vrus*
(102,103)
. provvel que a infeco pelo herpes vrus e
pelo CMV esteja associada com aterognese e reestenose coronria, visto
que o herpes vrus pode ser detectado em leses aterosclerticas e o CMV
pode ter participao na aterognese em pacientes transplantados
(104)
.
Pesquisas a procura do genoma do CMV humano e antgenos, em seces
histolgicas de coronrias de pacientes transplantados, utilizando-se
imuno-histoqumica, hibridizao in situ e PCR, revelaram que apenas o
PCR evidenciou linfcitos-CMV humanos positivos 60. Estes podem ser
reativados na vigncia de situaes de estresse devido a hiperatividade
simptica, como observado em pacientes que tiveram IAM
(105)
. A infeco
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50
prvia por CMV pode, ainda, aumentar o risco de fenmenos trombticos
coronarianos ps-colocao de stent
(106)
. A infeco crnica por chlamydia
pneumoniae tambm tem papel na imunopatognese da aterosclerose
(107)
.
Estudos clnicos tm demonstrado ttulos mais altos de anticorpos anti-
clamdea em pacientes com IAM (60-70%) e angina estvel e instvel (50-
60%) se comparados a grupos controles (12-15%), existindo associao
temporal entre reinfeco por chlamydia pneumoniae e IAM, o que sugere
que uma infeco aguda superposta a uma crnica ou latente possa levar
ao IAM. Existem estudos demonstrando seu DNA atravs de tcnicas de PCR
em leses ateromatosas de artrias coronrias
(108,109)
.
Implicaes Clnicas apesar de suas limitaes, a hiptese de que
a enfermidade coronria est relacionada a um conjunto de polimorfismos
desfavorveis e suas interaes com os fatores ambientais, pode
proporcionar um maior entendimento da contribuio de genes especficos
para o risco de DAC e IM. Alm do mais, a anlise do genoma funcional por
meio da determinao do nvel de expresso gnica, poderia contribuir na
elucidao da interao dos mecanismos genticos e ambientais envolvidos
nessa enfermidade de etiologia multignica. Portanto, estes estudos podem
ser um caminho para desvendar o elo entre o polimorfismo gentico e a
expresso gnica na DAC. As possveis conseqncias destes novos conceitos
so:
1. A descoberta do perfil genmico (diagnstico molecular) poder
elucidar mais precocemente a natureza da DAC permitindo um diagnstico
preciso da susceptibilidade gentica, um tratamento mais efetivo e melhora
do prognstico.
2. Identificar polimorfismos genticos que possam modificar os
efeitos dos fatores ambientais e os fatores de riscos como hipertenso
arterial e diabetes em condies pr-clnicas (disfuno endotelial).
3. Aps o desenvolvimento da doena, os mecanismos genticos
podem afetar seu curso, inclusive determinando se ser ou no fatal.
4. Identificar os pacientes de alto risco, individualizando-os e
fazendo o tratamento mais apropriado.
5. Farmacogenmica: os testes genticos podero ser de utilidade
na predio da eficcia de um medicamento - tratamento baseado em um
padro gentico individual e especfico.
6. Cardiologia intervencionista genmica: os procedimentos
teraputicos cardacos por interveno percutnea podero ser otimizados
pelo conhecimento prvio da predisposio gentica como, por exemplo,
a reestenose ps-stent coronrio.
5!
7. Possvel benefcio na estratificao precoce de risco gentico
por exame de DNA e RNA complementando o diagnstico bioqumico
tradicional.

Concluso
So muitos os mecanismos moleculares potenciais na gnese da
doena arterial coronria, no entanto esto cada vez mais evidentes as
suas participaes nessa complexa enfermidade de alta prevalncia e de
conseqncias clnica, econmica e social to relevante.
O objetivo mais ambicioso da medicina preventiva a
implementao dos testes genticos na profilaxia do infarto miocrdico
e, da medicina clnica a terapia gnica que estaro disponveis para uso
clnico o mais breve que se parece, tornando-se importante ferramenta para
o cardiologista adotar a teraputica mais adequada para o seu paciente.
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52
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0!
NDICE REMISSIVO
A
Abdome, 40, 61, 72, 193
- exame do
Abciximab, 568,
cido
-araquidnico, 335,
-lctico, 265, 461
cidos graxos, 29, 220, 334
Acidose
-respiratria, 501
Acoplamento, 98
-desacoplamento, 98, 266,
Actina, 25, 97, 235, 240
Adenosina, 112, 160, 181, 195
ADP, 221, 223, 225, 568
Aldosterona, 199, 201, 208, 215
Alteraes
- Endcrinas, 561,
- Neuro-humorais, 30,
Amiodarona, 560
Aneurisma(s)
- da aorta, 133,
Aneurismectomia, 543
Angina
- de peito, 547, 589
- estvel, 590
- instvel, 566, 590
- pectoris, 255, 589
Angioplastia, 446,
Angiotensina, 28, 194, 200, 211
Anrep, efeito, 110
Antagonistas
- de clcio, 257, 264,
- dos receptores da angiotensina II, 578
Anti-agregantes plaquetrios, 554
- cido acetilsaliclico, 335,
- clopidogrel, 568
- dipiridamol, 568
Anticoagulante oral, 572
Antioxidantes, 341, 432,
Apnia, 490, 509, 514, 519
Apoptose, 206, 214, 276, 339
Arritmias cardacas
- supraventriculares, 560,
- ventriculares, 432, 559, 561
Artrias
-cartida, 67, 70, 132,
-coronria, 48, 93, 157, 270
-pulmonar, 18, 48, 103, 539
-cerebral, 187
Arterola, 135, 160, 486
Aspirina, 568
Atenolol, 271
Aterognese, 161, 341, 582
Aterosclerose
- coronria, 529, 584,
- fatores de risco da, 578, 579, 582
Atividade fsica, 317, 321, 529,
Atropina, 547, 548
Ausculta cardaca, 24, 151,
Avaliao propedutica da
- Coronariopatia, 578
- Hipertenso arterial sistmica, 578
- Funo ventricular, 589
B
Bactrias
- Cianobactrias, 221
- Origem mitocondrial, 221
Baixo dbito
- cardaco, 143, 178, 533, 552
Batista, Randas V., 26
Beta-bloqueadores, 280,
Bicarbonato, 24, 85, 169, 502
Bipsia endomiocrdica, 555,
Bloqueadores, 188, 211, 252, 568
- de canais de clcio, 252,
Bouditch, efeito, 110
Bradicardia, 24, 189, 436, 501
Bradiarritmia(s), 519, 560
Bulhas cardacas, 104, 136, 144
C
Clcio
-canais de, 28, 250, 254, 336
-discinesia miocrdica de estresse, 270
-metabolismo, 261, 267
Capacidade
-inspiratria, 498, 499
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
02
-residual funcional, 446, 447, 454
-vital,444, 445, 499
Capilares, 106, 118, 333, 430
Carbono, 201, 440
Cardite
- reumtica, 482
Carga,
-eltrica, 300, 470,
Cardiomiopatias
- Chagsica, 482
- dilatada, 247, 482
- hipertrfca, 125
Cardiopatias
- congnitas, 165, 168,
- isqumica, 462,
Cateterismo cardaco, 26, 123, 495
Citoplasma, 196, 203, 245,
Cheyne-Stokes, respirao de, 463
Cianose, 168, 447
Ciclo
- cardaco 87, 89, 104, 269
-de Krebs, 200, 2201
Cinina
-bradicinina, 180, 187
Clopidogrel, 507,
Cloreto
-potssio, 239,
Cogulo, 505, 508, 518,
Coagulao, 296, 300, 475, 506
Colesterol, 301, 303, 516, 524
Coma, 459
Contrao,
-muscular, 84, 105, 280, 283
Contratilidade, 98, 117, 167, 463
Corao
-isolado, 23,
-paralelo, 486,
-sistema de conduo, 25
-corao-pulmo, preparao 23,
Cordo umbilical, 162, 165
Corpsculo, 198, 439, 440
-artico, 439, 440
-carotdeo, 439
Corrente eltrica, 21
Crtex, 54, 185, 460
Corrigan, pulso de, 116, 123, 124
Curva de Frank-Starling, 24,
D
Dbito cardaco, 97, 139, 161, 172
Derivada
-dp/dT, 121, 211,
Diabetes Mellitus, 190, 289, 516,
Diltiazem, 227, 228, 237, 239
Discinesia
-miocrdica, 237, 238, 239
Disfuno
- do n sinusal, 500
- endotelial, 190, 234, 302,
- ventricular, 184,
Dislipidemia, 462
Displasia
- arritmognica do VD, 247,
Dispnia, 171, 450, 472,
Dobutamina, 491,
Doena
-regurgitao valvar venosa ilaca, 310
-discinesia miocrdica de estresse, 231, 237,
239
Dopamina, 491
E
Edema
- pulmonar, 454
Eletrocardiograma
- Holter, 269,
Eletrodos, 86
Embolia pulmonar, 105, 474, 505,
Enchimento ventricular, 91, 107, 133, 140
Endocardite
- bacteriana, 512,
Endomiocardiofbrose, 117, 160, 234,
Endotlio, 141, 297, 299, 301
Enzima conversora de
angiotensina, 27, 300, 516, 523
Escada inotrpica, 97
Esforo
-ergomtrico, 232, 233,238,
Espirometria, 441, 443,446
Estenose
03
- artica, 139, 141, 142,
- coronria, 164,
- mitral, 141,
- tricspide, 151, 153,
Esterno, 37, 48, 68, 148, 168,
Estresse, 29, 59, 112, 158, 206
F
Fadiga, 269, 501
Fator(es)
- ativador do plasminognio tecidual, 584,
585,
- atrial natriurtico, 556, 561
- de risco cardiovascular, 338,340
- de von Willebrand, 333, 338, 584, 587
Fenmeno
-derivao de fuxo venoso coronrio, 115,
Fibrilao
- atrial, 134, 151, 153,559, 566
- ventricular, 169, 543,
Fibrinolticos, 583
Flutter atrial, 257,
Fora de contrao, 25, 108, 150, 162, 556
Frcula esternal, 142,
G
Glicoprotena
- IIb/IIIa, inibidores de, 568
Gravidez, 192, 194, 196, 354, 572
H
Harvey, William, 20, 22, 347, 482
Hematcrito, 83, 196,
Hemlise, 526,
Hemorragia, 39, 257, 511, 531, 573
Heparina
- de baixo peso molecular, 572
- no fracionada, 572,
Hipertenso
-arterial sistmica, 199, 493, 510, 561, 578
-essencial , 522,
Hipertireoidismo, 133,
Hipertrofa
- ventricular, 151,214, 261, 538, 561
Hiperventilao, 493, 494, 509, 519
Hipfse, 29,
Hipotlamo, 515, 545, 546
Hipotenso arterial, 548, 584
Hipoventilao, 507, 521,
Hipxia, 112, 181, 266, 487, 589
Histamina, 334, 486, 583,
Homeostasia, 24, 200, 207, 583
Hormnio
-ACTH, 516,
-antidiurtico, 29,
-estrognio, 195
I
IECA, 210, 214, 280,
Infarto agudo do miocrdio, 207, 279, 584
Inibidores da enzima, 340, 553,
Inotrpicos, 188, 250, 263, 550, 551
Inotropismo, 108, 109, 265, 459,
Inspeo, no exame,132
Inspirao, 41, 144, 150, 483, 491
Insufcincia cardaca,
-congestiva, 120, 189, 203
Insulina, 29, 111, 341,
ons, 23, 92, 223, 277, 484
Isquemia
- miocrdica, 261, 264, 266, 459, 584
- silenciosa, 263
J
J, ponto, 261, 262,
K
Krebs, ciclo, 226, 227
L
Laplace, 26,
Laringe, 61, 70
Lei
-Frank-Starling, 110, 439, 545, 556
-tudo ou nada, 24
Leuccitos, 161, 265, 300, 335, 461
Linfa, 20, 40,
Linfticos, 20, 38, 39
Linfcitos, 276, 553, 589
Lipdios, 224,
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
04
Lipoprotena, 332,
Lquido
-extracelular, 277,
M
Magnsio, 92, 226, 271,
Manobra, de
- Mller, 486,
- Valsalva, 142, 486,
Mastcitos, 181,
Medula
-espinal, 544,
Meio
-externo, 486,
-interno, 24,
Membrana
-celular, 29, 91, 112, 230, 266
-plasmtica, 223, 253, 277,
Metabolismo
-aerbico, 160,
-cardaco, 28, 111, 176,
Microcirculao, 174, 175, 271, 548,
Miocardiopatias,
- dilatada, 126,
Miosina, 25, 97, 292,
-ATPase
Mitocondria, 300
Msculo/s
-cardaco, 93, 108,
-liso, 161, 181, 251, 333, 334,
-papilar/res, 49, 548,

N
NAD, 227,
Nervo
-parassimptico, 98, 544, 545
-simptico, 110, 114, 544, 545
Neurnio/s, 255, 490,
Neutrflos, 462, 589
Nitratos, 142,
Nitrognio, 181,
Nitroglicerina, 551,
Nitroprussiato de sdio, 552,
Noradrenalina, 334, 337, 421
Ncleo, 221, 277, 285, 489, 490
O
Onda
-a, 120, 149, 150, 152,
-c, 120, 137,
-P, 26, 93, 97, 120,
-Q, 94, 262, 267,
-qRs, 92, 97, 262,
-T, 92, 95, 121, 261,
-u, 92,
stio coronrio, 159,
xido ntrico, 28, 160, 181, 203, 304, 335
Oxignio
-radicais livres de, 266, 461, 462,
Oxigenao, 24, 179, 181, 300, 501
P
Palpitaes, 192,
Pncreas, 73, 464, 531,
Papilopexia
-cruzada, 126, 127,
PCO2, 184, 487, 493, 504
PEEP, 502, 505, 508, 509, 511
Pericardite
- constrictiva, 145, 155,
Perodo refratrio
-absoluto, 91,
-relativo, 92,
pH, 85, 184, 484, 487, 492
Plaquetas, 332, 334, 337, 566, 568,
PaO2, 181, 487, 501,
PO2, 115, 179, 184, 487, 492
Ps-carga, 106, 183, 190, 517, 542, 551
Pr-carga, 106, 183, 189, 517, 542, 557
Precondicionamento,
-ps-condicionamento, 463,
Presso
-alveolar, 508,
-atrial, 97, 106, 120, 151, 207
-capilar pulmonar, 520, 549, 550, 554
-intracraniana, 501,
-inspiratria, 502, 506, 509, 510
-venosa central, 147, 148, 169,
Presso arterial
- pulmonar, 180, 185, 517, 519
05
- sistmica, 186, 187, 189,486,
Propranolol, 142,
Prostaciclina, 161, 181, 184, 333, 335, 551,
583
Protena/s
-actina, 25, 97
-miosina, 97, 334
-titina, 97
Protena C reativa, 338, 518,
Protrobina
-RNI, 570, 571,
Pulso arterial, 132, 134, 136, 138, 147,
Purkinje, rede de, 26, 51, 94,
PVC, 147, 148,
Q
Q, onda, 94, 262, 266, 267,
QT intervalo, 257,

R
Ramipril, 211,
Rastelli, cirurgia de,125
Raynauld
- doena de, 258,
- fenmeno de,
Receptores
- adrenrgicos, 188, 189,
- da angiotensina II, 585
Renina, 199, 200, 204, 213, 538, 546, 554,
584
Repolarizao
-atrial, 93
-ventricular, 95, 98, 121
Respirao
- Cheyne-Stokes, 519,
Ressonncia nuclear magntica ,300,
Retculo sarcoplasmtico, 97, 188, 231, 233,
240, 267, 300
Revascularizao
- Miocrdica, 463,
Ringer, Sidney, 85,
Ritmo cardaco
-atrial
- juncional, 559
-sinusal, 559
-supraventricular, 559
S
Sangue, 40, 49, 50, 81, 96, 100, 119
Sarcolema, 97, 188, 230, 232, 292, 435,
Sarcmero, 25, 97, 188,
Saturao
-SO2, 183, 319,
Sedentarismo, 579,
Seio carotdeo, 546,
Serotonina, 334, 337, 338,
Sncope, 192, 196
Sndrome(s), 174, 194, 196, 279, 516, 531,
586
Sinusal, 94, 96, 305, 309, 543, 547
Sistema nervoso
-parassimptico, 163, 318,
-simptico, 163, 164, 256, 318, 544,
Sstole
-sistlico, 102,
Sdio, 23, 85, 92, 169, 201, 292,
ST
-supradesnivelado, 268,
T
Taquiarritmia(s), 559,
Taquicardia, 144, 150, 153, 175, 256, 463
Tetania, 269,
Timo, 53, 54,
Tireide
-TSH, 516,
Tirosina, 433, 580
Torsades de pointes, 257,
Tosse, 348,
Trabalho cardaco, 552,
Transplante cardaco,
-corao transplantado, 538, 543, 547, 553,
554,
Trombina, 334, 338, 565, 571, 583
Tromboembolismo pulmonar, 533,
Trombose venosa profunda, 195, 565,
Tromboxane A2, 333,
Tropomiosina, 235,
Troponina, 235, 239, 265, 461,
Tumores, 44, 276, 339,
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
0
U
U, onda, 92,
Ultra-estrutura, 250, 293,
Uria, 83,
Uremia, 144,
Urina
-diurese, 82,
V
Valsalva, manobra de, 142, 486,
Valvoplastia, 102,
Varfarina, 570, 572, 573
Vasodilatao, 114, 168, 181, 193, 256, 319
Vasodilatadores, 160, 163, 212, 332, 333,
336, 539,
Vasopressina, 110, 206, 332, 538, 560, 581
Veias
-cava inferior, 51, 179, 186, 193, 196, 353,
-cava superior, 37, 38, 54, 68, 93, 187, 543,
-porta, 75, 76,
-pulmonares, 19, 42, 48, 66, 540, 544,
Ventilao
-alveolar, 501, 504, 510,
-artifcial, 500,
-assistida, 502,
-pulmonar, 482, 491, 525,
Ventrculo
- direito, 18, 48, 49, 66, 94, 115, 147, 152, 155,
162, 485, 543
- esquerdo, 48, 49, 115, 120, 136, 157, 175,
547, 554,
Verapamil, 250, 257, 268,
Volume
-corrente, 487, 489, 492, 499, 502, 510,
-diastlico fnal, 102, 105, 122,
-residual, 101, 498, 499,
-reserva inspiratria, 499
-reserva expiratria, 498, 499
-sistlico, 102, 139, 189, 193, 318, 320, 549,
557
Von Willebrand, fator de, 333, 338, 584, 587,
Y
Y, onda, 150, 151, 154,
Z
Z, bandas, 97,

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