Teoria e Prática Na Indústria Farmacêutica

Leon Lachman - Herbert A. Lieberman - Joseph L. Kanig, TEORIA E PRATICA NA INDUSTRIA FARMACEUTICA Traducao de Joao E Pinto, Ph. D. Ana Isabel Fernandes, Ph. D. SERVIGO DE EDUCAGAO E BOLSAS FUNDACAO CALOUSTE GULBENKIAN | LISBOA‘Traducio do original inglés intitulado ‘THE THEORY AND PRACTICE OF INDUSTRIAL PHARMACY Leon Lachman . Herbert A. Lieberman « Joseph L. Kanig Reservados todos os direitos de acordo com a lei Bdicio da FUNDAGAO CALOUSTE GULBENKIAN ‘Av. de Bernal Lisboa 2001 Depésito Legal N° 161 291/01 ISBN 97231-09085Prefacio Quinze anos passaram desde a publicacdo da primeira edigdo desta obra e uma década desde a publicagdo da segunda edigao, em 1976. Ao longo destes anos verificaram-se alteragdes importantes na area da Farmécia Industrial, provavelmente, mais do que em qualquer outro perfodo da sua histéria. Assim, 0s editores foram confrontados com a selecgdo dos contribuintes mais qualifi- cados para esta terceira edigo do livro. Tal como anteriormente 0 objectivo principal desta edigio é elaborar um livro de texto para estudantes Pré-Graduados e P6s-Graduados que frequentam Cursos relacionados com as Ciéncias Farmacéuticas. Para além disso, pretende-se proporcionar uma fonte bibliografica na 4rea da Farmécia Industrial moderna. Sendo assim, este livro deve ser titil aos profissionais na rea das Ciéncias Farmacéuticas e dreas relacionadas, tais como, Farmacéuticos Hospitalares, Agentes de Propriedade Industrial (patentes), Cientistas que trabalham nesta Area, Autoridades ou quaisquer outros que procurem infor- macio relacionada com a concep¢iio, produgdo e controlo de formas farma- céutic: Apesar do preficio de um livro aparecer no inicio do mesmo, tal como esté implicito no titulo, € pratica corrente dos editores ¢ autores retardarem a sua redacgao para o final da elaboragio do livro, Tal acontece para que a redacgao do preficio possa reflectir as alteragées que foram realizadas no contetido e montagem dos capitulos da nova edigdo. Procedendo desta forma, 0s editores t8m a oportunidade de realgarem as diferengas mais importantes na nova edigao. Ao escrever este prefacio tivemos a oportunidade de realgar as alteragdes enormes na Tecnologia do Medicamento desde 0 aparecimento da primeira edico. Este livro foi criado para preencher uma lacuna que existia nos anos 60 ¢ inicio dos anos 70, quando muitos dos programas de Pré-Graduagio e Pés- -Graduagio das Faculdades de Farmécia Americanas incluiam Cursos em Farmédcia Industrial nos quais se ensinavam as condicionantes préprias que envolviam a produgao de especialidades farmacéuticas. Foi o periodo no qual as disciplinas recém-criadas de Farmacocinética e BiofarmAcia comegavam a vavi apresentar solugdes para os problemas associados aos novos férmacos que surgiam, e cada vez. mais potentes, ou ao aumento das preocupagdes sobre biodisponibilidade desses compostos a partir de sistemas terapéuticos diversi- ficados. Nessa altura, os programas de Pés-Graduagio ofereciam uma formagdo complementar que permitiu aos Farmacéuticos em inicio de carreira adaptarem-se mais facilmente a esses avangos tecnoldgicos. Assim, existia uma necessidade Sbvia para um livro de texto que reunisse num tnico volume os novos conceitos, as novas teorias e as suas aplicagdes priticas no desenvolvimento e produg&io do que entio se chamava «Forma Farmacéutica» e, que agora, se considera mais apropriado chamar-se «Sistema Terapéutico».. Paralelamente ao desenvolvimento de sistemas terapéuticos de novos férmacos, surgiram novos processos e equipamentos de produgao, novos méto- dos de controlo para definigao precisa da libertagao do faérmaco e procedimentos novos ou melhores de controlo de qualidade. Todas estas inovagdes melhorias contribuiram para uma maior qualidade dos sistemas farmacéuticos e, em muitos casos, para rentabilizar os processos de produgio. Por exemplo, os microprocessadores © os pequenos computadores que apareceram entre- tanto, revolucionaram a capacidade de produgio de medicamentos numa extensio imprevisivel aquando da publicag’o da segunda edigdo deste livro. Desde 0 aparecimento da primeira edigao desta obra em 1970 temos tido um grande prazer em aprender com os comentétios recebidos de todo 0 Mundo, sobre a aceitagao que este livro tem tido, sobre a sua utilizago como um texto de referéncia no Ensino ministrado nas Faculdades, nas Instituigdes de Investigacao, pelas Autoridades e Indtistria Farmacéutica ou relacionada. Todos estes comentirios traduziram-se em sugestdes e ideias para esta tere edigao. A contribuigao de varios autores ao longo das trés edigdes deu origem a uma obra tinica sobre Farmicia Industrial. Este procedimento, tao vul elaboragio de livros téenicos modernos, permite 0 recurso a um nimero elevado de especialistas necessario para tratar convenientemente os aspectos mais variados da Farmacia Industrial moderna. Por outro lado, também coloca © problema aos editores de atrairem e pressionarem algumas pessoas bastante ocupadas a claborarem os capitulos relacionados com as suas reas. Apesar dessa pressio sobre os autores € contribuintes da obra, nds, os editores, esta- mos-Ihes gratos pela sua paciéncia e contribuigdo para a elaboragao desta edigdo. Sem a partilha das suas experiéncias e conhecimento, manifestada ao longo das paginas deste livro, a tarefa enorme de compilacdo desta terceira edicdo da obra teria sido impossivel de se conseguir: 6s, ¢ os autores que contribuiram para a obra, ficaremos bastante satis feitos se os nossos esforgos resultaram numa obra melhorada e que sirva como fonte bibliogrdfica no Ensino da Farmacia Industrial. eira Leon Lachman, Ph, D. Herbert A, Lieberman, Ph. D. Joseph L. Kanig, Ph. D.Lista de Autores Micuakt J. AKERS, Pa. D. Head Dry Products Development Department Eli Lilly & Company Nett. R. ANDERSON, PH. D. Director Solid Dosage Form Design Merrell Dow Pharmaceutical Company Indianapolis, IN KENNETH E, AVIS, D. Sc. Goodman Professor and Chairman Department of Pharmaceutics College of Pharmacy University of Tennessee Memphis, TN JosePH A. BAKAN Director Research and Development Division Eurand America Inc. Vandalia, OH GILBERT S. BANKER, PH. D. Dean and Professor of Pharmaceutics College of Pharmacy University of Minnesota Minneapolis, MN JV. Barrista Formerly Management Consultant Lakehurst, NJ SANFORD BOLTON, Pil. D. Professor and Chairman Department of Pharmacy and Administrative Sciences Si John’s University Jamaica, NY Jams C. BoYLAN, PH. D. Adjunct Professor School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Purdue University W. Lafayette, IN Director Scientific Services Hospital Products Division Abbott Laboratories N. Chicago, IL SuaGy Cural, PH. D. ER. Squibb & Sons, Inc. New Brunswick, NJ CaRLo P. CROCE, M. B.A. Manager Package Development Warner-Lambert Company Morris Plains, NJ Larry J. COBEN, PH. D. Director of Manufcturing Alcon Laboratories, Inc. Fi, Worth, TX Ixx LISTA DE AUTORES Antony J. Curie, PH. D. Associate Professor of Pharmaceutics Amold and Marie Schwartz College of Pharmacy and Health Sciences Long Island University Brooklyn, NY Patrick DELUCA, PH. D. Professor and Associate Dean College of Pharmacy University of Kentucky Lexington, KY M. R. DopRINska, PH. D. Research Fellow Merck Sharp & Dohme Research Laboratories West Point, PA Joseptt R, FELDKAMP Research Engineering Specialist Monsanto Company St. Louis, MO EUGENE F. Firse, PH. D. Pfizer Central Research Groton, CT ARTHUR FISCHER DuPont Pharmaceuticals Garden City, NY Timotay A. HAGEN, PH. D. Pfizer Central Research Groton, CT SAMIR A. HANNA, PH. D. Vice President Quality Assurance Industrial Division Bristol-Myers Company Syracuse, NY SAMUEL HARDER, PH. D. Laboratory Manager Pharmaceutical Research and Development Riker Laboratories, Inc St, Paul, MN StaNteY, L. HEM, PH. D. Professor of Physical Pharmacy School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Associate Dean Graduate School Purdue University W. Lafayette, IN * Falecido, VAN B. HOSTETLER Manager Equipment Development Lilly Corporation Center Eli Lilly & Company Indianapolis, IN BERNARD IDSON, PH. D. American Cyanamid Company Clifton, NI JosePH L. KANIG, PH. D. Kanig Consulting and Research Associates, Inc Ridgefield, CT Lloyp KENNoN, Pu. D.* Formerly Associate Professor and Program Director Division of Industrial Pharmacy Amold and Marie Schwartz College of Pharmacy and Health Sciences Long Island University Brooklyn, NY K. C. Kwan, PH. D. Executive Director Drug Metabolism Merck Sharp & Dohme Research Laboratories West Point, PA LEON LacHMAN, PH. D. Lachman Consultant Services, Inc; Garden City, NY JACK H. LAZARUS, M. $.* Formerly Senior Scientist Pharmacy Research and Development Hoffiman-LaRoche, Inc. Nutley, NJ R. SAUL LEVINSON Manager Exploratory Research Abbott laboratories N. Chicago, IL HeRnerr A. LIEBERMAN, PH. D. President, Consultant Services H.H. Lieberman Associates, Inc. Livingston, NJ Kar. Lin, Put. D. Vice president of Science and Technology United Laboratories Manila, PhilippinesLISTA DE AUTORES NICHOLAS G. Lorbt, PH. D. Professor of Pharmacy Graduate Director of Pharmaceutical Science College of Pharmacy Rutgers University Piscataway, NJ Ketr MARSHALL, PH. D. Adjunct Professor School of Pharmacy University of Rhode Island Kingston, RI Associate Director Department of Pharmaceutical Research and Technologies Smith Kline & Frenche Laboratories Philadelphia, PA RayMonb D. McMurray, J. D* Formerly of McMurray and Pendergast Washington, DC ‘SHASHI P, MEHTA, PH. D. Section Head Tablet Products, Research and Development Abbott Laboratories N. Chicago, IL EUGENE, L. PARROTT, Pu. D. Professor of Industrial Pharmacy College of Pharmacy University of lowa Towa City, IA NAGIN K. PATEL, PH. D. Associate Professor of Industrial Pharmacy Amold and Marie Schwartz College of Pharmacy and Health Sciences Long Island University Brooklyn, NY WILLIAM R. PENDERGAST, J. D. Arent, Fox, Kininer, Plotkin, & Kan Washington, DC ALBERT S, RANKELL, PH. D, Vicks Research Center Health Care Products Division Richardson-Vicks Inc Shelton, CT + Falecido, XI Marin M. RIecer, Pu. D. M. & A. Rieger Associates Morris Plains, NI Epwarp G, Ritz, PH. D. Professor Department of Pharmaceutics College of Pharmacy University of Minnesota Minneapolis, MN J.D. Rocers, PH. D. Research Fellow Merck Sharp & Dohme Research Laboratories West Point, PA Rober F. SCHIFFMANN, M.S. RE Schiffman Associates, Inc. New York, NY Jou J. SclARRA, Pu. D. Professor of Industrial Pharmacy Arnold and Marie Schwartz College of Pharmacy and Heath Sciences Long Island University President Retail Drug Institute Brooklyn, NY James A, SeITZ, PH. D. Manager Tablet Products, Research and Development Pharmaceutical Products Division Abbott Laboratories N. Chicago, IL J.P. STANLEY, PH.D. Formerly Technical Director RP. Scherer Corporation Grosse Pointe Park, MI RALPH H. THOMAS Thomas Packaging Consultants, Inc. Union, NI ALE. Tint, Pu, D. Research Fellow Merck Sharp & Dohme Research Laboratories West Point, PA GLENN VAN BUSKIRK Director of Formulations Ortho Pharmaceutical Corporation Raritan, NIxm LISTA DE AUTORES Jor L, Warre, Pi D. James L. Yeacer, PH. D. Professor of Soil Mineralogy Project Manager Department of Agronomy Scientific Affairs Purdue University Abbott International, Ltd W. Lafayette, IN N. Chicago, IL Jaa Woo, PHD, K Cyn, Pa. Coordinator of Research and Graduate Program <0 Research Fellow Department of Pharmacy and Pharmaceutics Merck Sharp & Dohme Research Laboratories School of Pharmacy West Point, PA Medical College of Virginia Campus Virginia Commonwealth University Richmond, VAIndice aausene ul 12 13 14 15 16 7 18 19 SECCAO I - Operagées Unitarias em Farmacia MISTURA MOAGEM SECAGEM COMPRESSAO E CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM PO. INTRODUCAO A QUIMICA-FISICA DAS EMULSOES E SUSPENSOES REOLOGIA FARMACEUTICA CLARIFICAGAO E FILTRACAO. SECGAO II - Concepgao de Formas Farmacéuticas PRE-FORMULAGAO, BIOFARMACIA. APLICAGOES ESTATISTICAS AS CIENCIAS FARMACEUTICAS SECGAO Ill - Formas Farmacéuticas COMPRIMIDOS REVESTIMENTO DE COMPRIMIDOS CAPSULAS PARTE 1 ~ CAPSULAS DE GELATINA DURA. PARTE 2 - CAPSULAS DE GELATINA MOLE PARTE 3 ~ MICROENCAPSULAGAO FORMAS FARMACEUTICAS DE LIBERTAGAO PROLONGADA LIQUIDOS ‘SUSPENSOES EMULSOES. SEMI-SOLIDOS SUPOSITORIOS XU 35 83 3. 171 2 255 295 341 425 509 599 651 683 707 137 783 819 855 907 95520 21 22 23 4 25 26 7 28 INDICE AEROSSOLES FARMACEUTICOS: STERILIZACAO PRODUTOS ESTERE! SECCAO IV - Processamento, Embalagem, Avaliacgdo e Assuntos Regulamentares TECNICAS DE TRANSPOSIGOES DE ESCALA PARA INSTALACOES, PILOTO MATERIAIS DE EMBALAGEM GESTAO DA PRODUCAO TESTES DE ESTABILIDADE E FUNDAMENTOS DE CINETICA QUIMICA CONTROLO F GARANTIA DE QUALIDADE ASSUNTOS REGULAMENTARES INDICE REMISSIVO 997 1047 1081, 1147 1193 1231 1277 1357 14d 1489SECCAO I Operacgoes Unitarias em FarmaciaMistura Epwarb G. RIPPIE A mistura de materiais é uma das operagdes unitérias mais usadas no dia a dia. Porém, em parte devido A enorme variedade de materiais que podem ser misturados, muito est ainda por aprender no que respeita aos mecanismos que regem 0 processo de mistura. Mistura pode-se definir como 0 proceso que leva distribuigao ao acaso das diferentes particulas do sistema, distinguindo-se de um sistema ordenado no qual as particulas esto dispostas de acordo com uma interacgao qualquer formando um padrao repetitivo. E possivel considerar a mistura de particulas as quais diferem exclusivamente por uma quantidade vectorial qualquer, tal como a orientagdo espacial ou a velocidade de translacao. No entanto, neste capitulo s6 se fard referéncia a particulas que se distinguem por meio de uma quantidade escalar, como por exemplo, a composicao, 0 tamanho, a densidade, a forma, ou combinagdes destas. Com 0 texto que se segue, pretende-se apresentar uma introducao aos conceitos fundamentais que levem ao entendimento das técnicas usadas nas indistrias quimica e farmacéutica para obtengao de misturas satisfatorias. Uma lista geral de referéncias é incluida no final do capitulo para aqueles que desejem aprofundar os seus conhecimentos. Mistura de liquidos Generalidades Caracteristicas do escoamento. Os liquidos podem ser classificados genericamente como Newtonianos ou no Newtonianos dependendo da relagio4 MISTURA CAP. entre as suas velocidades de corte e as tensdes aplicadas. As tensdes de corte 10 geradas por interacgdes entre os liquidos em movimento e as superficies com que esto em contacto. A velocidade de corte pode ser definida como a derivada da velocidade em relagao a distancia medida na perpendicular a direcgio de fluxo (dv/dx). A viscosidade dinamica é 0 quociente entre a tensdo de corte e a velocidade de corte. Para liquidos newtonianos, a velocidade de corte 6 proporcional a tensdo aplicada e, para esses Ifquidos, a viscosidade dindmica é independente da velocidade de escoamento. Porém, liquidos nao newtonianos apresentam viscosidades dindmicas aparentes as quais devem ser consideradas para cada tensdo de corte. As caracteristicas do fluxo e 0 comportamento da mistura dos liquidos so governadas por trés leis fundamentais ou princfpios: conservagdo da massa, conservacio da energia ¢ as Ieis cldssicas do movimento. As equagdes que podem ser deduzidas por aplicagao destes principios simples de conservagao e movimento, a sistemas usados em misturas sao complexas e, estao fora do Ambito desta discussdo. No entanto, um entendimento dos princfpios fundamentais da dinamica de fluidos ajudaré o leitor a visualizar o processo da mistura de liquidos. Mecanismos de mistura. Os mecanismos de mistura de lfquidos dividem-se basicamente em quatro categorias: transporte por convexao, transporte turbulento, fluxo laminar e difusio molecular. Na realidade, mais do que um mecanismo rege 0 processo de mistura. 1. Mistura por convexdo. O movimento de uma porgio relativamente grande do material a ser misturado de um lugar do sistema para outro, é a base da mistura por convexao. A simples circulagao de material num misturador poderd no originar uma boa mistura. Para que a mistura por convexo seja cficaz € preciso que ocorra um rearranjo, ou troca das varias porgdes do material a ser misturado. Normalmente esta troca € conseguida por meio de pas, liminas giratérias ou outros dispositivos do misturador colocados de modo a remover porcées adjacentes do Iiquido em direcgdes diferentes e, por conseguinte, dispersando o sistema em trés dimensées. 2. Mistura por fluxo turbulento. O fenémeno de mistura turbulenta é conse- ‘quéncia do fluxo turbulento do liquido, que se caracteriza por uma variagdo alea- t6ria da velocidade do mesmo, em qualquer ponto do sistema. A velocidade do liquido, em qualquer instante, pode ser expressa como 0 vector soma das direc- gGes dos seus componentes, x, y, ¢ z. Com a turbuléncia, estes componentes direccionais variam aleatoriamente em redor dos seus valores médios e, consequentemente a velocidade. No caso de um fluxo turbulento num tubo, a velocidade média na direcgao do fluxo através do tubo € positiva, variando consoante a distancia parede do tubo. Por seu lado, a velocidade média perpendicular & parede é zero. O fluxo agitado, catacteristico da turbuléncia, resulta em mudangas constantes da velocidade nas trés direcgdes consideradas. Este facto contrasta com © fluxo laminar em que os componentes da velocidade num certo ponto do campo de fluxo permanecem constantes em torno do seu valor médio. Em geral, as velocidades instanténeas sio diferentes em dois pontos diferentes do Ifquido em fluxo turbulento. A observagao é verdadeira para aSEC.I OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACI direcgao e para a magnitude da velocidade. Se as velocidades instantaneas em dois pontos seleccionados, que nao estejam demasiado afastados, num campo em movimento turbulento, forem medidas simultaneamente elas sdo semelhantes. No entanto, ndo existe nenhuma correlagao entre as velocidades nos dois pontos se eles estiverem suficientemente afastados. O fluxo turbulento pode ser visualizado convenientemente como uma composigao de remoinhos de tamanhos variados. Um remoinho pode ser definido como a pore do Ifquido que se desloca como uma unidade normalmente em direcg4o contraria aquela do liquido. Os remoinhos maiores tendem a dividir-se em remoinhos de menores dimenses até que deixam de se visualizar. A distribuigao dos tamanhos dos remoinhos numa regio turbulenta é conhecida como a escala de turbuléncia. Facilmente se entende que as diferengas no tempo e no espago da velocidade, como resultado da turbuléncia numa porgdo de liquido, conduz a uma distribuigdo das particulas do Iiquido. Por esta razo, a turbuléncia é um mecanismo bastante eficaz para a mistura de liquidos. Assim, quando os remoinhos de pequenas dimensdes predominam, a escala de turbuléncia é pequena. Outra caracteristica do fluxo turbulento é a sua intensidade que esta relacionada com as velocidades com que os remoinhos se movem. Uma imagem composta pelo tamanho do remoinho em funcao da distribuigio da velocidade para cada tamanho, pode ser descrita como um espectro complexo. Esses espectros sao caracterfsticas do fluxo turbulento e usados na sua anilise. 3. Mistura por fluxo laminar. O fluxo laminar ocorre frequentemente quando liquidos muito viscosos tém que ser misturados. Pode também ocorrer quando a agitacao é suave ou nas camadas de liquido adjacentes as superficies estaciondrias nos tanques onde o fluxo é predominantemente turbulento. Quando dois liquidos diferentes so misturados em fluxo laminar, a tensdo que € gerada ocorre na interface dos dois Ifquidos. Se o misturador usado provoca uma curvatura das camadas atrds delas mesmas, 0 ntimero de camadas, bem como a Area entre elas aumentam exponencialmente com 0 tempo. Esta relacio observa-se porque a taxa do aumento da drea interfacial com o tempo é proporcional a 4rea interfacial instantinea. Exemplo. Considere-se 0 caso em que 0 misturador produz um efeito de retomo no material a misturar em cada 10 segundos e, se uma camada de liquido no inicio tiver uma expessura média de 0.1 m, é necessdrio obterem-se camadas de 1 nm de expessura para que se aproximem das dimens6es a nivel molecular, verificando-se uma reducio da ordem dos 10-8. Uma vez que um tnico retorno resulta numa redugao da expessura da camada do liquido em metade, sos n retornos para se aleangar o nivel de mistura desejado, em que: 1/2)" = 10-8 ou em forma logaritmica, log (1/2)" = n log(1/2) = log 10-8 = -8. Assim, n= -Bllog(1/2) = 26.6 O tempo necessério para a mistura é igual an vezes 10 segundos (266 s), ou 4.43 minutos. :6 MISTURA CAP. Os misturadores também podem funcionar por simples distensio das camadas do liquido sem que haja um retorno significativo. O mecanismo nao apresenta 0 efeito combinado de distensao produzido por retorno, mas pode ser satisfat6rio em algumas situages em que uma redug3o moderada na escala de mistura (a ser definida adiante) é requerida. De notar que, por este processo, para que as camadas dos diferentes liquidos sejam reduzidas a dimensdes moleculares 0 processo requer um tempo demasiado longo. Assim, uma boa mistura a niveis moleculares requer uma contribuigo importante por difusio molecular apés as camadas terem sido reduzidas a uma expessura razodvel (algumas centenas de moléculas) por fluxo laminar. 4, Difusdéo molecular. O mecanismo primério responsdvel pela mistura a nivel molecular € a difusdo resultante devido ao movimento das moléculas que, quando ocorre em conjugacao com o fluxo laminar, a difusio molecular leva & reducio das descontinuidades & superficie das camadas dos Ifquidos e, se ocorrer por tempo suficiente conduz a uma mistura completa. © processo é descrito quantitativamente em termos da primeira lei de Fick da difusio: dm de m_ pa (Eq. 1) em que, a taxa de transporte de massa, dmJ/dt, através da area de interface A é proporcional ao gradiente de concentragao, de/dx. A taxa de transferéncia também depende do coeficiente de difusio, D, que € fung’o de varidveis incluindo a viscosidade do liquido e 0 tamanho das moléculas que se difun- dem. A interface resultante entre os diferentes quidos que foi criada pelo fluxo laminar, pode eventualmente ser quebrada pela difusdo resultante. Consequentemente, pode ser necessdrio um tempo consideravel para que todo 0 sistema se torne homogéneo. O gradiente de concentraco na interface original é uma fungiio decrescente do tempo aproximando-se de zero 4 medida que a mistura se aproxima do fim. Como a quantidade de material que atravessa a interface num determinado momento depende do gradiente de concentragdo, o tempo necessério para se alcangar uma uniformidade completa pode ser considerdvel, a menos que as camadas do liquido sejam muito finas. 5. Escala e intensidade de segregacdo. A qualidade das misturas pode, * em tiltima andlise, ser quantificada com base numa medida da distribuigao dos seus componentes. Esse tipo de avaliagdo depende da selecciio do método quantitativo para exprimir a qualidade da distribuigao ou «qualidade da mistura». Danckwerts sugeriu dois critérios que so estatisticamente definidos que podem ser aplicados a misturas de Ifquidos miscfveis, pés finos ou gases. O maior interesse destes conceitos baseia-se na informagio que os critérios proporcionam ao farmacéutico ou ao engenheiro quimico no que respeita & natureza fisica das misturas produzidas.SEC. 1 OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 7 A mistura por convexao, por fluxo turbulento ou por fluxo laminar, resulta na mistura de porgdes dos liquidos que esto a ser misturados. A forma e o tamanho dessas porgées dependem grandemente da contribuigdo relativa de cada um dos mecanismos para 0 processo de mistura ¢ do tempo que 0 processo de mistura demora. A menos que a difusio molecular ocorra, a composigao das porgGes varia descontinuamente entre essas porgdes. Por outras palavras, cada porgio do material apresenta uma composigao interna constante uniforme. Este facto s6 pode ser alterado se a difusdo molecular no caso de liquidos, ou de gases, ou o movimento entre as particulas, no caso dos pés, tende a eliminar 0s gradientes de concentragao entre porgdes adjacentes. Nessa base, Danckwerts definiu duas quantidades que descrevem o grau de mistura, nomeadamente a «escala de segregagiio» e a «intensidade de segregagio». A escala de segregacdo € definida de uma forma idéntica & escala de turbuléncia discutida anteriormente e pode ser expressa de duas maneiras: como uma escala linear ou, como uma escala volumétrica. A escala linear pode ser considerada para representar um valor médio do didimetro dos agregados presentes enquanto que a escala volumétrica corresponde sensivelmente & média do volume do agregado. A intensidade da segregacdo é uma medida da variagdo da composigao entre os varios pontos da mistura. Quando a mistura est4 completa a intensidade de segregaco € zero. 6. Dependéncia do tempo de mistura. Em qualquer dos casos apresentados, os mecanismos que participam na mistura sao dependentes do tempo, com uma importancia relativa, 2 medida que a mistura se processa. Por exemplo, considere-se a mistura de dois liquidos misciveis de densidades diferentes contidos num tanque vertical de forma cilindrica. O liquido mais denso é colocado no fundo do tanque e, um volume aproximadamente igual do liquido menos denso € deitado na superficie. A mistura é levada a cabo usando-se um agitador de lamina montado num veio vertical entre o fundo do tanque e a interface dos dois liquidos. Se o agitador funcionar a uma velocidade suficiente para que 0 fluxo seja turbulento na sua regidio de descarga, a mistura ocorre inicialmente a um grau qualquer unicamente por mecanismos que reduzem a escala de segregagdo. Até esse momento, como ambos os liquidos estdo presentes na regido da turbulén- cia criada pelo agitador, sé o transporte por convexao é efectivo no processo de mistura. A convexao resulta do fluxo gerado pela acgao de bombear causada pelo agitador. Quando a escala de segregacio é reduzida até ao ponto em que ambos os lfquidos esto presentes na zona de turbuléncia, a mistura turbulenta permite uma maior redugfo da escala de mistura. A convexiio que ocorre simultaneamente € relevante embora seja largamente responsdvel por fazer com que todo 0 contetido do tanque passe pela zona de turbuléncia em relativamente pouco tempo. Com a redugao da escala de segregacdo e um aumento da area interfacial, significativa. Como foi mencionado anteriormente, a difusao é necessdria para a reducio efectiva da intensidade da segregaao até zero, altura em que a mistura est4 completa. a difusdo molecular torna-se mais8 MISTURA CAP.1 © aumento da escala de mistura observado na dltima parte do processo de mistura (Figura 1.1) resulta da difusio molecular, a qual iguala a composigao das porcdes adjacentes do liquido resultando em largas regides de composigo intermédia. No final da mistura, a composigao torna-se uniforme ¢ a escala linear de segregacdo aumenta em valor até um ntimero igual em grandeza ao da dimensao do tanque de mistura. Tempo de mistura Fic. 1.1 A intensidade de segregagdo, I, e a escala de segregagao, $, em fung2o do tempo. O transporte do material, 2 mistura turbulenta ¢ a difusdio molecular predominam nos periodos A, Be C, respectivamente. A escala linear de segregagio pode ser vista aumentar no final da operacio de mistura. A mistura final teré uma composigao uniforme e pode ser considerada como um tinico aglomerado com a escala linear igual as dimensdes do misturador Equipamento Mistura por lote. Quando 0 volume do misturador adequado para um dado material a ser misturado é um factor limitante, a mistura por lotes constitui normalmente a solugio mais adequada. Um sistema para mistura por lotes é constituido normalmente por dois componentes primérios: (1) um tanque ou, outro contentor adequado para conter o material a misturar e, (2) uma fonte de cnergia ao sistema para que a mistura ocorra rapidamente. A energia pode ser fornecida 4 massa do liquido por meio de um impulsor, de corrente de ar, ou de um jacto de liquido que, para além de fornecerem energia ao sistema também servem para dirigir 0 fluxo do material dentro do contentor. Chicanas, pés, ou tubos sio também usados para maximizar 0 movimento do material nesses misturadores, aumentando assim a sua eficiéncia. 1. Impulsores. A distingao entre os tipos de impulsores € feita frequentemente de acordo com 0 tipo de fluxo que provecam ou, de acordo com a forma e 0 passo das laminas. Podem-se produzir trés tipos de fluxo basicos: radial, axial e tangencial os quais podem existit separadamente ou combinados. A Figura 1.2 ilustra 0s tipos de fluxo mencionados tal como ocorrem em tanques cilindricos verticais. Os agitadores provocam um fluxo paralelo a0 seu eixo de rotagdo enquanto que as turbinas podem produzir um fluxo axial ou um fluxo tangencial ou combinagao dos dois,SEC.I OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 9 c FiG. 1.2 Ae B, diagrama representando tanques cilindricos onde ocorrem, respectivamente, os fluxos tangencial e radial. C, vista lateral de um tanque semethante em que se verifica 0 fluxo axial, Estes diagramas representam sistemas em que s6 um tipo de fluxo ocorre, em contraste com a situago normal em que dois, ou mais, tipos de fluxo se observam simultaneamente. Os agitadores de varios tipos e formas sdo usados, mas todos sdo constitufdos principalmente por um segmento de rosca miiltipla, isto 6, uma rosca com tantas voltas quantas as laminas que o agitador tem. Também, em comum_ com as roscas das méquinas, os agitadores podem ser, direitos ou esquerdos dependendo da direc¢ao e da inclinagao das suas laminas. Tal como para as roscas, 0 passo do agitador é definido como a distancia do movimento axial por volta, para que nao ocorra deslizamento. Embora um ntimero varidvel de laminas possa ser usado normalmente, um conjunto de trés liminas é 0 mais comum quando se pretende misturar Ifquidos. As laminas podem ser posicionadas em qualquer Angulo do passo, mas na maioria das aplicagdes 0 passo é aproximadamente igual ao diametro do agitador. Os agitadores so mais eficientes quando sao usados a altas velocidades para misturas de liquidos de viscosidade relativamente baixa. O efcito primario de um agitador consiste em induzir um fluxo axial embora algum fluxo tangencial também ocorra para além da turbuléncia intensa observada geralmente na vizinhanga imediata do agitador. Considere-se por exemplo um agitador com as laminas inclinadas para baixo montado verticalmente a meio do nivel do liquido. Os fluxos radial e tangencial ocorrem acima e abaixo das laminas actuando em conjugagao com 0 fluxo axial perto do veio, reunindo porgdes do liquido de todas as zonas do tanque e passando-as através da zona de turbuléncia intensa perto das laminas. As turbinas distinguem-se normalmente dos agitadores pelo facto das laminas dos agitadores nao apresentarem um passo constante ao longo do seu comprimento. Quando se deseja que 0 fluxo seja sobretudo do tipo radial- -tangencial usam-se as turbinas com laminas montadas com um Angulo de 9010 MISTURA CAP.1 FiG. 1.3 Tipos de ‘Ace B, concepgao para fluxo radial, C e D, concepgao para fluxo misto radial e axial. Para bombeamento axial a Kamina tem que ser colocada numa posigdo inclinada em relagao ao cixo do veio. graus em relagio ao veio (Figura 1.3 Ac B). Com este tipo de impulsor, 0 fluxo radial é induzido por uma acg%o centrifuga das laminas girat6rias. O arrasta- mento do liquido pelas liminas origina porém um fluxo tangencial, o qual, em muitos casos, é indesejavel. Turbinas com laminas inclinadas produzem um deslocamento axial semelhante & dos agitadores (Figura 1.3 Ce D). Uma vez que estas turbinas podem ser concebidas com formas simples ¢ irregulares, elas podem ser usadas satisfatoriamente com liquidos 1000 vezes mais viscosos do que aqueles liquidos em que agitadores de dimensdes semelhantes so usados. Também podem ser usadas pis como impulsores sendo normalmente usadas a baixas velocidades, 50 rpm ou menos. As laminas tém normalmente uma grande drea superficial relativamente ao tanque em que estiio contidas que Ihes permite passar perto das paredes do tanque e misturar eficazmente liquidos viscosos ou semi-s6lidos que tendem a aderir & superficie do tanque. A circulagdo € sobretudo tangencial e, consequentemente, os gradientes de concentragao nas direcgdes axial e radial podem persistir neste tipo de misturador, mesmo apés uma operago prolongada, As instrugdes de funcionamento devem ter em conta estas caracteristicas por forma a minimizar os efeitos inde- sejados. Por exemplo, com estes tipos de misturadores, os ingredientes nao devem ser colocados em camadas quando deitados no tanque de mistura, pois a estratificagao vertical pode persistir apés longos tempos de mistura. 2. Jactos de ar. A injeccdo de ar ou outros gases (menos frequente) abaixo da superficie, constitui uma maneira eficiente para misturar alguns liquidos os quais por necessidade e por razOes dbvias tém que ter uma baixa viscosidade, ndo dar origem a espuma, no devem reagir com o gas usado nem devern ser voldteis. Os jactos so normalmente posicionados por forma a que, com a flutuagao, as bolhas do gas empurrem o liquido de baixo para cima no tanque de mistura, o que se consegue frequentemente com a ajuda de tubos de aspira-SEC. OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 4" Fic. 1.4 Tangue vertical com injecgtio e partigdo de ar localizadas centralmente, As bolhas dentro do tubo da partigo sobem induzindo um fluxo vertical do fluido no tubo. Este fluxo tende a fazer circular o liquido no tanque, trazendo-o até & regio turbulenta na vizinhanga do injector. ¢4o (Figura 1.4), os quais servem para confinar as bolhas que se libertam do Iiquido resultando numa maior eficiéneia na ascensio destas. A circulagdo que ocorre em todo 0 contentor de mistura traz 0 Kquido de todas as partes do tanque para a regido do jacto. Agui, a turbuléncia intensa gerada pelo jacto produz uma mistura completa. 3. Jactos com liquido. Quando os liquidos sao bombeados para 0 tanque de mistura, a energia requerida para bombear pode frequentemente ser usada para melhorar a operagdo de mistura, parcial ou totalmente. Nesse caso, os liquidos so bombeados através de pulverizadores orientados para permitir uma boa circulagao do material contido no tanque. Em funcionamento, os jactos de liquido comportam-se de certa forma como agitadores, pois geram um fluxo turbulento na direcgdo dos seus eixos, embora 0 fluxo tangencial nao seja gerado tal como acontece com os agitadores. Os jactos podem também ser usados simplesmente para bombear o liquido a partir do tanque através do jacto e de yolta para o tanque. 4. Chicanas. O transporte de porg6es de material é importante em misturas (ver secedo anterior «mecanismos de mistura») sendo particularmente desejavel na fase inicial quando a separago pode estar presente em larga es Para que o deslocamento das porgdes do Iiquido seja mais efectiva, a mistura entre o material de zonas afastadas do misturador deve ocorrer. Para se atingir esse fim € necessério instalarem-se frequentemente aparelhos auxiliares para dirigir 0 fluxo do liquido, normalmente pas e chicanas. A colocagao de uma chicana depende largamente do tipo de agitador usado.2 MISTURA CAPT Impulsores de veio montados na vertical e no centro do tanque de mistura tendem a induzir o fluxo tangencial o qual se manifesta normalmente pela formag&o de um vGrtex junto do veio do impulsor. Este fenémeno € muito caracteristico de turbinas com laminas colocadas perpendicularmente ao veio do impulsor. O movimento tangencial n&o produz, ele mesmo qualquer mistura, excepto possivelmente perto das paredes do tanque aonde as tensdes de corte existem. Por sua vez 0 remoinho e a formagao do vértex resultante reduz a intensidade da mistura por reducdo da velocidade do impulsor relativamente ao liquido envolvente. Além disso, uma vibracio significativa pode ocorrer frequentemente provocando estragos se o vértex atinge o impulsor onde as bolhas do fluido podem provocar uma carga desigual nas laminas do agitador. As chicanas laterais, quando montadas verticalmente em tanques cilindricos, so eficazes na eliminagao do turbilhao excessivo e melhoram 0 processo de mistura por indugdo de turbuléncia na sua proximidade. Por estas razes, a energia que pode ser aplicada eficazmente pelo agitador, aumenta significativamente com 0 uso de chicanas. O movimento vertical do liquido ao longo das paredes do tanque pode ser produzido por colocag&o de chicanas numa espiral apertada ¢ invertida nas paredes laterais do tanque. Deve-se ter em ateng’o que, se um complicado sistema com chicanas parecer necessério, a situagdo corrige-se preferencialmente por uma mudanga da concepgio do agitador por forma a produzir o tipo de fluxo desejado. Por exemplo, um agitador montado verticalmente num tanque cilindrico, se for montado ligeiramente para um dos lados do tanque € chanfrado ligeiramente na direceao oposta a da sua rotagdo, pode ser usado frequente ¢ eficazmente sem que as chicanas sejam precisas. Com este arranjo, uma parte reduzida do fluxo tangencial induzido pela corrente do agitador devido a uma descarga descentrada reduzira o remoinho induzido pela sua rotagio. Um tanque com uma geometria assimétrica ou angular relativamente ao agitador, pode ser usado para produzir um efeito semelhante ao das chicanas. Essa técnica é titil na prevencdo da formagio de remoinhos, mas em muitos casos, necessita de um tempo de mistura mais prolongado do que o requerido com um tanque de tamanho equivalente que tenha chicanas. Isto deve-se 2 presenga de regides nesses tanques em que a circulagao € pobre. Os agitadores com veio horizontal apresentam, normalmente, uma grande eficécia. Os remoinhos que provocam tém uma configuracio tal, devido & geometria do tanque e do agitador, que originam um efeito idéntico ao provocado pela chicana resultando na circulacdo de material desde 0 cimo até ao fundo do tanque. Uma desvantagem importante deste sistema prende-se com a dificuldade em vedar devidamente a entrada do veio do agitador no tanque. O arranjo a volta do veio tem que assegurar um vedante conveniente, mas tem que permitir também uma rotagao livre do veio, para além de que o vedante 6, também uma fonte de contaminagiio do produto podendo a sua limpeza revelar-se dificil. Mistura continua. O processo continuo de mistura conduz a um fornecimento ininterrupto e renovado de material misturado sendo frequentemente dese-SEC. OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA B po ~SIer. (OPO a A B FiG. 1.5 Aparelhos para mistura continua de Iiquidos. A, tubo com chicana no misturador. B, camara de mistura com fluxo induzindo recirculagdo. Ambos os tipos induzem turbuléncia no Iiquido, no entanto a recirculacao & desejavel quando ocorram flutuagdes no material que entra no misturador uma vez que essas flutuagdes ndo serio eliminadas por mistura simples transyersa no tubo. wvel quando grandes volumes de material tém que ser manuseados. O objectivo € atingido essencialmente de duas maneiras: num tubo através do qual 0 material flui e em que se verifica um refluxo ou recirculagio reduzidos (Figura 1.5). Para assegurar uma boa eficiéncia de mistura, pecas tais como, palhetas, chicanas, parafusos, redes, ou combinagGes destas, so colocadas no tubo de mistura. Tal como esta ilustrado na Figura 1.5 a mistura ocorre sobretudo atra- vés de transporte de massa em direcg4o normal ao fluxo primério. A mistura em tais sistemas requer controlo cuidadoso da taxa de alimentagdo das matéri -primas se se quer uma mistura de composigao uniforme. Os requisitos para uma medigdo exacta nesse tipo de equipamento resulta da falta de recirculacio que, de outra forma, tenderia para uma média dos gradientes de concentragao ao Jongo do tubo. Quando estio disponiveis os aparelhos de medigaio adequados, 0 método de mistura é muito eficiente requerendo muito pouca energia adicional aquela requerida para a transferéncia através do tubo para que uma boa mistura seja conseguida. Quando a taxa de entrada é dificil de controlar e as flutuagdes na porpor- go dos materiais adicionados sdo inevitaveis, 0 equipamento para mistura continua do tipo de tanque é preferivel. Flutuagdes na composigao da mistura final sdo bastante reduzidas por efeito de diluigao do material contido no tanque. Tal como ilustrado na Figura 1.6, considere-se, por exemplo, um tanque de volume V, que é agitado por forma a que o seu contetido fique perfeitamente misturado a qualquer momento. Se cada incremento de material adicionado é instantaneamente distribufdo adequadamente pelo tanque e, se as concentra des dos volumes que entram e as que saem do misturador sio iguais e desig- nadas por C, e Cy respectivamente, entio, para que haja conservagdo da massa: aC . dv v = (GG dt (Gi Co) ae (Eq. 2) em que dv/di € a velocidade de fluxo do material através do tanque. Para uma dada diferenga de concentragdes (C; — Cp) e uma velocidade do fluxo, a taxa de mudanga da concentragio do efluente com o tempo, dC,/dt € inversamente proporcional ao volume do tanque. Dois tanques em série cada um tendo um volume V/2, ou metade do volume de um tanque tinico, ser mais eficaz em4 MISTURA CAP.1 FiG. 1.6 Diagrama de um tanque em mistura perfeita em fluxo laminar com taxa de fluxo dv/dt. C; ¢ Cp representam as concentragdes & entrada e & safda do tanque em qualquer instante. © balango de material requer que a quantidade total do liquido que deixa o tanque em determinado momento seja igual & quantidade total & entrada no mesmo perfodo de tempo. reduzir as flutuagGes de concentragao continuando a gastar 0 mesmo tempo. Isto verifica-se quando as variagdes de concentracdo ocorrem num aumento reduzido de volume, comparado com os volumes dos tangues. E essencialmente um efeito de diluigdo em séri Exemplo. Quando integrada a equacio (2) obtém-se a expresso: Co= Ci ett) em que k = dv/Vdt. Quando dois tanques idénticos, cada um de volume V/2, sao ligados em série, a relagdo entre as concentragdes a entrada e a safda é: Co = C)(1-e-2Ht — 2k te“) Para fins comparativos, considere-se k = 0.1 min-! ¢ examine-se 0 quociente de Cy para C; apés 5 min, de funcionamento, com os tanques de mistura apresentando uma concentracao inicial de Cy e com uma concentragio de entrada de C;. Quando s6 um tanque é usado C//C, ¢ igual a 0.393, enquanto que, com dois tanques em série, cada qual com metade do volume, C,/C;€ igual a 0.264. Este efeito parece maior para tempos curtos e menor para perfodos mais longos em relagdo a k, quando Cy se aproxima muito de C; el? = 0.393 Um efeito semelhante aquele obtido com dois tanques pode-se observar com um tanque com uma turbina com chicanas vertieais nas paredes. Se 0 agita~ dor de turbina estiver localizado perto do meio do tanque, ocorrem duas regides de mistura acima e abaixo do agitador como a Figura 1.7 mostra. O transporteSEC.I OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 15 —> Fic. 1.7 Diagrama de um tanque de mistura continua por turbina com chicanas verticais e late- ais. Mostram-se duas zonas de mistura acima e abaixo do impulsor. O efeito liquido desse Aispositivo é semethante aquele obtido pelo funcionamento de dois tanques do tipo mostrado na Figura 1.6 quando em série. de massa entre essas zonas € relativamente lento, conseguindo-se 0 efeito de duas dreas de mistura rapida e o misturador comporta-se numa maneira seme- Ihante a dois tangues independentes ligados em série. Sistemas mais complexos de tanques interligados, ambos em série e em paralelo, podem ser usados para situagdes especiais de mistura. As equagées diferenciais deduzidas a partir desses sistemas podem ser resolvidas por uma variedade de métodos dependendo da sua forma. O leitor poderd consultar textos de matematica para as técnicas apropriadas, A grande variedade de sistemas de agitagiio que podem ser usados para mistura continua em tanques tem sido discutida associada 4 mistura por lotes. Selecgao do misturador Seleccfio do equipamento. Uma das primeiras e mais importantes consideragdes em qualquer problema de mistura consiste na selecgaio do equipamento. Os factores que tém que ser tidos em consideragao so (1) as propriedades fisicas dos materiais a serem misturados, tal como a densidade, viscosidade e miscibilidade, (2) consideragdes econémicas relacionadas com o processamento, por exemplo, tempo requerido e energia necesséria para a mistura (3) custo do equipamento e sua manuteng&o. Em qualquer caso, 0 mimero desses factores pode ser tido em consideragao, no entanto, algumas conside- ragGes podem ser feitas. Uma discussio mais aprofundada do assunto pode ser encontrada na literatura'’. 1, Sistemas monofasicos. A viscosidade e a densidade dos liquidos a serem misturados determinam em grande medida o tipo de fluxo que pode ser obtido tal como a natureza dos mecanismos de mistura envolvidos. Liquidos de viscosidade relativamente baixa misturam-se melhor por méto- dos que produzam uma turbuléncia elevada e, ao mesmo tempo fagam16 MISTURA CARL circular toda a massa do material. Estes requerimentos sao satisfeitos por jactos de ar, jactos de liquido e impulsores de alta velocidade apresentados anteriormente. Uma viscosidade de aproximadamente 10 Poise pode ser considerada como o limite superior pratico para a aplicagdo desses equipamentos. Cremes espessos, pomadas ¢ pastas possuem tal viscosidade que € diff- cil, se néo impossivel, haver turbuléncia durante a mistura. A mistura laminar e difusio molecular ocorrem com mais facilidade. A mistura desses liquidos pode ser conseguida com um misturador de turbina ou de lamina plana. Uma caracteristica destes impulsores é a independéncia relativa entre 0 consumo de energia e a densidade e/ou a viscosidade dos materiais. Por esta razi io, este tipo de misturador € normalmente seleccionado quando a emul quando a adigdo de s6lidos podem mudar essas quantidades significativamente durante a operagdo de mistura. Esta propriedade das turbinas deve-se a0 mecanismo pelo qual elas produzem o fluxo radial caracteristico: (1) lfquidos que dependam da densidade e viscosidade, bem como da facilidade em passarem na regidio das laminas e (2) deslocamento centrifugo na direcgio axial depende também dessas varidveis. O efeito da densidade e viscosidade tendem a anular-se uma vez que contribuem, respectivamente de uma forma negativa e positiva para a circulagdo. Quando comparadas com um impulsor de tamanho semelhante, as turbinas de laminas planas do tipo de fluxo radial tém uma capacidade de bombear bastante reduzida que as torna menos indicadas para a mistura em tanques grandes. 2. Sistemas polifésicos. Sao sistemas compostos por varios lfquidos, ou varias fases sdlidas, em que a mistura envolye sobretudo a subdivisao ou desagregacdo de uma, ou mais das fases presentes com dispersao subsequente através da massa do material a ser misturado. Em termos gerais, os processos de homogenizagao, formagiio de suspensdes e emulsificagio podem ser considerados formas de mistura. Como estes tépicos sao desenvolvidos nos Capitulos 5, 16 © 17 sao considerados neste Capitulo sob uma perspectiva exclusivamente mecanistica A mistura de dois lfquidos imiscfveis requer a subdivisio de uma das fases em goticulas que sio entdo distribufdas no resto do liquido. O processo ocorre normalmente por fases durante as quais as partfculas maiores sio quebradas sucessivamente em particulas de menores dimensées. Duas forgas primérias esto presentes aqui: a tensao interfacial dos glébulos no liquido envolvente ¢ tensdes de corte na massa do Ifquido. A primeira tende a resis- tir 4 mudanga da forma do glébulo necessdria & fragmentago em glébulos menores, enquanto que as tensdes actuam por distorgi0 quebrando finalmente os glébulos. A relagdo entre essas forgas determina em larga medida a distribuigao do tamanho final na mistura. A seleccéo do equipamento depende sobretudo da viscosidade dos liquidos e é feita de acordo com os mecanismos que provocam tensées de corte intensas. No caso de sistemas de baixa viscosidade sao necessdrias velocidades de corte elevadas que stio produzidas normalmente por passagem do liquido sob presso elevada através de orificios reduzidos ou, por por 0SEC. OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 7 liquido em contacto com superficies em movimento répido. Equipamentos que permitem atingir essas velocidades elevadas so descritos no Capitulo 17 (emulsdes). Materiais muito viscosos, tais como os usados na produgio de pomadas so dispersos eficazmente pela ac¢do de corte provocada por duas superficies proximas e movendo-se a velocidades diferentes em relacao a elas. Isto consegue-se em misturadores com pas que passam perto das paredes do contentor. Esses misturadores sao relativamente eficientes pois nao s6 produzem um corte suficiente para a redugio do tamanho das particulas, mas se construidos devidamente também provocam uma circulacaio adequada do material assegurando uma dispersao uniforme por mistura completa. A mistura de s6lidos finamente divididos com um liquido de viscosidade reduzida para a produgio de suspensdes depende da separacio dos agregados em particulas primérias e da sua distribuig&io no Ifquido. Esses processos séo levados a cabo frequentemente numa Unica operagao de mistura desde que as tensdes de corte de intensidade suficiente para separar os agregados possam ser geradas. Turbinas de alta velocidade, montadas normalmente com estatores para aumentarem a acco de corte so usadas frequentemente. Quando a agrega jo € um problema, ou quando a desagregacio tem que ser levada a cabo, a seguir a uma fase de mistura, 0 equipamento usado na mistura de suspensdes € essencialmente o mesmo daquele descrito previamente para liquidos de viscosidade comparavel. Com um aumento da percentagem de s6lidos ou de liquidos de viscosidade elevada o sistema sdlido-liquido apresenta a viscosidade de uma pasta ou massa. Nesses casos, as forcas requeridas para induzir corte so considerdveis € 0 equipamento usado é de concepedo dificil. A escolha de um misturador esta limitada aqueles que amassam ou moem o material. Os amassadores funcionam empurrando a massa do material pastoso espremendo-o e deformando-o ao mesmo tempo. Esses misturadores podem apresentar formas diversas mas, normalmente, so constitufdos por kiminas em contra-rotagdo com bracos pesados que trabalham sobre a massa plastica. As foreas de corte sao criadas pela viscosidade elevada da massa sendo efectivas na desagregacao e na distribuigio dos sélidos no yefculo liquido. A Figura 1.8 mostra uma lamina de forma sigmoide com laminas sobrepos Os moinhos misturadores sao cficientes na desagrege mas, sao ineficientes quanto & distribuigdo uniforme das particulas através da totalidade da massa. O material misturado previamente, de composi ZX Misturador em corte (A) ‘Vista superior FG. 1.8 Diagrama de um misturador de alimentago superior com laminas sigmoides sobre- postas. A vista superior mostra a relagdo entre as Kiminas rotativas em contra-rotagio ¢ a geometria total do misturador.18 MISTURA CAPA Fic. 1.9 Corte de um moinho de tés rolos mostrando o alimentador (A), 0s roles (B, C, D) 0 raspador (F). As direcgdes de rotagao dos rolos estiio indicadas, A velocidade de rotagdo dos rolos aumenta de B para D, O material colocado no alimentador passa, sucessivamente, entre os rolos B eC e, Ce D, sendo finalmente recolhido pelo raspador. uniforme, mas contendo ainda agregados de particulas sélidas, é indicado para ser misturado nesses equipamentos. No caso de segregago durante a moagem, pode ser necesséria uma segunda mistura final Os moinhos de rolos, constituidos por um ou mais rolos, so usados frequentemente. Destes, 0 moinho com trés rolos parece ser o preferido (Figura 1.9). Em funcionamento, os rolos compostos por material resistente & abrasao ¢ colocados por forma a estarem préximos dos outros rodam a velocidades diferentes. O material ao passar entre os rolos é esmagado, dependendo da folga que existe entre os rolos, sendo também sujeito a corte devido a diferenga de velocidades das duas superficies. Na Figura 1.9 pode-se observar 0 material a cair do alimentador, A, passando entre os rolos B e C sendo 0 tamanho das suas particulas reduzido durante a passagem. O espago entre os rolos Ce D, normalmente inferior a0 espaco entre os rolos B e C, provoca um esmagamento posterior ¢ alisa a superficie da mistura que adere ao rolo C. O raspador E est colocado de forma a remover continuamente o material misturado a partir do rolo D. O rearranjo é de tal forma que nenhum material consegue atingir o raspador sem que tenha passado entre ambos os conjuntos de rolos. O caso extremo da mistura sdlido-liquido € aquele em que um volume reduzido de Iiquido tem que ser misturado com uma quantidade elevada de s6lidos. O proceso consiste essencialmente num revestimento das particulas sélidas com o liquido ¢ da transferéncia deste de uma particula sOlida para outra. Neste tipo de mistura, o Ifquido é adicionado lentamente de modo a reduzir a tendéncia das particulas a agregacdo. No entanto, 0 processo nao é usado para a mistura de liquidos, mas para a mistura de sélidos. Quando as particule tendem a agregar-se devido a tensdo superficial do liquido de revestimento, equipamento usado é 0 mesmo que € usado para pastas. Se os s6lidos continuam a fluir livremente, 0 equipamento é igual aquele usado para a mistura de sélidos, a ser discutido posteriormente. Correlagiio. Muitas das caracteristicas atribuidas aos varios impulsores, jactos ou outro equipamento de mistura podem ser alteradas consideravelmente, normalmente de uma forma desfavordvel por mudangas do tamanho relativo, forma ou velocidade dos seus componentes. Embora os métodos usados para 0SEC.T OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 9 aumento de escala sejam normalmente considerados em relagao aos problemas encontrados numa escala laboratorial, 0 entendimento destes problemas e a sua resolugdo tem normalmente interesse para a compreensdo do funcionamento adequado de um dado misturador, independentemente do seu tamanho, ajudando transposigdo de uma unidade piloto para a escala de produgio. Descrigdes analiticas exactas dos tipos de fluxo, turbulento ou outros, que ocorrem em misturadores, so geralmente tio complexas que dificilmente podem ser formuladas matematicamente. Por estas raz6es, uma andlise empirica envolvendo a comparagao do sistema em estudo, com sistemas de comportamento conhecido, pode ser usada para predizer as condigdes de funcionamento. As dimensées do misturador e dos seus componentes mecanicos, bem como a sua localizagdo no misturador originam variag6es significativas que devem ser levadas em consideragao. A velocidade do impulsor ou a velocidade de alimentagao do jacto, a densidade e a viscosidade do fluido e o nivel do enchimento do tanque contribuem para as variagdes que se verifiquem. Em resumo, qualquer factor que possa influenciar 0 comportamento dos materiais durante a mistura é potencialmente importante. 1. Grupos adimensionais. O método é baseado nos grupos adimensionais que caracterizam os sistemas misturadores. Os grupos consistem em combinagdes de quantidades fisicas e geométricas que afectam a dindmica de liquidos ¢, portanto, também afectam a qualidade da mistura com uma dada pega de equipamento. As quantidades mensurdveis que constituem um dado grupo adimensional so arranjadas por forma a que as suas unidades de medida se anulem. Estes nuimeros adimensionais, representam portanto, razdes entre varidveis ou pardmetros importantes. Muitos mimeros de grupos adimensionais tém sido deduzidos e usados em diferentes circunstancias para a correlagao dos resultados da qualidade do misturador, bem como para a concepgdo do proprio misturador. Trés dos mais importantes grupos servem para ilustrar a utilidade do método. eles 0 ntimero de Reynolds R,, 0 mimero de Froude F,, ¢ o nimero de poténcia P,, O ndmero de Reynolds define-se normalmente pela expressio: vit 7 (Eq. 3) em que v é a velocidade relativa do Iiquido em relago as superficies do equipamento usado. A densidade ¢ a viscosidade sdo representadas por ¢ ¢ respectivamente. A dimensio do comprimento L € escolhida de varias maneiras dependendo do sistema. Por exemplo, no caso de um liquido movendo- através de um tubo, considera-se 0 didmetro do tubo. Para bolhas de gas considera-se 0 didmetro da bolha e para os impulsores considera-se 0 didmetro do impulsor. O subgrupo vL¢ reflecte as forcas de inércia do sistema e, o nimero de Reynolds indica 0 quociente entre estas e a resisténcia devida a viscosidade. Para valores elevados do ntimero de Reynolds o fluxo é turbulento enquanto que, para valores baixos 0 fluxo laminar predomina. A zona de transigo existe,20 MISTURA CAP.1 uma vez que se sabe que a transigZo de fluxo laminar para fluxo turbulento nao & repentina. Em sistemas em que ocorrem efeitos gravitacionais 0 nimero de Froude deve ser tido em consideragao. O grupo € definido pela equacio: v “aL (Eq. 4) em que ve L sio 0s termos definidos anteriormente e g é a aceleragao devida & gravidade. Para valores elevados do nimero de Froude, as forgas de inércia predominam sobre as forgas gravitacionais. Se estas condiges prevalecem num tanque sem chicanas cuja agitagao é conseguida por uma turbina vertical e centralizada, hé a formagao de um vértex. Este grupo é importante quando existe uma interacgdo entre as forgas gravitacionais e de inércia. ‘A energia que pode ser dissipada num misturador por um impulsor, ou outro equipamento, esté relacionada com o ntimero de poténcia: p= nevit (Eq. 5) em que p’é 0 incremento da pressio responsivel pelo fluxo. O ntimero de potén- cia é 0 quociente entre as forcas que provocam fluxo e as forgas de inércia que se opdem a esse fluxo. O mimero de poténcia pode também ser escrito como: (Eq. 6) em que P €a energia a entrada, d é 0 didmetro do impulsor e Q é a sua veloci dade rotacional. 2. Equagées de correlagdo. Antes que os grupos adimensionais aqui discutidos possam ser usados em calculos € necessdrio encontrar uma relagao funcional satisfat6ria entre eles na qual as correlagdes desejaveis se possam basear. Isso consegue-se usando os métodos de andlise dimensional'* Embora uma fungio de correlacdo para estar completa tenha que ter em atengio todas as varidveis para um dado sistema, podem-se obter resultados satisfatorios se unicamente as varidveis mais significativas so consideradas. ‘Assim, enquanto a equagao geral adimensional para correlacionar a entrada de energia, contém varios grupos adimensionais para além dos ntimeros de Reynolds e Froude, estas duas tiltimas entidades sdo normalmente suficientes para se estabelecerem correlages com o ntimero de poténeia quando so inves- tigados sistemas geometricamente similares. O niimero de poténcia é entio escrito normalmente como uma fungdo de R, e F,, na forma exponencial: Py =iGRe FP (Eq. 7)SEC. OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA, a Os expoentes a e b e a constante G tém que ser determinados experimentalmente. G ndo é uma constante universal uma vez que pode tomar valores diferentes para diferentes gamas de magnitude dos grupos adimensionais associados. No entanto, é razoavelmente constante, fora da gama considerada quando mudangas pequenas ocorrem no fluxo. Os expoentes ae b, que devem ser considerados como quantidades empiricas, tendem a permanecer constantes dentro de gamas considerdveis nas condigées de funcionamento. Considere-se, por exemplo, um agitador a funcionar a uma velocidade constante em que o fluxo do liquido seja predominantemente laminar. Nesse sistema 0 expoente a do nimero de Reynolds toma 0 valor de -1 e b € zero, uma vez. que por definig&o a formagio de um vortex nao ocorre nessas condi- des. A equacio de correlagdo pode, entao, ser escrita: Pg Gn Cas ~ okt (Eq. 8) Quando rearranjada, a relagdo funcional entre a entrada de energia e as varias varidveis pode ser apresentada na forma: P= Get nord? (Eq. 9) Assim, o fornecimento de energia é proporcional & viscosidade e depende do quadrado, ou cubo, da velocidade do agitador e do seu didmetro, respectivamente. A densidade do fluxo nao consta das condigdes de operagao. A literatura mostra que 0 mesmo misturador a funcionar com chicanas montadas provoca um fluxo turbulento esperando-se que os ntimeros de potén- cia que so independentes de R, e F,, isto &, os coeficientes a e b na equagio de correlagao sero ambos zero. O mimero de poténcia é igual ao valor da constante G determinada experimentalmente podendo a entrada de energia ser expressa pela equagio: P= e! Gotws (Eq. 10) jim, a energia necessaria para um determinado fluxo é independente da viscosidade mas linearmente dependente da densidade, ao contririo do que se passa com o fluxo laminar. Também neste caso o fornecimento de energia é mais sensfvel a mudangas da velocidade de rotacio e ao difimetro do agitador comparado com o fluxo laminar. Exemplo, Considere-se um misturador de cuba com chicana de 500 1 agitado por meio de uma hélice de 15 cm de diametro montado ao centro € rodando a 1750 rpm. Para se obter uma mistura mais rdpida as rpm da hélice so duplicadas e 0 seu didmetro aumentado em 23 cm. Esta mudanga de concepgao requer um motor mais potente, mas para se fazer uma estimativa do2 MISTURA CAP. aumento necessdrio, algumas varidveis tém que ser consideradas. Sabendo-se que a viscosidade do liquido € 1.5 Poise e a densidade especifica € 1.05 gem © ntimero de Reynolds pode ser estimado. Se o passo da hélice for de 0.8 diametros por volta, ele bombeard 0 liquido a velocidade determinada pelo produto do passo e do ntimero de rotagdes. Assim, a velocidade do iquido € dada pela equago seguinte: 08 x15 x 1750 ct 60 50 em. s O nimero de Reynolds apresentado na equagao (3) é igual a: 350 x 15 x 1.05 15 = 3675 Uma vez que este valor est4 dentro da zona turbulenta a equacdo (10) pode ser aplicada. Assim, a energia requerida nas novas condigées, P,, comparada com a neces! Tendo por base estes cdlculos pode vir-se a concluir que 0 aumento de velocidade da mistura resultante desta concepgdo do misturador nao justifica a energia adicional necesséria. ‘As conclusées que se seguem 6 so validas se a semelhanga geométrica se mantiver nos sistemas de mistura. Também o valor de G, razoavelmente constante dentro das zonas de fluxo laminar e turbuléncia completamente desenvolvida, nao € numericamente o mesmo nas duas regides Estes exemplos ilustram a utilidade dos grupos adimensionais na avalia- Go e cdlculo da influéncia das variaveis sistematicas do processo de mistura. A mesma técnica geral é também titil nas correlagdes envolvendo sistemas mais complexos, os quais requerem grupos adicionais para se obterem resultados satisfat6rios. Mistura de sélidos Fundamentos A teoria da mistura de s6lidos nao evoluiu muito mais para além dos conceitos elementares ¢, consequentemente, esté aquém do que tem sido desenvolvido para liquidos. Esta discrepancia pode ser atribufda sobretudo a um entendimento incompleto do modo em que uma determinada varidvel influencia esses sistemas e a complexidade do problema.SEC. OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 23 Quando analisados superficialmente, espera-se que os sOlidos multiparti- culares, como pés ou granulados para comprimidos, se comportem como liquidos. Isto é, para o observador inexperiente eles parecem apresentar um fluxo semelhante ao dos liquidos quando so despejados de um contentor para outro parecendo ocupar um volume mais ou menos constante. Diferentes pés podem ser misturados devidamente ao nivel das particulas de um modo muito seme- Ihante ao que acontece com os liquidos misciveis, Contrariamente a estas semelhangas com os liquidos, a mistura de sélidos apresenta problemas que sio bastante diferentes daqueles associados aos liquidos misciveis. Estes, uma vez mexidos nao se separam e podem ser despejados, bombeados ou manuseados sem qualquer preocupaciio de se separarem. Por outro lado, os Iiquidos podem ser perfeitamente mexidos em qualquer equipamento padrao tendo como preocupagdes fundamentais 0 consumo de energia e 0 tempo necessirios. Com os és, mesmo que misturados devidamente, pode-se vir a observar segregagio significativa durante 0 manuseamento e apés a operagio de mistura. A segregacao de particulas s6lidas pode ocorrer também durante a mistura sendo talvez © problema mais importante associado com a mistura ¢ manuseamento desses materia Varidveis dos pés. O tamanho das particulas ¢ a sua distribuigéo sio importantes pois elas determinam largamente a grandeza das forgas gravitacional e de inércia que podem causar 0 movimento entre as particulas relati vamente a forgas de superficie que resistam a esse movimento. Em consequén- cia das forgas elevadas entre as particulas, quando comparadas com as forgas gravitacionais, s6 alguns pés com particulas de tamanho inferior a 100 micra escorrem livremente. A maioria dos pés incluindo aqueles encontrados em sistemas farmacéuticos, apresentam uma distribuigdo alargada do tamanho das particulas, sendo esta determinada, em certa medida, pelo método de prepara- 40. Herdan’ discute estatisticamente este problema para particulas de tamanho reduzido. A densidade das particulas, a elasticidade, a rugosidade superficial e a forma também exercem a sua influéncia sobre as propriedades dos pés. Destes, a forma das particulas é talvez a varidvel mais dificil de descrever sendo frequentemente descrita por quantidades escalares conhecidas como factores de forma. Quando aplicado a mistura de sélidos, os factores que descrevem a forma das particulas proporcionam um indice numérico relacionado com o grau de mistura, velocidade de escoamento, velocidade de segregacdo, angulo de Tepouso e outras caracteristicas estaticas e dindmicas. No entanto, as limita- ges, bem como os atributos dos factores de forma, devem ser entendidos. As quantidades escalares (factores de forma), servem de constantes de proporcionalidade entre os didmetros médios das particulas ¢ a érea superficial © o volume das particulas. Os factores de forma servem também para relacionar os resultados experimentais das medigdes do tamanho das particulas por métodos diferentes. Embora os factores de forma tenham utilidade em varias situagGes eles nfo descrevem a forma das particulas que caracterizam. Assim, um factor Gnico nao pode ser considerado uma indicag&o tinica da forma. Por exemplo, ndo se pode diferenciar entre cilindros e discos planos usando um24 MISTURA CAP. nico factor de forma. Esta limitagdo complica de alguma forma as correlages ¢ interpretagdes do efeito da forma das particulas na mistura. Um ntimero elevado de factores de forma tém sido definidos e usados em estudos de sistemas s6lidos com um ntimero elevado de particulas. Um exemplo tipico é aquele de um factor de forma da superficie, 0, definido pela expresso: 5 “Sad (Eq. 11) A érea superficial total de um pé é s tendo n, particulas com um didmetro projectado d,, Os pés cujas particulas sejam bastante irregulares em forma apresentam normalmente valores elevados de a. Exemplo. Para se calcular um valor de of, que seja itil, para comparagao com outros materiais, considere-se um sistema de esferas monodispersas de diémetro 2r. O factor de forma da superficie 0 serd independente do tamanho da amostra. Assim, por simplicidade, uma tinica particula seré tomada como a amostra. Nesse caso, a equagao (11) toma a forma: 4x (ry? Se as particulas idealizadas fossem cubos perfeitos com arestas de comprimento d entdo a equagao (11) tomaria a forma: valor de @, aumenta consideravelmente quando as particulas se tormam mais angulares desviando-se da forma esférica. Forcas actuando em sistemas s6lidos com um nimero elevado de particulas. Como foi mencionado anteriormente as forgas que actuam ao nivel das particulas durante o processo de mistura sdo essencialmente de dois tipos: (1) aquelas que provocam o movimento de duas particulas adjacentes ou de grupos de particulas e (2) aquelas que tendem a bloquear as particulas vizinhas numa posi¢ao relativamente fixa. Esta divisdo é arbitraria e frequentemente uma distingao clara nao pode ser feita por razSes que serao explicadas adiante. Na primeira categoria estio forgas de aceleragao produzidas por movimentos translacionais e rotacionais de particulas individuais ou de grupos de particulas. Esses movimentos podem resultar quer do contacto com as paredes do misturador quer do contacto com outras particulas. Em qualquer caso, a eficiéncia da transferéncia do momento é altamente dependente da elasticidade dessas colisdes. Em geral, uma mudanca mais rdpida e eficiente do momento seria esperada se a perda da elasticidade fosse minima.SEC.1 OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 28 A forma e a rugosidade da superficie das particulas envolvidas na colisio determinam em larga medida a distribuigdo do momento de transferéncia entre os modos translacional e rotacional. Isto é, se todos os outros factores se manti- verem constantes, as particulas com um coeficiente elevado de fricgao trocarao © momento rotacional mais rapidamente. Esta troca de momento pode ser esperada, dependendo mais da area de «superficie disponivel» do que da densidade da massa de partfcula. Agregados em movimento esto submetidos a forcas centrifugas que os tendem a quebrar em pequenas unidades e ajudam © processo de mistura. As forgas gravitacionais também actuam e, certamente actuam sobre todas as particulas em qualquer momento, proporcionalmente & sua massa. Inclufdas na segunda categoria de forgas, nomeadamente aquelas que resistem ao movimento das particulas, estéio as interaccGes entre as particulas associadas com o tamanho, a forma e as caracteristicas’ da superficie dessas particulas. Pés que apresentam forgas coesivas elevadas, devidas as interacedes das suas superficies, prevé-se que sejam mais resistentes a uma mistura mais facil do que aquelas cujas superficies ndo interactuam fortemente. Os factores que influenciam este tipo de interaccio sao a polaridade superficial, a carga superficial e substancias adsorvidas tais como a humidade. Movendo-se de um lugar para outro, relativamente as particulas vizinhas, uma partfcula tem que ultrapassar algumas barreiras de energia potencial. Estas advém das forgas que resistem ao movimento enquanto que as particulas vizinhas tém que ser deslocadas. Este efeito é fungdo quer do tamanho das particulas e da forma sendo mais pronunciado quando se verifiquem empacotamentos com densidades elevadas. A forma da particula é importante pois, quanto mais a forma de uma particula se desvia da forma esférica, mais 0 movimento livre a que pode estar sujeita ao longo dos seus eixos também varia. Estudos recentes por certos autores, sobre camadas de particulas e por simulagao computadorizada, demonstraram a existéncia dessas barreiras. Elas manifestam-se por picos e vales em posigdo radial A distribuigdo das particulas numa camada relativa a particula de referéncia. A Figura 1.10 ilustra as distri- buigées tipicas de uma camada de particulas de tamanho relativamente uniforme. Este diagrama mostra que uma expansio moderada da pequena camada de fluidizagdo total, facilita o movimento entre as particulas bem como a mistura por redugdo da magnitude das barreiras de energia diminuindo a distancia entre as localizagdes preferenciais. Em geral, os pés e os sdlidos divididos possuem um espectro alargado das propriedades das particulas que se traduz numa gama igualmente grande das propriedades do material, as quais podem ser classificadas como sendo caracteris de um estado estatico ou dindmico do sistema. Tém sido feitas tentativas para relacionar a maioria das propriedades dos pos, com a natureza das particulas individuais. Os melhores resultados foram obtidos para sistemas em condigGes estaticas, em detrimento daqueles em que as particulas se encontram em movimento. A observagao no é inesperada uma vez que as forgas inerciais se tornam mais importantes quando as particulas esto em movimento e, a transferéncia resultante do momento, a energia cinética, é uma fungio complexa das varidveis das particulas.6 MISTURA CARA —Empacotamento ----Empacotamento apertado soto ° ' 2 3 4 5 FG. 1.10 Niimeros relativos de partfculas vizinhas por unidade de érea em fungi da distancia medida em diimetros de particula a partir de particulas de referéncia. Sao feitas medigdes entre 0s centros das particulas, relativamente esféricas, quer em artanjo apertado ow livre. Mecanismos de mistura. E um facto aceite que a mistura de sélidos ocorre por combinagao de um ou mais mecanismos. 1. Mistura por convexdo. Este mecanismo pode ser encarado como um mecanismo andlogo ao transporte de material tal como foi discutido em relagio A mistura de liquidos. Dependendo do tipo de misturador usado, a mistura por convexao pode ocorrer por uma inversdo da camada de p6 por acedo de laminas ou de pds, por meio de um sem-fim rotativo ou por qualquer outro método que provoque 0 deslocamento de uma quantidade de material relativamente grande de uma zona do contentor para outra. 2. Mistura por friccdo. Como resultado das forgas entre as particulas do material geram-se planos de deslocamento. Dependendo das caracteristicas do escoamento do pé os planos de escoamento podem ocorrer individualmente ou de forma a originar fluxo laminar. Quando ocorre fricgdo entre duas regides paralelas de composicio diferente, a sua interface reduz a escala de segregagio por adelgamento das diferentes camadas. A ocorréneia de fricgo numa direc- Gio normal a interface dessas camadas € eficaz uma vez. que também reduz a escala de segregagio 3. Mistura por difusdo. A mistura por difuso ocorre quando 0 movimento desordenado das particulas da camada do pé leva-as a mudar de posigao relativa em relaco a outras. Essa mudanga de posig&o das particulas individuais resulta na redugdo da intensidade de segregagao. A mistura por difusdo ocorre na interface de regides diferentes que esto submetidas a friccio e, consequentemente, resulta em mistura por corte. Este mecanismo de mistura também pode ocorrer em qualquer forma de agitag3o que resulta em movimento entre as particulas. Estes mecanismos sero considerados em relagio com os varios tipos misturadores em uso. ‘As caracteristicas gerais de escoamento de pés determinam em larga medida a facilidade com que as particulas primérias podem ser misturadas. IstoSEC. OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA a é, elas determinam a facilidade com que as massas de pés podem ser transportadas através da camada e, também, a facilidade com que esses materiais podem ser divididos para permitir uma mistura intima das particulas individuais. S6 atra- vés do tiltimo proceso é que a intensidade da segregagio pode ser reduzida. A mistura de particulas cujas superficies nao condutoras (electricamente) resulta frequentemente na criagdo de cargas superficiais como é evidenciado pela tendéncia do po a aglomeragao a seguir ao perfodo de agitagao. B indesejavel a existéncia de particulas com cargas eléctricas & superficie durante a mistura porque elas tendem a diminuir o processo de «difustio» entre estas Infelizmente, as cargas de superficie nas camadas de pé nao podem ser medidas facilmente. Se as camadas forem isoladas electricamente durante a agitagaio a sua carga liquida sera zero, enquanto que, a intensidade da carga de uma particula individual pode ser elevada. Num sistema destes uma dada particula pode estar carregada positiva ou negativamente, com cargas miltiplas da mesma natureza ou, cargas miltiplas com um numero igual ou desigual de cargas positivas e negativas. A carga liquida de um p6 pode ser determinada sendo frequentemente tida como uma medida da tendéncia das particulas para sofrerem separagao de cargas. A carga das camadas de pés e os efeitos indesejaveis que produzem podem ser prevenidos ou reduzidos em muitos casos por um tratamento da superficie, que € normalmente conseguido por adigdo de quantidades pequenas de surfac- tantes ao p6, aumentando assim a conductividade da superficie. O problema pode também ser resolvido em alguns casos por efectuar a mistura sob condigoes em que a humidade esteja aumentada (acima dos 40%). Mecanismos de segregagao. Como foi mencionado anteriormente, as particulas slidas tendem a segregar-se em virtude das diferencas de tamanho, densidade, forma e outras propriedades das particulas das quais so compostas. O processo de segregacao ocorre durante a mistura, bem como durante 0 manuseamento subsequente da mistura final, sendo mais pronunciado em pés que escoam livremente. Os pés que ndo escorrem facilmente ou que apresentem forcas elevadas de coesdo ou adesio entre as particulas de composigao idéntica ou diferente, so frequentemente dificeis de misturar devido & aglomeragao. Os agregados de particulas podem ser quebrados em alguns casos pelo uso de misturadores que geram as forgas de corte elevadas ou sujeitam 0 pé a forgas de impacto. No entanto, esses pés apés a mistura ficam menos susceptiveis & segregagdo devido as elevadas forcas interparticulas que dificultam o seu movimento e conduzem a uma ma mistura. Por vezes, é possfvel seleccionar excipientes farmacologicamente inertes que apresentam uma afinidade selectiva para um componente activo da mistura. A ligagdo particula-a-particula entre o farmaco e o excipiente inerte, que resulta em algumas misturas, pode aumentar grandemente a homogenci- dade e a estabilidade da mistura em relac&o a separagéo dos componentes. Esta técnica é importante quando farmacos potentes tém que ser misturados em percentagens relativamente pequenas num diluente. Quando 0 farmaco é adicionado em pé fino, ele pode ser levado a revestir uniformemente as particulas do transportador e, consequentemente a ficar distribufdo uniformemente28 MISTURA CAP. pelo lote. Normalmente, este objectivo é alcangado mais facilmente quando se selecciona um excipiente que tenha uma polaridade semelhante 3 do faérmaco. Por exemplo, um esteroide aderira bem a uma superficie de natureza lipidica. Neste caso, no entanto, a incluso de quantidades significativas de materiais cerosos, ou gordos, numa formulagdo de um comprimido pode causar problemas na desintegragdo ou na dissolugdo do comprimido. Quando a estabilidade nao constitui um problema é, normalmente, mais pratico colocar o farmaco numa solugao relativamente dilufda que é aplicada por aspersdo sobre o excipiente inerte, Apés a secagem, este sistema farmaco-excipiente pode ser misturado com 0 resto da formulagao. Na pratica o problema de segregagio é mais complicado quando se tem um material com particulas que escoam facilmente, nao coesivas ou praticamente nao coesivas. A segregago tem sido atribufda a varios tipos de misturadores: aqueles que geram principalmente movimento por convexio tém sido classificados como nao segregativos enquanto aqueles que produzem fricg%io ‘ou mistura por difusdo so designados por segregativos. As causas que conduzem A segregagao podem, no entanto, ser generalizadas numa perspectiva de fisica fundamental. Considere-se um leito de particulas, de dois ou mais tipos, misturadas ao acaso, num estado de agitagdo tal que as particulas se movem constantemente a volta de cada uma. A mistura ocorre quando o movimento das particulas se faz ao acaso e conduz a uma reordenagao nao selectiva das particulas individuais. Quando 0 movimento das particulas é selectivo ocorre um efeito de escolha’. As condigoes necessérias ¢ suficientes para que ocorra segregagdo num sistema sio de duas ordens: (1) que varios componentes da mistura exibam mobilidades diferentes para que haja deslocamento diferente entre as particulas e, (2) que a mistura atravesse um campo que provoque uma forga motriz sobre as particulas ou seja submetida a um gradiente que provoque um mecanismo capaz de induzir ou modificar 0 movimento entre essas particulas. As condigées apresentadas aqui esto presentes, em maior ou menor grau, em todas as misturas, independentemente do tipo ou modo de operagao. As condigdes também ocorrem durante o vazar do misturador, durante 0 enchimento de capsulas ou na compressao, nas tremonhas de enchimento durante 0 fluxo ©, mesmo no prato de uma méquina de compressio. Na realidade, os varios mecanismos que levam a mistura proporcionam as condigdes, mas nao os mecanismos que podem levar a segregagio. Os requisitos para que ocorra segrega¢io, postulados anteriormente, podem surgir por varias formas. As diferengas de mobilidade dos diferentes componentes podem resultar de diferencas no tamanho das particulas, da forma, da densidade e caracteristicas das suas superficies. Enquanto outras caracteristicas também podem ser importantes, estas sao aceites como sendo significativas na maioria dos casos. O segundo requisito para a segregagao alcanga-se pelo campo gravitacional, por centrifugacdo, por acgdio de um campo eléctrico ou magnético gerado durante o processamento. Mesmo na auséncia desses campos este requisito pode ser satisfeito por uma variacao na velocidade de corte sobre o leito do pé. Teoricamente, deve ser possivel evitar a segregagdo por eliminaciio de qualquer uma das condigées que a determinam. No entanto, é virtualmenteSEC.1 OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA. 29 imposstvel conseguir-se um controlo total das condigdes ambientais indesejaveis durante 0 processamento da mistura, Se a mistura origina problemas sistematicamente no que respeita A homogeneidade é de tentar melhorar as caracteristicas da mistura em vez de substituir 0 misturador. Com materiais que escorrem livremente o objectivo € tornar, tanto quanto possivel, todos os componentes semelhantes em tamanho, forma e densidade (por esta ordem). Equipamento Mistura por lote. Um tipo de misturador vulgar € constituido por um contentor com uma ou varias formas geométricas montado por forma a rodar sobre um eixo. O movimento de rotagao resultante é complementado por meio de chicanas ou, simplesmente pela forma do contentor. O misturador de duplo cone pertence a esta categoria tendo o aspecto de um cilindro que foi cortado a meio formando um dngulo de aproximadamente 45° com 0 scu eixo principal e reunido por forma a tomar a forma de «V». Este gira por forma a que o mate- tial seja recolhido alternadamente no fundo do «V» e depois dividido em duas porgdes quando 0 «V» se inverte. O misturador é bastante eficaz porque 0 transporte do material e o atrito que ocorrem em misturadores que funcionam por rotacio so acentuados com esta concepgdo de misturadores. Uma barra com laminas que rodam em direcgdo oposta aquela do contentor & usada frequentemente para melhorar a agitagdo do leito podendo ser substituida por um tubo 0co, para injecgdo de liquidos. Outros misturadores deste tipo geral tém a forma de cilindros, cubos ou cilindros com secgdes hexagonais (Figura 1.11) podendo rodar sobre qualquer eixo, dependendo do fabricante. A eficiéncia dos misturadores em que 0 pé a misturar cai em cascata é altamente dependente da velocidade de rotagio. Uma velocidade de rotagdo demasiado lenta nao produz uma queda de intensidade desejada ou um movimento em cascata adequado. Por outro lado, uma rotagao muito rapida tende a produzir uma forga centrifuga suficiente para segurar 0 po as paredes do misturador e assim reduzir a eficiéncia. A velocidade dptima de rotagéio depende do tamanho e da forma da cascata do pé ¢, também, do tipo de material a ser misturado, sendo normalmente da ordem das 30 a 100 rpm. FiG. 1.11 Trés tipos de misturadores montados num veio comum. A, duplo cone, B, ctibico € C, cilindrico. Em funcionamento a geometria assimétrica resulta em movimentos laterais do material em adigdo & acco rotativa dos misturadores. Dos trés tipos o duplo cone € 0 mais popular.30. MISTURA CAP. Fic. 1.12 Vista lateral de um misturador de fita alimentado superiormente. As laminas estio montadas no eixo horizontal apoiadas em suportes préprios (no sao visiveis) e giram para fazer circular o material a ser misturado, As laminas em espiral so entrelagadas (na maioria dos casos) em direcgdes opostas produzindo um movimento do material em ambas as direcgdes a0 longo dos eixos do tanque. Estes misturadores podem ser vazados quer através de portas, no fundo da Amara, quer por inversio do misturador. ‘um segundo grupo de misturadores podem incluir-se aqueles em que 0 material € colocado num contentor estavel que retém o material sendo a mistura efectuada por meio de sem-fins, pas ou laminas. Uma vez que este tipo de misturador nao depende inteiramente da forga da gravidade como os misturadores que provocam a queda do pé em cascata é titil para a mistura de sdlidos que foram molhados possuindo propriedades adesivas ou plésticas. As tensdes de corte elevadas que se desenvolvem sao titeis para quebrar os agregados. Nos misturadores deste tipo mais divulgados incluem-se os seguintes: (1) 0 misturador de fita (Figura 1.12) que consiste num tanque cilfndrico horizontal, normalmente aberto por cima possuindo laminas helicoidais, as quais so montadas num veio colocado na direc¢o do eixo mais comprido do tanque. Ambas as hélices das laminas tém orientagdes opostas: uma para a direita e a outra para a esquerda; (2) 0 misturador com um movimento helicoidal, em que os pés sfo levantados por um parafuso localizado no centro, caindo em seguida em cascata para 0 fundo do tanque. Destes dois tipos o misturador de fita é o mais popular. Quando os pés finamente divididos e com propriedades adesivas, tem que ser misturados, so necessérias velocidades de corte elevadas para que a mistura ao nivel de cada particula seja completa. Isto pode ser conseguido, se a escala de segregacao, é reduzida previamente usando alguns dos misturadores apresentados anteriormente. Quando o material misturado é aspero, este pode ser passado por um moinho de martelos 0 qual produz uma mistura eficaz por difuséo apés quebra dos agregados. O processo pode ser repetido varias vezes, se necessario. Mistura continua. Uma caracteristica dos equipamentos para mistura de sOlidos é que, embora tudo o resto seja igual, as misturas produzidas por misturadores de grandes dimensées apresentam maiores variages de composigao do que as misturas obtidas em misturadores pequenos. Trata-se de uma considera- cdo importante quando se pretende que porgdes reduzidas da mistura estejam dispersas de uma forma consistente dentro de uma gama de composigGes apertada. A produgio de comprimidos e capsulas s40 exemplos de processos farma- céuticos em que a uniformidade de composigao é critica.SEC.T OPERACOES UNITARIAS EM FARMACTA 31 O volume efectivo de um misturador para sélidos pode ser consideravelmente reduzido pelo uso de equipamento de mistura continua. Os processos de mistura continua sio de alguma forma andlogos aqueles discutidos anteriormente para os liquidos. Sao passadas quantidades certas de p6s ou grénulos através de um aparelho que reduz a escala e a intensidade de segregacao, normalmente por impacto ou por atrito. A mistura obtida pode ser transferida directamente para uma maquina de enchimento de capsulas ou para as méqui- nas de compressio. O controlo da eficiéncia desses sistemas tem que depender da andlise das formas farmacéuticas que so produzidas. A confirmagio da qualidade desse processo depende da existéncia de testes analiticos rapidos. Selecgdo do misturador Medidas do grau de mistura. A seleccio do misturador e a avaliagiio do processo depende de uma medida quantitativa do grau de mistura, 0 que se consegue geralmente pela escolha arbitréria de uma fungao estatistica que indi- que a uniformidade da composigo do leito do pé. Quando existam procedimentos analiticos disponiveis, a intensidade e a escala de segregacao, termos definidos por Danckwerts, podem ser usados como critérios de avaliaco, desde que nao tenha ocorrido segregaciio em larga escala. Um ntimero elevado de andlises estatisticas tém sido usadas por investiga dores na drea da mistura de s6lidos para exprimir 0 «grau de mistura»; no entanto, todos eles fornecem essencialmente 0 mesmo tipo de informacao acerca da mistura, Mais importante que a determinago de um grau de mistura é 0 método de amostragem usado. A menos gue as amostras recolhidas representem 0 sistema com exactidao, mesmo a andlise estatfstica mais elaborada se torna inttil. O desvio padrio ou a varidncia das amostras recolhidas a partir da composigao média do sistema serve como uma medida ttil da qualidade geral da mistura. As amostras podem ser retiradas periodicamente durante a descarga da mistura ou podem ser tiradas directamente do misturador com um colector de amostras. Na avaliagao da mistura € nece io que a escala de amostragem seja apropriada. Isto é, 0 tamanho das amostras tem que ser adequado para conter um néimero suficiente de particulas que representem com exactidao a regidio da colheita da amostra e, simultaneamente nao muito grande para que seja sensivel a variagdes da composigao em pequena escala. A escolha de uma escala de amostragem também depende do uso que se dé mistura, Por exemplo, amostras com a mesma massa que a dos comprimidos sfio adequadas para avaliar um granulado para compressao. A andlise de amostras miiltiplas deste tamanho permite prever variagdes entre comprimidos devidas a uma mistura imperfeita, Em termos estatisticos, misturas «perfeitas» so, na realidade, misturas aleatérias. Isto é, o ntimero de particulas de um dado componente, em amostras de massa uniforme, é determinado ao acaso e, na melhor das hipéteses, varia em redor de um valor médio. As consideragdes estatisticas tornam-se mais complexas quando o nimero de componentes aumenta e diferem na distribuido dos tamanhos. No caso simples de uma mistura bindria de particulas de2 MISTURA CAPT dois componentes com tamanhos iguais, a andlise estatfstica baseia-se numa distribuigao binomial com a média jt, e desvio padrao @. Assim, as equagdes seguintes aplicam-se: » (Eq. 12) ‘np =p) (Eq. 13) em que n o ntimero de particulas na amostra e p é a fracgo numérica das particulas do componente com interesse na mistura. Exemplo. Com 0 intuito ilustrativo, considere-se a formulagio de uma cApsula consistindo numa mistura de granulos de tamanhos iguais de duas composigées diferentes, A e B. Os granulos sao misturados numa fracgdo numérica com 3 partes de A e 7 partes de B. O problema consiste em prever a variagGo no contetido de capsulas contendo 500 granulos cada, assumindo uma distribuigdo sem haver uma segregacio sistematica. Num sistema destes, recolher uma amostra de 500 grénulos de cada vez é equivalente a recolher um a um 500 granulos, ao acaso. Assim, a seleccdo dos grinulos segue a distribuigdo binomial para a qual a composigao da amostra ea variabilidade esperadas da compo: 0 dadas pelas equag mente: s (12) e (13) respectiva- = np = 500 x 0.3 = 150 O= Vnpil =p) = (500X 0.3 0.7) x 0.5 = 10.2 Pode-se constatar que em média a capsula contera 150 granulos do tipo Ac os restantes 350 granulos do tipo B. O desvio padrio do nimero calculado a partir da equacdo (13) € 10.2. Numa distribuigdo normal 68% das medigdes (neste caso 0 nimero de granulos do tipo A por epsula) situa-se, mais ou menos, em um desvio padrio (10.2 granulos) da média (150 granulos por cApsulas). Isto significa que, mesmo para uma mistura perfeita s6 aproximadamente 68% das cApsulas contém 150 + 10.2 ou, aproximadamente 140 a 160 grinulos do tipo A entre 500 granulos cada. Pode-se inferir a partir deste exemplo que, com 0 aumento do niimero de particulas na amos Zo percentual da composigdo entre amostras diminui, mantendo-se tudo o resto igual. Na avaliagao da causa dos problemas com a uniformidade do contetido, relacionados com os comprimidos e as cpsulas, a andlise estatfstica da amostra deve ser considerada. Céleulos envolvendo amostras com varios componentes so mais complicados como foi mencionado previamente e so discutidos nas referéncias apresentadas no fim deste capitulo. Necessidades de energia. Contrariamente & mistura de liquidos, os requisitos em energia para a mistura de pés nao sao previsiveis. O facto nao constitu um problema uma vez que a eficiéncia da utilizagdo da energia acompa-SEC.T OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA 3 nha as condigdes de funcionamento para uma mistura éptima. Consequentemente a energia minima é a requerida para que o misturador funcione pelo tempo necess4rio para atingir um estado estacionario satisfatério. Ao contrario de muitos misturadores de liquidos, os misturadores de s6li- dos nao podem ser concebidos para produzir boas misturas quando sao usados de forma incorrecta, simplesmente por funcionar por um perfodo mais longo. O processo da mistura de s6lidos € acompanhado por um processo de segrega- ‘¢40, como foi indicado anteriormente, em que as particulas apresentando caracteristicas diferentes se concentram preferencialmente em varias regides do misturador. Em consequéncia, a mistura atinge um estado de equilibrio de mistura que é uma fungdo da velocidade de funcionamento do misturador. Afirma-se frequentemente que os misturadores de sdlidos invertem a qualidade da mistura se a mesma é prolongada por tempo excessivo. Estas observagées sao resultado do uso inadequado do misturador, do uso de um misturador errado ou de ambos, casos em que esse misturador produz uma mistura, em equilibrio, com um grau de segregago elevado. Quando o material é carregado num misturador que conduzir4 4 mistura dos varios sdlidos, as particulas, durante a sua migragdo em direc¢do aos sitios em que ficardo no estado estaciondrio, observa-se 0 fendmeno aparente de mistura e da sua reversio. Uma segunda causa para a inversdo da misturé apés um processamento prolongado é a moagem que ocorre inadvertidamente devido ao atrito entre as particulas. Isto ocorre frequentemente durante 0 aumento de escala dos pequenos misturadores de laboratério, para os misturadores da produgdo. O peso a que as particulas esto sujeitas num misturador grande em consequéncia da carga a que esto sujeitas pelas particulas em camadas superiores, gera forgas elevadas de corte entre particulas ao deslizarem umas sobre as outras. Como consequéncia, a distribuigdo do tamanho das particulas apés a mistura pode ser bastante diferente da distribuigo inicial. Um efeito esperado ¢ comum é 0 aparecimento de particulas de dimensao reduzida (finos) as quais podem diluir lubrificantes e, assim, modificar as propriedades da formulacao. Referéncias 1 Johnstone, R. E., and Thring, M. W.: Pilot Plants, Models and Scale-Up Methods in Chemical Engineering. McGraw-Hill, New York, 1957. 2. Uhl, V. W., and Gray, J. B.: Mixing - Theory and Practice. Vol. I. Academic Press, New York, 1966, 3. Ub, V. W., and Gray, J. B.: Mixing ~ Theory and Practice. 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Por convengao, 0 tamanho das particulas € expresso em termos de «mesh» por centfmetro linear ou, de acordo com a Farmacopeia Americana, como «mesh» (ntimero de orificios por polegada linear de uma rede). Como classificago arbitréria para a caracterizagdo de produtos destinados a formas farmacéuticas, 08 moinhos grosseiros produzem particulas maiores do que 20 «mesh», a moagem intermédia conduz a particulas entre 200 e 20 «mesh» (74 a 840 microns), enquanto que, a moagem fina conduz a particulas menores do que 200 «mesh». Um dado moinho pode funcionar devidamente em mais do que uma classe: um moinho de martelos pode ser usado para preparar um granulado de 16 «mesh» e para moer um material cristalino em pé de 120 «mesh». AplicagGes farmacéuticas A fea de superficie por unidade de peso, conhecida como superficie especifica, aumenta com a diminuic¢ao do tamanho da particula afectando a 3536 MOAGEM CAP.2 eficécia terapéutica dos compostos medicamentosos que possuem baixa solubilidade nos Iiquidos orgiinicos por aumento da area de contacto entre o sélido e 0 liquido dissolvente. Assim, uma dada massa de um pé fino de um farmaco dissolve-se num perfodo de tempo menor do que a mesma massa de um pé mais grosso. O controlo dos finos da griscofulvina levou a redugdo para metade da dose oral do produto originalmente comercializado', O controlo do tamanho das particulas e da superficie especifica influencia a duragdo das concentragées séricas adequadas, reologia e 0 escoamento de uma suspensdo de penicilina G procafna para injeccdo intramuscular’. A absorgao rectal da aspirina a partir de um supositério com manteiga de cacau est também relacionada com o tamanho das particulas’. Foi demonstrado um aumento da acedo antisséptica da pomada de calomelanos quando o tamanho das particulas do faérmaco é mais reduzido*. O tamanho das particulas para aerossoles determina o local atingido e a retengo dessas particulas no sistema broncopulmonar’. Fincher reviu a influén- cia do tamanho das particulas € a sua relagdo com a absorgao e actividade dos farmacos*, podendo afectar a textura, o sabor e a reologia das suspensées orai bem como a sua absorgao’. A extracgio ou lixiviagao de glandulas animai: (figado ou pancreas) e de farmacos vegetais crus é facilitada pela moagem. O tempo necessdrio para a extracgdo € reduzido pelo aumento da drea de contacto entre 0 solvente ¢ 0 s6lido e, pela redugao da distancia que o solvente tem que percorrer no material a extrair. O controlo do tamanho das particulas durante 0 processo leva a uma melhor extrac¢Zo e a um aumento da velocidade de filtrago quando a solugdio é separada do marco, Do mesmo modo, o tempo necessirio para a dissolugdo de substdncias no estado s6lido, para preparacio de soluges, diminui quando se usam particulas de dimensdes menores. ‘A secagem de massas htimidas pode ser facilitada por divisio das particulas a qual aumenta a 4rea da superficie e reduz a distancia que a humidade tem que percorrer dentro da particula até atingir a superficie exterior. A solvélise de s6lidos inicia-se nas irregularidades da superficie sendo aumentada pela presenga de solvatos ou de humidade. A micronizagdo e a secagem subsequente aumentam aestabilidade dos materiais porque o solvente que est ocluso é removido’. Na produgio de comprimidos, a secagem de granulos produzidos a partir de massas htimidas é rapida e uniforme. O granulado seco é ent moido até se cobterem particulas de tamanho e distribuig’o de tamanhos adequados por forma a que escoem livremente produzindo comprimidos de peso uniforme. O escoamento dos pés e dos granulos em equipamentos de enchimento a alta velocidade, ‘como as méquinas de comprimir, afecta a uniformidade do produto final. As relagdes entre a velocidade de escoamento ¢ 0 tamanho das particulas jé foram estudadas”"", assim como 0 efeito da redugio do tamanho das particulas”. A mistura de varios materiais sélidos de um formulagao é mais facil e mais uniforme se as particulas dos materiais forem aproximadamente do mesmo tamanho"’, conduzindo a uma maior uniformidade da dose. As substancias sdlidas para uso farmacéutico, usadas como corantes artificiais sio normalmente mofdas de modo a que 0 corante seja distribuido uniformemente e ndo varie de ote para lote. Até o tamanho das particulas do pigmento afecta a cor da mistura. Os lubrificantes usados em comprimidos e capsulas actuam devido a sua capacidade para revestir a superficie do granulo ou do p6. Para que o lubrificante"ARIAS EM FARMACIA a7 SEC.I OPERAGOES UNI actue devidamente é essencial que 0 tamanho das particulas seja reduzido". A laminagdo de pomadas, cremes ou pastas origina uma textura mais suave conferindo & forma farmacéutica uma melhor aparéncia, para além de aumentar a estabilidade fisica Medicao e dispersio do tamanho das particulas A forma das particulas de sdlidos que existem na Natureza e, a dos sélidos mofdos, é irregular e 0 seu tamanho varia das particulas maiores &s mais pequenas. Nao se conhece nenhum método para definir em termos geométricos uma particula irregular, no entanto, foram desenvolvidos alguns métodos estatisticos para exprimir 0 tamanho de uma particula irregular em termos de uma Gnica dimensio, reportando-se ao diametro da particula, Se este didmetro for medido por uma técnica padronizada para um nimero elevado de particulas, os valores podem ser expressos por varios diémetros. $6 é necessério que a Grea de superficie seja proporcional ao quadrado do didimetro e, 0 volume proporcional ao cubo do diametro. Uma particula irregular pode ser substituida por uma particula esférica equivalente, i.¢. com a mesma superficie ou volume. Assim, por conveniéneia no tratamento matemético uma particula irregular é considerada em termos de uma esfera com didmetro equivalente. O tamanho da particula pode entdo ser expresso por um tinico parimetro, d (didmetro), enquanto que, o volume dessa mesma particula pode ser determinado por deslocamento num liquido, sendo compariivel ao volume de uma esfera possuindo um diametro equivalente. Como 0 volume de uma esfera é nd°/6, 0 didmetro equivalente de uma particula irregular com o volume V é: ~ (Eq. 1) O diémetro real das particulas, baseado na sua velocidade de sedimentagao é vulgarmente usado em Farmacia, O tempo necessério para que uma particula se desloque entre dois pontos fixos, num liquido adequado, determina-se experimentalmente e, permite a avaliago da velocidade de sedimentgdio, Usando a equagdo de Stokes (ver sedimentagao, neste Capitulo) pode entio ser calculado 0 diametro equivalente. Este didmetro equivalente, ou diametro de Stokes, € 0 diametro de uma esfera que necessita do mesmo tempo que a particula de forma irregular para se deslocar, naquele liquido entre dois pontos fixos. Para além dos dois didmetros efectivos descritos anteriormente podem-se definir varios outros didmetros. O diametro de 261 particulas, medido por foi determinado ¢ os resultados so apresentados na Tabela 2.1 microscopia A média aritmética dos didmetros € a soma dos diametros das particulas individuais dividido pelo numero de particulas. Se n,,n, e n,, so 0 ntimero de particulas com diametros d,, d; € d,. respectivamente, o didmetro médio é: yd + gdp +--mdy _ E{nd) 4 Or nate + Ma eaeraeny En (Eq. 2) ned38 MOAGEM CAP.2 O diametro médio de um grupo de 261 particulas pode ser calculado a partir dos resultados apresentandos na Tabela 2.2, O diametro médio é: 366 = 20.6 um (Eq. 3) 261 4, ned = 0 diametro médio geométrico é a enésima raiz do produto dos didmetros das n particulas medidas: duo Vid (4.4) Usando a forma logaritmica desta equa das 261 particulas pode ser calculado: 0 didmetro geométrico médio Xin log d) 108 doo = Fy 336.0874 (Eq. 5) “261 = 1.2876 e ggg = antilog 1.2876 = 19.4 pm O diémetro mediano € 0 diémetro para o qual 50% dos didmetros das particulas medidas é inferior ao resultado do didmetro requerido. Por observacdo da Tabela 2.2, verifica-se que 134 das 261 particulas apresentam um tamanho inferior a 18 microns. Gréficos cumulativos so aqueles em que a percentagem das particulas inferiores ou superiores a um determinado didmetro de particula sio representados em funcao do tamanho. Como se observa na Figura 2.1, para ‘0s resultados apresentados na Tabela 2.2, a percentagem acumulada inferior a0 tamanho referido est representada em fungio do tamanho e, 0 diémetro mediano é lido a partir do valor correspondente a 50% da curva. ‘A média aritmética ou geométrica e a mediana nfo tém qualquer significado fisico. A escolha do didmetro indicado depende da sua relevancia para uma determinada propriedade fisica. O empacotamento ou 0 escoamento das particulas de um pé ou de um granulado depende do seu volume. Assim, se ‘© empacotamento € crucial, entéo é fundamental que o tamanho das particulas seja expresso como um didmetro yoltimico médio. Os processos de dissolugao e de adsorgao ocorrem em funcao da drea de superficie das particulas e, deste modo, para estes processos, o tamanho das particulas deve ser expresso como um didmetro superficial médio. Como a sedimentago € uma propriedade importante nas suspensdes, o tamanho dos s6lidos suspensos deve ser expresso em termos de diametro de Stokes.SECT OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA, 3 TARELA 2.1 DEFINIGOTS DE VARIOS DIAMETROS E RESPECTIVOS VALORES PARA 261 PARTICULAS MEDIDAS EM MICROMETRO OPTICO Média do Némero em Tamanho tamanho eada grupo ny fog do nlogd =m as 0 giupo do grupo de tamanho @ w) 4a 794m 64m 5 30. 0.7782 39910 18010806480 Ba 19 to 15 150, 1.0000 15,0000 1500 15,000 150,000 2a 159 M4 46 644 11461 52.7206 9016 126,224 1,767,136 16 a 199 18 68 1224 1.2553 85.3604 22,032 396.476 7,138,368 20 a 239 2 58 1276 1.3424 77.8592 617.584 13,586,848 4 a 719 26 2 83214150 45.2800 562.432 14,623,232 28 a 319 30 2 660 14771 32.4962 594,000 17,820,000 32a 35.9 a4 10 340 S315 15.3150 383.010 1,336,336 36 a 399 38 2 76 15798 3.1596 109,744 2,085,136 40 a 439 2 2 841.6252 3.2404 148,176 6,222,392 44a 479 46 ° 0 1.6628 0 0 0 48 a S19 50 L 50. 1,699 1.6990 125,000 6.500.000 2615366 336.0874 122,708 3,088,756 70,985,928 Digimetro Detinigao Ditdmetro para 261 particulas End? Superficie média Volume médio ‘Volume-superficie média Peso médio 4 / Eo pam Tas, » [508 1, BEE — 29 um 261 " 3,088,756 TABELA 2.2 SOMA DAS DETERMINAGOES DO DIAMETRO MEDIANO PARA 261 PARTICULAS MEDIAS EM MICROMETRO OPEICO Perceniagem ‘Naimero em cada Numero Percentagem dee parila Tamanho tamanho inferior ao méximo———partieukas interiors do grupo de grupo do grupo emeads gr do tumanho de tamanho de tamanho——ynisimay do grupo 4a 79m 5 5 19 19 Ba 9 15 20 58 17 12a 159 46 66 17 254 16 a 199 6 134 26.0 Sia 20 a 239 58 192 2.2 26 24 a 279 2 204 4 85.8 28 a 319 2 246 84 942 32 a 359 10 256 38 980 36 a 399 2 258, 08 988 49 a 439 2 260 ox 996 44 a 479 ° 260 0 99 48 a 519 1 261 04 10040 MOAGEM CAP.2 8 (or 20 tamanto reterigo 2 8 paiare = 2 8 = 3 8 Percentagem 10 20 30 40 50 Tamanho Fic. 2.1 Gi ico de distribuigdo acumulada usado para determinar a mediana dos didmetros. Representagao dos resultados Quando um material é moido, as suas particulas apresentam uma gama de tamanhos dependente dos defeitos da sua estrutura. O objectivo da determinagao do tamanho das particulas é determinar a frequéncia percentual da distribuicio do tamanho das particulas. O método mais adequado para representacio dos resultados é em forma tabular, tal como é apresentado na Tabela 2.1. Os resultados podem ser representados na forma de um grifico de barrras ou de um histograma da frequéncia em fung%o do tamanho das particulas. A disperso do tamanho das particulas € normalmente apresentada graficamente pois um grafico € mais conciso, permitindo uma visualizagao imediata da média e dos desvios na distribuigao. Uma curva de frequéncia dos tamanhos é uma representagao gréfica da frequéncia percentual de varias particulas em fungio do tamanho médio dos grupos. A curva da frequéncia dos tamanhos apresentada na Figura 2.2 foi obtida a partir dos resultados da Tabela 2.1. Os didmetros aritméticos e geométricos médios esto indicados ‘A moda € 0 maximo na curva da frequéncia dos tamanhos. Um ntimero infinito de dispersdes dos tamanhos das particulas pode apresentar 0 mesmo didmetro médio ou mediana. Por esta razio, outros parimetros que nao a mediana ou o didmetro médio, so necessérios para definir tamanho das particulas de um pé, o qual deve ser caracterizado pela sua curva de frequéncia de tamanhos. Uma dispersio de tamanhos que siga a lei das probabilidades identifica-se com a distribuigao de Gauss, tal como se apresenta na Figura 2.2. Esta distribuigdo normal de probabilidade, é simétrica em relagdo a um eixo vertical A distribuigao de frequéncia de tamanhos de um material que foi mofdo esté, normalmente, desviada ¢ 0 ntimero de particulas aumenta & medida que 0 tamanho diminui. Cré-se que a dispersao dos tamanhos de um material mofdo segue uma lei exponencial. Se a distribuicdo for assimétrica ou desviada para um dos lados, pode ser transformada numa distribuigéo simétrica, de acordo com uma distribuicdo normal, se os tamanhos das particulas sao substitufdos pelos seus logaritmos.SEC.1 OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA a : [toms | y at E “| i 4 ~ ; 7, 10 20 30 40 50 Tamanho Fig, 2.2. Distribuigdio da frequéncia dos tamanhos de 261 particulas medidas por microscopia. (= 88.19% Tamanho ~ 50% Tamanho Oi te 510 2 4060 6090 98 998 Percentagem inferior ao tamanho reterido Fi. 2.3. Grifico de probabilidade aritmética dos resultados da Tabela 2.2, Os resultados das frequéncias dos tamanhos devem ser representados num papel de probabilidade aritmética ou num papel de probabilidade logaritmica. Para uma distribuigao normal, um grafico das percentagens acumuladas inferiores ou superiores a um determinado tamanho, traduz-se por uma linha recta. A Figura 2.3 reflecte os resultados da Tabela 2.2. O tamanho é representado em fungdo da percentagem acumulada inferior ao tamanho mencionado, usando-se uma grelha de probabilidade aritmética. No caso de uma distribuigo com um desvio em relagio ao normal, um gréfico das percentagens acumuladas inferiores, ou superiores a tamanho mencionado, em fungao do logaritmo dos tamanhos das particulas, origina geralmente uma linha recta, tal como a que est representada na Figura 2.4, Quando as curvas séo representadas em qualquer grelha de probabilidade, as distribuigdes devem ser assimptéticas em ambos os extremos.a CAP.2 80 84 13%Tamamo, 40. 137 %° SO%tmane 235° | Tamanho 9 8 So 01 051 5 10 20 40 60 8090 98 Percentagem inferior ao tamanho referido Fic. 2.4 Grifico da probabilidade logaritmica dos resultados da Tabela 2.6. Na realidade, podera haver uma particula do material em estudo maior ou menor do que as representadas e, consequentemente, a distribuigdo no seri assimptética e os graficos nas grelhas de probabilidade afastam-se da lineari- dade nos extremos, Esta observagio nao reduz em nada a utilidade deste tipo de gréficos, uma vez que as dreas que se afastam dos extremos até ao infinito so negligencidveis quando comparadas com a drea contida sob a curva de distribuicdo entre as particulas maior e a menor consideradas. Os calculos envolvidos na determinagiio do diimetro médio e do desvio padrao ficam simplificados quando se usam os gréficos de probabilidade. O diametro médio para ambos 0s grificos é obtido por leitura, a partir da curva, do tamanho correspondente a 50% do valor na escala de probabilidade. No grafico de probabilidade aritmética, a média, € a média aritmética, enquanto que, no grifico de probabilidade logaritmica o tamanho correspondente a 50% éa média geométrica. Os desvios padrao podem-se obter a partir do grafico de probabilidade aritmética pela relagio: G = 84.13% do tamanho ~ $0% do tamanho 4.7) 6 = 50% do tamanho — 15.87% do tamanho 4 € a partir do grafico da probabilidade logaritmica pela relaco seguinte: 84.13% do tamanho ___50% do tamanho % seo 50% do tamanho ~ 15.87% do tamanho 4.8) Usando estas fungdes de probabilidade, Hatch desenvolyeu algumas equagdes que relacionam os varios didmetros pelo uso do desvio padrio da média!. Estes pardmetros estatfsticos sio fungio do tamanho e da frequéncia numérica das particulas para um dado tamanho. Para calcular os seus valores, os resultados da distribuicdo dos tamanhos devem ser expressos em termos da frequéncia numérica. No entanto, em microscopia, este requisito € conseguido directamente, usando peneiros, ou métodos de sedimentagio e os resultados obtidos produzem uma distribuic’o por massa. Felizmente, tal comoSECT OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 43 TABELA 2.3. DEFINICOES DOS DIAMETROS DF SISTEMAS DE PARTICULAS NAO UNIFORMES EM TERMOS DOS PARAMETROS DAS CURVAS DE DISTRIBUICAO DE TAMANHO POR NUMERO E POR MASSA, Diimetso Distribuigio por ntimero Distribuigdo por massa ‘Média geométrica, 108 dyes log dy 6.9078 102? Gy" Média aritmética, log din = 108 dggo + 1-151 10g? ge 108 dyio = 108 yoo! ~ 5.756 10g? Gye! End Scio = a Superticie média, log d, = log dj, + 2.3026 log? Gay 4.6092 log? Oso! a [Ene En 4, Volume médio, Jog d, =108 dag + 34539 108? Ogee 3.4539 log? Ona" a \/ Ena En Volume-super log dy, = 10g dgoo + 5.7565 108? Ogey HOS Dag = 108 ges’ 1.1513 10g? Gye! = Za? En? € apresentado na Tabela 2.3 foram desenvolvidas algumas equagdes que relacionam os resultados da distribuigio por massa com os didmetros estatisticos. A linha em d’ yep € 0’ geo Fepresenta uma distribuicdo por massa em vez da distribuigdo por mimero. Os desvios padréo geométricos para uma distribuigdo por massa ¢ por ntimero sao praticamente idénticos Para ilustrar 0 uso destas questées, os resultados obtidos com uma amostra de hidréxido de magnésio (Tabela 2.6), so apresentados graficamente na Figura 2.4, em que a percentagem acumulada inferior ao tamanho indicado aparece na escala de probabilidade e 0 tamanho na escala logaritmica. O diametro geométrico médio, correspondendo a 50% do valor, no eixo das percentagens acumuladas € 29.2 microns. O desvio padrao geométrico 84.13% do tamanho __40 oFgc0 = S413% do tamanho =137 .9 86° = "S09 do tamanho ~ 29.2 um (Eq. 9) Conhecendo 0 valor do diametro geométrico médio e o desvio padrio geométrico, as equagdes de Hatch e Choate podem ser usadas para calcular os44 MOAGEM CAP.2 didmetros estatfsticos apresentados na Figura 2.4. Por exemplo o diametro médio superficial da amostra de hidrxido de magnésio é: Tog d, = 108 gop — 4.606 10876’ goo log d, = log 29.2 ~ (4.606 x 0.0187) 1.3793 (Eq. 10) 4d, = 23.9 um Microscopia A microscopia é 0 método mais directo para a determinagao da dispersiio dos tamanhos das particulas. O seu limite inferior de aplicagao 6 determinado pelo valor de resolugdo das lentes do microscépio. Os contornos de uma particula ndo conseguem ser definidos se 0 seu tamanho for da ordem de grandeza do comprimento de onda da fonte luminosa. Para a luz branca, um microscépio normal pode ser usado para medir particulas entre 0.4 ¢ 150 microns. Com lentes especiais e, com luz ultravioleta o limite inferior pode ser expandido até 0.1 microns. A resolugao aumenta com 0 uso de um microseépio com iluminagao de contraste de fase. A gama de tamanhos que podem ser determinados com este microscépio situa-se entre 0.01 e 0.2 microns. Os didmetros das particulas colocadas numa lamina sao medidos com uma graticula calibrada montada numa ocular do microscépio. A marcagio é entio deslocada para 0 extremo oposto da particula que esté a ser medida Jendo-se o tamanho num micrémetro. A diferenga entre as duas leituras representa 0 didmetro da particula. Todas as particulas so medidas ao longo de uma linha fixa arbitraria. Oculares com graticulas, quer circulares, quer quadradas so usadas para comparar a area projectada de cada particula no campo do microscépio com um dos padrées numerados. O nimero de particulas que melhor se adapta a um dos circulos numerados registado. O campo do microscépio é mudado e a medio é repetida com outro circulo numerado. As medigées continuam até que toda a gama de tamanhos seja coberta. Em ambas as técnicas, a ampliagio é determinada pelo uso de um micrémetro de fase calibrado, uma vez que a ampliagao nao é igual & do produto da ampliagdo nominal da objectiva com a ocular. As particulas num determinado campo do microscépio para serem conta das devem ser escolhidas aleatoriamente. O niimero total de campos a serem contados depende do mimero das particulas por campo. Em prinefpio, o nimero de particulas medidas deve ser suficientemente grande para que os resultados nio mudem quando um niimero mais elevado de particulas é considerado. As normas briténicas (British Standard) recomendam que sejam contadas, pelo menos, 625 particulas. Se a dispersao dos tamanhos das particulas for grande poder ser necessario contar um mimero maior de particulas mas se a dispersio for pequena, ento, a contagem de 200 particulas pode ser suficiente. Quando se usa a microscopia, verifica-se uma grande variagio dos resultados entre varios operadores. Com 0 intuito de diminuir a fadiga do operador ¢ a variabilidade de resultados tem-se recorrido a técnicas alternativas, tais como, fotomicrografias, projecgdes e microscopia electronica de varrimento.SEC.I OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA. 45 Os didmetros medidos por microscopia e definidos como na Tabela 2.1 so parametros numéricos uma vez que o método envolve uma técnica de contagem. Tamisagado A tamisagdo 6 0 método mais divulgado para a determinagao do tamanho ¢ disperso dos tamanhos das particulas pois é barato, simples ¢ répido, com uma variagio reduzida entre operadores. Embora o limite inferior de aplicagao seja normalmente considerado como 50 microns, tamises com micromalhas estiio dis poniveis no mercado permitindo baixar o limite de tamisago para 10 microns. Um tamis consiste num recipiente com o fundo em rede com aberturas quadradas. No Estados Unidos os tamises usados obedecem a dois padrdes. Na escala padrao de Tyler o quociente da largura das aberturas das malhas de tamises com tamanhos sucessivos €\/2. A escala padrao de Tyler baseia-se no tamanho da abertura (0,0029”) de uma malha que apresente 200 aberturas por polegada, i.e., 200 «mesh». A escala padrao dos Estados Unidos proposta pelo «National Bureau of Standars», progride também na razio de\/2 apresentando como abertura menor | mm (18 «mesh»). Os dois padrdes so comparados na Tabela 2.4. TABELA 2.4 DESIGNAGOES E DIMENSOES DO PADRAO «LIS» F DOS TAMISES PADRAO DE «TYLER» PADRAO «US»; PADRAO «TYLER» Padrdo «US.» Padrio «Tyler» Micron ‘Mesh Micron Mesh 5660 3M, 5613 3H 4760 4 4699 4 4000 5 3965 5 3360 6 3327 6 2830 7 2794 7 2380 8 2362 8 2000 10 1651 10 1680 2 1397 2 1410 14 1168, uM 1190 16 991 16 1000 18 883 20 840 20 701 24 710 25 589 28 590 30 495 32 500 35 47 35 420 40 351 2 350 45 295 48 297 50 246 60 250 208, 65 210 175 80 7 147 100 149 124 us 125 104 150 105 88 170 88 a 200 1% 0 33 44 3746 MOAGEM CAP.2 A técnica de tamisagao envolve a agitag%o mecdnica de uma amostra através de uma série de tamises ordenados por ordem decrescente do tamanho de abertura da malha ou dos «mesh», quantificando-se 0 peso da fracgdo da amostra retida em cada tamis. O tipo de movimento influencia a tamisagio: movimento vibratrio € eficiente seguindo-se alternadamente por batidas laterais, verticais, movimento rotativo com pancadas ou, $6 movimento rotativo. tempo do teste é também um factor importante na tamisagio. A carga ou a espessura do pé por unidade de area do tamis influencia o tempo de tamisagao. Assim, para um dado conjunto de tamises, o tempo necessario para tamisar um determinado material é aproximadamente proporcional & carga colocada no tamis. Deste modo, na determinagdo do tamanho das particulas usando tamises, o tipo de movimento, a duragio do teste e a carga nos tamises devem ser padronizadas. Uma distribuigao tamanho — peso comum, obtida por tamisagao é apresentada na Tabela 2.5, O tamanho dado & amostra retida é arbitrério mas, por convencao, o tamanho das partfculas retidas é tomado como a média aritmética, ou geométrica dos dois tamises (um pé que passe por um tamis de 30 «mesh» mas que seja retido por um de 45 «mesh» é-lhe atribuido um diémetro aritmético médio de (590 + 350)/2 ou 470 microns). Se a distribuig&o por peso obtida por tamisagdo seguir uma distribuigao de acordo com uma probabilidade logaritmica, as equagdes de Hatch-Choate, apresentadas na Tabela 2.3, permitem a conversio da distribuigo por peso em distribuigdo numérica e vice-vers: TARELA 2.5. DisTRINUICAO DO TAMANHO POR PESO DE UM GRANULADO DE BROMETO DE SODIO TAL COMO FOI MEDIDO DE ACORDO COM 0 PADRAO «US» Média aritmética Numero do peneiro ‘“ Peso retido % retida dos tamanhos. ‘Tamanho por peso (passadoiretido) Ye nerturas 20 Pene:TO inferior no peneiro inferior pores o 2 ® “ xa) 30/45 470 um 130 6100 45/60 300 412 12,380 60/80 213 25.0 5320 80/100 163 us. 1840 10140 7 45 S72 140/200 90 50 450 4000 100.0 26,662, 7 26,662 Imssio= 5 Sedimentagao Os métodos de sedimentagao podem ser usados para particulas na gama de | a 200 microns, permitindo obter uma curva de distribuigao de tamanhos por peso e calcular o tamanho da particula. O método de sedimento baseia-seSEC. OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA a na relagio entre a velocidade de sedimentago das particulas e do seu tamanho, tal como € expresso pela equagao de Stokes: Teh tkes Eq. 11 (-pue « (Fat) em que, dyoges € 0 didmetro real ou, de Stokes, 1) é a viscosidade do liquido dispersante, x/f & a velocidade de sedimentagio ou, a distincia da queda x no tampo t, g € a constante de gravidade e re ry silo as densidades da particula e do meio, respectivamente. A equagao de Stokes € aplicvel a esferas livres que sedimentam com uma velocidade constante. Se a concentracZio da suspensio nao exceder 2%, no existe uma interaceao significativa entre as particulas, que sedimentam independentemente umas das outras. O método da pipeta de Andreasen & 0 meio mais simples para andlise do tamanho de partéculas por incrementos. Por exemplo, uma suspensio de 1% do p6 num meio Iiquido adequado é colocada numa pipeta (Figura 2.5). A intervalos de tempo determinados, as amostras so recolhidas de um determinado ponto da pipeta sem perturbar a suspensio. As amostras sio secas ¢ 0 residuo & ‘Suogao para ‘enchimento da pipeta F{~_alé & marca de 10 mi Tomeira de duas osigdes para recolha da amostra Junta de vidro EA esmeriaco Pipeta ——t—| Escala F1G. 2.5 Amostra de 10 ml é retirada por aspiragao, a intervalos de tempo determinados, a uma profundidade conhecida na pipeta de Andreasen,48 MOAGI CAP.2 TARELA 2.6 DISTRIBUIGAO DO TAMANHO POR PESO DE HIDROXIDO DF MAGNESIO DETERMINADA, (COM A PIPETA DE ANDREASEN EM MEIO AQUOSO Didmetros das particulas Tempo Altura Peso do residuo —Percentagem —_—_caleulados por meio seg.) (em) @) dda suspensio inicial da equagio de Stokes (um) 120 200 0.0912 24 445 240 196 0.0591 599 305 360. 19.2 0.0321 325 25.1 420 188 0134 139 229 480 Is 0.0107 109 207 600 180 0.0089 90 185 r0 172 0.0069 70 168 pesado. Por meio da equaco de Stokes, o didmetro da particula correspondendo a cada intervalo de tempo é calculado, sendo x a altura do Ifquido acima da ponta da pipeta, no tempo ¢, quando cada amostra é recolhida. Como os tamanhos das particulas n&o so uniformes, as particulas sedimentam com velocidades diferentes. A distribuigao dos tamanhos e, a concentragao das particulas variam com a altura da suspensao com continuagdo do processo de sedimentagio, As particulas maiores sedimentam a uma velocidade superior passando debaixo da ponta da pipeta mais cedo. Assim, com 0 passar do tempo, cada amostra recolhida apresenta uma concentracio inferior e contém particulas de didmetros inferiores aos das amostras anteriores. A partir do peso da amostra seca a percentagem, por peso, da suspensio inicial € calculado para particulas que tenham tamanhos inferiores ao tamanho da particula calculada de acordo com a equagio de Stokes, para um determinado tempo. O peso de cada residuo da amostra representa o peso inferior ao calculado € soma dos pesos de amostras sucessivas di-se 0 nome de peso acumulado abaixo da média que € inferior ao peso médio. Alguns resultados tipicos, obtidos com a pipeta de Andreasen, sio apresentados na Tabela 2.6. A Figura 2.4 apresenta um gréfico do logaritmo do tamanho das particulas em fungi da percentagem de tamanhos inferiores as do tamanho das particulas referidas, produzindo uma linha recta e permitindo a determinagiio do diametro médio geométrico e do desvio padrio. O didmetro médio geométrico corresponde, no grafico, ao tamanho de 50%, sendo de 29.2 microns, O desvio padrao que é determinado pelo quociente entre 84.13% dos valores acumulados dos tamanhos e 50%, 40/29.2, € 1.37 microns. Com estes dois valores a distribui- ¢40 por peso obtida por sedimentagao pode ser convertida numa distribuigd0 por niimero, usando-se para o efeito as equagdes de Hatch-Choate. Por exemplo, se se quiser calcular o didmetro médio de superficie a equagdo indicada, seleccionada a partir da Tabela 2.3, log d, = log’ yeq ~ 4.6052 10970 g og 29.2 ~ (4.6052 log?1.37) (Bq. 12) intilog 1.3793 = 23.9 umOPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA, 9 Outros métodos Os métodos mais importantes para a determinagao do tamanho das particulas © a dispersio dos tamanhos, i.e, a microscopia, a sedimentagio e a tamisagdo foram discutidos para ilustrar os principios envolvidos. Outros métodos alternativos para a medico do tamanho das particulas sao a adsoreao, a conductividade eléctrica, a permeametria, o desvio de radiagio luminosa e/ou raios X. Um tratamento mais aprofundado da medig&o do tamanho das particulas € dado por varios autores'*”. Teoria da moagem Actualmente, © entendimento sobre 0 mecanismo e sobre os aspectos quantitativos do processo de moagem é reduzido”*. O comportamento mecénico dos s6lidos, os quais quando submetidos a tensdo so pressionados e deformados, € apresentado na curva de pressfo-deslocamento (Figura 2.6). A porcio linear inicial da curva € definida pela lei de Hooke (a pressiio é proporcional a0 deslocamento) ¢ pelo mimero de Young (declive da poredo linear) exprime o grau de rigidez, em dines por centimetro quadrado. A curva de tensao-deslocamento toma-se nfo linear no ponto de ruptura que é uma medida da resistencia & deformaco permanente, Com o aumento da pressio, a regitio de deformacao plastica irrevers(vel € atingida. A area sob a curva representa a energia de fractura e constitui uma medida aproximada da forca de impacto do material Em qualquer proceso de moagem a fractura de uma particula é um processo aleat6rio nao se sabendo exactamente se, e quando uma particula seré fracturada. Se uma tinica particula é sujeita a um impacto repentino e ¢ fracturada, essa particula origina poucos fragmentos de particulas grandes e intermédias, e um ntimero elevado de particulas mais pequenas. Se a energia do impacto € aumentada, a fracedo correspondente as particulas maiores passa a apresentar uma dimensio menor ¢ so em maior nimero enquanto que o ntimero de particulas Deformagao plastica Resisténcia a fractura, Valor limite Tensfio. Deformagao Fic. 2.6 Diagrama de tensfio-deformagaio para um sélido.50 MOAGEM CAR.2 menores aumenta consideravelmente, sem que o seu tamanho se altere significativamente. Parece que o tamanho das partfculas de menores dimensGes esta relacionado com a estrutura interna do material enquanto que, o tamanho das particulas maiores est mais relacionado com o processo que leva & moagem. A redugio do tamanho comega com 0 aumento de pequenas fissuras presentes no inicio. Assim, as particulas de maiores dimensdes, com um ntimero mais elevado de fissuras, fracturam-se mais facilmente do que as particulas mais pequenas as quais possuem um ntimero menor de fissuras. Geralmente, uma maior fragmentagio necessita de mais energia nio s6 devido ao aumento da superficie mas, também, porque é necessaria mais energia para induzir novas fracturas. Para qualquer particula existe um minimo de energia necesséria para a sua fractura, No entanto, as condigdes so to varidveis que muitas particulas recebem impactos que nao s&o suficientes para as fracturar sendo, eventualmente fracturadas, por um chogue excessivamente violento. Como resultado, os moinhos mais eficientes usam menos do que 1% da energia que Ihes é fornecida para fracturarem as particulas e criarem superficies novas*. O resto da energia & dissipada em (1) deformagoes elasticas das particulas nao fracturadas, (2) transporte de material na c4mara de moagem, (3) fricgaio entre as particulas, (4) fricedo entre as particulas e as paredes do moinho, (5) calor, (6) vibragao e ruido e (7) ineficiéncia da transmissao e do motor. Se a forga de impacto néio exceder o limite de elasticidade (regio em que a lei de Hooke é aplicavel), o material sofre uma deformagio reversivel ou ¢ unicamente pressionado. Quando a forga deixa de ser aplicada, a particula volta ao seu estado inicial e a energia mecfnica de pressao da particula deformada aparece na forma de calor. Com materiais poliméricos é frequente observar-sc histerese. Quando uma forga € libertada ¢ aplicada a um material polimérico, uma ansa eldstica ou de histerese, ocorre num ciclo de tensdo-deslocamento. A drea da ansa representa a dissipagdo da energia da forca aplicada (normalmente na forma de calor). Uma forga que exceda o limite de elasticidade quebra a particula. Normalmente, as superficies das particulas sio irregulares 0 que leva a que a forca seja aplicada inicialmente sobre a parte mais elevada da superficie resultando em tensdes elevadas, bem como em elevagdo da temperatura que pode ser gerada localmente no material. Enquanto a fractura ocorre, os pontos de aplicagao da forga mudam. A energia para a formagao das novas superficies € parcialmente fornecida pela libertag3o da energia da pressio aplicada. Materiais cristalinos fracturam ao longo dos planos de clivagem, enquanto que, ‘os materiais nao cristalinos fracturam ao acaso. Se um cristal ideal fosse pressionado com uma forga que aumentasse continuamente, a forga seria distribuida uniformemente através da estrutura até que o cristal se desintegrasse nos seus elementos. Na realidade, um cristal fractura-se sob uma forga inferior 2 esperada originando algumas particulas relativamente grandes ¢ partfculas pequenas, com um ntimero relativamente pequeno de particulas de tamanho intermédio. Cristais de substdncias puras apresentam fraquezas internas devido a flomos ou ides que faltam nas suas estruturas ou defeitos que aparecem devido a tensdes quimicas ou térmicas”, Um defeito numa particula pode-se definir como qualquer fraqueza estrutu- ral que pode levar ao aparecimento de uma fissura sob deformacao. Tem sido sugerido que qualquer forca de moagem origina um pequeno defeito naOPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA st particula. O trabalho ttil em moagem é proporcional ao comprimento de novas fissuras que se produzam., Uma particula absorve a energia de tensio deformando- -se sob uma tensio de corte ou compressio até que a energia aplicada ao sistema seja suficiente para que o ponto mais fraco do cristal ceda causando uma fissura ou mesmo a fractura da particula. A energia de deformagio necessdria para que a fractura ocorra é proporcional ao comprimento da fissura formada uma vez que, a energia adicional necesséria para aumentar essa fissura, até que haja fractura, é fornecida pela deformagio residual que envolve a fissura. A teoria de Griffith sobre fissuras e defeitos de particulas, assume que todos 0s sélidos contém defeitos e fissuras microscépicas aumentando a forga aplicada de acordo com o comprimento da fissura em que a pressio é centra zada sobre a ligagdo atémica na extremidade da fissura®”™. A teoria de Griffith pode ser expressa de acordo com a equagio™": ra fFe (Eq. 13) em que, T€ a forga tensil, ¥ 6 o ntimero de Young, e é a energia da superficie da face da fissura e ¢ € a profundidade eritica da fissura necesséria para que haja fractura. Uma relagio linear entre o quadrado da forca tensil dos materiais ¢, a altura critica para a perda de massa no impacto sugere que, o quadrado da forga tensil € um parametro titil para a determinagao da fractura por impacto” tratamento termodin&imico do processo de moagem tem sido tentado, mas existe alguma confusdo acerca do significado da tenso superficial, forca superficial e energia de superficie dos sélidos. Para além disso, existe a diivida se 0 processo de moagem poderd ser reversivel. A termodindmica tem mostrado que 0 trabalho necessario para fracturar uma particula depende da energia da superficie” e que a tensio de ruptura depende da taxa de deformagéo e da temperatura do liquido que enche o poro da particula, Temperaturas mais elevadas facilitam a fractura da particula’, © ponto mais fraco de uma particula determina a forca de fractura controlando © ntimero de particulas produzido apés a sua fractura, Particulas com pontos fracos fracturam-se mais facilmente dando origem a particulas maiores. No entanto, elas no sfio necessariamente as mais faceis para moer até um dado tamanho, uma vez que podem necessitar de um ntimero maior de fracturas do que as particulas com o mesmo tamanho mas cujo ponto mais fraco do cristal seja mais forte quando comparado com outra particula. O objectivo imediato da moagem consiste na formagiio de fissuras que se propaguem através das particulas deformadas 8 custa da energia de deformagao produzindo fracturas. O trabalho dtil € directamente proporcional & nova area uperficial. Uma vez.que o comprimento da fissura é proporcional a raiz quadrada da drea superficial produzida, o trabalho util é inversamente proporcional a raiz quadrada do didmetro do produto, menos o diémetro do material antes da moagem’, A energia E’ gasta em produzir uma superficie nova é: ( oon ) (Eq. 14) Vs E82 MOAGEM. CAP.2 em que, D, é 0 diémetro do material que entra no moinho, D> é 0 didimetro do material mofdo e¢ E é a energia consumida. A eficécia do processo do moagem ¢ influenciada pela natureza das forgas envolvidas bem como pela sua intensidade. A velocidade de aplicagdo da forga afecta a moagem, uma vez que ha um atraso entre 0 momento em que a forga maxima é aplicada e a ocorréncia da fractura. Frequentemente, os materiais apresentam um comportamento quebradigo quando submetidos a um impacto rapido e como plasticos quando submetidos a uma forga mais lenta. Quanto maior a velocidade com que a forga € aplicada, menos eficazmente a energia fornecida ao sistema € usada e maior a proporgao de particulas de menores dimensdes produzidas. Quanto maior for a velocidade de moagem, maior sera © consumo de energia. Para produzir uma nova superficie em milisegundos pode ser necessério trés ou quatro vezes mais energia do que aquela que é necessdria para produzir um aumento da drea superficial em segundos Energia de moagem A energia necessdria para reduzir 0 tamanho das particulas & inversamente proporcional ao tamanho elevado a uma poténcia 0 que pode ser expresso matematicamente”: dE om D a (Eq. 15) em que, dE € a quantidade de energia necesséria para produzir uma modificagio do tamanho, dD, por unidade de massa do material e C en sio constantes. Em 1885, Kick sugeriu que a energia necessétia, Z, para a redugdo do tamanho das particulas est directamente relacionada com a redugao do quociente (D,/D3) em que, D, D, sio os diametros do material antes e depois de modo, respectivamente. Assim, se é necessdria uma certa energia para moer uma determinada massa de material de 1000 microns a 500 microns, a mesma energia deve ser necesséria para reduzir 0 tamanho da mesma massa de particulas de 500 a 250 microns. A teoria de Kick pode ser expressa pela equacao seguinte: cin 2 (Eq. 16) 2 A constante C pode ser encarada como o inverso do coeficiente de eficécia. Na literatura, C = Kyf, em que, f.€ a forca de esmagamento do material e Ki; é a constante de Kick. Se n = 1, a equagao geral reduz-se & equagao de Kick. A teoria de Kick foi desenvolvida num diagrama de tensio-deformagao para cubos sob compressio e representa a energia necesséria para que ocorra deformacio eldstica antes que a fractura ocorra®, A equagao de Kick assume que 0 material apresenta fissuras distribuidas pela sua estrutura interna e que sio independentes do volume das particulas. Valores experimentais e te6ricos aplicam-se melhor 4 moagem de particulas maiores”.OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 3 Em 1867, von Rittinger propds que a energia necessdria para a redugiio do tamanho € directamente proporcional ao aumento em superficie expresso pela seguinte equagio*: E=k,(S)-S)) (Eq. 17) em que, k, inclui a relagao entre a superficie da particula e o seu didmetro e S; € S; sao as superficies especificas antes e depois da moagem, respectivamente. Em termos dos diametros das particulas: 3 1 1 e(t Eq. 18 E (3 oy) (Eq. 18) Na literatura, C” = K,f, em que, K, € conhecida como a constante de Rittinger. A equagio de Rittinger aplica-se na condig&o de que toda a energia & tansformada em energia de superficie e que, a energia para 2 moagem necessdria por unidade de superficie, ¢ independente do tamanho das particulas. A equagio de Rittinger tem menor aplicag%o se ocorrer uma deformagao significativa. Apkica-se sobretudo a materiais quebradigos que originam pés os quais apresentam uma deformagio minima originando rapidamente superficies novas com um aumento da energia livre de superficie”. Se n= 2, porque a superficie € proporcional ao quadrado do diametro, a ugdo da equagdo geral conduz & equagio de Rittinger”. A teoria de Rittinger ignora a deformagao da particula antes da fractura embora 0 trabalho seja 0 produto da forca e da distancia. Em 1952, Bond sugeriu que a energia necesséria para a diminuigao de tamanho ¢ inversamente proporcional & raiz quadrada do diametro do produto podendo-se exprimir matematicamente: Wa iy (Eq. 19) em que, W, € 0 trabalho total de moagem em kilowatthora por tonelada reduzida de material moido e D, é o tamanho, em microns das particulas, em que 80% do peso do material moido passard através de um determinado tamis. O trabalho total, W, define-se como o kilowattchora por tonelada reduzida necessério para subdividir uma particula infinitamente grande a um produto de tamanho D, ¢ proporcional a 1/ VD3 uma vez que, 1/ VD, é infinitamente pequeno quando D é infinitamente grande. No entanto, W é proporcional a (I/D) - (1/ VD,)quando W é 0 trabalho em kilowatt-hora por tonelada reduzida de material a moer de D; microns a Dy microns. Assim, w, Ww is _ (Eq. 20) UVD, A VD3)- VD) Se W, for o indice de trabalho, W; € 0 trabalho inicial para subdividir um material com particulas de tamanho infinitamente grande a uma tamanho de 100 microns e, por substituigdo na equago (20):84 MOAGEM CAP.2 wiew (ge ) Da (Eq. 21) (VD, -V/ D> Se o indice de trabalho é conhecido, a energia total necesséria para moer um material com a mesma eficiéncia, partindo-se de qualquer tamanho inicial até se atingir qualquer tamanho final de particulas expresso em microns, pode ser determinada pela equago seguinte: V0, Vo, 700 - v.( ae “\V . (Fq. 22) VD, que pode ser rearranjada para: w wi(1 [00 4 / 100 ) (Eq. 23) Se n = 1.5, a solugdo da equacao geral converte-se na equagio de Bond: 24) (Eq. 25) em que, /0W, iguala 2C’ Se as caracteristicas de fractura do material forem constantes em tod: gamas de tamanhos ¢, se a eficdcia de todos os moinhos fossem iguais, entiio o indice de trabalho seria uma constante verdadeira e a energia necesséria para moer particulas a partir de qualquer tamanho no infcio para qualquer tamanho final seria facilmente calculada a partir de um teste que estabelecesse 0 indice de trabalho. Com efeito, 0 indice de trabalho nao é uma constante verdadeira apresentando desvios com a distribuig&o dos tamanhos. A melhor aplicagao do {indice de trabalho ocorre quando as condigdes em que o indice foi determinado se aproximam das condigdes da aplicacao final. indice de trabalho pode ser determinado pelos testes de moagem usuais. Por exemplo, se em 6 minutos, 10 toneladas de cal cujas particulas apresentam um tamanho inicial de 1600 microns so passadas através de um moinho de impacto para reduzir 0 tamanho a 400 microns, 0 consumo de energia medidoSEC OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 55 por um contador é de 30 kilowatt-hora. O indice de trabalho da cal para este moinho pode ser calculado usando a equacio (21): w= 30/1600 aon (Eq. 26) 10/1600 -\/400 100 2 kilowatthora por tonelada O indice de trabalho da moagem a seco é normalmente 1.3 vezes 0 valor do indice de trabalho de moagem a htimido. Para um determinado material, através de testes em laboratério com moinhos de bolas determinou-se que 0 fndice de trabalho era 12.07 kilowattchora por tonelada. A energia gasta em reduzir 0 tamanho deste material de 1190 a 149 microns por um moinho de bolas pode-se calcular da seguinte forma: (Eq. 27) 4/190, pe 1207 \ (100 | a9 nd JZ 149 = 6.40 kilowatthora por tonelada © que é equivalente a 8.53 cavalos vapor.hora por tonelada Distribui¢ao e limite de moagem Tal como foi discutido anteriormente a variagdo em tamanho exprime-se frequentemente por uma curva da frequéncia da distribuico dos tamanhos. Com o decorrer do processo de moagem, a frequéncia acumulada do tamanho das particulas apresenta uma distribuigdo mais apertada e um tamanho médio mais pequeno. A Figura 2.7 apresenta um material com uma distribuigao de tamanhos das particulas inicial monomodal originando uma distribuigao bimodal com 0 decurso da moagem. O componente primério, ou componente por moer, decresce gradualmente em peso enquanto que, 0 componente secunddrio, ou material mofdo, aumenta em peso. Esta redugdo de peso é acompanhada por uma diminuigao do tamanho modal do componente primario em consequéncia de uma fractura preferencial das partfculas maiores. O tamanho modal do componente secundério permanece essencialmente constante. A moagem continua tende a eliminar 0 componente primério. O processo pode ser repetido c o material é entao transferido para um segundo moinho para uma reducdo maior. Com a alteragio da distribuigao dos tamanhos das particulas as caracteristicas da moagem (indice de trabalho) varia porque o ntimero maior ou menor de defeitos varia para tamanhos diferentes. E necessdrio um minino de duas especificagdes para caracterizar uma distribuigdo de tamanhos especifica (85% através de um tamis de 60 «mesh» e 5% através de um tamis de 325 «mesh»). No caso mais simples, um nimero56 MOAGEM CAP.2 Frequéncla Tamanho FIG. 2.7 Representagio do efeito da moagem progressiva sobre a frequéncia da distribuigao do tamanho das particulas. estabelece os limites dos tamanhos das particulas envolvidas ¢, um outro ntimero determina as relagdes de peso com varias distribuigdes de tamanhos. Schuhmann“ verificou experimentalmente a equaco empirica: y= 100 Dik! (Eq. 28) em que, y & a percentagem acumulada de peso menor que o tamanho D, k € 0 médulo do tamanho para uma dada distribuigdo e a é 0 médulo da distribuigdo. A relacio de tamanhos de muitos materiais homogéneos mofdos pode ser descrita pela equagao de Schuhmann. Quando a percentagem acumulada, por peso, inferior & do tamanho mencionado é representada em papel de duplo logaritmo em fungao do tamanho obtém-se uma linha recta com o declive a que intersecta 0 eixo das ordenadas em 100% para a particula de tamanho teérico méximo igual ak’. Para um mecanismo de moagem por impacto, a tende para I, enquanto que, para uma moagem que ocorra porque os materiais séo abrasivos a tende para 0. Como exemplo, considere-se 0 cloreto de sédio, mofdo a trés energias de impacto diferentes, produzindo as distribuigdes de tamanho representadas na Figura 2.8 em que, a percentagem acumulada, por peso, inferior (y) ao tamanho D, correspondendo ao tamis em que so retidas as particulas. As distribuigdes de tamanho experimentais so descritas pela equagdo de Schuhmann. A curva extrapolada para a energia de 18.1 Kgcm/cm} intersecta 0 eixo das ordenadas em 1.9 mme o declive € 1.17. Quando representado em papel de duplo logaritmo a fractura por impacto do cloreto de sédio, tal como a Figura 2.9 mostra, e aplicando-se a equagiio (35) obtém-se uma linha recta em que, a e C so constantes e o declive é (I-n). Se se efectuarem varias moagens quantificando-se o fornecimento de energia e as distribuigdes dos tamanhos, entdo n, 0 expoente das equagdesSEC. 1 Decive Percentagem acumulada de finos, por peso 0.05 1 Lo 10 Tamanho (mm) Fig. 2.8 Distribuigdes das frequéncias dos tamanhos das particulas resultando de varias energias de impacto sobre particulas de cloreto de sédio. fundamentais que relacionam a energia com o tamanho pode ser determinado. Contudo, para ambas as distribuigdes dos tamanhos, as formas das curvas da distribuigio de tamanhos sio as mesmas, sendo deslocadas lateralmente s6 quando a energia de entrada muda. Na Figura 2.9 esta representada graficamente, em papel de duplo logaritmo, a relagdo entre a energia de impacto e o médulo do tamanho, obtendo-se uma linha recta com 0 declive (1-n). Para 0 cloreto de sédio, dividido num moinho de impacto, o declive € 1.76. 30 Dective = (in) =-0.76 n=176 Energia de impacto, kg em/em3 | 10 20 Médulo do tamanno (k), mm FiG. 2.9 Relagio entre a energia e a redugio de tamanho de particulas de cloreto de sédio, por impacto,38 MOAGEM CAP.2 Frequentemente, os pés mofdos apresentam uma dis tada em probabilidade logaritmica, expressa pela equagio: ribuigdo, apresen- Ay Vor ine J > exp {- [ mp [2in l } aaa p» (Eq, 29) In, em que, Ay a fracgdo do peso das particulas com didmetros compreendidos entre D; € D>, Deep € © didmetro geométrico médio ¢ & € o desvio padrio geométrico”. As manipulagdes destas equagdes sao tediosas ¢ os ciilculos siio simplificados pelo uso de um papel de duplo logaritmo, como foi discutido anteriormente. f experimentalmente impossfvel fracturar particulas com um tamanho uniforme, em particulas de tamanho inferior mantendo a uniformidade tal como € requerido pelas equagdes (15), (16) e (18). Uma descrigo precisa das relagée por peso de um dado material por um Gnico pardimetro é, também impossivel porque para um dado tamanho existe teoricamente um ntimero infinito de distribuigdes de tamanhos que podem ser caracterizadas pelo mesmo médulo. ‘Também a energia requerida para se obter uma dada distribuigao de tamanhos a partir de um dado valor difere. Por estas razGes, a prova experimental da relagio entre a energia e a redugdo do tamanho das particulas ¢ dificil. A verificagio da relagdo entre a reducdo de tamanho-energia é também dificil devido & definigdo da energia que causa a fractura e outras formas de energia envolvidas no processo de moagem. Como a fractura depende da energia que provoca deslocamento ou, deformagio eléstica, a energia parece estar relacionada com a redugtio de tamanho. Embora a energia de deformagao absorvida pela compressao Ienta seja facilmente mensurdvel, a energia de deformagao absorvida por impacto é dificil de medir devido & complexidade do processo de moagem onde coexistem movimentos de translagdo, movimento vibratorio, deformago plastica e ruido. Outra dificuldade em determinar a relagio energia-redugZo de tamanho é consequéncia do facto de que cada equacao implica que 1 seja uma constante independente do mecanismo ¢ da extensio da redugio do tamanho. Provavelmente n é uma varidvel que depende do material e do modo como este 6 fracturado. A derivagao seguinte mostra um método geral através do qual n C podem ser calculados recorrendo a um grafico de distribuigdo simples para qualquer teste de moagem Se as equagées (15) e (28) forem combinadas, a energia E necesséria para reduzir um elemento de peso do material dy de um tamanho D,, a Dé: E= f ‘ f ? Ccappyryy (Eq. 30) DySEC. OPERACOES UNITARIAS EM FARMACTA 9 Como a distribuigdo de tamanhos é descrita pela equagdo de Schuhmann: w-| (Eq. 31) entao: E= ft P Ee apn, (1 psa (Eq, 32) Dy Da ke : k - _ Det DY) ay. 33) =n+l — aD,? Para materiais em que se aplica a equagao da distribuigdo de Schuhmann, Dg tende para 0. Assim, E “| kien (Eq. 34) n-lLasntl aD," Se D,, >> k entio: Mn, (Eq. 35) (n-D(a-n+ 1) A equacio (35) $6 € aplicavel se n for maior do que 1 e menor do que (a + 1). A partir das distribuigdes de tamanhos obtidas experimentalmente, tem-se encontrado valores para @ até 1.5, mas normalmente aproxima-se de 0.8. Os valores de n variam entre 1 ¢ 2.5. Esta gama foi escolhida empiricamente para as equagdes (16), (18) ¢ (20). Para materiais duros e quebradigos (a — 20v + 1) aproxima-se de zero e o seu valor nao pode ser determinado com preciso e, consequentemente, a constante C nao pode ser determinada com precisao; no entanto, para quaisquer condig6es especificas de moagem, o valor seguinte é constante: As Ca (Eq. 36) (n-Ia-n+ 1) A equagao geral da relaciio energia-reducdo de tamanho (15) pode entio ser expressa pela equagdo: B= aki- (Eq. 37) em que, A é uma constante do moinho que pode ser determinada facilmente para qualquer teste de redugao de tamanho quando o expoente n tenha sido determinado como anteriormente. No exemplo do cloreto de sédio frag-60 MOAGEM CAP.2 mentado por impacto, n = 1.76, podendo-se calcular a constante do moinho como se segue: 18.1 =A 1901-17 (Eq. 38) A=295 Na indtistria farmacéutica, os materiais, normalmente em pequenas quantidades, so mofdos ¢ o grau da redugo do tamanho das particulas é determinado pelo aumento da eficacia clinica e das caracteristicas do produto e pela facilidade de produgao da férmula farmacéutica mais do que pela energia gasta. As teorias propostas para explicar 0 processo de moagem sio adequadas para aplicagdes especificas e devem ser encaradas de uma forma qualitativa. Os tinicos meios fidveis para determinagio da redugao do tamanho das particulas, para um dado moinho consiste em experimentar com o material em andllise. De acordo com a equacdo diferencial geral da reducdo do tamanho e os seus casos particulares, as particulas de um material podem ser mofdas até um grau de tenuidade ilimitado desde que para isso se Ihes dé um tempo suficiente. No entanto, nestas equagdes o tamanho das particulas e a energia fornecida sto definidas inadequadamente. A redugdo maxima que seria possivel obter de um material seria a do tamanho do cristal individual, ou seja 107 microns ou, uma superficie especifica de aproximadamente 6 x 107 em?/cms. O limite de moagem refere-se a distribuig’o de tamanhos para o qual cada operagao de moagem tende a ser uma consequéncia das caracteristicas do moinho, das propriedades do material e das condigdes de funcionamento quando o tempo concedido para que a moagem ocorra seja suficiente. Uma vez que 0 processo de moagem € afectado pelo tempo, se a permanéneia do material num moinho for breve, o material é sujeito a condi- des relativamente constantes propicias a fractura. Mudangas das condigées de moagem, que sio insignificantes para perfodos reduzidos, podem ser factores primordiais em processos prolongados para além de que as condigdes em que a moagem decorre podem variar durante 0 proceso. Num processo prolongado, com a diminuigao do tamanho das particulas, a probabilidade de uma particula vir a ser fracturada diminui, Com a continua- cdo da redugdo do tamanho, a forga média necesséria para provocar uma fractura aumenta em consequéncia da diminuigdo do ntimero de fissuras, enquanto que a grandeza da forca localizada disponivel diminui. Devido & diminuigdo da forga localizada e, ao aumento da agregagdo 0 consumo de energia aumenta desnecessariamente atingindo-se o limite pratico do processo devido ao limite do diametro das particulas ter atingido o limite”. Uma equagio empirica foi sugerida por Harris para exprimir uma superficie especifica limite, S,,: $= Sq [1 = exp (- KE*)] (Eq. 39) em que, E é a entrada de energia e K € uma constante que depende das condiges de processamento.SECT OPERACOES UNITARIAS EM FARMACI 61 20) & 5 $ 10-4 (om?) ° & 2 4 6 8B 10 ‘Tempo de moagem (h) Fic, 2.10 Aumento da drea de superficie da sulfadimetoxina ao longo do tempo de moagem. Tal como é mostrado na Figura 2.10 apés 5 horas num moinho de bolas, a redugio do tamanho das particulas da sulfadimetoxina atinge um valor limite”. Os resultados adaptam-se & equagao: s ky exp (-k:S) (Eq. 40) em que, k, ¢ ky sao pardimetros dependentes das propriedades fisicas do material. © tipo do moinho e a sua utilizagdo influenciam o limite da moagem. Uma folga excessiva entre as superficies de impacto limita a reducdo do tamanho. Numa moagem a hmido, a tenuidade decresce com o aumento da viscosidade a qual depende da dispersao do meio, do tamanho e concentragao das particulas e, do gradiente de corte aplicado ao material. Em moinhos de tambor, com a redugdo do tamanho e, consequentemente o aumento do nimero das particulas a fricgdo entre elas diminui passando o material a comportar-se como um semi- -s6lido. Particulas maiores podem formar um arco o qual protege as particulas de menores dimensoes do impacto. As particulas mais ténues podem revestir 0 agente de moagem amortecendo o impacto sobre as particulas maiores. Velocidade de moagem ‘A massa, o tamanho das particulas e o tempo de moagem afectam a velocidade de moagem. A moagem por lotes, de materiais quebradigos em moinhos pequenos, segue uma cinética de primeira ordem**'. As particulas originais, sfo fracturadas dando origem & primeira geragio de particulas mais reduzidas, as quais so entdo fracturadas produzindo particulas mais reduzidas ou de segunda geragdo, as quais so também fracturadas e, assim sucessivamente. Tal como num processo de declinio radioactivo a velocidade de moagem é expressa em termos de uma constante de declinio, a qual é uma fungio do tamanho da particula e varia com a quantidade do material introduzido no moinho®, e com o tamanho do agente de moagem num moinho de bolas” Se a moagem por impacto segue uma cinética de primeira ordem, 0 niimero de particulas, N, que nfo sio fracturadas é dado pelo produto doa MOAGEM CAP.2 nuimero inicial de particulas no moinho, No é a fracgdo provavel que sobrevive a fractura no tempo ft: N= pe~ At (Eq. 41) Quando a massa média de uma particula num dado intervalo € constante, entio N/No € equivalente a M/Mg em que, M é a massa das particulas por fracturar € My a massa inicial. A velocidade de moagem é: aM , =--M Eq. 42) ‘dt (Eq. 42) Para um tempo de moagem reduzido, a probabilidade de sobrevivéncia das particulas € aproximadamente (1 - At) e a fracgdo do material inicial fracturado € 1 — (1 — At), ou At. A massa do material que foi moida é: M)-M= ot (Bq. 43) A massa total do material com um tamanho inferior a0 do tamanho maior pode aumentar, enquanto que, a quantidade de material original com esse tamanho, tem sempre que diminuir. Como as partfculas formadas por fractura das particulas maiores podem entrar na gama de tamanhos adequados mais depressa do que 0 material original é fracturado num tamanho menor, a massa total das particulas com tamanho adequado aumenta. Um conjunto de equagdes diferenciais de primeira ordem foi proposto e verificado para um perfodo de moagem de 30 minutos por Sedlatschek ¢ Bass™. A percentagem, por massa, das particulas, M;, com uma gama de tamanhos entre D;_.; ¢ D, apresenta uma velocidade de variagdo de massa, dM/dt, dada por: aM, ‘ Mi D =iMe (Eq. 44) em que, a velocidade de redugaio, dM /dt, é: (Eq. 45) Normalmente, 43= i kent para) My = 100%, ketsec.1 OPERACOES UNITARIAS EM FARMACTA, 6 Por exemplo, um material é mofdo em quatro grupos arbitrarios, i = 1, 2, 3 e 4 com limites de tamanho 0.0 a 0.1, 0.1 a 0.2, 0.2.0.3 ¢ 0.3 20.4 mm, respectivamente, Para esses limites, as equagdes (35) e (36) apresentam as formas seguintes: Para o grupo 4, 0 tamanho maior: — Ms (Eq. 46) a7 AgsMy 4, Para o grupo 3: - Ms = JagMy —asMy (Eq. 47) Para o grupo 2: ~My — hogs BM (Eq. 48) Para o grupo 1: (Eq. 49) Para o balango de massa: dag = has + gn + Agi (Eq. 50) dag = Aaa + Aa (Eq. 51) (Eq. 52) Estas equag6es exprimem a velocidade a que o grupo maior, grupo 4, é reduzido, a velocidade para o grupo 3, o grupo seguinte, é reduzido, incluindo- -se a contribuigdo do grupo 4, a velocidade a que o grupo 2 € reduzido incluindo-se as contribuigdes dos grupos 4 ¢ 3 ¢ a velocidade de redugao do grupo 1 incluindo-se as contribuigdes dos grupos 4, 3 € 2 O processo de moagem tem sido descrito usando-se equagGes integrais e diferenciais®. Tém sido propostos métodos que recorrem & dlgebra matricial cujos cdlculos sendo complexos necessitam de um computador". Tipos de moinhos Um moinho € constituido por trés partes basicas: (1) um alimentador inclinado, que distribui o material, (2) um mecanismo de moagem, constituido normalmente por um rotor e um estator e, (3) uma calha de descarga. O principio de funcionamento depende da pressio directa que seja exercida sobre oot MOAGEM CAP. 2 Contes par ena doar Cortante Energia fluida Martelo Rolos Fic. 2.11 Representagdo de quatro tipos de moinhos usados frequentemente no processamento de medicamentos (Ver texto em «Moinho de energia fluida» para explicacao das referéncias AaD). material ou, do impacto devido a um choque momentineo, atrito ou corte. Para a maior parte dos moinhos, a acgGo de moagem resulta de uma combinago destes efeitos. Os moinhos usados mais frequentemente na inddistria farmacéutica so os rotativos, de martelos, de rolos ou o moinho de energia fluida®*", Representagdes esquemiticas destes moinhos so apresentadas na Figura 2.11 enquanto que as caracteristicas gerais dos diferentes tipos de moinhos so apresentadas na Tabela 2.7. O modo como 0 operador alimenta o moinho afecta significativamente 0 produto final. Se a velocidade de alimentagio é relativamente lenta, o produto TaRELA 2.7 CARACTERISTICAS GERAIS DE VARIOS TIPOS DE MOINHOS Tipo de moinko —Acedo ‘Tamanho do produto Usado para ‘Nao usado para Contante contar 20 a 80 «mesh» fibras,farmacos animais material fridvel vegetais naturais Revolvente _atritoe impacto 20.2 200 «mesh» moagem fina de material material mole abrasivo Martelo impacto 44.325 «mesh» ——_quase todos os firmacos_ material abrasive Rolos pressito 20.2200 «mesh» material mole material abrasive Atrito atito 20.2200 «mesh» material mole e fibroso material abrasivo Energia fluida atritoe impacto 1 a30 um moderadamente duro e material mole pegajoso material friévelSEC.I OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA, 6 6 despejado imediatamente e a quantidade de finos, ou a quantidade de material menor que o tamanho requerido € minimizada. Se 0 moinho é cheio a um ritmo mais répido que o desejado, o material permanece na cdmara do moinho por um tempo mais prolongado que o desejdvel, pois a sua descarga é retardada pela maior quantidade do material presente levando a uma maior reducdo do tamanho das particulas, mas a capacidade do moinho fica reduzida e 0 consumo de energia aumenta, Uma alimentago rapida é usada quando uma pequena quantidade de material tem que ser mofda numa s6 operagio. A velocidade de descarga deve ser igual & taxa de alimentago, a qual deve ser tal por forma a que os agentes de moagem possam funcionar devidamente. A maioria dos moinhos usados em operagées farmacéuticas so concebidos de forma a que a forca da gravidade seja suficiente para originar uma descarga livre, normalmente pelo fundo do moinho. Para moagens ultrafinas, a forga da gravidade é substitufda por um Ifquido transportador. Uma corrente de vapor, ar ou gas inerte permite retirar 0 produto mofdo vencendo 0 attito, a energia do fluido ou a velocidade elevada num moinho de martelos. O pé é removido do Ifquido por um separador de ciclone ou por sacos filtrantes. Sea operagiio de moagem é efectuada por forma a que o material seja reduzido ao tamanho adequado por passagem tinica através do moinho, o proceso € conhecido por moagem em circuito aberto. Um moinho em circuito fechado aquele em que a descarga da cAmara do moinho é feita através de um aparelho de separaco de particulas de tamanhos diferentes, ou classificador. As particulas com tamanho superior ao requerido retornam & camara de moagem para redugdo do tamanho. processamento em circuito fechado € mais adequado para a redugo do tamanho das particulas a uma tenuidade fina e ultrafina. Moinho de martelos. O moinho de martelos é um moinho de impacto com um rotor de alta velocidade (até 10 000 rpm) ao qual estao ligados os martelos méveis. O moinho é alimentado pelo cimo ou pelo centro da cimara, sendo 0 material atirado centrifugamente enquanto é mofdo por impacto dos martelos ou contra as placas que possam existir na periferia do corpo do moinho. A distancia entre a parede do moinho e os martelos contribui para a variagao do tamanho das particulas. O material é retido até que esteja reduzido e que caia através da rede que constitui a porcéo inferior do corpo do moinho. As particulas suficientemente finas para atravessar a rede so descarregadas quase tio rapidamente como sido formadas. O moinho de martelos pode ser usado para quase todas as redugdes de tamanho das particulas. A versatilidade deste tipo de moinhos torna-os muito titeis na industria farmacéutica onde é usado para moer materiais secos, resfduos de filtragdo, pomadas e pastas. A moagem é efectuada por impacto para velocidades periféricas dos martelos até 7600 metros por minuto, velocidade para qual a maioria dos materiais comportam-se como se fossem quebradicos. Este tipo de materiais sio melhor fracturados por impacto de um martelo com liminas planas, enquanto que, 0s materiais fibrosos sao reduzidos mais facilmente empregando-se as faces cortantes. Alguns modelos de moinhos de martelo tém um rotor que pode ser virado a 180 graus para permitir 0 uso, quer da face lisa para moagem fina, quer da face cortante para cortar ou granular,66, MOAGEM CAP.2 Na granulagdo a htimido, os grnulos para compressdo so preparados num moinho de martelos com as faces cortantes rodando a 2450 rpm e, com uma rede possuindo horificios circulares ou, quadrados de um tamanho pré-determinado (1.9 a 2.54 cm), através dos quais passam as particulas moidas sem a ocoréncia de oclusio. Na moagem de granulagdo a seco, o moinho é usado a velocidades da ordem das 1000 a 2450 rpm com a face cortante do martelo e a rede com orificios circulares (0.23 a 0.27 cm). A poténcia dos moinhos de martelos varia entre 5 e 500 cavalos. Os moinhos mais pequenos sio tteis especialmente para o desenvolvimento e para a moagem de lotes pequenos. Um moinho de martelos pode ser usado para a granulagdo produzindo um granulado com particulas de tamanho bem determinado. O tamanho do produto mofdo é controlado por selecgdo da velocidade dos martelos, do tamanho e do tipo da rede usada. A velocidade usada é um parmetro importante pois abaixo de uma velocidade de impacto critica 0 rotor gira tao lentamente que se obtém uma mistura em vez de moagem, resultando em sobrecarga e num aumento da temperatura, O exame microsc6pico das particulas formadas quando o moinho funciona abaixo da velocidade critica mostra particulas de forma esferoidal indicando, nao uma acgao de impacto, mas uma acgao de atrito que produz particulas de forma irregular. A velocidades muito’ altas, 0 tempo de permanéncia entre os martelos € possivelmente insuficiente para que 0 material caia na zona de moagem. Na moagem a hémido de sistemas dispersos com velocidades elevadas, os martelos podem-se posicionar de tal forma que a distancia entre os martelos e 0 corpo do moinho aumenta. Com essa finalidade, os moinhos com martelos fixos podem ser mais eficientes. A Figura 2.12 mostra a influéncia da velocidade sobre as curvas de frequéncia do tamanho das particulas para 0 dcido bérico mofdo a 1000, 2450 100 _— 80 60 40 Percentagem acumulada inferior ‘a0 tamanho considerado 20 pa 1000 2000 Tamanho (um) Fic. 2.12 Influéneia da velocidade sobre a frequéncia da distribuigao de tamanhos de cristais de Acido bérico moido num moinho de martelos funcionando com a limina montada no sentido da rotagio e com uma rede mimero 4 de orificios redondos (didmetro do orificio 6.35 mm). Chave: @, 1000 rpm; [3, 2450 rpm ¢ ©, 4600 rpm.SEC. OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA. 0 e 4600 rpm num moinho de martelos com uma rede com orificios circulares de 6.35 mm de diametro. ‘As pegas que retém o material na camara de moagem nao sao na forma de rede mas perforadas. O tamanho das particulas do material descarregado é inferior as produzidas com uma rede perfurada ou com ranhuras uma vez que a saida das particulas do moinho ocorre através da perfuracdo numa posi¢&io aproximadamente tangencial ao rotor. Para uma determinada rede, conseguem-se obter particulas com um tamanho mais reduzido a velocidades maiores tal como pode ser observado na Figura 2.13. O aumento da resisténcia de uma rede, por aumento da sua espessura, influencia 0 tamanho das partfculas. Para uma dada velocidade do rotor e para uma dada abertura das malhas da rede, 0 aumento da espessura da rede produz particulas de menores dimenses (Figura 2.13). (a) ) © Reduzido v7 7 7, OElevado “ O Tamanho da rede f |, O Rese fina 7 7,0’ Rede espessa (b) Fic, 2.13 Num moinho de martelos, o tamanho da partfcula ¢ influenciado pela velocidade (a) € espessura da rede (b). A Figura 2.14 mostra a influéncia do tamanho da rede sobre a frequéncia da distribuigdo dos tamanhos dos granulos para compressio que foram passados através de uma rede com «mesh» 4 apés granulagio hiimida com acécia, uma mistura de terra alba e dois ingredientes activos que em conjunto constituiam 4.2% da formulagao. O granulado seco foi mofdo a 2450 rpm tendo sido usado um prato do tipo A com 1.65 mm de abertura e, uma rede do tipo B com 0.84 mm de abertura. O granulado foi também moido num moinho de martelos com 0 rotor vertical a funcionar a uma velocidade média e, com uma rede ntimero 10.68 MOAGEM CAP.2 Uma comparagdo das frequéncias das distribuigdes dos tamanhos é apresentada na Figura 2.14, 100 80 60 40 Percentage acumulada inferior 20 tamanho considerado y 8 200 400 600 800 1000 Tamanho (um) Fig. 2.14 Influéncia do tamanho da rede sobre a frequéncia da distribuigdo do tamanho de uma terra alba moida e granulada com um moinho de martelos funcionando a 2450 rpm, e a comparagio com a granulagdo mofda com um martelo na vertical montado com uma rede nimero 10. Chave: G. moinho de martelos, 0.84 mm; @ , moinho de martelos, 1.65 min e [), moinho de martelos vertical. Um orificio circular aumenta a resisténcia das redes tomando-as menos susceptiveis 4 oclusio sendo de recomendar para a moagem de materiais fibrosos. Um padrdo em espinha consiste numa série de ranhuras tepetidas através da superficie da rede formando um Angulo de 45 graus em relago ao comprimento da mesma. Um padrio deste tipo é preferfvel para a moagem de materiais cristalinos e para funcionamento continuo. Uma rede com um padrio em espinha com a largura da ranhura igual ao didmetro de um orificio redondo origina um produto mais grosso do que o orificio redondo. Este tipo de padrao nao deve ser usado para materiais fibrosos pois & possfvel que as fibras se alinhem ao longo das ranhuras atravessando a rede sem que tenham sido submetidas a uma redugio adequada. Uma ranhura colocada perpendicularmente em relagao ao trajecto do martelo nao deve ser usada para moagem fina pois facilmente fica bloqueada recomendando-se para moagem de pastas. Outras redes consistem numa série de barras colocadas de forma a que a particula seja dirigida para uma rampa que a deflecte do seu percurso para uma camara longe da abertura da rede. Este tipo de redes é usado para materiais abrasivos e que levem a oclusio dos orificios. Os moinhos de martelos tém dimensGes reduzidas apresentando, no entanto, grande capacidade de moagem. Particulas com didmetros da ordem dos 20 a 40 microns podem ser conseguidas com um moinho deste tipo. No entanto, os moinhos de martelos devem ser usados com classificaco interna ou externa para produzir particulas finas, Como as forgas de inércia variam com a massa, inversamente ao cubo do didmetro das particulas, as particulas maisSEC.1 OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA “o pequenas com uma velocidade constante tém uma menor energia cinética do que as particulas maiores. Assim, a probabilidade das particulas inferiores a certo tamanho serem fracturadas decresce rapidamente. Por outro lado, as particulas pequenas atravessam a rede quase imediatamente apés terem sido formadas. Assim, um moinho de martelos tende a produzir particulas com uma distribuigdo de tamanhos reduzida. Os moinhos de martelos sio simples de instalar e de uso ficil: a velocidade e a rede podem ser alteradas rapidamente, sio de facil limpeza e podem ser usados como um sistema fechado para reduzir a emissao de poeira e o risco de incéndio. Moinho de bolas. © moinho de bolas consiste num contentor de forma cilindrica colocado horizontalmente e que gira sobre um eixo com um comprimento ligeiramente superior ao seu didmetro. O moinho é parcialmente cheio com bolas de ago ou seixos que actuam como o meio de moagem. Se se usam seixos, o moinho chama-se de seixos; se sao usadas varetas ou barras 0 moinho chama-se de varas, 0 qual ¢ indicado para materiais pegajosos que levariam a juntar as bolas enquanto que o peso elevado das barras Ieva-as a separarem- ..O moinho de tubos é um moinho de bolas modificado cujo comprimento cerca de quatro vezes maior que o didimetro e, as bolas sao de menores dimensdes do que as do moinho de bolas. O material ao ficar retido no tubo do moinho maior, por um perfodo maior, é levado a um grau de tenuidade maior quando comparado com 0 material processado no moinho de bolas. O moinho de bolas pode apresentar uma forma c6nica ¢ afunilada no lado da descarga. Se num moinho c6nico sio usadas bolas de tamanhos diferentes hé segregagao de acordo com os seus tamanhos o que leva a uma moagem progressivamente mais fina enquanto que o material se escoa axialmente através do moinho. Recentemente, tém sido comercializados moinhos de bolas com vibraciio (1500 € 2500 ciclos por minuto e com uma amplitude de aproximadamente 4 mm), de tamanho reduzido, que produzem particulas com alguns microns”. A maioria dos moinhos de bolas é usada em tecnologia farmacéutica para moagens por lotes. No entanto, existem moinhos que funcionam continuamente sendo alimentados através de uma cavidade de moente num dos lados enquanto que o produto € descarregado através de um moente no lado oposto. A saida € coberta com uma rede de malha larga para evitar a perda das bol: Num moinho de bolas rodando a velocidade reduzida, as bolas caem em cascata umas sobre as outras provocando uma acco de atrito. Aumentando a velocidade, as bolas so elevadas na parte lateral do moinho caindo livremente sobre 0 material com uma acedo de impacto sobre o material a qual & responsavel pela maioria da redugdo do tamanho. O mecanismo de moagem num moinho de bolas resulta da combinagao do impacto com o atrito. Com o aumento da velocidade do moinho as bolas so atiradas para as paredes do contentor devido a forga centrifuga passando a rodar com 0 moinho. A velocidade critica do moinho de bolas é a velocidade para a qual as bolas comecam a girar com o moinho devido & forga centrifuga. Assim, para a velocidade critica a forca centrifuga é igual ao peso da bola e, a velocidade critica angular, @, pode ser expressa pela equagio seguin'e: (Eq. 53)7” MOAGEM car.2 em que, r é 0 raio da bola do moinho. Por exemplo, um moinho de bolas com 1.2 m de difmetro rodando a 48 rpm verificando-se que a moagem esté incompleta. A velocidade angular critica do moinho é a /0 (Eq. 54) , = 4.04 radianos por segundo A velocidade angular real do moinho & 2 ™ (48/60) ou 5.02 segundos. Assim, a velocidade de rotagdo & demasiado elevada e, consequentemente as bolas acompanham o movimento giratério do moinho deixando de exercer a sua aceao. Optando-se por uma velocidade angular de 0.6 @,, 0.6 x 4.04 ou 2.42 radianos por segundo seria equivalente a 60 x 2.4/2 m ou 23 rpm. Isto é, metade da velocidade inicial. ‘Acima, ou mesmo a velocidade critica nao ocorre nenhuma redugio significativa do tamanho das particulas. A velocidade critica n, € dada pela equagio: 4. 55) Tere ure “oo secager mg H,0 hog lito seo Wp ror) we Teor de humidade 8B 5. 3.3, Diferentes etapas da secagem. zonas secas comecam a surgir e a taxa de secagem diminui. A esta fase da secagem dé-se 0 nome de contetido critico de humidade. Entre os pontos C D, o ntimero e a Area das zonas secas continuam a crescer enquanto que a taxa de secagem de constantemente. Ao tempo CD chama-se tempo de secagem da superficie nao saturada. No ponto D, a pelicula da Agua da superficie € completamente evaporada ea taxa de secagem depende da taxa de difusao da humidade para a superficie do sélido, Este ponto (D) é 0 segundo ponto critico. Entre os pontos De E a taxa de secagem decresce mais rapidamente do que inicialmente, sendo o perfodo DE o segundo perfodo de decréscimo da taxa de secagem. Quando a taxa de secagem é igual a zero, comegando no ponto E, 0 perfodo da mistura de equilibrio comega € o sélido esté em equilfbrio com 0 espago envolvente, isto é, a temperatura e o teor em humidade permanecem constantes. A continuagio da secagem depois deste ponto constitui um desperdicio de tempo e energia. Classificacdo de sdlidos de acordo com o comportamento durante a secagem. Os s6lidos podem ser classificados em duas categorias principais baseadas nos seus comportamentos durante a secagem: (1) sélidos do tipo granular ou cristalino e (2) sdlidos amorfos. A gua nos sélidos cristalinos esté 8 superficie em poros superficiais e nos espacos intersticiais entre as particulas94 SECAGEM CAP.3 que sio de facil acesso A superficie. Os materiais fibrosos, amorfos ou com estruturas gelatinosas incluem-se na segunda categoria. Nestes s6lidos, a humidade constitu parte integrante das suas estruturas moleculares para além de estar fisicamente retida em capilares finos ou pequenos poros interiores. Exemplos de substéncias tipicas que pertencem a primeira categoria siio 0 sulfato de célcio, 0 éxido de zinco e 0 6xido de magnésio, enquanto que, 0 amido, a caseina, a levedura, a insulina ou materiais gelatinosos inorgdnicos tais como o hidréxido de aluminio, séo exemplos de materiais pertencentes & segunda categoria. Os materiais sélidos amorfos so mais dificeis de secar do que os materiais granulares ou cristalinos. ‘A humidade em sélidos cristalinos é perdida com facilidade por forgas gravitacionais ou capilares. O perfodo durante 0 qual a taxa de secagem é constante corresponde & parte maior da curva de secagem que se prolonga até que 0 material nao contenha qualquer humidade. O perfodo durante o qual se verifica uma quebra da taxa de secagem € muito reduzido. Os materiais incluidos nessa categoria sio normalmente substancias inorgdnicas e, consequentemente nao sio afectadas pelo calor, a menos que a temperatura seja suficientemente elevada para alterar o estado de hidratagao do material. Nestes materiais, o teor de humidade no equilibrio é préximo de zero. Nas substancias incluidas na segunda categoria, 0 movimento da Agua & lento, pois 0 Iiquido tem que se difundir através de obstéculos estruturais provocados pela configurago molecular do material. Os diagramas de secagem desses materiais amorfos apresentam periodos reduzidos durante os quais 0 gradiente de secagem permanece constante, terminando a teores criticos de humidade elevados. O primeiro perfodo de queda do gradiente, perfodo de insaturagao de Agua A superficie, é relativamente reduzido. O segundo perfodo do gradiente de secagem é mais prolongado pois depende da taxa de difustio da Agua através do sdlido. O teor de humidade em equilfbrio é clevado porque a maioria da agua permanece intimamente associada nos espagos moleculares intersticiais da substancia. A estrutura e a actividade fisiolégica de muitas destas substdncias sao afectadas por temperaturas elevadas. A secagem desses materiais requer frequentemente o uso de temperaturas baixas, pressdo reduzida e aumento do débito do ar. ‘A condig&io em que um material esté em equilfbrio com o meio que o rodeia, nio ganhando nem perdendo humidade, pode ser expressa em termos do seu teor de humidade no equilfbrio, de humidade relativa no equilibrio ou de actividade da dgua. Estes valores podem diferir bastante para diferentes materiais e, consequentemente, afectam a secagem, bem como a estabilidade fisica e quimica do material, a susceptibilidade ao crescimento bacteriano e os requisitos para a embalagem. Teor de humidade em equilibrio. Ao teor de humidade que esté em equilibrio com a atmosfera dé-se 0 nome de teor de humidade em equilfbrio (THE) do material, para essa humidade, isto é, 0 teor em humidade para o qual a Agua no material apresenta uma pressio de vapor igual 4 da pressio do vapor na atmosfera que o rodeia. Em consequéncia deste equilibrio a transferéncia de massa nio pode ocorrer. Os valores do THE para os varios materiais podem variar significativamente sob as mesmas condigdes apesar do facto das mesmasSEC. OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACTA 95 estarem em equilfbrio com o seu ambiente. Essas diferengas devem-se a maneira como a Agua é retida pelo material. A 4gua pode estar retida em capilares de reduzidas dimensdes, de dificil acesso & superficie, sélidos dissolvidos podem reduzir a pressio de vapor da Agua, ou a Agua pode estar absorvida 4 escala molecular. Humidade relativa em equilfbrio. Designa-se por humidade relativa em equilibrio (HRE) a humidade que rodeia o material e que estd em equilibrio com a sua humidade, no havendo, portanto, trocas. Para uma dada temperatura e, para um dado material, a HRE € condicionada pelo seu teor em humidade tal como a THE é determinada pela humidade relativa. Actividade da agua. A actividade da 4gua (a,,) de um material € dada pela razio da pressio do vapor de gua exercida pelo material sobre a pressiio de vapor de Agua pura 4 mesma temperatura. A dgua pura é dado um valor para a, equivalente a uma HRE de 100%. Assim, o valor da actividade da gua, para um determinado material, € uma fracgo correspondente a uma HRE dividida por 100. Por exemplo, uma HRE de 50% corresponde a um valor de a, de 0.5. O valor da actividade da 4gua tem um significado especial pois é uma medida da actividade quimica relativa da 4gua no material e que est relacionada com 0 potencial termodinamico quimico pela equagao seguinte: U=sU'+ RT. Ina) (Eq. 8) em que, U é 0 potencial qufmico da 4gua no material, U’ é 0 potencial quimico da Agua pura, R € a constante da lei dos gases, T é a temperatura absoluta e In € 0 logaritmo natural’. Quanto menor for a actividade da Agua, menores so o potencial quimico da agua e a forca motriz nas reacgées quimicas que envolvem a dgua. Os efeitos mais importantes do abaixamento da actividade da 4gua sao 0 aumento da estabilidade quimica e a diminuigio do potencial para crescimento bacteriano. A actividade da dgua pode ser reduzida pela adigao de solutos tais como a sacarose, a glicerina, os polidis e os agentes tensioactivos ou por diminuigao do teor da humidade. Métodos de determinagio. O teor da humidade de um sélido em equilibrio pode ser determinado colocando amostras em cémaras fechadas, tais como exsicadores, parcialmente cheios com substdncias que podem manter humidades relativas bem determinadas no interior das cmaras. (Listas desses materiais podem ser encontradas em qualquer manual de quimica). A exposigd0 mantém-se até que o material atinja um peso constante. Este processo, que pode levar mais do que um més para alguns materiais, pode ser acelerado colocando-se uma ventoinha na cAmara ou, por passagem de uma corrente de ar com humidade e temperatura adequadas sobre o material. Curvas do THE em funcio da humidade relativa foram determinadas para uma série de substéncias‘, algumas das quais so apresentadas na Figura 3.4. A humidade relativa em equilibrio e a actividade da agua podem ser medidas deixando 0 material em repouso numa pequena camara de vapor bem96 CAGEM CAP.3 3 30: _eeennie 2 ‘Amido ., Metiicelulose (15 cP) Teor de humidade (%) A Biilcelulose (16 cP) 20 40° «60800 Humidade relativa (%) Fic. 3.4 Curvas do teor da humidade em equilforio para materiais destinados & compressio. (Adaptado de Scott, M. W., Lieberman, H. A., and Chow, F. 8.: J. Pharm. Sci., 52: 994, 1963.) fechada, por exemplo um frasco de vidro com um sensor de humidade, ou um, higrémetro mecfnico ou eléctrico. Esta técnica de medigo € muito mais répida do que a técnica do THE, produzindo resultados praticos préximos dos valores de equilibrio em algumas horas, e valores finais correctos apés um dia ou dois® O conhecimento do THE em fungao do teor da humidade, para um dado material permite uma melhor selecgdo das condigdes necessérias para uma secagem eficiente. A humidade relativa do ar no secador deve ser inferior a0 THE correspondendo ao teor de humidade desejada para o material a ser seco. Em geral, o produto deve ser seco até atingir um nivel de humidade correspondente ao THE em condigées ambientais de processamento e armazenamento. Se o teor de humidade diferir significativamente do seu THE © produto retém ou perde humidade, a menos que sejam tomadas algumas precaugdes, quer para manter o produto sob condigées de humidade controlada ou se usem materiais de embalagem impermedveis ao vapor de Agua. Classificagéo dos secadores Os secadores podem ser classifieados de acordo com os critérios escolhidos. Existem duas classificagdes que se baseiam ou no processo de transferéncia do calor no secador ou na forma como os materiais so tratados. Na classificago de acordo com o tipo da transferéncia de calor, quando da concepgio do secador, ¢ importante considerarem-se as transferéncias deSEC. OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA. 97 calor bem como as necessidades energéticas. A classificagiio de acordo com © manuseamento dos s6lidos é mais adequada quando a natureza do material para ser seco for importante. Quando os secadores sao classificados de acordo com o método de tratamento dos sdlidos, o critério principal é a presenga ou auséncia de agitagao do material a ser seco. Um secador que produza uma agitagdo excessiva esta contra-indicado quando 0 material a secar é quebradico e sujeito a atrito, Por outro lado, se © produto seco se destina a ser pulverizado, entio o tempo de secagem pode ser reduzido e o processo tornar-se mais eficiente pelo uso de um secador que produza uma agitacdo intensa durante o ciclo de secagem. A classificagio baseada no método do tratamento dos sélidos é apresentada esquematicamente na Figura 3.5. De acordo com este critério podem-se considerar: 1) Secadores de leito estdtico: Sao sistemas em que nao existe qualquer movimento entre as particulas do sdlido submetidas & secagem embora exista um movimento de todo o material. $6 uma fraccio do numero total de particulas esté directamente exposta as fontes de aquecimento. A superficie exposta pode ser aumentada por diminuigdo da espessura do leito permitindo a0 ar seco passar através deste. 2) Secadores de leito mével: Sao sistemas em que as particulas a secar esto parcialmente separadas podendo mover-se umas sobre as outras. © movimento pode ser induzido, quer por gravidade, quer por agitacio mecanica. A separagdo das particulas resultantes e a exposigao continua de hovas superficies permite uma mais répida transferéncia de calor e de massa, do que aquela que ocorre em leitos estiticos. 3) Secadores de leito fluido: Sao sistemas em que as particulas s6lidas sio parcialmente suspensas numa corrente de gas ascendente. As particulas so elevadas caindo ento de uma maneira aleatéria de modo a que a mistura resultante do s6lido e do gas actua como um Ifquido em ebulig&o. O contacto do gas com o sélido é excelente resultando numa melhor transferéncia de calor e de massa do que em leitos estaticos ou méveis. 4) Secadores pneumdticos: Sao sistemas em que as particulas a secar so penetradas por e, transportadas numa corrente de gas a alta velocidade. As transferéncias de calor e de massa so extremamente répidas reduzindo-se os tempos de secagem. Devido & grande variedade de equipamento de secagem é impossivel descrever todos os tipos de secadores. Deve-se prestar uma atencio especial Aqueles equipamentos que tém aplicaco imediata na produgiio de medicamentos. Esses secadores estio agrupados de acordo com 0 método de tratamento de sélidos. Sistemas de leito estatico Secadores de tabuleiro e carro. Os secadores mais usados na indiistria farmacéutica sio os secadores de tabuleiro ou carro apresentando-se umCAP. 3 SECAGEM. 98 ‘Soptigs Sop owaummasnueus 9p SoporpuU Sou wpLaseg sas0pEDas Sop OLILDIISSEID, $'€ “OL ‘Bw0se9 8 2401 Wa selopeoag soquses ep sesopsoeg | | sesopezon woo Seiope005 rersul sovjanger 9p 1a eP Se10PH99 ‘ap S2:008005 yeouson sop sel0pees, ——_ ‘Ggeiedee 0d teowon ——— onopn aos oun so1omnge 9 ou opsiodse sod sopeces spe A veun, nage 801369 selopeoes pes soaveto! soiope0es | J soquie op se1opeaes we saiope00g ‘2p Sa10p2005 nunca ody. onunuoo w3 10) 04 onuuoo wa ‘101 0¢ conunuco wa ero) 04 ‘soonpuneud sosopeoes ‘Opry ou9| 9p 8320p290S. ‘oweunow we os] 9p se10p2005 ‘9p saiopeoeg ‘oongise (eUSTEN,SEC.I OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA, 9 exemplo na Figura 3.6. Os secadores de tabuleiro so chamados por vezes de prateleira, que sio colocados em estufas com ou sem compartimentos. Este tipo de secador consiste numa camara onde o material a ser seco é espalhado por um conjunto de tabuleiros, cujo ntimero varia com o tamanho do secador. Secadores de escala laboratorial podem conter s6 trés tabuleiros, enquanto que ‘os secadores maiores podem conter mais de vinte tabuleiros. Num secador de carro, os tabuleiros sao carregados nesse carro, 0 qual nao é mais do que uma armagio metdlica com rodas que pode ser transportada para dentro e para fora da camara de secagem. O uso dos carros é preferivel na industria, pois o carregamento e 0 descarregamento sao mais ficeis do que 6 em tabuleiros. Os carros contém normalmente uma ou duas filas de tabuleiros com cerca de dezoito ou mais tabuleiros por fila. Cada tabuleiro pode ser quadrado ou rectangular com cerca de 1,2 a 2,5 metros quadrados de Area. Os tabuleiros siio normalmente carregados de modo a que a camada do material a secar tenha entre 1,25 a 10 centimetros de espessura e cerca de 4 centimetros de intervalo entre a superficie do material a secar e 0 fundo do tabuleiro imediatamente acima. ‘A secagem em secadores de tabuleiro ou carro é um procedimento descontinuo (por lotes) por oposigaio & secagem continua, tal como acontece num secador com um tapete rolante transportador. A secagem descontinua é usada mais frequentemente na secagem de matérias-primas e semiacabados por varias razdes: (1) cada lote de material pode ser manuseado como uma entidade individual, (2) 0 tamanho dos lotes na indiistria farmacéutica é relativamente pequeno (250 kilogramas ou menos por lote) comparados com a indiistria quimica (1000 kilogramas ou mais por hora) ¢ (3) 0 mesmo equipamento é facilmente ajustavel para a secagem de uma grande variedade de materiais. Eniraca dear Elemento de | -squecinento Fic. 3.6 Secador de tabuleiros. (Cortesia da Proctor and Schwartz Company.) Os secadores de tabuleiro podem ser classificados como directos ou indirectos. A maioria dos secadores usados so do tipo directo, em que, 0 calor fornecido ao sistema é acompanhado por uma circulagio forcada de grandes volumes de ar quente. Os secadores de tabuleiro do tipo indirecto contém prateleiras aquecidas ou fontes de cnergia radiante dentro das cimaras de secagem para evaporagao da humidade a qual € posteriormente removida por uma bomba de vacuo ou, por uma quantidade pequena de gits circulante.100 SECAGEM CAP.3 A discussaio que se segue esté limitada aos secadores do tipo directo (de convexdo). Os secadores por vacuo sao descritos separadamente neste capitulo. Os tabuleiros usados tém fundos sélidos perfurados ou redes metilicas. A circulagao do ar quente nos tabuleiros com uma base s6lida limita-se ao cimo e ao fundo do recipiente, enquanto que em tabuleiros com fundos perfurados a passagem do ar através de cada tabuleiro e do material a secar contido no tabuleiro pode ser controlada. Os tabuleiros com redes usados em operagdes farmacéuticas de secagem so cobertos com papel ¢ o ar circula através da rede atravessando o material a secar. O papel é usado como uma coberta descartavel para reduzir 0 tempo de limpeza e prevenir alguma contaminacio cruzada entre produtos. Para se conseguir uma secagem uniforme, a temperatura deveré permanecer constante e o fluxo de ar deve ser uniforme sobre o material a ser eC0, 0 que se consegue em secadores modernos com uma camara bem isolada © com ventoinhas estrategicamente montadas e com serpentinas de aquecimento como parte integrante do sistema. O ar circula através do secador a 60-600 metros por minuto. A utilizagdo de persianas ajustéveis ajuda a eliminar correntes de ar indesejaveis ou bolsas de ar estagnadas. ‘As fontes de energia preferidas para aquecimento do ar usadas em produtos farmacéuticos sio 0 vapor de Agua e a electricidade. Unidades aquecidas a carvio, leo ou gis, produzem temperaturas mais elevadas com um. custo inferior, mas sio evitadas devido a possiveis contaminag6es do material a secar com produtos da combustao do fucléleo ou risco de explosao devido a solventes inflamaveis contidos no material a secar. O vapor € preferivel & clectricidade pois a sua produgdo é normalmente mais econémica embora se use a energia eléctrica quando nao se pode produzir vapor ou quando as quantidades do material a secar so reduzidas. Secadores em tinel e tapetes rolantes. Os secadores em ttnel sio adaptagdes do secador em carro para secagem continua. Os carros sio obrigados a atravessar 0 tiinel de secagem por acedo de uma cadcia mével. Estes carros so carregados por um dos lados do secador estacionando dentro da camara de secagem durante um tempo suficientemente longo para que a secagem ocorra, sendo entdo descarregados a safda. A operagao pode ser encarada mais correctamente como semicontinua pois cada carro necessita de ser carregado e descarregado individualmente antes e depois do ciclo de secagem. O calor é normalmente fornecido por convexao directa embora a energia radiante também possa ser usada. Os secadores de tapete rolante constituem um melhoramento em relacio aos secadores em ttinel porque so verdadeiramente continuos. Os carros individuais so substituidos por um tapete rolante sem-fim ou por uma rede que transporta 0 material himido através do tunel de secagem. Os secadores de tapete rolante permitem um carregamento e descarregamento continuos sendo assim mais adequados para o manuseamento de materiais em quantidades superiores. ‘A curva de secagem caracterfstica de secagem por lotes altera-se consideravelmente quando se usam secadores de tipo continuo. Com oSEC.I OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 101 movimento do material ao longo do percurso de secagem, em operagio continua, como 0 material é sujeito ao ar quente a temperatura e humidade do material est4 continuamente a mudar, o perfodo durante o qual se assume que a taxa de secagem é constante, deixa de o ser neste tipo de secadores, diminuindo com a temperatura do ar, embora a temperatura da superficie do material hémido permanega constante. Assim, 0 gradiente na curva de secagem, para secagem por lotes, no pode ser extrapolado para técnicas de secagem continuas, Sistemas de leito mével Secadores répidos de tabuleiros. O secador rapido de tabuleiros ilustrado na Figura 3.7 € constitufdo por uma prateleira continua, na qual 0 leito de particulas a secar se desloca. Consiste numa série de tabuleiros anulares, girat6rios, dispostos numa pilha vertical em que 0 conjunto roda devagar a 0.1- -1.0 rpm. O ar aquecido circula sobre os tabuleiros com 0 auxilio de ventoinhas colocadas no centro da pilha. A massa himida é alimentada através da parte superior do secador e elevada por um excéntrico estacionério. Apés cerca de sete oitavos de uma revolugao completa o material em secagem é empurrado através de ranhuras radiais para o tabuleiro inferior aonde é outra vez espalhado e nivelado. A transferéncia do material de uma prateleira para a outra fica completa apés uma volta. O processo repete-se em todos os tabuleiros até que o material é descarregado no fundo do secador, Como o material estd continuamente a ser exposto ao ar renovado a taxa de secagem é consideravelmente mais rapida do que nos secadores de tunel. Secadores de bacia. Os secadores de bacia so secadores de leito mével do tipo indirecto que podem funcionar & pressio atmosférica ou sob Pona.deenvada ‘aquecmerto pose er cola oe sar ott as espocheayer Se soagem ce ltnite Sut te Prater Sipe use 8 ‘Temperatura Fi. 3.7 Secador do tipo répido de tabuleiros.102 SECAGEM. CAP.3 vacuo sendo normalmente usados para secar lotes pequenos de pastas ou magnas. O secador € constitufdo por uma bacia pouco funda, revestida, de forma circular com um didmetro entre 0,9 a 1,8 metros e uma profundidade de 0,3 a 0,6 metros, com um fundo plano ¢ lados verticias. O calor € fornecido por vapor ou Agua quente. Existe um conjunto de raspadores rotativos que revolvem © material devagar raspando a massa himida que aderiu As paredes expondo superficies novas ao contacto com os lados aquecidos e com o fundo. ‘A secagem na bacia A pressfio atmosférica permite que a humidade se escape, enquanto que nos secadores de vécuo, como a bacia estd completamente fechada os solventes so recuperdveis caso os vapores libertados passem por um condensador. O material seco é descarregado através de uma portinhola no fundo da bacia Sistemas de leito fluido Quando um gas atravessa verticalmente um leito de particulas sélidas a uma velocidade superior A velocidade de sedimentagio das particulas mas inferior A velocidade de transporte pneumstico, os sélidos flutuam ficando parcialmente suspensos na corrente do g4s. A mistura resultante, dos s6lidos € do gas, comporta-se como um liquido e dos s6lidos diz-se que estio fluidizados. As particulas s6lidas so continuamente apanhadas em remoinhos caindo num movimento aleatério semelhante & ebulicao. A mistura g4s-s6lido tem um Angulo de repouso de zero graus procurando 0 seu prdprio nivel e adquirindo a forma do contentor onde est contida. Esta técnica de fluidizagdo € eficaz para a secagem de granulados pois cada particula esté completamente rodeada pelo gas de secagem. Para além disso, a mistura intensa entre os s6lidos ¢ 0 gas leva a que se criem condigdes uniformes de temperatura, composico e disperso do tamanho das particulas no leito. A secagem de granulados para comprimir em leito fluido apresenta vantagens sobre a secagem destes em tabuleiros*. Geralmente, os granulados para compressio tm tamanhos de particulas adequados a uma boa fluidiza No entanto, os granulos nao podem estar td molhados que fiquem agregados Uns aos outros durante a secagem e que o produto seco nao seja fridvel para nao produzir um nimero excessivo de particulas de reduzidas dimensdes por atrito. Verifica-se que 0 secador de leito fluido apresenta vantagens quanto & eficiéncia térmica, entre duas e seis iperior A de um secador de tabuleiros. (A eficiéncia térmica é 0 quociente entre a energia minima A entrada, necesséria teoricamente para secar um material e, a entrada de energia real necesséria pelo secador). O secador de leito fluido tem revelado ser significativamente mais rapido do que 0 secador de tabuleiros, quer a secar, quer no manuseamento dos materiais. Para se evitarem riscos de explosio, os secadores de leito fluido so equipados com dispositivos de ligagao & terra para escocamento da electricidade estatica. 10. vezesSEC.1 OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 103 Tipos de secadores de leito fluido. Os secadores de leito fluido usados na indtistria farmacéutica sto de dois tipos, verticais ou horizontais. A Figura 3.8 apresenta um secador vertical de leito fluido. A corrente de ar para fluidizagao € produzida por uma ventoinha montada na parte superior do equipamento. O ar € aquecido até & temperatura requerida deslocando-se na vertical, atravessa 0 material hiimido, 0 qual esté contido na camara de secagem montada com um suporte em rede no fundo, 0 débito € ajustado, enquanto que o filtro de saco montado no cimo da camara do secador evita a Fig. 3.8 Granulador-secador de leito fluido: 1) contentor do produto, 2) ventoinha, 3) préfiltro de entrada de ar, 4) aquecedor do ar (por vapor ou electricidade), 5) atomizador para 0 liquido de granulagdo, 6) filtros de saco, 7) borboleta para controlo do volume do ar, (Cortesia da Acromatic AG.)104 SECAGEM CAP.3 libertagiio de particulas finas. A unidade descrita é um secador do tipo descontinuo sendo a cdmara de secagem removivel da unidade para permitir a carga e a descarga do material. As capacidades de secagem variam entre 5 e 200 kg e, 0 tempo médio de secagem é de cerca de 20 a 40 minutos. Devido ao tempo de secagem reduzido e A movimentagao continua da mistura no secador, nao se produzem zonas quentes podendo empregar-se temperaturas superiores as que siio usadas frequentemente nos secadores de carro. A unidade apresentada na Figura 3.8 é concebida para a preparaco directa de granulados para compressio ou, para a secagem de granulados produzidos por via himida’. Quando a unidade é usada como granulador, os ingredientes secos sio colocados na cAmara e fluidizados enquanto o liquido de granulagao € disperso sobre o leito fazendo com que as particulas se aglomerem em granulos. No fim do ciclo de granulagao, os grdnulos so secos por aquecimento do ar de fluidizagao. Um secador em continuo € mais adequado do que 0 descontinuo para a secagem de grandes volumes de materiais. Um secador de leito fluido deste tipo, adequado para uso farmacéutico, consiste num secador horizontal de tapete rolante vibrat6rio como é apresentado na Figura 3.9. O ar aquecido é introduzido dentro da cAmara debaixo do tapete rolante vibrat6rio, atravessando no sentido ascendente a superficie perfurada ou com ranhuras através do leito dos sélidos fluidizados, para uma manga de exaustio. Devido a vibragdo, é mantido em qualquer zona de secagem um leito fluidizado de densidade e volume uniformes. O tempo de residéncia em qualquer zona de secagem € controlado pelo comprimento da zona, a frequéncia e a amplitude da vibragio e pelo uso de barreiras. O secador pode ser dividido em zonas diferentes com controlo independente do fluxo do ar e da temperatura, para que a secagem possa ter lugar a uma taxa de secagem maxima desejavel em cada fase, sem sacrificio da eficiéncia da secagem ou da degradagiio de materiais termo-sensiveis. Os secadores variam em largura entre 0,3 a 1,5 metros e em comprimento entre 3 a 15 metros com espessuras de leito de 7,5 centimetros. A capacidade do secador esti Veronese Ar gels okt pores Purga do uct de a de exaustb0 Aimentador ‘bratino 3.9 Secador de leito fluido horizontal com transportador vibratério. (Cortesia da Jeffrey Manufacturing Company.)SEC. COPERAGGES UNITARIAS EM FARMACTA 105 limitada somente pelo tempo de retengo devido a velocidade do tapete rolante que varia entre 1,5 a 7,5 metros por minuto. Em operades farmacéuticas a capacidade de secagem pode atingir 1 a 2 toneladas por hora. Sistemas pneumiticos Secadores por atomizagio. Os secadores por atomizagio diferem da maioria dos outros secadores pelo facto de que s6 usam materiais fluidos, tais como solugdes, magmas e pastas finas. O fluido € disperso como gotas finas numa corrente de gas quente onde se evaporam rapidamente antes de atingirem a parede da cdmara de secagem. O produto seco, em pé fino, é transportado por uma corrente de gas caindo por gravidade num sistema colector. Quando as goticulas do liquido entram em contacto com o gas quente atingem rapidamente uma temperatura ligeiramente acima da temperatura do bulbo huimido do g4s. O liquido a superficie evapora-se rapidamente, sendo substituido por uma camada de material seco. Com a continuagao da secagem 0 liquid contido no interior do material difunde-se através desta crosta formada. A difusio do Kiquido apresenta uma taxa muito mais lenta do que a taxa de transferéncia de calor através da superficie para o interior do material. O aumento da temperatura resultante leva a que 0 Iiquido por baixo da superficie se evapore a uma taxa bastante mais répida daquela a que se pode difundir para a superficie. Consequentemente, a pressao interna faz. com que a goticula aumente de volume e a crosta torna-se mais fina permitindo uma difusdo mais répida. Se a crosta for pouco eldstica ou impermeavel rompe-se produzindo fragmento da esfera original. Assim, 0 material seco por atomizacio consiste em esferas intactas, esferas com a superficie danificada ou fragmentos de esferas. Existem muitos tipos de secadores por atomizagao, cada qual concebido para um determinado material a ser seco e, de acordo com as caracteristicas do produto. Um exemplo é apresentado na Figura 3.10. Todos os secadores por atomizagao so constituidos pelos componentes seguintes: sistema distribuidor da alimentagao, atomizador, fornecedor de ar quente, cimara de secagem, separador s6lido-gas e sistema para recolha do produto. A entrada, o material € injectado no atomizador por accdio da gravidade ou através do uso de uma bomba adequada. A taxa de alimentago é ajustada por forma a que cada goticula de liquido atomizado esteja completamente seca antes de entrar em contacto com as paredes da camara de secagem e que, mesmo assim, 0 p6 seco resultante nao se encontre sobreaquecido no proceso de secagem. A taxa de alimentagio é determinada por observacdo da temperatura do ar de safda e por inspecgao visual das paredes da camara de secagem, Se a temperatura do ar de entrada permanecer constante, uma diminuigdo na alimentagao do liquido reflecte-se por um aumento na temperatura do material saida. Taxas de alimentagio excessivas conduzem ao abaixamento da temperatura de saida e finalmente & acumulagao do material sobre as paredes da camara, Os atomizadores destes secadores podem ser de trés tipos bisicos: atomizadores pneuméticos, atomizadores de pressio e atomizadores de disco giratério. Para os atomizadores pneumdticos, de dois fluidos ou, de gés atomizado, o lfquido de alimentagio é dividido em goticulas por um jacto de ar106 SECAGEM CAP.3 Fig, 3.10. Secador por aspersio: 1) tanque de alimentagdo, 2) atomizador centrifugo, 3) cdmara de secagem, 4) filtro de entrada de ar, 5) ventoinha para fornecimento de ar, 6) aquecedor do ar, 7) canal de entrada tripla, 8) dispersor ajustével, 9) ventoinha de arrefecimento de ar, 10) edmara para recolha do produto, 1) ciclone colector do produto, 12) ventoinha de exaustio, (Cortesia de Nichols Engineering & Research Corp.) ou outro gis a alta velocidade. Os atomizadores pneumiticos so usados para produzir pequenas particulas e para atomizar Ifquidos mais viscosos do que aqueles que podem ser usados nos atomizadores de presstio. O atomizador pneumitico, no entanto, necesita de mais energia do que os outros tipos de atomizadores para que as goticulas atomizadas tenham © mesmo tamanho O liquido de alimentacao € distribuido por atomizadores sob pressiio elevada (até 7000 psi) dividindo-se quando entram em contacto com 0 ar ou por impacto sobre outro jacto ou sobre um prato fixo. Nos atomizadores de disco giratério 0 liquido alimentado para o centro de um disco giratério rapido (3000 a 50 000 rpm) sendo a forga centrifuga a causa da divisdo do Iiquido em gotas. Os atomizadores de disco girat6rio tém grande aplicagilo na secagem por atomizagio de produtos farmacéuticos devido 2 sua capacidade para funcionarem com todos os tipos de liquidos de alimentagao, incluindo os liquidos de viscosidade elevada ou pastas de particulas que provocariam oclusio noutros atomizadores. O ar quente de secagem é obtido por passagem de uma corrente de ar sobre um permutador de calor. O calor pode ser fornecido por vapor, por queimadores directos ou indirectos. A fonte de calor mais usada em unidades de laboratério € a clectricidade ou 0 gas. O uso de vapor ou de queimadores indirectos é preferivel na secagem por atomizagao dos materiais pois 0 seu uso evita a contaminagao do produto a secar com os produtos da combustao. A separagao do produto sélido a partir do gas efluente € conseguida normalmente por meio de um separador de ciclone conhecido como colector primario, O produto seco recolhido neste ponto € conhecido como produto do ciclone. Qualquer pé deixado no ar pode ser removido por meio de um filtro colector de saco ou um suporte htimido para evitar a poluigao do ar. O produtoSEC. OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA 107 que atinge as paredes da cimara de secar, produto da camara, é recolhido no fundo desta, Este produto da camara é normalmente mais grosso e est sujeito um aquecimento mais prolongado devido ao aumento do tempo de retengao, do que 0 produto do ciclone. O produto final seco € normalmente a mistura de ambos os produtos da c4mara e do ciclone. Secagem ou congelamento por aspersiio de matérias-primas. A secagem por aspersao é bastante util na indtstria farmacéutica devido a rapidez da secagem e & forma tinica do produto final. Existem trés aplicagdes principais para os processos de secagem por aspersio: (1) secagem de materiais termo-sensfveis, (2) alteragio da forma fisica dos materiais para uso na produgdo de comprimidos ¢ de c4pulas e (3) encapsulacdo de particulas sélidz e liquidas. ‘A secagem por aspersio pode ser usada para secar materiais que sio sensiveis ao calor e/ou oxidagao sem os degradar mesmo quando a temperatura do ar usado 6 elevada. O liquido de alimentagao ¢ disperso em goticulas que so secas em segundos devido A sua elevada drea de superficie em contacto com 0 gis de secagem. O produto é deixado a arrefecer por vaporizagaio do Kquido envolvente ¢ algum sobreaquecimento do produto seco é evitado por remocao répida da zona de secagem. ‘A secagem por aspersio € titil para modificagio dos materiais para uso em formulagdes de comprimidos e de cApsulas pois 0 processo de secagem altera a forma, o tamanho e a densidade do produto seco. As particulas esféricas produzidas escoam normalmente melhor do que 0 mesmo produto seco por técnicas convencionais porque as particulas sio mais uniformes em tamanho e a forma apresenta menos arestas agucadas. A forma esférica apresenta a menor rea de superficie possivel e, consequentemente, minimiza a retengio de ar entre as particulas. A melhoria no escoamento e, a reducao da retengao de ar, tornam o material seco por aspersio mais adequado para 0 uso na produgao de comprimidos ou cApsulas. A forma esférica da particula é conseguida por secagem por aspersdio quer da solugdio do material ou da pasta de particulas numa solugdo saturada do mesmo material. No tltimo caso, a configuragao da particula suspensa é arredondada por deposigaio do material em solugao. Um exemplo de um material seco por aspersdo usado frequentemente como excipiente de compressao é a lactose. A secagem por aspersao tem-se revelado extremamente titil no revestimento € encapsulacio de sdlidos ou de liquidos. As particulas sélidas sao revestidas por secagem por aspersdo de uma suspensio do material numa solugio do agente de revestimento. Com a evaporago do solvente © material de revestimento envolve as particulas suspensas conferindo-Ihes determinadas caracteristicas permitindo, por exemplo, mascarar 0 sabor e o cheiro, melhorar a estabilidade e, por utilizago de um revestimento entérico permite modificar a libertagdo do firmaco. Os Iiquidos oleosos podem ser encapsulados por emulsificacdo em Agua com a ajuda de uma goma, tal como a goma arabica ou 0 amido e, secagem por aspersdo subsequente. Este processo é usado para a preparaciio de leos aromaticos «secos».108, SECAG CAP.3 Para encapsula¢do de particulas sdlidas e como alternativa & aspersiio por secagem pode-se recorrer & aspersio por arrefecimento ou aspersio por congelagao. O processo consiste em suspender as particulas num material de revestimento fundido bombeando a pasta resultante para o secador por aspersio dentro do qual circula ar frio. As goticulas da pasta congelam ao entrar em contacto com 0 ar sendo colectadas da mesma maneira que 0 produto seco por aspersiio, Os agentes de revestimento empregues siio normalmente materiais de baixo ponto de fusio tal como as ceras. O processo de congelamento requer uma raziio muito mais elevada de material de revestimento do que a secagem por aspersao porque o material de revestimento fundido constitui a fase liquida. Revestimentos por congelacdo so usados sobretudo para mascarar o sabor de alguns férmacos em formulagdes de libertag’o modificada, Secadores instantaneos. Numa secagem instantinea a massa s6lida com humidade est suspensa, num estado de divisdo fina, numa corrente de ar a uma velocidade (900 a 1800 metros por minuto) e temperatura (150° C a 700° C) elevadas. As particulas dispersas podem ser transportadas na corrente de ar para um moinho de impacto ou, 0 escoamento pneumitico pode reduzir © tamanho das particulas de um material fridvel. O atrito resultante, expde superficies novas permitindo uma secagem mais rapida. A matéria seca é finamente dividida passando através de um canal com uma abertura suficientemente pequena para manter as velocidades do ar desejadas. O sélido seco é recolhido por um ciclone separador a que se segue um saco colector ou uma escova htimida. Assim, 0 secador instantaneo é um exemplo de um sistema de secagem em co-corrente, processo de secagem é designado por secagem instantanea porque o tempo de secagem é extremamente reduzido, A temperatura do ar de secagem pode descer de 700° C a 315° C em dois segundos ¢ a 180° C em somente 4 segundos. A temperatura do sélido seco pode ser mantida a 40° C, ou menos. 0 ciclo de secagem em muitos secadores instantineos ocorre numa unidade Gnica (transportador de tapete rolante de fase tinica). As unidades multifésicas sao usadas na secagem de sélidos que tém teores de humidade elevados, bem como quantidades elevadas de dgua de hidratagao. A Figura 3.11 ilustra uma unidade com duas fases em que a secagem parcial ocorre na primeira unidade sendo completada no secador de tapete rolante pneumético. Noutras unidades algum do material seco é misturado com o material hiimido que entra tornando-o mais facil de moer. Métodos de secagem especializados Liofilizadores. Muitos produtos com interesse farmacéutico perdem a sua viabilidade no estado Iiquido deteriorando-se rapidamente quando sio secos ao ar A pressdo atmosférica. Estes materiais podem ser termo- -sensiveis ou podem reagir com o oxigénio. Assim, para serem estabilizados tém que ser desidratados. O material a ser seco é primeiro congelado eSEC.1 OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 109 Venti de aspioe| Fic. 3.11 Secador instantineo de duas fases. (Cortesia de Raymond Diy., Combustion Eng.,. Inc.) depois sujeito, sob vacuo elevado, a calor (fornecido por condugio, radiagio, ou por ambos) de modo a que 0 Iiquido congelado sublime deixando um residuo constituido pelos componentes secos do liquido original. Esses materiais como o plasma sangufneo, soro, antibistico, hormonas, culturas bacterianas, vacinas muitos ingredientes alimentares so desidratados por liofilizagio também conhecida por criosublimagdo. O produto é facilmente redissolvido ou, ressuspenso por adicdo de Agua, técnica conhecida como reconstituigao. A liofilizagao depende do fenémeno de sublimagaio quando a Agua p: directamente do estado sélido (gelo) ao estado de vapor sem passar pelo estado iquido. Tal como € apresentado no diagrama de pressio-temperatura para a 4gua (Figura 3.12), a sublimagio pode ocorrer a presses € temperaturas abaixo do ponto triplo, 4,579 mm Hg absoluto e 0.0099° C. A agua em produtos para liofilizagio contém sélidos dissolvidos dando origem a uma relagio de pressio-temperatura para cada soluto. Nesses casos, a pressio ¢ a temperatura para as quais 0 sdlido congelado vaporiza sem passagem pelo estado liquido designa-se de ponto eutético. A liofilizagao é levada a cabo a temperaturas e pressdes bastante abaixo deste ponto para prevenir que o gelo se funda o que levaria & formag3o de espuma quando o liquido e o sélido se vaporizam simultaneamente. Actualmente, a liofilizagio dos materiais é realizada a temperaturas entre — 10° C e — 40° C e, a presses de 2 a 0,1 mm Hg. A liofilizagdo tem que obedecer a trés requisitos basicos comuns a todos 08 tipos de secagem, Primeiro, a pressio de vapor a superficie do material a ser10 SECAGEM CAP.3 Curva de tusao ‘gua 218 atm ° Pressio (ndo esta a escala) onto triplo Curva de sublimagio 0.0099° 100.00° 374° Ponto Pontode Temperatura trplo ebulgao pacrao critica Temperatura (nao esté a escala) °C) Fic. 3.12 Diagrama esquemético para a pressio e temperatura da égua mostrando as condig&es para as vérias fases (esta figura nao esta desenhada & escala devido & gama alargada de pressies envolvidas). (A partir de Daniels, F.,e Alberty, R. A.: Physical Chemistry. 2.* Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1961, p. 131.) seco tem que ser superior & pressiio parcial da atmosfera envolvente, i. ¢., deverd existir uma pressio de vapor positiva que favoreca 0 processo. Segundo, 0 calor latente de vaporizagao deve ser fornecido ao s6lido a secar por forma a manter a temperatura num valor desejado, quer na superficie, quer no interior do material. Terceiro, deve-se permitir que o vapor libertado seja removido. Os liofilizadores so compostos por quatro elementos basicos: (1) uma camara para secagem de vacuo, (2) uma fonte de vacuo, (3) uma fonte de calor ¢ (4) um sistema para a remogao do vapor. A camara para a secagem de _viicuo € normalmente concebida para funcionamento por lotes e, assim, pode ser comparada a um secador de prateleiras de vacuo. Tém sido concebidas camaras de secagem com um mecanismo especial de entrada e safda do material para se conseguir um funcionamento continuo. O vacuo é obtido por bombas, ejectores de vapor, ou uma combinacao dos dois. O calor é fornecido por condugio ou radiagio, ou por ambos. Para a remocdo do vapor de agua, podem ser usados trés métodos diferentes: condensadores, exsicadores e bombas. O vapor de Agua € removido da camara de secagem e condensado na forma de uma camada fina de gelo numa superficie permutadora de calor no condensador. O gelo & removido intermitentemente por fusio com um liquido aquecido que circula através do condensador ou, no caso de funcionamento em continuo, por intermédio de laminas raspadoras. Materiais exsicantes liquidos ou s6lidos sioSEC. OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA ut usados frequentemente na remogio inicial do vapor para melhorar a eficiéneia das bombas removendo 0 vapor de gua. Geralmente, as laminas raspadoras 08 exsicantes so usados na liofilizagdio de grandes quantidades de produtos biolégicos (ex. soro, penincilina), no sendo normalmente usados na preparagao de formas farmacéuticas. Secagem por microondas. O uso de energia na gama das microondas para secagem de sélidos representa um afastamento radical das técnicas convencionais de secagem. Em vez de aplicar calor externamente a um material, a energia, na forma de microondas, é convertida em calor interno por interacgo directa com © material, o qual € seco rapidamente. Oefeito de secagem € produzido por interacgtio de um campo eléctrico oscilando rapidamente (915 ou 2450 MHz) que polariza as moléculas e os i6es do material. O campo impSe uma ordem as moléculas orientadas a0 acaso. Como 0 campo inverte a polaridade, ao relaxar permite que as moléculas voltem & sua orientagio aleat6ria inicial libertando a cnergia potencial armazenada na forma de energia cinética, ou calor. A interaccio do campo oscilatério com os ides causa colisdes, do tipo das bolas de bilhar, com moléculas nao ionizadas sendo a energia de impacto convertida em calor Para um dado material, a sua estrutura molecular e iGnica, afecta a sua capacidade para ser seco, tal como esté reflectido na equagao seguinte que permite a conversdo da energia em aquecimento por microondas’: P=KiE'’ tan 8 = kfEe” (Eq. 9) tem que, P € a energia desenvolvida (watts/unidade de volume), k é uma constante, f € a frequéncia da radiagio, E- é a forca do campo eléctrico (volts/unidade de distancia), =’ & a constante dielétrica relativa do material a ser aquecido, tan § & a tangente de perda, ou factor de dissipacao do material ¢ ” €0 factor de perda do material igual ao produto ean 8 Na secagem por microondas a transferéncia da massa é sobretudo 0 resultado do gradiente de pressiio devido & formagao répida de vapor dentro do material, i, e., a maior parte da humidade € vaporizada antes de deixar o material. Assim, a humidade ¢ mobilizada na forma de vapor em vez de liquido ¢ 0 seu movimento para a superficie pode ser extremamente répido porque no depende dos gradientes de concentragao da massa ou, das baixas taxas de difusio do liquido. Os secadores industriais de microondas s’io normalmente de tipo continuo, de Ieito imével, colocando-se os materiais a secar sobre as telas do tapete rolante transportador deslocando-os através do gerador de microondas. Geralmente, € usada uma corrente de ar quente simultaneamente com as microondas para retirar a humidade libertada a partir da superficie do material a ser seco. Muitas vezes, 0 tratamento com microondas é usado nas tiltimas fases da secagem do ar quente (0 segundo perfodo de quebra na Figura 3.3) para retirar a restante porgdo do solvente, reduzindo o tempo total de secagem em 50%, ou mais.2 SECAGEM CAP.3 As microondas podem ser usadas para a secagem de materiais usados no fabrico de medicamentos a temperaturas ambiente baixas evitando-se que as temperaturas & superficie dos materiais sejam elevadas, com formagio de uma crosta e€ migraciio do soluto. A secagem por microondas em vacuo, a baixa pressio (1 a 20 mm Hg) e, a temperatura moderada (30 a 40° C) pode ser usada para a secagem de materiais termolabeis, tais como, vitaminas, enzimas, proteinas e aromas. O aumento do custo da energia provocou um grande interesse na secagem por microondas. As microondas actuam directamente sobre o solvente sem que a energia seja usada para aquecer o ar, as paredes do secador, do tapete rolante ou dos tabuleiros, tornando o uso de energia extremamente eficiente e a poupanca de energia até 70%, como se tem verificado em instalagdes industriais. Referéncias 1, Zimmerman, ©. T., and Lavine, 1: Psychrometric Charts and Tables. Industrial Research Service, Dover, NH, 1945. 2. Perry, R. H., and Green, D. W.: Perry's Chemical Engineers’ Handbook. 6th Ed. McGraw-Hill, New York, 1984, 3. Bone, D. P.: Food Prod. Devel., 3:81, 1969. 4. Callahan, J. C., ef. al.: Drug Devel. and Industrial Pharmacy, 8:355, 1982 5. Rockland, L. B., and Nishi, S. K.: Food Technol. 34:42, 1980, 6. Scott, M. W., et. al.: J. Pharm Sci., 52:284, 1963. 7, 8 Kuelling, W., and Simon, E. J.: Pharm. Technol. Int., 3:29, 1980. Nuemberg, E.: Acta Pharm. Technol., 26:39, 1980, ransfer, 15:897, 1972, 9. Lyons, D. W., and Hatcher, J. DJ. Heat Mass Referéncias gerais Copson, D, A.: Microwave Heating. 2nd Ed. Avi Publishing, Westport, CT, 1975, Encyclopedia of Chemical Technology. Vol. 8. 3rd Ed. John Wiley and Sons, NY, 1979, p. 75. Goldblith, S. A., et, al. (eds.): Freeze Drying and Advanced Food Technology. Academic Press, NY, 1974. Keey, R. B.: Introduction to Industrial Drying Operations. Pergamon Press, Elmsford NY, 1978. Kunii, D., and Levenspiel, O.: Fluidization Engineering. John Wiley and Sons, NY, 1969. Masters, K.: Spray Drying Handbook. 3rd Ed. Halsted Press, NY, 1979. McCabe, W. L., and Smith, J. C.: Unit Operations and Chemical Engineering. 4th Ed, McGraw Hill, NY, 1985. Mellor, J. D.; Fundamentals of Freeze Drying. Academic Press, NY, 1979. Perry, R. H., and Green, D. W.: Perry's Chemical Engineers’ Handbook. 6th Ed. McGraw-Hill, NY, 1984, Section 20, ‘Treybal, R. E.: Mass Transfer Operations. 3rd Ed. McGraw-Hill, NY, 1979. Williams-Gardner, A.: Industrial Drying. The Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio, 1971 Vanecek, V., Markvart, M., and Drbohlaay, R.: Fluidized Bed Drying. Leonard Hill Books, London, 1966,Compressao e Consolidagao de Sdélidos em P6 KEITH MARSHALL Ao contrario de outros estados fisicos da matéria, os s6lidos na forma de P6, sfio heterogéneos pois s4o constituidos por particulas individuais de tamanhos e formas variadas com imtersticios cheios de ar distribufdos alcato- riamente. Por esta razdio, é quase impossvel caracterizar completamente estes. sistemas complexos em termos de propriedades fundamentais. No entanto, o entendimento sobre os pés tem vindo a aumentar permitindo qualificar e quantificar factores importantes que um utilizador na indiistria nfo pode ignorar. As propriedades referidas podem ser encaradas a dois niveis, aquelas associa das com as particulas individuais e aquelas propriedades caracterfsticas do granel. Compactagao dos pés é 0 termo usado para descrever a situacao em que 08 pés siio submetidos a uma forga mecdnica. Na indiistria farmacéutica os efeitos dessas forgas sao particularmente importantes na produgdo de comprimidos e de ganulos, durante o enchimento de c4psulas de gelatina dura e no manuseamento habitual de pés. O processo fisico de compactagio pode ser definido como a compressio € consolidagao de um sistema bifasico (p6 e gés) quando é aplicada uma for A compressio traduz-se por uma redugo do volume do granel, como resultado do deslocamento da fase gasosa, enquanto que, a consolidacdo tem como resultado o aumento da forga mecdnica do material devido a interacgées particula- -particula. 41314 comp! 0 E CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM PO CAP. 4 Interface sélido-ar Os dtomos ou os ides & superficie de qualquer superficie de uma particula sélida esto expostos a distribuigdes diferentes de forgas de ligagao intramole- cular intermolecular diferentes daqueles Atomos ou ides existentes no seio dessas particulas. Tal como se apresenta na Figura 4.1, & superficie de um sélido existem forgas moleculares atractivas, que se manifestam a distincias reduzidas e que nao esto compensadas. Este facto esté na origem daquilo que se denomina energia livre de superficie do sdlido a qual é responsével pela inte- raccdo entre particulas e entre a particula e o seu ambiente, Muitos fenémenos importantes, tais como, adsorgao, coesio ¢ adesio, velocidade de dissolugao ou ctistalizacao sao reflexo desta propriedade fundamental de todos os sélidos. Fic. 4.1 Diagrama da distribuigdo das forcas de atracgio entre os ides ou os stomos, que constituem um sélido, nomeadamente as que se manifestam & superficie. Devido a estas ligagdes nao compensadas 2 superficie dos sélidos, as particulas que se aproximam suficientemente sao atrafdas, tendendo a ligarem-se entre si. A esta atraccao entre partfculas semelhantes chama-se coesdo. Por outro lado, quando se aproximam de outros tipos de particulas ou superficies SOlidas e so atraidas para elas dio origem a um fenédmeno que se chama adesio, Estas atracgées realgam uma propriedade intrinseca dos ps em granel: resisténcia ao movimento individual das particulas quando submetidas a forcas externas, Este fenémeno influencia varias operacdes, tais como, 0 escoamento nas tremonhas ou nos alimentadores de méquinas, 0 movimento nos misturadores e a compressao para produzir granulados ou comprimidos. A resisténcia total ao movimento relativo das particulas pode ser afectada significativamente por outros dois factores. Primeiro, muitos pds com interesse farmacéutico desenvolvem electricidade estatica, especialmente quando submetidos a fricgdio interna, embora 0 contacto entre as particulas € a sua sepa- taco so os tinicos pré-requisitos para que 0 fenémeno ocorra. A carga desenvolvida depende do material envolvido e do tipo de movimento que se verifica no granel. Normalmente as forgas clectrostiticas so relativamente pequenas mas, podem ser significativas, pois actuam a uma maior distancia do que as forcas moleculares. O segundo factor a considerar € a presenga de uma camada de Agua adsorvida & superficie das particulas a qual reduz a possibilidade deSEC.I OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 15 formagao de cargas electrostaticas ao proporcionar um meio condutor para a dissipagdo dessas cargas. No entanto, quando as particulas se aproximam suficientemente entre si estes filmes de 4gua podem formar pontes Ifquidas que tendem a manter as particulas juntas devido a efeitos de tensio superficial em consequéncia do aparecimento de uma pressio capilar negativa Angulos de repouso Embora as contribuigdes de cada um destes factores nao possam ser sempre distinguidas, existem técnicas simples para a medigao da resisténcia que as particulas opdem ao movimento. Por exemplo, uma dessas técnicas consiste na determinago do Angulo de repouso, 6, de um determinado pé que pode ser calculado recorrendo-se 4 equacao seguinte: tan p= 4.1) definindo-se como 0 Angulo maior que se obtém entre uma superficie de um pé em granel, que se dispde na forma de um cone (sendo h a altura desse cone) e 0 plano horizontal (representado por metade do didmetro, D, desse cone), como se apresenta na Figura 4.2a. Este tipo de testes permite ficar-se com uma nogio qualitativa dos efeitos de coesdo interna e de fricc&o entre as particulas de um 6 submetidas a uma pressdo externa reduzida, tal como ocorre numa mistura de pés dentro de uma matriz de compressao ou durante as operagées de enchimento de capsulas. Os métodos que permitem determinar 0 Angulo de repouso dinamico sao preferiveis aos outros, uma vez que traduzem melhor uma situa- do de produg’o em que o pé estd em movimento. LZ —S a — b FiG. 4.2. Medigio do angulo de repouso dinamico, , definido a partir das dimensées de um leito de p6 disposto em forma de cone (Fig. a), em que, tang é igual ao dobro da altura do leito de pé, h, dividida pelo seu didmetro, D. As Figuras «b» e «c» representam dois dos métodos de medigao: cilindro rotativo ¢ caixa inclinada, respectivamente.H16 COMPRESSAO E CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM PO capa Para a execugio de um teste dindmico pode-se recorrer ao uso de um recipiente cilindrico perfurado, cheio até meio com o pé em anélise estando um dos lados fechado com um prato transparente. O cilindro gira sobre o seu eixo horizontal (Figura 4.2b) até que a superficie do pé caia. A face interna do cilindro é revestida com lixa para evitar que o pé deslize sobre a superficie. No segundo método, uma caixa rectangular é revestida com 0 pO e inclinada cuidadosamente até que 0 contetido comece a deslizar, tal como é mostrado na Figura 4.2c, Valores de «» sio normalmente superiores a 20°, embora Angulos de repouso de um pé até 40° traduzam normalmente uma capacidade de escoamento razodvel. No entanto, para valores superiores a 50° 0 escoamento do pé ocorre com grande dificuldade ou, nao ocorre de todo, Se a medigio do Angulo de repouso dindmico for cuidadosa conseguem-se obter desvios-padrao de cerca de 2% para um conjunto de mediges. Os Angulos de repouso so sensiveis a variagées do tamanho das particulas, & distribuigdo do tamanho das suas particulas e, ao teor em humidade do p6, proporcionando assim, um meio répido para detectar variages entre lotes. Velocidade de escoamento Por outro lado, a resisténcia ao movimento das particulas, especialmente para grinulos pouco coesivos, pode ser determinada por medigao da sua velocidade de escoamento, Q, fazendo-se passar através de um orificio circular (uma matriz de compressio, por exemplo) adaptado a um contentor cilindrico, uma determinada quantidade de material durante um certo perfodo de tempo. Determinages da velocidade de escoamento com misturas de fracgdes com tamanhos diferentes do mesmo material podem ser importantes pois, em muitas circunstancias existem proporgées éptimas que permitem obter um escoamento maximo, tal como se mostra na Figura 4.3. Repare-se que para este sistema, quando a fracgdo de particulas de menores dimensdes («finos») ultrapassa os 40% da mistura, verifica-se um decréscimo rapido na velocidade de escoa: mento da mesma’. O indice de compressibilidade, /, de um material calculado pela equacio seguinte dé uma indicagio adequada da facilidade com que esse material pode ser induzido a escorrer: (Eq. 2) Yo em que, v, € 0 volume ocupado por uma amostra do pé apés ser submetida a um certo ntimero de batimentos padronizados e vg € 0 volume inicial antes da amostra ter sido submetida a esse tratamento. Valores de «I» inferiores a 15% reflectem normalmente um escoamento facil das particulas da amostra, enquanto que, valores superiores a 25% indiciam um escoamento dificil.SEC.I OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 17 20% 00} Taxa de escoamanto (ginin) cool 25 a5 35 a 6 fino (% min) FiG. 4.3. Efeito da quantidade de «finos» sobre 0 escoamento de misturas de granulos com um didmetro médio de 0.561 mm: (A) 0.158 mm, (#) 0.09 mm, () 0.059 mm e (@) 0.048 mm. (Segundo Jones'. Reproducdo autorizada.) Relagées massa-volume Volume Embora a massa de uma amostra de um p6 a granel possa ser obtida com grande preciso, a determinagao do volume que essa amostra ocupa é mais dificil de obter ao contrério do que possa parecer. O problema principal pde-se em definir com preciso o volume do pé a granel, tal como pode ser observado na Figura 4.4, pois uma particula pode conter ar em tr@s tipos de cavidade — espacos abertos A superficie da particula devido a rugosidade da sua superficie; — espagos fechados dentro da particula, isto €, que nao se encontram & superficie da particula; — espacos entre as particulas do material ames Fic. 4.4 Diagrama apresentando varios espacos inter e intraparti- culas preenchidos com ar num leito de p6,118. COMPRESSAO E CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM PO CAP. 4 Assim, pelo menos trés interpretagdes do «volume de um pé» podem ser apresentadas: — volume verdadeiro, v,, definindo-se como o volume total das parti culas sdlidos excluindo-se todos os espacos superiores as dimensdes moleculares e que possui um valor caracteristico para cada material; volume dos granulos, volume da particula, v,, que se pode definir como © volume acumulado ocupado pelas particulas, incluindo-se todo 0 volume intraparticula mas, excluindo-se 0 volume entre as particulas. O limite para a definicdo do que se entende por espaco entre as particulas ou, da particula, pode ser interpretado de maneira diferente. Assim, a interpretagdo do volume depende do método usado para a sua determinagio; — volume do granel, v,, © volume total ocupado pela massa do pé quando submetida a um determinado empacotamento que existe quando da medigao. Assim, a interpretago do volume depende do método. Quando se estudam fendmenos que levam a uma mudanga de volume do material pode ser importante considerar 0 volume v da amostra, sob determinadas condigdes experimentais relativamente ao volume verdadeiro v,. O volume relativo (v,), grandeza adimensional, pode ser definido como se segue: vO (Eq. 3) O volume relativo diminui, tendendo para a unidade, A medida que todo © ar seja eliminado do p6. Este fenémeno ocorre durante a formacao de um comprimido quando da compressao dos materiais que o compoem. Em certos casos, os espacos presentes no p6 podem ser mais significativos do que a componente s6lida. Por exemplo, uma rede de poros constituida por capilares finos pode ser respons4vel pelo aumento da velocidade com que um liquido de dissolug&o penetra nos comprimidos, traduzindo-se por um aumento da velocidade de desintegragio dos mesmos. Por essa razio um. segundo valor adimensional, dado pela razio entre 0 volume total dos poros, v,.. € © Volume do material a granel é frequentemente usado para controlar a progressao de um processo de compressio. Esta raziio v,/v, € conhecida como a porosidade (E) do material: (Eq. 4) Assim, a porosidade vem: A porosidade é frequentemente expressa em termos de percentagem: e=to0.[1-] (Eq. 5)SEC.1 OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 19 Por exemplo, um comprimido cilindrico com 10 mm de diémetro e 4 mm. de espessura, com uma massa de 480 mg foi preparado a partir de um material com uma densidade verdadeira de 1.6 gem, sendo 0 volume do granel «v,> calculado de acordo com a equagao seguinte: wo \% 4 x (—o_ 3 (wer) * oem (sendo o volume de um cilindro mrh) = (0.5)?..0.4 = 0.3142 cm) O volume verdadeiro de um sélido pode ser obtido quando a densidade verdadeira é dividida pela massa desse sélido, isto é: 480 0.48 79007 }9= “yg = 03 em? Assim, a porosidade «€» do material é: 100 (1 - 0.9548) = 4.5% Existem algumas técnicas disponiveis que permitem a medigao do volume de amostras de s6lidos. Para além dos métodos de difracgao de raios-X, 0 melhor método para a determinagao do volume real de um material é conseguido com um picnémetro que use hélio. O principio de funcionamento do picnémetro baseia-se na medigao da diferenga de pressao que se verifica entre uma cimara fechada contendo hélio (gs que quando adsorvido por uma particula forma uma camada monolamelar) e um segunda cdmara, contendo a amostra, a qual tem o seu volume diminufdo quando tem uma amostra do material em andlise, Na Figura 4.5 apresenta-se um esquema representando um picnémetro. Durante a medig&o, 0 volume do sistema varia quando se acciona um pistio atingindo-se uma pressio constante pré-determinada a qual é medida através de um detector de pressiio no qual se incorporou um contacto eléctrico integral. O movimento do pistéo, U, necessério para se atingir esta pressao pré-determinada é representado por uma escala. Este valor depende do volume total do sistema, 0 qual por sua vez é uma fung&io do volume da amostra na célula. 0 picnémetro deve ser calibrado antes de se proceder a aniilise recorrendo-se a um padrio de volume conhecido, v,, (vulgarmente uma esfera de inox). A equagao em que 0 processo se fundamenta é a seguinte: » (U,-UJ (Eq. 6) em que, U;, U2 € U, sio as leituras dos volumes na escala para a célula vazia, com um yolume-padrao € com a amostra do p6, respectivamente.120 COMPRESSAO E CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM PO CAP. 4 Helio Vaile ‘Aimostora £2} Bs views Pistia do volume vave! Fic. 4.5 Diagrama de um picnémetro de hélio usado para a determinacao do volume real de um p6. As posigies varidveis do pistio que mede o volume na célula (U;, Up e U,) sao lidas a partir da escala e, usadas na equagao 6 (ver texto). Por outro lado, pode-se produzir sob pressdo elevada, um compacto de grandes dimens6es 0 qual pode ser encarado como tendo uma porosidade nula. Assim, por medigao rigorosa das suas dimensdes, 0 volume real desse compacto pode ser calculado. O deslocamento de um Ifquido num picnémetro contendo um liquido, princfpio usado quando se recorre a um baldo para a determinagao da densidade absoluta, também pode ser usado mas, a menos que se tomem precaugdes especiais para assegurar que 0 ar nao permanega na amostra, os resultados sio afectados por erro. Por esta razio, os métodos que recorrem a0 deslocamento de um liquido sio mais usados como forma de medigao do volume do granulo, especialmente quando se usam Ifquidos que nao molham o p6 devidamente (ex. certos lfquidos organicos, ou merctirio). wes ( [baci ue motor Fic. 4.6 Diagrama de um dispositivo para a determinago do volume do granel de um pé.SEC.I OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 121 Os volumes do granel podem ser medidos de acordo com varios métodos, nomeadamente despejando-se uma massa conhecida de um liquido numa proveta, ou com técnicas mais sofisticadas que recorrem a processos de empacotamento por batimento ou procedimentos de vibragdo, tal como se apresenta na Figura 4.6. Em todas estas técnicas a reproductibilidade é reduzida, e, a menos que se usem técnicas precisas, os resultados dependem grandemente do método escolhido. Densidade A razo entre a massa (peso) e 0 volume de um material € conhecida como a densidade desse material, Podem-se definir trés densidades diferentes para os pds, baseadas nos quocientes seguintes: M 5,, a densidade verdadeira, lz a densidade do granulo, ° M . vp = Pe tdensidade do granel, em que, M é a massa da amostra. Comparando a densidade p da amostra determinada de acordo com as condigdes do teste, com a densidade verdadeira (por vezes conhecida como densidade te6rica ou real) do material pode-se calcular a densidade relativa, uma quantidade adimensional: _? = (Eq. 7) Durante 0 processo de compressio a densidade relativa aumenta até atingir a unidade, isto €, todos os espagos entre as particulas foram eliminados. Efeito das forgas aplicadas Deformagéo Quando qualquer corpo s6lido é submetido a forcas opostas verifica-se uma alteragao finita na sua geometria a qual depende da natureza da forca aplicada. A quantidade relativa da deformagio produzida por essas forcas é uma quantidade adimensional conhecida como deformacao. Na Figura 4.7, apresentam-se trés tipos de deformagao. Por exemplo, se um cilindro é comprimido por forgas que actuam sobre cada um dos lados desse cilindro, para se obter uma12 COMPRESSAO E CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM PO. CAP.4 A errr tt4 woe eed Fic. 4.7. O diagrama mostra a mudanga na geometria (deformagdo) de um corpo sétido resultando de varios tipos de forga aplicada: deformagao tensil (a), deformagao por compressio (b) € deformagao por corte () diminuigao da altura, AH, desse cilindro em relagio a altura inicial, Hy, (Figura 4.7b) entdo a deformacdo 6 dada pela equacio: AHA (Eq. 8) A razao entre a forga F necesséria para produzir esta deformagao sobre uma drea A é conhecida como tensio 6, isto é: o=HA (Eq. 9) Uma vez que a maioria das misturas de pés contém poros preenchidos com ar, no se deve esperar uma analogia imediata com um corpo s6lido. No entanto, para porosidades reduzidas, quando as forgas aplicadas so elevadas este tipo de estudos proporciona um meio de comparagao util para interpretar observa- experimentais, tal como se demonstra na discussiio que se segue. Compressaio Quando se aplicam forgas mecdnicas sobre uma mistura de pés verifica-se normalmente uma redugdo no volume do granel como resultado de um dosSEC.1 OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 123 efeitos que se apresentam a seguir, Na sequéneia da aplicacdo da forga verifica-se normalmente uma alteraco do empacotamento das particulas do pé e, na maioria dos casos, este é 0 mecanismo principal que explica a redugio do volume do granel no inicio do processo (Figura 4,8). Com 0 aumento da forga, © rearranjo das particulas torna-se mais dificil e, um aumento da compressio provoca uma deformagio dessas partfculas, em maior ou, menor grau. Se por remogio da forga aplicada a deformagio é reversivel, isto é, se 0 material se comporta como borracha, entio esté-se perante uma deformacio eléstica Todos os sélidos apresentam uma componente elastica quando submetidos a uma deformagao externa. Com alguns materiais, tais como o dcido acetilsalict- lico ou celulose microcristalina, a deformacdo eldstica constitui o principal mecanismo de compressdo para a gama de forgas usadas normalmente durante a produgao de comprimidos. Para outros materiais s6lidos, em p6, quando as forcas aplicadas ultrapas- sam 0 seu limite eldstico, ou ponto de cedéncia observa-se uma deformagio que nio € reversivel imediatamente apés a remogdo da forga. A redugdo do volume do granel destes materiais resulta numa deformagao plastica com um escoamento viscoso das particulas as quais so obrigadas a passar entre os espaco: vazios, assemelhando-se 0 processo & moldagem de barro. Este mecanismo No inicio A Se tor listo 48 Diagrama do efeito da forga de compressdo sobre o leito Na descomprossto de po.124 COMPRE! 0 E CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM PG capa predomina cm materiais para os quais a tensao de corte ¢ inferior & forga tensil ou de ruptura (ver Figura 4.7). Quando a tensao de corte é superior ao seu limite de cedéncia, as particulas fracturam-se em vez de se deformarem e, os fragmentos resultantes ajudam a preencher os poros existentes. Este proceso ‘ocorre preferencialmente com particulas de materiais duros e quebradigos (ex. sacarose). A predisposigo de um material para se deformar de uma maneira determinada depende da organizagao dos seus étomos ou moléculas, em particular, da presenga de planos de fractura fracos nessa estrutura, Independentemente do comportamento das particulas maiores, as particulas mais pequenas podem deformar-se plasticamente de acordo com um process conhecido como microesmagamento e a proporcao de pé fino numa amostra, pode assim, ter um efeito significativo. As partes salientes, bastante irregulares, que so removidas das particulas maiores, podem comportar-se também desta forma. Deste modo, a forma das particulas é um factor a considerar. Todos os mecanismos descritos podem contribuir para a redugio do volume do granel de um leito de pé quando este é submetido a uma forga mecé- nica externa. As caracteristicas fisico-quimicas do material a ser estudado determinam a contribuigao de cada um dos efeitos quando a forga de compressdo aumenta. Todos 0s efeitos de deformagio podem ser acompanhados pela quebra e formagao de novas ligagdes entre as particulas, o que leva ao aumento da sua consolidagao 4 medida que as novas superficies dessas particulas so obrigadas a ficar juntas. Aembalagem de pés a granel e 0 enchimento de c4psulas de gelatina dura levam a redugao do volume do granel conseguido custa do reempacotamento e possivelmente de uma pequena deformacao das particulas. Por outro lado, durante processos como a compressao, a extrusdo ou a compacta¢ao de particulas por rolos, os quais envolvem forgas de compressao elevadas, reempacotamento, deformagao elastica e fractura podem ocorrer simultaneamente. Alguns processos de deformagio (por exemplo deformagdo plastica) sdio dependentes do tempo ocorrendo a varias velocidades durante a sequén- cia de compactagio e, consequentemente uma mistura para compressio nunca esté num estado de equilibrio entre a tensio aplicada e a deformagao obtida durante a compressao. Isto significa que a velocidade a que a carga é aplicada e, removida, pode ser um factor critico para materiais em que a dependéncia do tempo é importante, particularmente se um s6lido plistico rapidamente comprimido ou descomprimido, pode parecer que se fractura. Esta caracteristica permite explicar as falhas na estrutura que ocorre quando se usam alguns farmacos ¢ se aumenta a velocidade da maquina de comprimir. Por outro lado, se 0 tempo em que a forga maxima aplicada aumenta, entio a deformagao plastica pode continuar levando a um aumento da conso- lidago entre as particulas. Este fendmeno tem sido estudado recentemente recorrendo-se, para o efeito, a um simulador de compactagao®. Estes estudos mostraram que a expansdo de acetaminofeno em comprimidos (um material cujos comprimidos laminam facilmente) durante a descompressao é significativa, para além de ser bastante sensivel ao tempo de compressio maxima. Assim, por diminuigo da velocidade das maquinas de comprimir consegue-se ultrapassar este problema.sec.1 OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA, 12s Consolidagao Quando as superficies de duas particulas se aproximam suficientemente (a menos de 50 nm) e, devido as suas energias livres de superficie, geram-se forcas de atraccao fortes entre elas que conduzem a sua consolidacdo através de um mecanismo conhecido por soldadura. A natureza das liga- Ges formadas é semelhante aquela da estrutura molecular existente no interior das particulas, mas devido as irregularidades existentes a superficie das particulas (a uma escala molecular) a superficie livre para contacto pode ser reduzida, Esta hipétese é encarada como a razao principal para 0 aumento da forga mecanica de um leito de particulas quando a forga de compressio aumenta. A uma escala macroscépica a maioria das particulas tem uma forma irregular, logo apresentam muitos pontos de contacto quando presentes num leito de pé (ver Figura 4.4.). Qualquer forga aplicada sobre o leito tem de ser transmitida através destes pontos de contacto entre as particulas. Para forgas elevadas esta transmissdo pode originar uma fric¢o elevada traduzindo- por um aumento de calor verificado no leit. Se nao se verificar a dissipagio deste calor verifica-se um aumento local da temperatura o que pode ser suficiente para fundir 0 material nesses pontos de contacto, com dissipagao da tensdo nessa regiaio. Nesse momento o material fundido solidifica dando origem a uma ligac&o por fusio com um aumento da resistencia mecanica do sistema. Muitos sdlidos possuem um calor especifico e uma condutibilidade térmica baixas dai que, a transferéncia de calor a partir dos pontos de contacto também seja baixa. Este comportamento foi quantificado por Rankell e Higuchi’, que foram capazes de prever a cinética de transferéncia de calor que ocorre quando se recorre a temperaturas elevadas durante 0 proceso de compressao. As diferengas entre este mecanismo de formagio de ligagdes e 0 processo de soldadura a frio sio meramente tedricas, pois no final os resultados sao essencialmente os mesmos. Quer na soldadura a frio, quer por fusdio, 0 proceso é influenciado por varios factores incluindo-se: 1. a natureza quimica dos materiais; 2. a superficie disponivel para contacto; 3. a presenca de contaminantes a superficie; 4. as distancias entre as superficies. O tipo eo grau de cristalinidade de um determinado material influencia © seu comportamento em relaco & consolidacdo que € conseguida apés ter sido submetido a forgas de compressao elevadas. Jaffe e Foss demonstraram que, 0s cristais possuindo uma estrutura cibica, eram comprimidos mais facilmente do que aqueles com uma estrutura romboédrica, por exemplo. A natureza isotrépica do primeiro grupo contribui para que a compresso seja mais facil pois os planos da estrutura dos cristais ndo precisam de ser realinhados. Para além disso, essas estruturas proporeionam trés planos idénticos, dispostos em Angulos rectos, para a libertago da tens%o. Quando os planos da estrutura do126 COMPRESSAO E CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM PO CAP. 4 cristal esto mais afastados e sao submetidos a uma tensao, a deformagao plas tica ocorre mais facilmente pois as forgas de ligag%o so mais fracas. A maioria dos pés usados em Farmacia so constituidos por particulas que possuem saliéncias pequenas ou, gréos agregados de uma forma arbitréria, dai que os planos do cristal no estejam alinhados e, consequentemente, a resisténcia & deformagao plastica do material aumenta. Existem muitas excepgdes a generalizagdes deste tipo. Por exemplo, metacina e a fenacetina, duas substincias organicas quimicamente semelhantes, aparentemente s6 a primeira pode ser comprimida sem que se verifique laminagao dos comprimidos obtidos. Formas polimérficas diferentes e cristais com estruturas diferentes do mesmo composto podem nio se comportar da mesma forma quanto as suas propriedades de compactagao. E importante que se proceda a detecgiio ¢ avaliagao destas modificagdes dos materiais em granel quando so produzidos evitando-se, assim, problemas durante a compressio. Por outro lado, é aconselhavel proceder-se a testes de rotina para determinagio das caracteristicas de compactagao dos materiais quando so usados alguns tipos de méquinas de compressao instrumentadas. Os excipientes usados para compressio directa e comercialmente disponiveis apresentam estruturas prdprias para compressao, Sem excepgio, estes produtos podem ser descritos como microgranulos pois so constituidos por conjuntos de cristais de dimensdes reduzidas distribuidos aleatoriamente numa matriz de um material aglutinante, normalmente com uma estrutura amorfa. Essa combinagao de materiais apresenta propriedades adequadas para a forma- ao de comprimidos com resisténcia mecanica elevada por proporcionarem um componente que se deforma plasticamente, libertando as tenses internas, enquanto que os cristais pequenos a superficie formam ligagées fortes refor- ¢ando a consolidagao do material’, O processo de compressio é afectado pela area superficial do material disponivel, pela presenga de contaminantes & superficie das particulas do material e, pela distncia entre as superficies desse material. Se superficies grandes postas em contacto, entio, ligagdes entre si e livres de contaminantes devem ocorrer facilmente, A fractura e a deformagao plastica originam, por si, superficies isentas de contaminantes em que a forga de compres processo as aproxima. Este é um conceito importante quando se considera 0 processo de compresso uma vez que muitos dos problemas que surgem podem ser explicados tendo em atencio estes mecanismos. Por exemplo, lubrificantes como 0 estearato de magnésio, formam ligagoes fracas, logo a sobrelubrifica- cdo, ou mesmo um tempo de mistura demasiado prolongado do lubrificante com a mistura para compressao, proporciona um revestimento completo das particulas do pé ou dos granulos e, consequentemente origina comprimidos pouco resistentes. Higuchi e col. foram dos primeiros a apresentarem resultados que justi ficam estes mecanismos propostos para um material. Esses autores propuseram uma interpretagdo do Gréfico que representa a area superficial especifica em fungao da forga de compressio® (Figura 4.9, regio O até A) devido & quebra de particulas. Para cargas elevadas (A e B) a formacdo de novas ligagdes & superficie torna-se dominante com uma diminuigao da area de superficie especifica.SEC. OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA. 127 roa de eupertice specifica Peau orga masa Eevaae FIG. 4.9 O efeito do aumento da forga de compressdo sobre a drea de superficie especifica de um leito de p6. Quando um feito de pé é submetido a uma forga de compressa verifica-se no inicio uma fractura das particulas que leva ao aumento da drea de superficie (O a A no grifico). No ponto A, a ligagio entre as particulas torna-se o factor predominante e, a partir desse ponto a 4rea superficial diminui (regio A a B) a menos que o comprimido apresente laminacao. Armstrong e col. descreveram curvas semelhantes’ mas, para forgas de compressio superiores (ver linha a tracejado na Figura 4.9), mostram que alguns materiais estavam sujeitos a um aumento da area de superficie. Esse aumento era devido a quebra ou laminago da estrutura do comprimido que resultou de recuperagao elastica considerdvel durante a descompressao. A solubilidade dos sélidos também depende de certa forma da pressio aplicada, por isso, se um filme de humidade est presente & superficie de um s6lido entio, as presses elevadas que se verificam nos pontos de contacto podem forgar mais material a solubilizar-se. Esta fraccdo de sélido solubilizado volta a cristalizar quando a tensio aplicada diminui formando uma ponte sdlida cuja forca dependeré parcialmente da velocidade de recristalizagio. Em geral, velocidades lentas levam a formagZo de uma estrutura cristalina mais perfeita com um consequente aumento da resisténcia do compacto. O mecanismo proposto suporta a observagdo experimental de que comprimidos que contenham um componente sohivel em Agua formam-se mais facilmente do que aqueles que no contenham esse tipo de composto. Algumas misturas bastante secas, em que a quantidade de agua residual é bastante baixa, originam comprimidos com propriedades mecfnicas inadequadas as quai: podem ser explicadas por este mecanismo. A Agua ao actuar como lubrificante permite complementar 0 papel importante que a humidade nos comprimidos desempenha para a sua formagao. Quando a forga aplicada é reduzida, as forgas moleculares e electrostaticas levam a atracgéio entre as particulas, Esta atracgiio tanto pode ocorrer durante a mistura de p6s secos ou, durante o enchimento de invélucros de gela~ tina dura. As forgas moleculares, por terem um alcance muito reduzido é improvavel que exergam a sua acco nestas situagdes, enquanto que, as forgas de van der Waals podem exercer a sua acgfo até uma distncia de 100 nm. Assim, logo que as particulas se aglomeram estas forgas impedem a sua sepa- taco. As forgas electrostaticas que sio geradas por fricgdo ou, durante a128 COMPRESSAO E CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM PO cara redugao do tamanho das particulas, sendo mais fracas que as forgas de van der Waals, tm um aleance maior e, provavelmente levam a formagao inicial dos aglomerados de muitos materiais. Materiais iGnicos apresentam superficies que se polarizam permitindo uma atraccao mais facil entre as suas partfculas Se as particulas sdlidas no so rigidas, entdo, a deformagio que ocorre sob forcas reduzidas pode aumentar o contacto entre essas particulas, permitindo que os mecanismos de ligagdo entre as mesmas se manifestem. No entanto, o revestimento de um ingrediente por um componente de ponto de fusio reduzido (tal como um lubrificante) pode, por vezes, levar a um decrés- cimo da resistencia dos comprimidos, especialmente, se a temperatura aumenta durante a sua produgao (10° C)*. Assume-se que este efeito é devido ao ma: rar das forcas de van der Waals entre as particulas e & formagao de pontes s6li- das devido ao revestimento das mesmas. Algumas méquinas de enchimento de invélucros de gelatina, recorrem a pungées doseadoras, isto é, formagao de um compacto pouco resistente que é transferido para o inv6lucro da capsula. Nessas méquinas os compactos mantém-se unidos devido a um, ou mais, dos mecanismos que se apresentam a seguir. Augsburger e col. apresentaram um teste simples para descrever a forga maxima que permite testar formulag6es diferentes desses compactos de pos’. Na Figura 4.10 apresenta-se, em diagrama, o dispositive necessario para realizar o teste mencionado. Hiestand comparou os mecanismos e a sua apli- cabilidade para sistemas de pés usados em farmdcia”, concluindo que durante a compressao, a deformagio plastica do material é o mecanismo principal que leva ao aumento da drea de superficie que pode ficar em contacto e, consequentemente, a formacao de ligagdes mais fortes por um mecanismo de soldadura. Células para rmedigio da deformaga0, Fic. 4.10 Dispositivo concebido para a medicdo da resisténcia devida & acgio das forgas coesi- ‘vas que permitem a aglomeragdo das particulas de p6 presentes em algumas méquinas de encap- sular. A medigao da forca necesséria para quebrar o compacto € feita com células produzindo resisténcias eléctricas.SEC. OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA, 129 Acciio da humidade A humidade nos materiais usados em qualquer formulagao para compressio, ou para enchimento de invGlucros ¢ em concentragées inferiores a 1% podem afectar 0 comportamento desses materiais e do produto final. Os resultados apresentados na Figura 4.11 mostram que uma quantidade pequena, da ordem dos 0.02% de humidade, pode afectar a proporcao da forca transmitida pelo pungo superior ao pungdo inferior e, para 0.55% de humidade, 0 comportamento inverte-se relativamente ao apresentado pelo material seco. A presenga de humidade é mais relevante quando o teor de humidade presente na superficie do pé é suficiente para encher os espacos existentes no leito do p6. Qualquer redugdo posterior da porosidade, por exemplo por aumento da forga de compressao, leva 4 remogao desta agua da superficie do comprimido. Esta 4gua que foi removida pode actuar como lubrificante sobre a parede da matriz mas, pode também levar a que o material fique agarrado as faces dos pungées. O efeito da desidratacio térmica equivale & forga necesséria para quebrar um comprimido obtido a partir de certos hidratos", a qual depende da temperatura a que a desidratagdo ocorreu. Por microscopia electrénica de varrimento pode-se confirmar que a desidratagdo é acompanhada por uma mudanga da textura dos cristais que levaram & formagdo de uma massa mais porosa. 10% [kN] Fic. 4.11 Bfeito do teor em humidade sobre o quociente entre a forea transmitida por um pungdio através do leito e a forga aplicada por esse pungio (segundo Shotton ¢ Rees").130 ‘COMPRESSAO ‘ONSOLIDACAO DE SOLIDOS EM PO CAPA Antes de se discutir a natureza das liga entre as particulas dos comprimidos, 0 processo de consolidagao que esta subjacente a granulagdo de ps por adigdo de um Iiquido de granulago (frequentemente Agua ou solugdes aquosas) é considerado. Granulagao Granulagao a hiimido A adi de um liquido de granulago a uma mistura de pés pode ser encarada como uma série de fases, descritas por Newitt and Conway-Jones” e, que estdo ilustradas na Figura 4.12. Se as particulas do pé so molhadas durante a fase inicial (Figura 4.12A) formar-se-do filmes do liquido sobre a superficie que podem contribuir para a produgdo de pontes Ifquidas nos pontos de contacto. A tensio de superficie e a pressio capilar negativa existente nessas pontes fazem com que as forcas coesivas que se desenvolvem confiram uma resisténcia mecdnica reduzida ao granulo. Esta fase € conhecida como o estado pendular das particulas. Com o aumento da quantidade de liquido presente algumas dessas pontes podem coalescer originando um estado conhecido como funicular (Figura 4.12B) traduzindo-se por um pequeno aumento da resisténcia do granulo. Com o Fic. 4.12, Fases no desenvolvimento de grinulos obtidos por via humida quando a proporgio aumenta: pendular (A), funicular (B), capilar (C) e gota (D) (segundo Newitt e Conway-Jones")sk OPERAGOES UNITARIAS EM FARMA( 131 aumento da adigdo do liquido e, com a malaxagem as particulas aproximam- sendo diminufdos os espacos vazios dentro dos grinulos. Neste ponto, a ligado € conseguida devido as forgas interfaciais & superficie do granulo e por uma pressdo capilar negativa no interior dos espacos cheios com Ifquido formando 0 estado capilar (Figura 4.12C). Com a continuagao da adi¢’o do liquido de granulacio verifica-se a formagdo de uma gota, (Figura 4.12D) em que as particulas permanecem juntas devido & tensio superficial mas, as forgas intragranu- lares, sendo fracas, originam granulos pouco resistentes. O estado capilar coin- cide com a resisténcia maxima dos granulos himidos e a optimizagio de muitos processos de granulagdo pressupde que este estado tenha sido atingido. Por exemplo, o equipamento de granulacao pode ser instrumentado com dispositivos para medigao do torque que detectam a mudanga de consumo de energia do agitador do pé no estado capilar (Figura 4.13)". + 10 Inicio de acigho do quid do grarwiagao | Tore 0 700 200300 Volume de aut de granuapio adeionade (mi) Fic. 4.13 Grifico da mudanga no torque de uma pa do misturador durante a adigao do liquido, ‘0 ponto F representa 0 ponto em que a adigao do liquido deve parar (segundo Traves e col.") Frequentemente, o liquido de granulaco pode ser uma solugiio que pode conter aglutinantes dissolvidos. Durante a secagem ha formagao de pontes séli- das no granulo uma vez que esses materiais soltiveis cris am Ou precipitam. Deste processo resulta um aumento consideravel da resisténcia mecanica dos granulos que se observa durante a secagem. E desejavel que uma quantidade residual de humidade esteja presente no granulado permitindo optimizar a forga entre as particulas, bem como actuar como lubrificante durante a compactacio particularmente quando se recorrem a forgas de compressao elevadas. A migragdo de componentes soltiveis para a superficie do granulo durante a secagem pode levar & formaciio de uma camada A superficie do granulo com caracteristicas diferentes das do resto do granulo. Este fenémeno pode realgar, ou prejudicar, a capacidade de aglutinagao dos excipientes aglutinantes presentes nos granulos quando estes so submetidos a compressio. A velocidade de migragao pode ser reduzida por aumento da viscosidade do fluido de granulagdo ou recorrer a secagem em leito fluido, em vez de a secagem ser feita em leito estatico. Por outro lado, alguns autores referem que existem niveis de humidade dptimos para cada formulagio"* e, consequentemente, os niveis de humidade devem ser determinados com preciso e por rotina durante o processamento da formulacao.132 COMPRI {30 F CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM FO car. Propriedades dos grinulos Algumas caracteristicas dos granulados so importantes por influenciar significativamente 0 processo de compressdo e as propriedades dos comprimidos. Nestas caracterfsticas incluem-se 0 escoamento do granel, a capacidade de empacotamento dos granulos, a sua resisténcia mecanica e porosidade do grénulo. A forma da particula e a distribuigdo de tamanhos dessas particulas siio factores importantes para 0 seu empacotamento e escoamento. Embora a forma do granulo nao seja facil de descrever quantitativamente, a utilizagao de factores de forma, tais como os descritos por Heywood", e exemplificados nos estudos de Ridgeway e Rupp", tém-se mostrado tteis para a descrigdo da forma dessas particulas, As formas mais regulares (aproximadamente esféricas) tendem a formar angulos de repouso menores com densidades do granel maiores, Geralmente estes efeitos devem resultar em melhores propriedades de escoamento dos granulos ¢, consequentemente, em menores variagées da massa dos comprimidos devido a uma melhor sequéncia do processo de compactagio. A distribuigdo dos tamanhos dos granulos pode ser obtida por tamisagio, tal como é descrita na norma ASTM 447 A”. A contribui¢ao do factor «tamanho das particulas» para o desempenho dos grinulos é dificil de generalizar, mas tem-se como certo que existe um valor éptimo de particulas de pequenas dimensées, «finos», necessdrias para que se consiga um escoamento 6ptimo, tal como € apresentado na Figura 4.3. O grau de empacotamento do granulado é importante para que se obtenha um enchimento regular da matriz de compressiio ou do doseador, numa maquina de enchimento de invélucros. Mais especificamente, a porosidade de um comprimido produzido sob uma determinada press é, em muitos casos, fungo da porosidade inicial do empacotamento da matriz. Uma das expresses mais simples que reflecte a facilidade com que 0 empacotamento ocorre é 0 indice de compressibilidade, «/», descrito na equagdo 2. Valores para o indice de compressibilidade até 15% originam normalmente um escoamento adequado indicando um empacotamento correcto. Valores de «J» superiores a 25%, por outro lado, sdo obtidos, normalmente, para materiais cujas caracteristicas de compressdio sao inadequadas. Entre estes dois valores, pode-se antec’ par que os granulos vao apresentar um desempenho fraco devendo sugerit-se uma alteragdo da distribuicdio do tamanho das partfculas. Resisténcia dos granulos Os granulos devem ser suficientemente resistentes para suportarem um manuseamento adequado sem se quebrarem com produgdo de muitos finos nomeadamente durante uma operacio de mistura. Por outro lado, a redugao do tamanho dos granulos, desde que ocorra em pequena escala durante a compactaco, € desejavel para que superficies novas ¢ limpas das particulas fiquem expostas favorecendo a formagio de ligagdes resistentes, processo que pode ser considerado como soldadura a frio.SEC.1 OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 133, A definigdo de resisténcia dos granulos individuais pode ser interpretada de varias maneiras dependendo do método como a forca usada para medir a resisténcia € aplicada. A resisténcia pode ser expressa em termos de compressio, tensio, fricgdo, torgdo, impacto ou testes de abrasio. De todos os testes descritos na literatura, aqueles em que se aplicam forcas compressivas e abrasivas, tém sido suficientemente usados proporcionando a informagdo necesséria permitindo estabelecer relagdes entre a resisténcia dos grinulos e os materiais de que sio constitufdos, bem como, das condigdes em que so processados. A resisténcia dos granulos ao esmagamento, tem sido investigada por colocago dos mesmos, individualmente, entre pratos, esmagando-os de seguida por aplicag%io de uma forga de compressdo. Para muitas formulagées existe um tamanho de granulos que apresenta uma gama de valores Gptima de resisténcia ao esmagamento. Granulos com resisténcias abaixo do limite inferior desta gama podem-se consolidar devidamente mas tendem a quebrar durante a fase de mistura, manuseamento e pré-compressio, gerando finos que retardam e impos- sibilitam um enchimento uniforme da matriz. Por outro lado, os granulos duros mantém a sua estrutura mesmo quando submetidos a forcas de compressio elevadas, mas a sua consolidagio pode ser dificil originando comprimidos Ppouco resistentes, os quais apesar de se poderem desintegrar imediatamente, apresentam, por vezes, caracteristicas de dissolugao inadequadas. Os testes de abrasdo que implicam o rolamento de granulos, em condigoes padronizadas e em dispositivos préprios, podem ser usados para a determinagio das condigdes em que se devem manusear os granulos permitindo comparar a resisténcia de granulos de varios lotes. Neste tipo de teste, uma massa de granulos conhecida é obrigada a rolar durante um certo periodo de tempo determinando-se as mudangas entre a distribuigao do tamanho das particulas. Mais especificamente, verifica-se um aumento da percentagem de finos, em que a média do tamanho das particulas é inferior a 75 microns ou seja, 200 «mesh». A quantidade de liquido de granulago usada e, a concentragao do aglutinante que seja adicionado sao os factores principais que contribuem para um aumento da resisténcia dos grdnulos. Foi demonstrado que, para um dado material com particulas de tamanhos reduzidos, € possivel produzir granulos com maior resisténcia, possivelmente devido ao maior mimero de pontos de contacto entre as particulas'*. Os grinulos pequenos tendem a ser pouco resistentes provavelmente porque nao foram sujeitos a um grande trabalho de consolida- do durante o seu desenvolvimento, Granulos pouco resistentes ¢ porosos tendem a formar comprimidos que se consolidam melhor quando submetidos a pressdes reduzidas, do que os comprimidos preparados a partir de granulos densos e duros. Para além disso apresentam caracteristicas de dissolugao inadequadas, bem como mau aspecto. Embora sejam menos fridveis apresentam normalmente uma forma mais regular aumentando a uniformidade de enchimento das matrizes. Compressio e consolidacio sob pressées elevadas O processo de compressio, compactagio com rolos ou extrusiio, implicam a aplicago de forgas elevadas as quais provocam uma deformagao consi-134 COMPRESSAO E CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM PO CAP.4 derdvel das particulas sdlidas. Com muitos sélidos e, provavelmente para a maioria das misturas para compressio, essas forgas sto suficientes para ultrapassar 0 limite de elasticidade de um sélido ou, pelo menos de um dos materiais da mistura. A deformagao plastica e/ou a fractura do material resulta no aparecimento de superficies novas e sem contaminantes as quais ao serem pressionadas umas contra as outras sofrem um processo de soldadura a frio. Quando a forca de compactacio atinje o maximo, produz-se uma estrutura sélida do granel com uma determinada resisténcia. Independentemente do mecanismo que explica a ligagao entre as particulas, a estrutura mencionada deve ser suficientemente resistente para suportar novas tensdes induzidas durante a libertagdo da pressdo aplicada pelos pungdes e durante a ejecgio dos comprimidos da matriz, no caso da compressio. Idealmente, a libertacio dessas tensdes ocorre preferencialmente por recuperagdo elastica embora a deformagio plastica, ou mesmo a fractura, também ocorram. A deformacio eléstica pode levar ao aparecimento de pequenos planos de fractura os quais podem dar origem a laminagao uma vez que as novas superficies tendem a separar-se em vez de se consolidarem. Durante uma operagéo normal, a compressio € acentuada nas regides adjacentes a parede da matriz, devido a friego intensa a que o material é submetido enquanto é comprimido axialmente, ao ser empurrado contra a parede da matriz formando-se uma pelicula de material a comprimir que é mais densa na superficie lateral do comprimido do que no resto do comprimido. Esta pelicula 6, por vezes, visivel a olho nu, Embora esta acamada fina de material possa contribuir para a resisténcia A abrasio também pode retardar a fuga de ar durante a compressiio e a penetracao de Ifquido durante a dissolugao, sendo ambos 0s efeitos indesejaveis. Por esta razao, é preferivel produzir comprimidos com um quociente altura-difimetro reduzido, 0 que € vantajoso sob varios pontos de vista. A resisténcia ao movimento das particulas é devida 4 coesdo das mesmas © que faz com que parte da forga aplicada nao seja transmitida uniformemente através de todo o material. Mais especificamente, no caso de uma maquina excéntrica a forga exercida pelo pungao superior diminui exponencialmente com 0 deslocamento do pungao. Assim, a relagdo entre a forga do pungao superior, Fs ¢ a do pungio inferior Fy* pode ser expressa na forma seguinte: F, © Fs. HD (Eq. 10) em que, k é uma constante dependente do material determinada experimentalmente incluindo um termo para um componente da friegao média com a parede da matriz. Os valores de H e de D so a altura e 0 didmetro do comprimido, respectivamente. + As varias cargas num leito de pés sfio normalmente expressas em termos de forcas aplicadas e que se exprimem em Newton (N). Noutras circunstincias a forga que actua sobre uma unidade de drea é usada, isto €, a pressdo expressa em Pascal (Pa). Para facilitar a comparagao, neste capitulo usam-se unidades do Sistema Internacional.SEC.I OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACI 135 A diferenga entre as duas forgas aplicadas pelos dois pungdes devem ser minimizadas nas operagdes de producdo de comprimidos para que nao h: diferenga significativa nos processos de compressiio e consolidagao entre uma parte do comprimido ou outra. A reducdo da friccdo entre os granulos e a parede da matriz. pode ser conseguida quando se tem uma razao altura-diametro do comprimido reduzida ou, por adicAo de lubrificantes. Efeitos da friceao Podem-se distinguir dois componentes da forga devida a fri — fricgo entre as particulas, devida ao contacto entre as mesmas e, que se exprime em termos de um coeficiente de friegdo entre as particulas, 1), © qual € mais importante quando as forgas de compressio siio reduzidas. Materiais que reduzam este efeito so conhecidos como deslizantes, como por exemplo, a silica coloidal; — fricgZo com a parede da matriz que resulta da passagem do material a ser processado contra a parede da matriz exprimindo-se como [3, conhecido como 0 coeficiente de friegao da parede. Este efeito torna-se dominante para forgas de compressao elevadas quando 0s rearranjos de particulas teminaram, sendo bastante importante em processos de compressiio. A maioria dos comprimidos tém_aditivos, conhecidos como lubrificantes, usados para reduzir a fricco com a parede da matriz. O estearato de magnésio é o melhor exemplo desta classe. Distribuigdo da forca de compressao A maioria dos estudos sobre os fundamentos fisicos de compressao tém sido efectuados em maquinas excéntricas ou mesmo em estagdes de compressio isoladas montadas numa prensa hidréulica. O esquema que se apresenta na Figura 4.14 reflecte esses sistemas com a forga a ser aplicada na parte superior do cilindro de pé. Este sistema simples de compactaco revela-se uma forma titil para examinar todo o processo em grande detalhe. Como durante o processo tem. que haver um equilibrio de forgas no eixo vertical, tem-se: Fs=Fy+ Fy (Eq. 11) em que, Fs € a forga aplicada ao pungao superior, F, € a proporgio dessa forga aplicada ao pungao inferior e Fy € a reacco & superficie da parede da matriz, devido a fricgdo sobre esta superficie. Devido a esta diferenga entre a forca apli- caula sobre o pungzio superior e aquela que afecta 0 material perto do pungao inferior, pode-se definir uma forga de compactagio média Fy, Fy+Fi Faaesie® 2 (Eq. 12)136 COMPRESSAO E CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM PO CAP. 4 Fig. 4.14 Diagrama de um corte de um conjunto de pungdes ¢ matriz tipico, usado para a reali- zago do estudo de compactacao. Uma comunicagio recente” confirma que Fygaia Proporciona um valor independente da fricgdo reflectindo melhor a forga de compressio, sendo mais importante do que Fs. Em m4quinas de comprimir excéntricas, nas quais a forca aplicada decai exponelcialmente (Equagao 10), a forga da compresso deve ser obtida através da sua média geométrica (Fy): (Fs + F,)05 (Eq. 13) O uso destes pardmetros (Fyygaig © Fg) € mais indicado na determinagao das relagdes entre a forga de compressio e algumas propriedades dos comprimidos, tais como, a sua resisténcia mecanica. Forga radial Com o aumento da forga de compressio e, quando 0 empacotamento das partfculas de p6 ou granulado a comprimir esteja completo, o material pode serRMACTA, 137 SEC.I OPERAGOES UNITARIAS encarado, em certa medida, como um corpo sélido nico. Entao, tal como os outros corpos sélidos, a aplicag’o de forgas de compressaio numa direccdo (ex. na vertical) resulta numa diminuigo AH na altura do corpo (Figura 4.7b). No caso de um corpo sélido livre de qualquer constrigo isto seria acompanhado por uma expansio na direcg4o horizontal de AD. A razo entre estas duas dimensées conhecida como a razo de Poisson, A, do material, definida de acordo com a equagao seguinte: as (Eq. 14) Arazao de Poisson é uma constante caracteristica para cada sdlido podendo influenciar o processo de compressiio. Nas condicées ilustradas na Figura 4.14, © material nao esté livre para se expandir num plano horizontal pois é impedido pela matriz. Consequentemente, uma forga radial desenvolve-se perpendicularmente a superficie da parede da matriz Fy. Materiais que apresentam razbes de Poisson elevadas tém também valores elevados de Fp. A teoria sobre fricgao pode ser aplicada para deduzir uma expresso que relaciona a forga de fricgao axial Fy, com Fp pela expressio: Furi sFe (Eq. 15) em que, [ly € 0 coeficiente da fricgZo sobre a parede da matriz. Quando os materiais usados apresentam razées de Poisson baixas, o valor de Fp € reduzido e nesses casos a propagagdo da forga axial é facilitada. O efeito da friccio representado por {1,, advém da fricgdo de particulas que aderem & parede da matriz durante a ejeccao do comprimido 0 que significa que a grandeza da mesma est relacionada com o gradiente de tensao S das particulas, com a adesdio A parede da matriz e com a drea total efectiva de contacto, A,, entre as duas superficies. Assim, uma melhor transmissao da forga € conseguida quando os valores de Fy so reduzidos ao minimo, através de uma lubrificagdo adequada ao nivel da parede da matriz (S fica reduzido) ou, produzindo comprimidos com uma altura minima (redugao de A,). Um método muito usado para comparagio dos graus de lubrificagéio baseia-se na medigao das forgas axiais aplicadas e, transmitidas pelo sistema, determinando-se 0 quociente F\/Fs, isto é, a determinagao do coeficiente da eficdcia de lubrificagio ou «R»”. O coeficiente aproxima-se da unidade quando a lubrificagio € perfeita (inexisténcia de friccio a superficie da parede) e, na pratica, valores da ordem de 0.98 podem ser conseguidos. Por outro lado, valores inferiores a 0.8 indiciam uma lubrificacao inadequada do sistema. Valores de «R» sé devem ser considerados para o sistema especifico a partir dos quais foram obtidos, pois so afectados por outras varidveis, tais como, a forga de compressao ou a relagdo entre a altura e 0 didmetro (H/D) do comprimido.138 COMPRESSAO E CONSOLIDACAO DE SOLIDOS EM PO. CAP. 4 Lubrificagdo da parede da matriz Na maioria das formulacées para compressio inclui-se um lubrificante 0 qual reduz a fricgdo do material com a superficie da parede da matriz. Os lubrificantes actuam por interposigao de um filme de baixa tensdo de corte na interface entre o material em compressao e a parede da matriz, (Figura 4.15). Preferencialmente deve-se observar um certo grau de ligagdes do tipo quimico por forma a proporcionar uma certa ligacdo entre as moléculas do lubrificante ea superficie da parede da matriz e, entre o lubrificante e a superficie do comprimido. Os melhores lubrificantes sao aqueles que apresentam tensdes de corte reduzidas, quando submetidas a fricgo no eixo vertical, mas apresentam coeso elevada em relag&o a direcgao normal ao plano de corte. A Tabela | apresenta os valores da tensio de corte de alguns lubrificantes mais usados. Os valores foram obtidos quando se realizou um teste que consistiu na penetra- io de um pungao no leito desses materiais. Por utilizagdo de materiais para lubrificacaio com tensdo de corte reduzida a fractura entre 0 comprimido ¢ a matriz devido a frice%io ocorrer nas camadas do lubrificante € nao no pd comprimido ou nas interfaces com a parede (Figura 4.15). bastante soesive ‘este plano Lubrieanie ‘desiza facimerte sobre este plano Igagdes Paredes eamatiz Fic. 4.15. Diagrama ilustrando as caracteristicas ideais que um lubrificante deve apresentar a0 actuar sobre a parede da matriz. TABELA 4.1 RESISTENCIA AO CORTE DE ALGUNS LUBRIFICANTES Resisténcia a0 conte Resistencia a0 corte Material MP Material Po Acido estedrico 132 Bsearato de s6dio 3.32 Estearato de elo 147 Taleo com particulas grandes 6.20 Parafina 1.86 Taleo com particulas reduzidas 785, Estcarato de magnésio 196 Acido bsrico 716 Fstearato de potissio 307 Grafite 738 Forgas de ejecgao {As forcas radiais sobre a parede da matriz dificultam a ejecc%io do comprimido da matriz. A forga necessdria para ejectar um comprimido processa-se emEM FARMACIA, 139 OPERACOES UNITARIAS trés fases bem defenidas. Na primeira fase observa-se um pico isolado correspondente & forca maxima necessdria para iniciar a ejeccdo necessdria para quebrar as forcas de adesio entre 0 comprimido e a parede da matriz. Seguidamente uma forga menor & necessaria para empurrar 0 comprimido da matriz. Por fim, a terceira fase caracteriza-se por um decréscimo da forga necesséria correspondendo & fase em que 0 comprimido comega a deixar a matriz. No entanto, verificam-se variagdes nesta sequéncia de forgas especialmente quando a lubrificagdo & inadequada ocorrendo condigdes para que 0 comprimido nao deslize devidamente sobre as paredes da matriz devido & formagio e quebra de ligagdes entre 0 comprimido e a parede da matriz. Matrizes desgastadas levam ao aparecimento de rebordos sobre as paredes da matriz que fazem com que a ejeceao se processe de forma inadequada podendo evar & quebra da estrutura do comprimido, Deve-se esperar uma relacZo directa entre as forgas de friccZio na parede da matriz e a forca necessdria para ejectar 0 comprimido da matriz, F,. Por exemplo, sistemas bem lubrificados, tal como € indicado por valores de «R> elevados indiciam valores de F, reduzidos. Relagdes forga-volume O fim do processo de compressio pode ser considerado quando todos os espagos cheios com ar tenham sido climinados isto é, v, = v, € assim ¢ = 0. No entanto, € desejavel que exista uma porosidade residual, ¢, a qual esté relacionada com a forga aplicada, Fy. Tem sido sugerido que uma diminuigao da porosidade € consequéncia de um processo com duas fases: © enchimento de grandes espacos por deslize e rearranjo entre as particulas e, — 0 enchimento de pequenos espagos por deformagao ou fragmentago das particulas originais para forcas de compressao elevadas. Este processo pode ser expresso através de uma equagio matemética”: ok fo-F eke Pe ke ? (Eq. 16) &-(1-€) em que, ép € a porosidade inicial, ¢ € a porosidade a pressdo Pe kj, ky. ky & ky so constantes. Os dois termos no lado direito da equagdo referem-se as fases 1 ¢ 2, respectivamente. Embora a equagio 16 tenha sido desenvolvida quando se usaram materiais como a alumina ou a magnésia, permitindo tradu- zir o grau de compressao atingido para uma dada forga aplicada tendo em aten- do a porosidade inicial, £9. Assim, nio é correcto comparar formulagdes de diferentes comprimidos mesmo que se use a mesma quantidade de p6. Se as experiéncias forem realizadas com 0 mesmo volume de pés consegue-se eliminar uma varidvel permi-140 COMPRESSAO E CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM PO CAP. 4 tindo-se que o volume inicial do granel varie (v,) quando da interpretagio dos resultados. A Figura 4.16 ilustra as quatro fases que podem ser identificadas durante a compressio. A primeira fase representa um rearranjo inicial das particulas seguindo-se uma deformagio plastica (fase 2) até que o limite de clasticidade dos materiais seja atingido. A deformagao_pléstica e/ou a fractura do material passam a dominar o processo (fase 3) até que todos os espacos sejam eliminados. Neste ponto, inicio da fase 4, a compressio ocorre sobre a estrutura do cristal sdlido. tog F FIG. 4.16 Decréscimo da porosidade com 0 aumento da forga de compressao aplicada por uma maquina de compressa. Tem-se procurado desenvolver equacdes que reflictam as primeiras trés fases do process, mas aquelas encontradas tém pouco valor, uma vez que, na pritica a sequéncia das fases nao é bem definida, devido A variagao que existe na transmissao da forca em diferentes regides do comprimido permitindo que as varias fases ocorram simultaneamente. No entanto, em muitos processos de compressio, quando uma forga de compressao aprecivel tenha sido aplicada verifica-se uma relagio linear entre a pressio aplicada, P, e um pardmetro relacionado com a porosidade, E, para a gama de presses usadas vulgarmente na produgio de comprimidos (regido 3, na Figura 4.16). Por exemplo, a equagao desenvolvida por Shapiro tem-se mostrado adequada em reflectir os resultados obtidos com varios materiais™: Log € = Log &9— KP (Eq. 17) em que, £9 6 a porosidade quando a pressdo é zero e k é uma constante. Walker” sugeriu uma equagao semelhante: toe Kika loeP (Eq. 18)SEC.E OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 141 Graficos de Heckel As equagées anteriores tém sido criticadas por alguns autores pois algumas das constantes nao apresentam significado fisico, enquanto a equacao que se segue, ou equacio de Heckel esta isenta desse empirismo. A equagao de Heckel baseia-se num fendmeno de primeira ordem, tal como uma reacgio quimica, em que os poros existentes no granel do material encontram parale- lismo no reagente quimico. Assim: log. P+ ky (Eq. 19) em que, k, é uma constante dependente do material sendo inversamente proporcional 4 sua forca de cedéncia S (k, = 1/38) e k, est relacionada com o grau de empacotamento inicial das particulas, logo com gy. As relagdes anteriores podem ser obtidas por medigao da forga de compressao aplicada, F, ¢ 0s movimentos dos pungdes durante 0 ciclo de compressdo transformando-se esses resultados em valores de pressdo, P, pressdo aplicada e, porosidade, ¢. Para um comprimido de forma cilindrica, P, é dado por: 4F a. D2 (Eq. 20) em que, D, é 0 diametro do comprimido, Simultaneamente, os valores de podem ser calculados para qualquer fase do ciclo de compresso de acordo com a equacio: 4w e =o. [1-5 Soar | (Eq. 21) em que, w é 0 peso do material para comprimir, p,, € a densidade verdadeira do material ¢ H € a espessura do comprimido para esse ponto (obtida a partir da medigiio do deslocamento relativo dos pungdes). CO interesse dos graficos de Heckel encontra-se na sua capacidade em identificar a forma predominante de deformacao para um dado material, quando submetido a forgas elevadas. Materiais pouco resistentes e que se deformam plasticamente continuam a apresentar uma porosidade que depende do empacotamento inicial das particulas na matriz, o qual, por sua vez, € influenciado pelo tamanho e distribuigo de tamanhos, forma, etc. das particulas antes da compressio. O grafico de Heckel para esses materiais é conhecido como grifico do «tipo a» (Figura 4.17) sendo o cloreto de sédio um exemplo tipico. Por outro lado, materiais duros que apresentam presses de cedéncia elevadas ao serem comprimidos fragmentam-se originando um empacotamento mais denso antes da consolidagao se iniciar. A lactose constitui um exemplo tipico destes materiais representados por um gréfico de Heckel do «tipo b» (Figura 4.17) quando frac: Ses com particulas de tamanhos diferentes do mesmo material142 COMPRESSAO E CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM PO. CAP. 4 Jog e"" Tipo Forga da compressa Fi. 4.17 Exemplos de grificos de Heckel. As curvas i, ie iii traduzem o det rho das particulas de varias fracgdes do mesmo material. As curvas do «tipo a» representam a deformagio plistica, enquanto que, nas curvas do «tipo by a fractura é 0 mecanismo predominante no inicio da compactacao. No grafico do «tipo a» a porgdo terminal apresenta um declive (ky) superior ao do «tipo b», reflectindo o facto de os materiais plisticos apresentarem um valor de cedéncia inferior aos outros. Materiais duros e quebradigos sao normalmente mais dificeis de comprimir do que os materiais moles, uma vez que a fragmentagio e, a percolagio dos fragmentos para os espagos vazios, € menos eficiente do que a deformacio plistica. Com efeito, 4 medida que a porosidade se aproxima de zero, a deformagao plastica torna-se o mecanismo predominante para todos os materiais. As duas regides que se podem identificar no grafico de Heckel traduzem 0 rearranjo das particulas no inicio da compressio e 0 processo de deformagio, correspondendo o ponto de interseccdo A menor forga que permite a formacdo de um comprimido. Para além disso, a resisténcia ao esmagamento dos comprimidos pode ser relacionada com o valor de k, do grafico de Heckel. Valores elevados de k, indicam normalmente comprimidos mais duros. Essa informagao pode ser usada quando da selecgio do aglutinante, durante 0 desenvolvimento de formulagdes. Os resultados apresentados nos grificos de Heckel sao afectados pelo tempo total do ciclo de compressao, pelo grau de lubrificagdo e mesmo pelo tamanho da matriz, por isso, o efeito destas varidveis pode ser estudado. Outro factor importante no uso das relagdes «forga-porosidade> é que para muitas formulagGes existe uma porosidade residual minima que proporciona a resisténcia mecdnica dos comprimidos ¢ caracteristicas de desintegragio adequadas, devendo 0 formulador identificar esta gama éptima para que possa determinar a priori as condigdes de compressao necessérias para atingir esse objectivo.SEC. OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 143 Para além desta capacidade em prever ¢ estabelecer tipos de comportamento para uma dada formulagao (conhecida por impressao digital da formulagao) permite fazer um diagnéstico adequado de possiveis problemas que possam surgir num lote de comprimidos. A porosidade inicial também pode afectar o curso de todo o ciclo de compresso e, em geral, quando as forgas sdo aplicadas lentamente, para uma forca determinada, a porosidade obtida é menor. Descompressiio Apés a compressio de uma mistura de pés 0 processo é seguido por uma fase de descompressio quando a forca aplicada é removida. Com a remogao da forga, as tensdes que foram criadas dentro do comprimido manifestam-se, nomeadamente em consequéncia da recuperagao eldstica dos materiais as quais so aumentadas pelas forcas necessarias para ejectar 0 comprimido da matriz. Independentemente do mecanismo de consolidagdo os comprimidos devem ser suficientemente fortes para suportarem essas tenses, de outro modo, a estrutura do comprimido quebra-se. E por esta razdo que os resultados sao recolhidos durante as duas fases do ciclo. © grau e a velocidade com que a relaxacao ocorre nos comprimidos, imediatamente ap6s 0 ponto de compresstio maxima tem-se revelado caracteristico do sistema em estudo. O registo desta fase contribui para a determina- o das razGes que justificam a qualidade reduzida de alguns comprimidos bem como sugerir solugdes para o problema. Por exemplo, se o grate a velocidade de relaxamento sio elevados, pode ser aconselhivel a adigio de um componente que se deforma plasticamente (ex. polivinilpirrolidona) para diminuir o risco de uma recuperagao acentuada com fractura do comprimido. Se a libertagdo da tensio envolve uma deformacio plastica, esta pode continuar apés a remogao da forga de compressio e a pressdo residual radial decresce com o tempo. O escoamento plistico pode ser interpretado em termos de uma série de parimetros de viscosidade e elasticidade®. Esta interpretagio permite deduzir a relacdo que se segue: (Eq. 22) em que, F, é a forca remanescente na regiiio viscoelastic ao fim do tempo re F,, € a forga total no tempo t = 0, isto é, quando a descompressio comega. k € 0 declive viscoelastico sendo uma medida do escoamento plastico. Materiais com k clevado apresentam deformacio plistica formando normalmente comprimidos resistentes mesmo quando as forgas de compressio aplicadas sao reduzidas. Alternativamente, a mudanca do nivel da mistura de pés para compressao na matriz, devido 4 forga de compressio e, posteriormente 4 recuperagao eléstica durante a descompressao, podem ser usadas para deduzir um pardimetro de plasto-elasticidade do material, 7”: (Eq. 23)144 COMPRI 0 E CONSOLIDACAO DE SOLIDOS EM PO CAP. 4 em que, Hp, Hy, © H, representam a altura da massa do comprimido no inicio da aplicagao da forga, quando a forga aplicada atinge um maximo e, durante a aplicagio da fora de ejecco do comprimido a partir da matriz, respectivamente. Verifica-se a existéncia de uma relagdo linear entre 7e 0 logaritmo do reciproco da forga tensil dos comprimidos®. Normalmente para valores de y superiores a 9, 0s comprimidos produzidos tendem a laminar. Perfis de compactagéo Muitos investigadores tém estudado a proporgao da forga aplicada axialmente, que é transmitida radialmente A matriz. Para muitos materiais obtém-se curvas de histeresis conhecidas por perfis de compactagao (Figura 4.18). A forga radial sobre a parede da matriz € consequéncia do facto do material tender a expandir-se no plano horizontal como reacgio a forga exercida no plano vertical. A razao entre estas duas forgas, razfio de Poisson, é uma propriedade importante do material afectando © processo de compressio. A razio de Poisson é uma propriedade de corpos sélidos e, nao necessariamente de misturas de pés, que contém poros, tal como os resultados contradit6rios encontrados na literatura reflectem, embora dedugdes qualitativas sejam aceitaveis. Prossao radial o Pressio axial FiG. 4.18 Exemplos de perfis de compactagio. A linha a tracejado «O» a «A» representa uma resposta altamente varidvel devido ao reempacotamento até que o limite eléstico «Bo» seja atin gido. De «B» ao ponto de compressio méxima «C», a deformagao € sobretudo plastica ou por fractura. O processo de descompressio «C> a «D» & acompanhado pela recuperagao eldstica do material atingindo-se um segundo ponto de cedéncia «D», a deformacao plastica ou fractura & dada pela linha «D» a «E. A linha de descompressdo «B» a «C» representa 0 comportamento de um material essencialmente elistico. Quando o limite eldstico de um material é elevado, a deformacio eldstica pode ser mecanismo principal pelo qual o material é comprimido. Por remoga0 da forga aplicada o relaxamento elstico depende do valor do médulo de elasticidade do material (médulo de Young). Se este valor é baixo existe uma recuperagdo importante e, a menos que a estrutura tenha sido formada, existe 0 perigo de uma fractura. Os niveis da forga de compresso so importantes nesse caso uma vez que a energia armazenada é libertada quando da remogio da forga. Por outro lado, se 0 médulo de elasticidade for elevado verifica-se umaSEC.1 OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA 145 mudanga reduzida durante a descompressiio e 0 risco de quebra é menor. A area da ansa de histerese (OABC’) indica o desvio em relagdo a um comportamento eldstico, uma vez que para um corpo perfeitamente eldstico a linha BC’ coin- cide com a linha AB, Usualmente a forga aplicada para a compressio dos materiais excede 0 limite eléstico (ponto B) sendo a fractura ou a deformagao plastica os mecanismos principais de compresstio. Por exemplo, se o material apresenta uma tensao de cedéncia constante e, se se deforma plasticamente, entdio & medida que © material é sujeito a corte, a regido «B» a «C» deve ser traduzida pela Pp=Py (Eq. 24) em que, S € 0 valor de cedéncia limite do material. Repare-se que o declive desta curva & / logo, desvios considerdveis a esta curva podem indicar um comportamento mais complexo do material. © desvio pode também ficar a dever-se ao facto do material continuar a apresentar uma porosidade elevada 0 que o toma diferente de um corpo solido. A menos que esta diferenga possa ser resolvida, néo faz sentido desenvolver equagdes que traduzam a regiao «BC» a qual é frequentemente nao linear. O que ficou mencionado nao invalida o facto de os perfis de compactaco proporcionarem informagio titil sobre 0 comportamento do material. Por exemplo, enquanto que o ponto «C» representa a situagio para a qual a forga de compressio € maxima, a regitio «CD» corresponde a resposta inicial de relaxamento & medida que a forga de compressio diminui, Na prética, muitos perfis de compactagiio mostram variagGes significativas quanto ao declive desta curva durante a descompressao podendo encontrar-se um segundo valor limite de cedéncia, ponto «D». A pressio radial residual, intercepgdo Ey, isto é, a pressdo exercida pelo comprimido sobre a matriz, quando toda a forga de compressao foi removida deve ser considerada quando se pretende ter uma medida da forga de ejecc’io €, consequentemente, d4 uma indicagao sobre o grau de lubrificagdo. Se a pressdo radial for pronunciada sugere a presenga de um comprimido resistente pelo menos & presstio de compressao. Por outro lado, um valor de pressio radial residual reduzido ou, melhor, uma mudanga brusca do declive da linha «DE» indica por vezes uma falta de resisténcia da estrutura do comprimido, Na pritica verifica-se a necessidade da introducao na formulagao de um composto que se deforme plasticamente (ex. polivinilpirrolidona como aglutinante ou, ipagdo destas tensdes traduzindo-se amido como diluente) que facilite a dis por uma mudanga mais gradual do declive do grafico de descompressio. Num estudo recente”, os autores ao apresentarem os perfis de compactagao modificados (Ps — Pg) em fungio de (Ps + Pa) foram capazes de diferenciar materiais que se consolidam facilmente dos que nio se consolidam. Dessa representacio fotam obtidos dois parimetros na fase de descompressao do ciclo de compresso, um de tensio normal quando o gradiente de corte é nulo e, um de tensio de corte minima, Estes parimetros podem-se correlacionar com a forga tensil ¢ a dureza da superficie dos materiais compactados.146 COMPRESSAO EF CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM PO CAP.4 Energia envolvida na compactagao0 As méquinas de comprimir, compactadores de rolos, extrusores ou outros equipamentos semelhantes, necessitam de uma quantidade consideravel de energia para que possam realizar trabalho mecanico, o qual vai ser convertido em outras formas de energia que vai ficar armazenada no produto e que poder levar a destruigao do comprimido. O conhecimento do trabalho mecnico necessério ec, a transferéncia da energia € importante para a concepgdo dos equipamentos. O trabalho envolvido nas varias fases das operagdes de compactacio de p6s, ou granulos, inclui o trabalho necessério para ultrapassar a friegdo entre as particulas, o trabalho necessdrio para ultrapassar a friegio entre as particulas € as pecas da méquina, o trabalho necessdrio para induzir deformagao eldstica e/ou plastica do material, o trabalho necessario para provocar a fractura do material e, 0 trabalho associado com o funcionamento da prépria maquina Normalmente, uma quantidade considerével da energia fornecida € convertida em calor, o qual nao contribui para a obtengao de comprimidos. No entanto, numa perspectiva te6rica, este calor proporciona uma maneira de controlar 0 equilibrio de energia no sistema. Por exemplo, num dos trabalhos originais por Nelson e col.” os autores compararam 0 gasto de energia envolvido na compressao de granulos contendo sulfatiazole lubrificados e nao lubrificados (os resultados sao apresentados na Tabela 2). A lubrificago reduziu 0 consumo de energia em 75%, sobretudo & custa da energia que foi poupada durante a ejecgao do comprimido. Repare-se que a lubrificagiio nao tem qualquer efeito aparente na quantidade real da energia necessdria para comprimir 0 material, isto é, para ultrapassar a resisténcia ao movimento relativo entre as particulas. O trabalho total envolvido na compressio W;, pode ser calculado por determinagao da forca exercida sobre o puncio e pela distancia D que este percorreu: Dax wr=f F.8D (Eq. 25) que traduz a drea sob a curva de «forga-deslocamento» (4rea ABC na Figura 4.19), TABELA 4.2. ENERGIA DISPENDIDA DURANTE A COMPRESSAO DE 400 MG DE SULFATIAZOLE EM GRANULADO Energia dispendida (1) Processo “we de compressio Nio lubrifieado Lubrificado Compressio 6.28 6.28 ‘Compensar a friego com a parede da mattiz, 3.35 negligivel Remogiio do pungio superior 5.02 negligivel Ejecgio do comprimido 21 2.09 36.00 837 TOTAIS {Segundo Nelson e col)SEC.1 OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 147 KN) Forga de compressao A Deslocamentodo (mm) © ungao superior Fic. 4.19 Exemplo de uma curva «forga-deslocamento». (A) forga do pungao superior (Ak) forga do pungio inferior. A drea Wp representa o trabalho realizado em ultrapassar a fricgao enquanto que a area Wp traduz a energia eléstica armazenada no comprimido durante a compressio. Assim, Wy representa a energia mecéinica til usada para formar o comprimido, Este tipo de cdlculos simplifica em demasia a realidade pois como se pode ver na Figura 4.19, em que as forgas aplicadas sobre os pungées e os deslocamen- tos dos mesmos foram registados durante 0 ciclo completo de compressio e descompressao. Wy engloba pelo menos trés componentes”. A regiio Wy representa o trabalho realizado para ultrapassar a fric¢aio entre as particulas e, assim, depende das propriedades da mistura dos pds de compressio. Wy, representa a energia mecanica ttil usada para a formagio do comprimido enquanto que, Wp € a energia de deformagao clastica armazenada inicialmente no comprimido mas libertada durante a descompressio. Se 0 pungo superior se desloca muito depressa durante a descompressio este deixa de estar em contacto com o comprimido e, assim, 0 trabalho de recuperagao eldstica do comprimido nfo é transferido para a face do pungao introduzindo-se um erro na curva de descompressao. Os investigadores desta técnica ultrapassaram 0 problema voltando a comprimir 0 comprimido uma segunda vez antes da sua ejecedo da matriz”. O segundo ciclo de compressdo-descompressio proporciona uma medida (Wy) da energia dtil necesséria para a recompressao do material até ao ponto «B» (Figura 4.19). Wy € equivalente 4 quantidade de energia envolvida na recuperagdo eldstica do comprimido. Curvas forca-deslocamento (F-D) Varios investigadores tém apresentado curvas F-D relacionadas com as propriedades de tensio/deslocamento para varios materiais™"". A técnica tem-se revelado mais Util para ajuizar a qualidade da lubrificago do material a ser comprimido do que a determinacdo de «Ro (razdo entre forga exercida pelo pungio inferior e a forga exercida pelo pungio superior)". Por exemplo, os resultados apresentados na Tabela 3. mostram que os valores de «R» sio inca- pazes de discernirem entre as formulagdes que incorporam um lubrificante na148 COMPRESSAO E CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM PO. CAP. 4 TABELA 4.3 CompressAo DE 300 MG DE MATERIAL 4 440 MPA x Com a parede Granulado Nao lubrificado dy matriz ubrificada _—_lubrificado Coeficiente de lubrificagao (R) 084 098 0.98 ‘Trabalho de compressao sil (Nm) 56 44 34 Pressiio do pungao inferior 32 25 25 Remanescente (MPa) (Segundo deBlaey ¢ Polderman".) granulagdo ou, quando 0 lubrificante € usado como revestimento das paredes da matriz. As medigdes de Wz, indicam claramente um gasto menor de energia se a formulacao est lubrificada. A maior utilidade das curvas de forga-deslocamento é exemplificada pela sua aplicacdo na selecgéo do «melhor» aglutinante (ex. gelatina, amido ou metilcelulose) para um comprimido contendo sulfonamida por determinagio da contribuigao dos trés componentes W,, Wy e Wp para o trabalho total W;*. A tepresentagao de Wy em fungio da forga de compressdo maxima permite obter curvas tais como aquelas apresentadas na Figura 4.20. Uma vez que a correlago obtida entre Wz ¢ a resisténcia ao esmagamento dos comprimidos éelevada, neste exemplo a gelatina poderia ser escolhida como o melhor aglutinante. Repare-se na tendéncia da curva para um patamar quando se usa amido, por isso a compressio desta formulagio para valores de Fy méximos acima do ponto de inflecg’o € desnecessdria podendo mesmo ser inadequada devido & recuperagao eldstica que pode levar & quebra da estrutura do comprimido, uma vez 0 puncao superior ter deixado de estar em contacto com 0 comprimido. Uma vez que a velocidade de compressao afecta 0 proceso de compressio, tem sido proposta a utilizagdo de curvas F-D noutras éreas™. Por exemplo, a velocidade com que se aplica a pressio pode ser controlada através da moni- gl eer ‘aris 10 20 30 Forga de compressao (kN) 4.20 Selecco do aglutinante de acordo com a energia titil necessdria para 0 processo de compressao, devido a correlagao entre a resisténcia mecanica dos comprimidos e a energia util inicial, a gelatina é 0 aglutinante de escolha neste exemplo. (Segundo deBlaey € col.)SEC. OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 149 torizagaio da energia dispendida. Na pratica, a area sob a curva «F-D» pode ser dividida pelo tempo em que a forga foi aplicada. Resisténcia dos comprimidos A resisténcia mecanica dos comprimidos tem sido descrita de varias maneiras incluindo-se a dureza, resisténcia & torso, resisténcia a fractura, friabilidade e resisténcia ao esmagamento”. «Dureza» (resisténcia ao esmagamento) O método mais divulgado para a determinago da «dureza» consiste na medigao da resisténcia ao esmagamento, S., que pode ser definida como a fora de compressio, F,, aplicada diametralmente a um comprimido necesséria para 0 fracturar®. Os testes mais divulgados incluem a colocagao de um comprimido sobre, ou contra um apoio fixo transmitindo-se a forga através de um prato que se desloca até a fractura do comprimido. Uma vez que 0s comprimidos séo anisotrpicos € que as condigdes em que o teste se realiza raramente proporcionam tens6es definidas uniformemente, torna-se dificil uma interpretagdo completa ¢ adequada dos resultados. Usando-se apoios com faces planas a fractura do comprimido pode ocorrer por compressao, isto é, 0 comprimido é esmagado. Se um dos apoios tem uma seccZio em cunha, entio a fractura ocorrer mais por deformacio tensil, isto é, 0 comprimido divide-se a0 longo do didmetro, podendo ser descrito pela equacao: 2F, D-H - 26) Fr em que, Fr € a forga tensil e De H sio o diémetro e a altura do comprimido, respectivamente. Tem sido sugerido que o trabalho necessério para causar a fractura do comprimido, W, esté relacionado com outros testes em que a forga mecdinica esté envolvida sendo bastante sensivel para comparagdo com outras propriedades dos comprimidos. W; pode ser obtido a partir da equagao: Wea gpg SPB (Eq. 27) em que, F é a forga aplicada a0 comprimido ¢ z a deformagao que daf resulta sendo representada pela aproximagao dos apoios. Muitos dos aparelhos usados para o teste de resisténcia mecdnica encontram-se descritos na literatura e alguns deles encontram-se disponiveis comercialmente permitindo comparar. Comparagdes entre esses aparelhos tém sido feitas” identificando-se és fontes de variabilidade, ou erro. Muitos dos apare-150 COMPRESSAO E CONSOLIDACAO DE SOLIDOS EM PO CAP.4 Ihos mais antigos, que funcionam manualmente, a velocidade com que a forga era aplicada depende do aplicador e, consequentemente os valores de S, eram afectados, O acerto do zero era indeterminado em alguns casos enquanto para outros a escala de leitura nao indicava com preciso a carga real que estava a ser aplicada. Por estas razGes esses instrumentos deviam ser verificados e calibrados periodicamente especialmente se a resisténcia é para ser relacionada com outras caracteristicas do comprimido”. Entre as relagdes mais referidas na literatura esté a proporcionalidade linear que se verifica entre o tempo de desintegragao de um comprimido e 0 (log Fa) &, uma proporcionalidade inversa verificada com a porosidade para as gamas normais de forgas de compressio aplicadas™. A fractura pode-se propagar através do comprimido por quebra das ligagoes entre os granulos ou, através dos prdprios granulos, dependendo se as liga- Ses no granulo sio mais fortes ou, mais fracas do que entre as particulas que ‘os constituem. Se a fractura tende a ocorrer através dos granulos entio o tamanho destes influencia a resisténcia do comprimido, ou seja, para granulos mais pequenos verifica-se um aumento da resistencia do comprimido para uma dada forca de compressao™. Por outro lado, se a fractura entre as ligagdes dos granulos predomina, o tamanho dos grinulos pode ter pouca influéncia na resisténcia. Knudsen propés uma equacao geral na forma": Se=K. (Eq. 28) em que, d € 0 diametro médio das particulas ¢ a constante a € uma propriedade dependente do material. Shotton and Ganderton“ confirmaram esta rela- Ho como pode ser observado pelos resultados apresentados na Figura 4.21. A presenga de lubrificantes, por outro lado, pode anular ou mesmo reverter a tendéncia apresentada na Figura anterior como consequéncia da diminuigao da forga das ligagdes entre as particulas. A coesio de particulas muito finas pode aumentar 0 processo de consolidagdo e levar a obtengo de comprimidos mais resistentes para uma dada forga de compressio. Por outro lado, uma microporosidade elevada pode reter mais ar no comprimido levando a libertagao das coroas deste (capping). Para mate- fiais em que a fractura ocorre por quebra das ligagdes entre os granulos, a presenca de um filme fino de aglutinante sobre a superficie pode levar a que a fractura ocorra através dos grénulos, os quais se fracturam quando submetidos a pressio. Os comprimidos produzidos a partir deste tipo de granulos apresentam uma maior resisténcia ao esmagamento. Varios trabalhos cientificos tém apresentado fotografias tiradas por microscopia electronica de varrimento mostrando as superficies de comprimidos bem como a sua microestrutura ¢ a contribui¢ao dos excipientes para essa microestrutura®, Os adjuvantes usados vulgarmente na compressao directa de materiais tém sido analisados por Shangraw e col.". Usando a mesma metodologia, Seager e col. foram capazes de relacionar 0 método usado na produgao de granulos com as propriedades encontradas na estrutura dos comprimidos*. Por exemplo, os granulos obtidos por secagem por aspersio originam comprimidos mais resistentes e que se dissolvem com a mesma velocidade daqueles produzidos por granulagao por via htimida, Os comprimidos preparados a partir deOPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA isi Cloreto do séaio Decve -0-20 Rosicténcia ao esmagamento (kg) Hexamine Decive = 0-47 02 os 04 05 Diametro médio das particulas Fi. 4.21 Efeito do tamanho das particulas sobre a resisténcia mecé (Pressio aplicada 85 MPa.) (Segundo Shotton and Ganderton") ica dos comprimidos granulados produzidos por um dos dois métodos mencionados possuem propriedades mais adequadas do que aqueles produzidos com grinulos obtidos por compactagéio do material em rolos. Esta variago pode ser atribufda & varia fo da velocidade com que o liquido de dissolucao penetra no comprimido, a qual est relacionada com a porosidade residual e com o grau de hidrofilia dos comprimidos, propriedades devidas a distribuic&o do aglutinante. Friabilidade O teste usado para determinar a resisténcia de um comprimido ao esmagamento pode nao constituir a melhor forma de testar 0 comportamento desse comprimido quanto ao manuseamento e & embalagem. A resisténcia da superficie a abrasdo pode constituir um parametro mais relevante, tal como é exemplificado pelos testes que quantificam a perda de peso dos comprimidos quando sio submetidos a uma agitagdo padronizada. O aparelho mais divulgado é o friabilé- metro Roche no qual séo colocados comprimidos (cerca de 6 gramas), sem po, ‘mp, € submetidos a 100 quedas livre de uma altura de cerca de 13 cm dentro de um tambor rotativo. Apés 0 teste os comprimidos voltam a ser pesados obtendo-se um novo valor para a massa, m. A friabilidade, f, é dada pela equagao: f=100. (1-2) (Eq. 29) valores de f entre 0.8 ¢ 1% so tidos como o limite superior de aceitabilidade.152 COMPRESSAO E CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM PO CAP. 4 Testes de microdureza também tém sido propostos, mas a natureza hete- rogénea da superficie do comprimido ao nfvel microscépico, origina resultados menos fidveis do que se usassem materiais homogéneos para além de que estes testes sio mais morosos de executar. Por estas razées estes testes tém sido usados sobretudo em investigagio. Um trabalho descrito na literatura refere o uso do teste de dureza por aplicagdo de métodos para determinagiio da microdureza e da forga tensil para defi- nirem trés indices adimensionais: a deformagao, a forga de coesdo e 0 valor & ruptura, que foram usados para quantificarem a qualidade de compressio, especialmente a tendéncia a laminagdo de comprimidos obtidos a partir de um tinico componente, ou de misturas". Laminagéo ou descoroagdo (capping) de comprimidos Um dos problemas que se verificam mais vezes durante 0 processo de compactagaio conhecido por descoroagao (capping), 0 qual ocorre quando da ejecgao do comprimido da matriz com a fractura deste ou, quando do seu manuseamento durante o revestimento (Figura 4.22). O fenémeno tem sido descrito como sendo devido a retengao de ar no comprimido, 0 qual por estar sob pressio, aproximadamente igual 2 da press’o de compressio, durante a ejeceao do comprimido possuiria a capacidade de quebrar as ligagbes formadas entre as particulas. A retengo de ar tem tendéncia a ocorrer sobretudo quando se usam materiais que tenham particulas de dimens6es reduzidas que nao tem tendéncia para se empacotar devidamente. Com o uso de velocidades de compressio reduzidas ou, o recurso a uma compressao miiltipla, a tendéncia para a descoroagiio decresce. O ar retido constitui apenas um dos problemas que ocorrem num processo complexo como é a compressa de materiais. Um relat6rio recente demonstrou que quando certos granulados foram comprimidos a velocidade elevada, sob vacuo, a descoroagio dos comprimidos era minimizada sendo substituida por uma tendéncia para laminar‘. CNN PCN FIG. 5.17 Ionizagio, dependente do pH, dos grupos hidroxilo a superficie de um gele de hidréxido de aluminio. O ponto de carga nula (PCN) é 0 pH para o qual a superficie nto presenta cargas eléctricas.190 INTRODUCAO A QUIMICA-FISICA DAS EMULSOES E SUSPENSOES — CAP. $ Os ides que se encontram adsorvidos sio conhecidos como ides determinantes do potencial. Em muitos casos, a presenga de um electrélito na solugao aquosa proporciona catides e anies para que a adsorgaio especifica possa ocorrer, Exemplos desses ides sio 0s fosfatos, silicatos e carbonatos. ‘Se uma superficie apresenta uma carga dependente do valor do pH e uma carga devida ao fendmeno de adsorgao especifica, entio 0 ponto de carga nula para essa superficie varia caso se verifique, ou nao, qualquer adsoreo iénica especifica. O hidr6xido de aluminio constitui um exemplo deste tipo de materiais: quando s6 esto presentes protdes ou hidroxiées ligados & sua superficie, © ponto de carga nula € 9.6. Na presenga de iées carbonato que se adsorvem, especificamente & superficie do hidr6xido, esse ponto de carga nula diminui fixando-se entre 6.0 8.0 dependendo da quantidade de carbonato que esta adsorvido”. Nesta situagao os ides que determinam a carga so H+, OH- ou cot. Em alguns casos a carga adyém da adsorgo de ides que siio idénticos aqueles que constituem a fase insolivel. Por exemplo, quando particulas de iodeto de prata estio em equilibrio com a solugdo que contém catides de prata e anides de iodo, a adsorgio destes ies sobre a superficie das particulas depende da afinidade dos iGes para a dgua, bem como das suas concentragdes no resto da solugio. Assim, a superficie das particulas encontra-se carregada positivamente quando se verifica um excesso de i6es de prata & superficie excedendo o mtimero dos ides iodo e, negativamente carregada quando o nimero de anides iodo & superficie excedem a quantidade de catides de prata. Porque a carga das particulas do iodeto de prata é determinada pela concentragio da prata ou dos ides iodeto, estes iGes também so encarados como ides que influenciam o potencial eléctrico a superficie das particulas. Imperfeigdes na estrutura do cristal podem levar a uma mudanga da carga superficial do material. Muitas magmas apresentam uma carga negativa na superficie devido a substituigao isomérfica, por exemplo, a ocupagtio de um espaco na estrutura do cristal pelo aluminio 0 qual seria ocupado, normalmente por silicio". O antiécido malgaldrate apresenta uma superficie com carga positiva devido & substituigdo de magnésio por alum{nio na estrutura do cristal’. As goticulas de um 6leo, numa emulsio leo em Agua, apresentam uma carga A superficie quando se usam tensioactivos aniGnicos ou catiénicos, que se encontram orientados na interface dleo-dgua e, cujos hidrofilicos, carregados electricamente, formam a superficie exterior da interface. A presenca de uma carga na interface tem efeitos profundos sobre a natureza da regio interfacial. Assim, 0 conceito de uma camada dupla, difusa, foi apresentado por Gouy e Chapman para descrever a transig&o entre pontos proximos da superficie carregada para a parte restante da solugio e electricamente neutra. Stern melhorou a teoria da dupla camada demonstrando que 0s ies na dupla camada nio so pontos carregados mas ides com identidades proprias e dimensoes finitas". A Figura 5.18 representa um modelo da regio interfacial de uma super ficie com cargas eléctricas proporcionando uma base para a compreensao doSEC. 1 OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 191 ‘Superticie de particula ‘Camada de Stern e°® © © © o oe e @ e o © © Camada cifusa Meio aquoso ° ® oe © ® e ® Potencial Fic. .18 Modelo de uma dupla camada difusa numa superficie camegada positivamente num meio aquoso, comportamento das suspensdes e emulsdes de materiais usados em Farmacia. Uma camada de ides de carga oposta permanecem juntos, em redor da superficie carregada movendo-se nessa superficie (camada de Stem). O potencial eléctrico de superficie diminui de Wo a ys, na camada de Stern. Como a carga a superficie nao se encontra completamente equilibrada pela camada de Stern, € necesséria uma segunda regido, a «camada difusa», para equilibrar a carga da superficie. A «camada difusa» contém anides e catiées, embora predominem os iGes de carga oposta a da superficie, daf que, na vizinhanga de qualquer particula carregada existam ides com uma carga total oposta A da superficie. Esta camada mével de ides, conhecida como a camada de Debye (I/k), tem uma espessura definida, como se segue: m= ( Dkr y° (Eq. 14) 2ne2Z? em que, D € a constante dieléctrica do meio, n a concentragao de ides em solugdo, ¢ € a carga electronica, Z a valéncia dos ides, k € a constante de Boltzman e T a temperatura absoluta. Com o afastamento da particula, e com ela a camada (1/k), a densidade da carga na atmosfera idnica aproxima-se de zero € 0 potencial eléctrico reduz-se consideravelmente abaixo desse valor & superficie. Os factores principais que afectam a espessura da camada dupla sao: a192 INTRODUGAO A QUIMICA-FISICA DAS EMULSOES E SUSPENSOES — CAP. 5 ‘BELA 5.3 «ESPESSURA> APROXIMADA DA DUPLA CAMADA ELECTRICA EM FUNGAO DA CON- CENTRAGAO DE ELECTROLITOS PARA UM POTENCIAL DE SUPERFICIE CONSTANTE Concentragiio de ides de carga oposta Espessura da camada dupla (nm) ada particula (mmote/t) es monovalentes Ties divalentes oor 100 50 10 10 5 100.0 1 os (Ref. van Olphen, H.: An introduction to clay colloid chemistry, 2nd Ed. John Wiley and Sons, NY, 1977, p. 35.) concentragio do electrélito da solugao, n, ¢ a valencia z do contra-iéio. A Tabela 5.3 mostra a forma pela qual a espessura da camada dupla diminui com 0 aumento da concentragiio ou da valéncia do contra-ido. Forgas existentes entre as particulas ‘Tem-se verificado avangos significativos na area da quimica de superficies quanto ao entendimento da natureza das forgas que se manifestam entre essas superficies, permitindo identificar as forgas seguint — forcas electrostiticas de repulsdo que ocorrem da aproximagao e sobre- posigio das camadas duplas difusas. Estas forgas dependem em grande medida da concentragao e da valencia do electrélito em solugio e cujo aleance pode exceder os 100 nm. — forgas de atracgao de van der Waals que ocorrem devido a flutuagdes clectromagnéticas nas moléculas que se encontram a superficie da particula. Estas forgas sao independentes do electrélito podendo ter um alcance da mesma ordem da das forcas electrostiticas de repulsao. forcas de hidratagdo repulsivas ocorrem por estruturagZo da gua na regizio interfacial. Estas forcas so independentes da concentragao do electrdlito. Para concentragées reduzidas de electrélito, a contribuigao deste tipo de forcas pode nao se observar devido a forgas electrostéticas repulsivas fortes. Para concentragdes elevadas de electrélitos as interacgdes na dupla camada difusa sio fracas e as forgas repulsivas devidas & hidra- taco podem determinar a interacgao entre as superficies. Normalmente estas forcas tém um alcance da ordem do nanémetro. ~ forcas repulsivas de Born actuam a curta distncia, da ordem de algumas dimensées atémicas, e a sua origem esté nos efeitos de repulsao das Srbitas atémicas quando se sobrepoem. — forgas de adesdo que se manifestam quando as superficies das particulas entram em contacto. As forgas de adesio dependem do pH, de determinados catides ¢ da orientagiio das superficies dos cristais. ~ forgas de repulsdo espaciais dependem do tamanho, geometria e confor- macdo das moléculas que se encontram adsorvidas & superficie das particulas. O seu aleance depende da natureza das moléculas adsorvidas.SEC. I OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 193 Fepulsdo na camada dupla Repulsae A ‘Distancia ABC Alracgdo do van der Waals aAtracga0 Fig, 5.19 Efeito da concentracao de um electrdlito sobre as forgas de repulsio na camada dupla as foreas de atracedo de van der Waals. Chave: A, concentragdo reduzida de electrolito; B, concen- tragdio moderada de electrél concentracdo elevada de electrolito. Muitas das propricdades observadas num sistema disperso reflectem a forga de interacgao entre as particulas ou gldbulos constituintes do sistema. Deryaguin ¢ Landau, russos ¢ Verwey e Overbeek, holandeses, trabalhando separadamente, foram os primeiros investigadores a desenvolverem © conceito de forga liquida, ou ttil, entre particulas", cujo conceito se tornou conhecido como a teoria de DLVO. Inicialmente, a teoria de DLVO considerava exclusivamente 0 equilfbrio entre forgas electrostaticas de repulsdo e de van der Waals (atracgGo) as quais eram as tnicas forgas existentes entre as particulas conhecidas na época. Na Figura 5.19 representa-se a camada dupla, repulsiva e, as forgas de atraegdo, ou de van der Waals, para trés concentracées diferentes de electréli- tos. As forcas repulsivas predominam para concentragées reduzidas de electré- lito, de modo que as particulas sé ficam expostas a forcas de repulsio, quando se aproximam entre si. Se as particulas permanecem isoladas o sistema considera-se disperso. Para concentragdes elevadas de electrélitos, as forgas exi: tentes na camada dupla so bastante reduzidas, pelo que, as forgas de atraccao de van der Waals passam a predominar. Assim, as forcas em equilibrio sio atractivas levando as particulas a formarem agregados, um processo conhecido como coagulagao. Deste modo, a teoria de DLVO permite explicar o facto observado (coagulagdo) aquando da adigao de electrdlitos a um sistema coloidal. A concentracio de um electrélito necessaria para quebrar 0 campo de repulso e permitir a coagulagao depende, antes de mais, da valéncia do contra -io. As concentragdes de varios sais necessérios para coagularem 0 iodeto de aproximadamente as mesmas (Tabela 5.4). Os electrélitos que contém194 INTRODUGAO A QUIMICA-FISICA DAS EMULSOES E SUSPENSOES — CAP. S TABELA 5.4 CONCENTRACAO DE ELECTROLITO NECESSARIA PARA FLOCULAR UM COLOIDE COM \S DE IODETO DE PRATA Blectrslito Concentragio para floculago (mmole/l) LINO, 165 NaNO; 140 KNO; 136 CaNOS): 26 Mg(NO3)2 24 AIINOS)5 0.07 catides divalentes necessitam de estar presentes em concentraco idéntica para induzirem 0 mesmo grau de coagulacio. No entanto, a coagulagao das particulas é bastante menor em relagdo 4 observada com solugdes de electrélitos contendo um catido monovalente. Do mesmo modo, os electrélitos contendo catides trivalentes necessitam de uma concentracio inferior para induzir a coagulacdo. O forte efeito da valencia do electrlito que se verifica sobre a forca da camada dupla € conhecido como a regra de Schulze-Hardy. Como se pode observar na Tabela 5.4, os valores de coagulagio para 0 iodeto de prata, que apresenta um balango de cargas electrostéticas, so ligeiramente diferentes, dependendo do catido monovalente em questio. A ordem de efectividade de um grupo de ides com uma determinada valéncia esta directamente relacionada com 0 raio de hidratagao do ido e a sua sequéncia é conhecida como a série de Hofmeister sendo, Cs> Rb> NH, > K > Na>Li Mg>Ca>Ba F>Cl> Br> NO; >1>CNS A teoria DLVO quando foi desenvolvida tornou-se numa ferramenta adequada para o entendimento das interacgdes entre as superficies. No entanto, a informagio disponivel aponta actualmente no sentido da existéncia de forcas repulsivas significativas para distncias reduzidas entre as particulas, enquanto que, a teoria de DLVO prevé uma forte atracg%o para distancias reduzidas". Esta observagdo estimulou a investigagdo levando & descoberta e caracteriza- go de tipos de forgas descritas anteriormente. Quando a hidratacdo ¢ as forcas de Born, ambas com caracteristicas repulsivas, sdo consideradas simultaneamente com as forgas atractivas de van der Waals consegue-se obter um diagrama de forgas, no equilibrio, tal como aquele apresentado na Figura 5.20. Com a aproximagao de duas particulas, cada qual num meio aquoso, com uma concentragao de um electrélito conhecida e adequada, verifica-se uma forga de atracgo fraca entre as particulas, para além da gama das forgas de repulsdo da camada dupla. Esta regio de atracgdo é conhecida como 0 minimo secundario, sendo responsavel pela interacgao entre as particulas que conduz ao fenémeno conhecido como flocula- cdo. Assim, as particulas sofrem uma atracedo a distancias significativas (10 a 20 nm) formando agregados conhecidos como fléculos.SEC. 1 OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 195 Maximo primario Repulso Distancia mmm ‘Secundério Atracgao Minimo primrio Fic. 5.20 Curva da energia potencial total para uma particula num meio com um electrdlito, © minimo secundério nao se observa quando as forcas repulsivas se manifestam para além das superficies e se sobrepdem as forgas de atraccio. Assim, para induzir a floculago pode ser necessdrio o ajustamento da valéncia e da concentragio do electrélito, que se adiciona ao sistema, para alterar a camada de Debye, cuja espessura foi definida pela equagao 14. Os minimos primério e secundério encontram-se separados por uma barreira repulsiva conhecida como maximo primario. A grandeza da forga repulsiva no méximo primario determina se o sistema que est4 floculado permaneceré como tal. Se a energia térmica no sistema é idéntica ou maior do que a barreira repulsiva, entio, as particulas nesse sistema so capazes de se deslocarem préximas umas das outras, em conjunto (0.5 a 2.0 nm), devido & forte atracgo exercida pelas forcas no minimo primério. A atrac¢io forte que se verifica no ménimo primério leva as particulas a interagir com coagulacao. Outras fontes de energia a que as particulas so submetidas, tais como, centrifugag%o ou compressao, quando do congelamento, podem forcar as particulas a atingirem o minimo primério com a subsequente coagulagio das mesmas apés terem ultrapassado o maximo primédrio. Para concentragdes reduzidas de electrélitos a curva de interacco presenta uma parte referente a0 méximo primério maior do que para concentragdes mais elevadas, estando as interacgdes entre as particulas minimizadas. Essa suspensao diz-se dispersa ou peptizada. Se a concentragao ou a valéncia do sal existente na solugao do electrdlito é aumentada, o maximo primério € reduzido, logo as interacgdes entre as particulas levam & floculago ou coagulagao das mesmas. ‘Técnicas experimentais recentes permite efectuar a medigao directa das forgas que se manifestam entre as superficies. Israelachvili e Adams mediram as forgas entre duas superficies de mica em varias solugdes de electrdlitos". Os resultados obtidos indicaram a presenga de forgas de longo alcance repulsivas que desaparecem A medida que a concentracio de electrélito aumenta (Figura 5.21), tal como é previsto pela teoria de DLVO. Os autores observaram também uma regido em que a atracedo se manifestava a distanci previstas para o minimo secundério (Figura 5.22).196, INTRODUGAO A QUIMICA-FISICA DAS EMULSOES E SUSPENSOES — CAP. 5 o Energialérea (jr?) Forgalraio (uN! m) i) Distancia (nm) Fig. 5.21 Resultados experimentais de medigées directas de forgas de repulsio em fungtio da distancia de separagdo entre dois cilindros de mica em solugbes aquosas de nitrato de potdssio de varias concentragées (moV/). (Ref. Israclachvili, J. N.e Adams, G. E.; J. C. S, Faraday Trans. I, 74975, 1918.) 3 s T Forgalraio (Nim) g ; Distancia (nm) iG. 5.22 Forgas de atracgio de van der Waals entre superficies de mica medidas na regio do minimo secundario em varias solugdes aquosas. A linha a tracejado representa a forga de atracgio prevista para as forgas de van der Waals. As forgas medidas estao de acordo com a teoria excepto para distincias grandes, em que 0 decréscimo € mais rpido do que o previsto pela teoria. (Ref. Israelachvili, J. N. Adams, G. E.; J. C. $. Faraday Trans, I, 74:975, 1978.)SEC. I OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 197 Estado de agregacio Muitas das propriedades fisicas dos sistemas dispersos dependem do estado de agrega¢do. Por exemplo, a viscosidade aparente do gele de hidroxicarbonato de aluminio esta directamente relacionada com a associagio entre as particulas. Quando a repulsio electrostitica fica suficientemente reduzida, por ajustamento do pH do meio, até anular as cargas & superficie das particulas, permite que as forgas de atracgdo de van der Waals levem a que as particulas se agreguem. Consequentemente, a viscosidade aparente aumenta e, a magnitude desse aumento depende da estrutura dos agregados (Figura 5.23). As suas viscosidades atingiram um méximo quando o pH do meio estava no ponto de carga nula. O facto de cada gele de hidroxicarbonato de aluminio apresentar uma viscosidade maxima sugere que 0 gele / apresente uma estrutura mais alargada e com um maior ntimero de ligagdes entre essas particulas. Para além da carga superficie das particulas da fase dispersa, 0 seu tamanho tem um grande efeito nas interacgdes entre essas particulas. Assim, reduzindo o tamanho das particulas e mantendo o teor de sdlidos constante, 0 sistema coloidal passa a apresentar uma densidade maior de particulas. O efeito 400 300] 200] Viscosidade (cP) 100} Fi. 5.23 Efeito do pH do meio sobre a viscosidade aparente do hidroxicarbonato de aluminio. ponto de carga nula do gele 1 (0) €6.95 ¢ 0 ponto de carga nula do gele 2 (2) 66.30. (Ref. Feldkamp, JR, Shah, D. N., Meyer, 8. L. € col. J. Pharm. Sci., 70:638, 1981.)198 INTRODUGAO A QUIMICA-FISICA DAS EMULSOES E SUSPENSOES CAP. 5 iG. 5.24 Efeito da densidade das particulas no meio sobre a distncia entre si; V, volume de cada particula; S, area de superficie total; d, didmetro de cada particula, O volume de cada particula é reduzido em 50% por cada subdivisio mantendo-se 0 volume total das particulas constante. (Ref. Feldkamp, J. R., White, J. L. ¢ Hem, S. L.: J. Pharm, Sci., 7/:43, 1982.) da densidade das particulas no meio sobre as suas interacgdes é apresentado na Figura 5.24 em que, cada particula € dividida sequencialmente originando outras partfculas menores, mantendo-se o volume total. Esta diviso tem conse- quéncias importantes sobre a influéncia das forgas de van der Waals, pois as particulas ao colocarem-se em cadeias lineares, embora a érea de superficie nZo aumente significativamente apés duas divisdes, a distancia média entre duas particulas diminui substancialmente, como pode ser observado na Figura 5.24. ‘Uma vez que o alcance das forgas entre as particulas varia inversamente com a distancia que as separa, a forga exercida sobre uma particula qualquer, por todas as outras, € superior se a distancia média entre as particulas for elevada, embora a forca que se manifesta entre duas particulas seja menor. Os efeitos da diminuigao do tamanho das particulas num sistema coloidal sao observados facilmente por medigao do coeficiente de compressibilidade do meio, 1 bv Vor (6a. 15) em que, V € todo o volume ocupado pelo sistema, incluindo a fase sélida e a fase liquida, t representa a tensdo aplicada ao sistema, quando a massa de sOlidos € constante. A Figura 5.25 apresenta um esquema de um dispositivo que tem sido usado para a medig&o de a. A fase dispersa est4 contida numa camara que tem montada no fundo uma membrana que é impermedvel as particulas, mas a agua ¢ os solutos conseguem atravessé-la e, assim, por aplicagao de uma tensdo t sobre a suspensio faz com que a solugdo deixe o sistema, 0 que ocorre até que as forcas interparticulares aumentem suficientemente impedindo que a matriz coloidal entre em ruptura. Por medigdo da extensdo da ruptura, em consequéncia de aumentos sucessivos da tensdo, a pode ser determinado. Na Figura 5.26 apresentam-se os valores para os coeficientes de compressibilidade de dois meios correspondentes a dois sistemas coloidais de hidr6xido de aluminio. Embora cada sistema tenha o mesmo volume de sdlidos no inicio, gele 7 tem particulas menores do que o gele 2, por isso o gele / apresenta uma densidade de particulas superior (maior ntimero de particulas para a mesma coluna), 0 que sugere que as forgas entre as particulas que devemSEC. I OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA, 199 ser superiores para o gele /, devendo apresentar um comportamento mais rigido e incompressfvel, de acordo com os argumentos apresentados anteriormente. Esta conclusao € confirmada pela Figura 5.26 em que a é consideravelmente inferior para o gele 1. Fic. 5.25. Representagdo esquemitica do dispositivo da célula de tensio. Chave: C, célula de tensdo; UA, prato mével; B, bureta de recolha ¢ G, amostra da suspensao. (Ref. Lipka, E. A., Feldkamp, J. R., White, J. L. ¢ Hem, S. L.: J. Pharm. Sci., 70:936, 1981.) cos cos E con : xe “SSS — > SSS Tenséio (om de Agua) Fic. $26 Compressibilidade dos geles J (A) ¢ 2 (B) de hidroxicarbonato de alumfnio para varias tensdes aplicadas. (Ref. Feldkamp, J. R., White, J, L. e Hem, $. Li: J. Pharm. Sci., 71:43, 1982.)200 INTRODUCAO A QUIMICA-FISICA DAS EMULSOES E SUSPENSOES —CAP. S Da mesma forma, 0 gele J de hidroxicarbonato de alum{nio, apresenta uma viscosidade quatro vezes superior & do gele 2 de hidroxicarbonato de alumfnio (Figura 5.27), quando se neutralizam as particulas em consequéncia das particulas do hidroxicarbonato de aluminio do gele J serem menores as do Il Face com face Arestacom ace Aresta com aresta Fig. 5.27 Associagdes possiveis das particulas em forma de placas. ‘A forma das particulas também influencia as interacgGes entre si. Particulas com uma forma plana podem associar-se de trés maneiras diferentes: face de uma particula com a face de outra, aresta com aresta ou, aresta com face, so associagdes possiveis (Figura 5.28). Por exemplo, as particulas de caulino dispdem-se preferencialmente formando uma associagdo face com face. Assim, quando se verifica um colapso da camada dupla, & superficie das particulas pela adigdo de um sal, formam-se agregados de particulas de grandes dimensdes do material, sendo 0 efeito final deste tipo de associagio a redugao da densidade das particulas no meio, com uma diminuigo da viscosidade aparente apés a coagulagio. Particulas de montmorilonite dispdem-se preferencialmente em associagdes, aresta com aresta, dando origem a um efeito diferente sobre a “Tensdo limite do Bingham (Nm) ° 20 40 60 80 ‘Concentragao NaCl (meq) Fic. 5.28 Efeito da concentragio de cloreto de sédio sobre a viscosidade de suspensdes de ‘montmorilonite de sédio (A, 3.22%) e caulino de s6dio (B, 12%). (Ref. van Olphen, H.: An introduction to clay colloid chemistry, 2.* Ed. John Wiley and Sons, NY, 197, p. 101.)SEC. 1 OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 201 reologia. A adico de um sal leva ao colapso da dupla camada permitindo que particulas se associem. As interacgdes face com aresta ou, aresta com aresta, levam a formagao de uma rede tridimensional de particulas, na suspenso da magma, que se traduz por um aumento brusco da viscosiade aparente a seguir A coagulagao sem que tenha havido agregacao das particulas como anteriormente Mecanismos de crescimento de cristais A distribuigo dos tamanhos das particulas, em sistemas dispersos, aumenta com o envelhecimento do sistema, fenémeno que pode ser explicado por trés mecanismos principais: crescimento de Ostwald, transformagao poli- mérfica com o aumento ou diminuig&io da temperatura do meio. O principio do crescimento de Ostwald pode ser entendido através da equagao 16, que € idéntica A equagao 9 (equacao de Kelvin), a qual se aplica & solubilidade de pequenas particulas, em equilibrio no meio: in-S_ = 2m (Eq. 16) so RT em que, S? é a solubilidade de particulas infinitamente grandes, S é a solubilidade de uma particula pequena de raio r, y € a tensio superficial e V,, € 0 volume molar do sélido. E importante fazer-se a distingdo entre a solubilidade em equilibrio e a velocidade a que a substncia se dissolve. A velocidade de dissolucio é afectada pelo tamanho das particulas, uma vez que a Area de superficie do sélido, que pode entrar em contacto com o solvente, aumenta com a diminuigo do tamanho das particulas. A solubilidade em equilibrio para uma dada temperatura é afectada, no entanto, pelo tamanho da particula se esta estiver na gama das dimensdes coloidais (< 5 1m). Por exemplo, a solubilidade em equilfbrio a 25° C do sulfato de célcio, com um tamanho de particulas médio de 2 microns, € 2.085 gl, mas quando o tamanho das particulas é reduzido para 0.3 um, a solubilidade em equilibrio aumenta para 2.476 gl. Na pratica, o que o exemplo anterior traduz & que, uma solugdo est saturada quando as particulas do soluto sao reduzidas mas, encontra-se sobressaturada quando as particulas do soluto sao maiores. Este fenémeno leva ao crescimento de cristais de uma suspensio, uma vez que o soluto se difunde através de uma camada saturada que rodeia as particulas maiores. A precipitagdo sobre a superficie das partfculas maiores ocorre & medida que essa camada se torna supersa- turada em relago a solubilidade no equilibrio das particulas maiores. Como resultado tem-se um aumento do tamanho das particulas e uma diminuigao do ntimero de particulas em suspensao. Em diltima andlise, verifica-se a formagdo de uma particula de grandes dimensdes que traduza um estado termodinamicamente estdvel de uma suspensao, tal como é descrito pela equagdo (1). Os diferentes polimorfos apresentam solubilidades diferentes em equilibrio. Por exemplo, quatro polimorfos de fenilbutasona foram identificados por202 INTRODUGAO A QUIMICA-FISICA DAS EMULSOES E SUSPENSOES CAP. 5 ‘TaBELA 5.5 SOLUBILIDADE EM EQUILIBRIO DE POLIMORFOS DE FENILBUTAZONA Forma Solubilidade em equilfbrio (mg/100 ml) 1 288.7 2 219.7 3 233.6 4 213.0 (Ref, Ibrahim, H. G., Pisano, F.¢ Bruno, A. J, Pharm. Sei, 66:669, 1977.) difracgdo de raios-X, andlise térmica e espectroscopia de infravermelho apresentando solubilidades diferentes em equilibrio (Tabela 5.5). A diferenga em solubilidade dos polimorfos leva a que haja crescimento de cristais na suspenso, uma vez que as particulas da forma polimérfica mais soltivel tendem a entrar em solugo voltando a precipitar como a forma menos sohiivel, isto é, a mais estavel do ponto de vista termodindmico. Este proceso é acelerado se 0 férmaco, em p6, usado para preparar a suspensio contém uma mistura de polimorfos ou, se um nticleo da forma mais estvel ¢ introduzido na suspensio. Ciclos com aumento e diminuigao da temperatura podem levar ao crescimento de cristais pois a solubilidade do material suspenso depende da temperatura, Na maioria dos casos a solubilidade est4 directamente relacionada com a temperatura, logo um pequeno aumento da temperatura leva a um aumento da solubilidade em equilibrio. Por outro lado, a diminuigo da temperatura, por menor que seja, leva A formagao de uma solugdo sobressaturada em redor de cada particula dando origem a precipitagio do material sobre os cristais existentes €, consequentemente o tamanho dos cristais aumenta. A precipitago ocorre para diminuir a sobressaturagao da solucio que se encontra num estado instével. Molhabilidade A molhabilidade nao € mais do que a substituiga0 de um liquido ou, de um gas, de uma superficie por um segundo Iiquido. A molhabilidade de um sélido durante 0 fabrico de uma suspensio ou, durante a dissolugao de um comprimido no tracto gastrointestinal, leva ao deslocamento do ar que se encontra sobre a superficie sélida’’, Quando uma gota de um liquido € colocada em contacto com uma superficie plana sélida, a forma da gota em equilibrio depende da resultante das forcas de coesio entre as moléculas do Ifquido e as forgas de adesdo entre as moléculas do liquido e a superficie s6lida. A Figura 5.29 apresenta, em esquema, o ngulo formado pelo liquido no ponto em que a gota de Iiquido e 0 sélido esto em contacto, conhecido como Angulo de contacto, 8, pode variar entre 0 ¢ 180°. O éngulo de contacto constitui uma boa indicagdo da molhabilidade. Um valor reduzido do ngulo de contacto indica que as forgas de adesio entre 0 liquido e 0 solido predominam e a molhabilidade ocorre, enquanto que, Angulos de contacto elevados indicam que as forgas de coesto do liquide predominam.UNITARIAS EM FARMACIA 203 Fic. 5.29 Medico do Angulo de contacto, , para determinar a capacidade de molhagem de um s6lido, por um Ifquido. A equagiio que est na base do fenémeno de molhabilidade é a equacao de Young, que traduz a alteracfio da energia livre, provocada por um aumento da rea do sélido que € molhado pelo Ifquido (Figura 5.30). Para uma alteragao pequena e, reversivel da posicao do liquido sobre a superficie s6lida, verifica-se um aumento na rea interfacial Ifquido-sdlido, AA e uma diminuic&o correspondente na interface sdlido-ar de AAcos®. A mudanga em energia livre é dada por: AG = ys, AA — ysiaAA + Yrya(cosO)AA (Eq. 17) A medida que AA se aproxima de zero, a razio AG/AA tende para zero. No equilibrio a equago (17) reduz-se & equagdo de Young: t/a = Yon. + Yac088 (Eq. 18) Da equagao de Young pode-se concluir que os angulos de contacto sio <90°, se a interacgo entre um s6lido e 0 ar, isto é, Ys. > Yg/q- Nestas condi- g6es a molhagem ocorre. Como regra geral um s6lido é facilmente molhavel se 0 Angulo de contacto com a fase liquida for inferior a 90°. A Tabela 5.6 confirma esta regra pois os sélidos tides como facilmente molhéveis (ex. cloreto de potassio, cloreto de sédio ou lactose) apresentam valores menores para os Angulos de contacto. Por exemplo, o angulo de contacto de cloranfenicol “opts — eon 9g a iw] t 1 ett sa Is vy ist s s Vita stperior iets ator FG. 5.30 Derivagdio esquemética da equagdo de Young baseada na mudanga da energia livre provocada por um aumento na érea de um s6lido, A4, qual € molhado por um Iiquido. (Ref. Rosen, M. J.: Surfactants and Interfacial Phenomena, John Wiley and Sons, NY, 1978, p. 178.)204 INTRODUGAO A QUIMICA-FISICA DAS EMULSOES E SUSPENSOES CAP. TABELA 5.6 ANGULO DE CONTACTO DE SOLIDOS COM INTERESSE FARMACEUTICO QUANDO SE EMPREGAM SOLUCOES AQUOSAS SATURADAS DO MATERIAL Material Angulo de contacto (°) Cloreto de potéssio 2 Clore de s6aio 2% Lactose 30 Cafeina 43 ‘Acetaminofeno 50 Cloranfenicol 59 Fenobarbital 10 Sulfadiazina 7 Aspirina 5 Fenacetina 8 Hexobarbital 88 Polietileno (alta densidade) 100 Acido saiestico 103 Estearato de magnésio 121 Palmitato de cloranfenicol 125 aumenta de 59 para 125° quando se forma o éster do palmitato indicando uma mudanga das propriedades de superficie. Materiais dificeis de serem molhados, tais como, 0 polietileno de alta densidade ou, o estearato de magnésio, apresentam Angulos de contacto superiores a 90°. A molhagem de um pé é um fenémeno complexo envolvendo varias fases tendo-se identificado trés tipos de processos: molhagem por adeso, molhagem por imersao ¢ molhagem por espalhamento. A primeira fase na molhagem de um pé ocorre por adesio quando a superficie do s6lido colocada em contacto com a superficie do I{quido (passagem de a a b, Figura 5.31). Entdo, a particula € forgada a descer abaixo da superficie do liquido & medida que a molhagem devida a imersdo ocorre (Figura 5.31 b ac). Nesta fase, forma-se uma interface sélido-Iiquido & custa da perda da interface entre o sélido ¢ o ar. Finalmente, o Iiquido espalha-se sobre toda a superficie do s6lido & medida que a molhagem por espalhamento ocorre. O trabalho da molhagem de espalhamento é igual a0 trabalho para formar novas interfaces entre a superficie do sdlido e 0 liquido e, do liquido com o ar, menos a perda da interface entre 0 sélido ¢ 0 ar. Para a determinagao da totalidade do trabalho envolvido no proceso (Wyoa)) considere-se a soma de trés tipos de molhagem referidos: Wroat = ~61ta 6080 Assim, a andlise confirma a generalizagdo que se pode obter a partir da equagdo de Young, uma vez que a molhagem ocorre espontaneamente, isto é, quando 0 angulo de contacto é inferior a 90° sem que haja necessidade de se fornecer trabalho ao sistema.SEC. I OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA 205 @) o) © @ 5.31 Fases envolvidas no processo de mothagem de um cubo sélido: a-b mothagem por adestio, b-c molhagem por imersdo, ¢-d mothagem por espalhamento. (Ref. Jaycock, M. J. e Parfitt, G. D.: Chemistry of Interfaces, John Wiley and Sons, NY, 1981, p. 237.) A medigao do Angulo de contacto nao é facil, uma vez que ocorrem frequentemente fendmenos de histerese, isto é, obtém-se dois valores para o Angulo de contacto, quando o liquido avanga sobre a superficie do sélido que € diferente do valor, normalmente maior, daquele que se obtém quando 0 Ifquido recua sobre essa superficie. A rugosidade da superficie ou a heterogeneidade quimica da superficie so causas para a existéncia de histerese. Considere-se 0 caso em que se usa uma seringa para injectar mais liquido, numa gota desse liquido jé formada e colocada sobre uma superficie rugosa, O liquido ao avangar encontra superficies sdlidas e poros com ar. Quando o liquido € retirado da gota, a frente do Iiquido que recua encontra uma superficie sélida ‘com 0s poros preenchidos com o liquido e, assim o Angulo de contacto medido é inferior ao primeiro. ‘As impurezas adsorvidas também podem afectar a medigaio do Angulo de contacto, O primeiro contacto do liquido com a superficie do sdlido pode dissolver essas impurezas, as quais podem afectar a sq, 0U a Ypjq €, conse- ‘quentemente, provocar uma variagdo em @, tal como é descrito pela equagio de Young. Por outro lado, a dissolugdo de impurezas leva a que a superficie apresente uma composigao diferente quando o Angulo de contacto € medido durante 0 retrocesso do liquido, 0 que implica um grande cuidado quando da realizagdio das medigées do Angulo de contacto, particularmente na preparagio da superficie do sélido, Os Angulos de contacto de pés finamente divididos sio mais dificeis de medir do que quando se tém superficies planas e maiores. A equagio de Washburn relaciona a distancia que um liquido penetra num leito de pé, ao longo do tempo 1, sendo proporcional & raiz quadrada do cos@"*, Esta relagio é usada experimentalmente para avaliar a capacidade de molhagem de varios liquidos sobre um leito de p6. O pé é empacotado num tubo de vidro e a distncia a que o Iiquido penetra no tempo f é uma medida da capacidade relativa de molhagem do sistema”. Adsorgao na interface s6lido-liquido A adsorgdo de um soluto sobre uma superficie sélida pode ocorrer, durante a preparagdo de uma suspensio ou, no tracto gastrointestinal do doente a seguir a uma administrago simultanea de um farmaco soltivel com um excipiente insoltivel nesses meios. A maioria dos mecanismos de adsorgzio podem.206 INTRODUCAO A QUIMICA-FISICA DAS EMULSOES E SUSPENSOES — CAP. 5 ser diferenciados em adsorgdo fisica e adsorg&io quimica. As forgas atractivas que se desenvolvem na adsorgo fisica so devidas as forgas de van der Waals € possivelmente as pontes de hidrogénio. Por outro lado, as forgas atractivas na adsorgao quimica so muito superiores incluindo a formagiio de complexos de coordenagio e troca iénica. O grau de adsorgao depende das propriedades do soluto, da superficie, ¢ do solvente'. A regra de Taube pode ser usada para prever qualitativamente o comportamento durante a adsorgao. A regra diz que um adsorvente polar adsorve preferencialmente 0 componente mais polar de uma solugao no polar. Por sua vez, um adsorvente apolar adsorve preferencialmente um componente nao polar existente numa solugao polar. A Figura 5.32 apresenta um destes exemplos, onde a silica gele, um adsorvente polar adsorve mais fortemente um componente mais polar de uma série de dcidos gordos semelhantes entre si e, que 0 carvao activado, que apresenta uma superficie nao polar, adsorve mais fortemente os acidos menos polares dessa série de Acidos gordos. Outra generalizagao que pode ser postulada é a relagdo inversa que se verifica normalmente entre o grau de adsorgdo de um soluto e a sua solubilidade no solvente. Assim, a adsorgao de um soluto pode ser aumentada ou, minimizada por selecg’o adequada do solvente. Pode-se, assim, considerar a adsorgdo como um proceso de partigao. A disposigao espacial dos elementos do soluto e do substracto deve também ser considerada. O peneiro molecular, Linde SA, adsorve preferencialmente 0 hexano ao benzeno devido ao tamanho reduzido de poros. Por outro lado, a existéncia nas moléculas dos solutos de radicais volumosos conduz a redugio do grau de adsorcdo, provavelmente por evitarem uma aproximagao do soluto com a superficie solida. As equagdes que descrevem a adsorcao em solugées so as equagdes de Langmuir e Freundlich. Estas foram derivadas para a adsorgéio de um gas fe, acttco Ae, poptica [es Le ppt fe api 7 Fi. 5.32 Apresentagio da regra de Taube. a adsorgio de dcidos gordos sobre carbono numa solugio aquosa_e b, adsorgao de dcidos gordos sobre um gele de silica, em tolueno. (Ref. Adamson, A. W.: Physical Chemistry of surfaces, 3"! Ed. John Wiley and Sons, NY, 1976, p. 390.)SEC. 1 OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACTA 207 pelo s6lido, embora tenham sido modificadas, para que possam explicar a adsorgao numa solucao. Aequagao de Langmuir baseia-se nos princfpios seguintes: 1) as moléculas encontram-se adsorvidas sobre pontos determinados da superficie, 2) que cada ponto de ligago s6 comporta uma molécula adsorvida e 3) 0 estado de energia de qualquer molécula adsorvida é independente da presenga de outras moléculas adsorvidas em posigdes préximas. A equagdo de Langmuir pode exprimir-se da forma seguinte: 1 c aim ab Ee. 20) em que, c € a concentragio em equilibrio do soluto em solucdo; w/m é a massa do soluto; x, por grama de adsorbato em equilibrio, m: b é a capacidade de adsorgao do sélido, exprimindo-se em gramas de soluto por grama de adsorbato e a € 0 coeficiente de adsorgao. O processo de adsorgdo que segue a lei de Langmuir caracteriza-se por uma isotérmica de adsorgdo, isto é, a representagzio de c em fungio de w/m que mostra um aumento inicial brusco na quantidade adsorvida decresce posteriormente com o aumento da concentraco até se atingir um nivel de saturagdo. O valor de saturagao de x/m corresponde a b, ou seja a capacidade de adsorcao do sélido. Por exemplo, a adsorgao de propoxifeno sobre montmorilonite segue a equagdo de Langmuir (Figura 5.33) em que, a ordenada da esquerda, na Figura 5.33, descreve a isotérmica de adsorcao. Quando os resultados da adsorgdo so representados na forma de c/(x/m) em Fungo de c (ordenada da 500 8 8 Coe/belm) 200 2 100 dm (mg de farmaco / g de montmoronte) o os 06 09 42 45 48 Concentragio no equilbrio de Cloridrato de propoxiteno (g/500 mi) Fig. 5.33 Isotérmica de adsoredo para 0 hidrocloreto de propoxifeno em montmorilonit. Chaves *, vm em fungio da concentracio de equilfbrio e *, caq/(s/m) em fungio da concentragao em equilfbrio. (Ref. McGinity, J. W. Lach, J. L.: J. Pharm. Sci. 65:896, 1976.)208 INTRODUCAO A QUIMICA-FISICA DAS EMULSOES E SUSPENSOES — CAP. 5 direita na Figura 5.33), obtém-se uma linha recta. A capacidade de adsorgiio do s6lido, b, corresponde ao inverso do declive e 0 coeficiente de adsorcio a é obtido por divisio do declive 1/b pela intercepcao J/ab. A Figura 5.33 indica uma capacidade de adsorcao de 480 mg de cloridrato de propoxifeno por grama de montmorilonite a partir do patamar da isotérmica de adsor¢ao, ou, 490 mg de cloridrato de propoxifeno por grama de montmorilonite a partir de valores obtidos da equagdo de Langmuir. Na equagio de Freundlich, que constitui uma variagio da equacio de Langmuir, 0 calor de adsorgao diminui exponencialmente com o ntimero de locais de adsorcdo que esto ocupados. Esta observacio implica que a superficie € heterogénea, isto 6, existem varios tipos de locais de adsorgao. A equagio de Freundlich pode ser representada na forma que se segue: x m kel/n (Eq. 21) em que, x é a quantidade do soluto adsorvido por unidade de massa de adsorvente, m; c € a concentrag&io em equilibrio do soluto em solugdo; e ke n so constantes do sistema. Quando a adsorgao segue a equacao de Freundlich, a isotérmica de adsorgao (grafico de x/m em fungao de c) nao € linear para concentragées baixas, nem apresenta um valor de saturagdo. Em muitos casos, consegue-se obter informagiio acerca do mecanismo de interacgdo, incluindo os grupos funcionais existentes, através de espectroscopia de infravermelho"”, As bandas de infravermelho de um grupo funcional que esté envolvido numa interac¢do com a superficie passam a apresentar bandas modificadas. Assim, uma comparagao do espectro do infravermelho da mistura do soluto-adsorvente é itil para a elucidacdo do mecanismo de interacgio. A orientaga’o de um soluto adsorvido por uma magma que tem o seu volume aumentado, quando em presenca do soluto, pode ser obtida por difracgdo de Raios-X, os quais permitem medir com preciso as distincias entre as camadas da magma. Assim, por comparagao da distancia entre as camadas, antes e depois da adsoredo, tem-se a indicagdo se a adsorgo ocorreu no espaco entre as camadas ¢ no espaco ocupado pelo adsorbato. A comparagiio das dimensées moleculares do adsorbato com 0 aumento do espaco entre as camadas proporciona informacdo acerca da orientagao das moléculas do soluto, por exemplo, se existe uma tinica camada orientada paralelamente”. Findo 0 processo de adsorgao, outros processos se seguem, nomeadamente, a desadsorgio que se refere a libertagdo do adsorbato, podendo ser importante se um farmaco adsorvido passa a ficar exposto a meios diferentes, durante 0 seu processamento ou durante a sua utilizagao. Um entendimento do mecanismo de adsor¢do é essencial para que se possa entender a desadsoreao. Por exemplo, se a adsorgao for devida a adsorgao fisica a diluigdo do soluto pode causar desadsorgao, tal como se observou entre a digoxina e a montmorilonite’'. A digoxina é uma molécula neutra que se adsorve fisicamente sendo facilmente desadsorvida, por lavagem com Agua, do complexo formado entre a digoxina e a montmorilonite. A desadsorgio € mais dificil de se conseguir se a adsorgao ocorrer por adsorgaio quimica. Férmacos que sejam adsorvidos por troca catiénica podemSEC. I OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 209 ser desadsorvidos por lavagem com uma solugdo de um electrélito ou, por mudangas no pH do meio, que provocam a mudanga do estado iénico do adsorbato. McGinity e Lach conseguiram produzir uma forma de libertagao prolongada para efeito sistémico de uma anfetamina por adsorgao da anfetamina protonada (forma catiénica da anfetamina base) sobre a montmorilonite baseando-se no fenémeno de troca iénica®. O complexo protonado de anfetamina e montmorilonite é estavel no pH baixo do estémago, mas, a medida que o complexo passa através do intestino, a anfetamina protonada fica exposta a pH’s mais elevados perdendo o protio e formando-se a forma bdsica da anfetamina. O farmaco neutro nao se encontra tao fortemente adsorvido sendo libertado para o intestino. A concentragao do electrélito no fluido intestinal pode também contribuir para a desadsorgao. Consequentemente, a anfetamina sofre um processo de desadsorgao lenta & medida que o complexo atravessa o intestino permitindo prolongar-se o nivel sanguineo de anfetamina. Uma molécula adsorvida pode sofrer reagdes de degradagao a uma velocidade mais rapido devido a efeitos de superficie. Muitas magmas encontram-se carregadas negativamente e, consequentemente, adsorvem facilmente catides, incluindo protdes, a partir da solugdo. Assim, & superficie da magma poder-se-4 encontrar uma concentragao superior de protes do que no seio da suspensio. A digoxina que se degrada por hidrélise catalisada por dcidos, degrada-se muito mais rapidamente quando em presenga de montmorilnonite do que numa solugo com 0 mesmo pH”. O efeito catalitico foi justificado devido A capacidade da superficie da magma servir como polo aglutinante de moléculas de digoxina e de os protdes se concentrarem por adsorgao fisica e troca iénica, respectivamente sobre a superficie de montmorilonite. A probabilidade da hidrélise catalisada por dcido e a velocidade a que essa hidrdlise ocorre, aumenta. Este efeito pode reduzir a biodisponibilidade da digoxina uma vez que cerca de 82% do farmaco ficaria intacto e disponivel para absorgdo uma hora apés a preparagdo de uma solugdo de digoxina a pH 2, 37° C (isto &, 0 tempo equivalente & permanéncia no estémago). $6 2% de digoxina nao sofreu hidrélise quando a mesma quantidade de digoxina foi suspensa com montmorilonite uma hora apés, a pH 2 e 37° C. As reacgdes de degradacdo por oxidagio também podem ser catalisadas por sdlidos caso o farmaco esteja adsorvido a uma superficie composta por ides inorganicos passiveis de serem reduzidos. Algumas magmas contém na sua estrutura ferro férrico e ides de 6xidos ou hidr6xidos de ferro a sua superficie. Aatapulgite é uma dessas magmas, contribuindo para o aumento da velocidade de degradacao oxidativa da hidrocortisona quando esta est presente numa suspensio de atapulgite®. No entanto, com outra magma, a sepiolite, pertencendo & mesma classe de magmas do que a atapulgite, mas com uma superficie com um teor reduzido em ides, ndo se verificou uma aceleracio da reac¢do oxidativa da hidrocortisona, mesmo que tenha ocorrido adsorgao*. Assim, nao se deve considerar a priori as superficies de materiais como sitios preferenciais para adsorgao. O potencial da superficie para acelerar reacgdes quimicas, também deve ser considerado.210 INTRODUCAO A QUIMICA-FISICA DAS EMULSOES E SUSPENSOES CAP. 5 Referéncias I, Adamson, A. W.: Physical Chemistry of Surfaces. 3rd Ed. John Wiley and Sons, New York, 1976. 2. Rosen, M. J.: Surfactants and Interfacial Phenomena, John Wiley and Sons, New York, 1978. 3. McBain, H. W., and Humphreys, C. W.: J. Phys. Chem., 36:300, 1932. 4, Becher, P: Emulsions: Theory and Practice. Reinhold, New York, 1957, p. 25. 5. Jaycock, M. J.; and Prafitt, G. D.: Chemistry of Interfaces. John Wiley and Sons, New York, 1981 6, Padday, J. F.: Surface and Colloid Science. Vol. 1. Edited by E. Matijevic. John Wiley and Sons, New York, 1969, p. 101 7. Feldkamp, J. R., Shah, D. N. Meyer, S. L. et al.: J. Pharm, Sci., 70:638, 1981. 8. Grim, R. E.: Clay Mineralogy. 2nd Ed, McGraw-Hill, St. Louis, 1968 9, Serna, C, J., White, J. L., and Hem, 8. L.: J. Pharm. Sci., 67:324, 1978. 10, Hiemenez, P. C.: Principles of Colloid and Surface Chemistry. Marcel Dekker, New York, 1977, 11, Israelachvili, J. N., and Ninham, B, W.: Colloid and Interface Science. Vol. 1. Edited by M. Kerker, et al., Academic Press, New York, 1978, p. 15. 12. Overbeek, J. Th. G.: Colloid and Interface Science, Vol, 1 Academic Press, New York, 1978, p. 431. 13. Adams, G. E., and Israelacvili, J. N.: Modification of Soil Structure. Edited by W. W. Emerson, et al, John Wiley and Sons, New York, 1978, p. 27. 14, Israelachvili, J. N., and Adams, G. E.: Faraday Trans. I, 74:975, 1978. 15. Kahlweit, M.: Ady. Colloid Interface Sci., 5:1, 1975. 16. Washbum, E. D.: Physiol. Rev., 17:374, 1921. 17, Szekeley, J. Neumann, A. W., and Chuang, Y. K.: J. Colloid Interface Sci., 35:273, 1971. 18, Little, L. H.: Infrared Spectra of Adsorved Species. Academic Press, New York, 1966. 19, Ledoux, R. L., and White, J. L.: J. Colloid Interface Sci., 2/:127, 1966. 20, Porubcan, L. S., Serna, C. J., White, J. L., and Hem, S. L.: J. Pharm, Sei., 67:1081, 1978. 21. Porubcan, L. S., Bom, G. S., White, J. L., and Hem, S. L.:J. Pharm. Sci., 68:358, 1979. 22, MeGinity, J, W., and Lach, J. L.: J. Pharm, Sci., 66:63, 1977 23. Comejo, J., Hermosin, M. C., White, J. L., et al: J. Pharm. Sci., 69:945, 1980. 24. Hermosin, M. C., Comejo, J., White, J. L., and Hem, S. L. J. Pharm Sci., 70:189, 1981 ited by M. Kerker, ef al, Referéncias Gerais ‘Adamson, A. W.: Physical Chemistry of Surfaces. 3rd Ed. John Wiley and Sons, New York, 1976, Betcher, P: Emulsions: Theory and Practice, Reinhold, New York, 1957. Davies, J. and Rideal, E, K.: Interfacial Phenomena, Academic Press, New York, 1961 Jaycock, M. J., and Parfitt, G, D.: Chemistry of Interfaces. John Wiley and Sons, New York, 1981. Kruyt, H. R.: Colloid Science. Vol. 1. Elsevier, New York, 1952. van Olphen, H.: An Introduction to Clay Colloid Chemistry. 2nd Ed, John Wiley and Sons, New York, 1977. Osipow, L. L: Surface Chemistry: Theory and Industrial Applications. Reinhold, New York, 1978, Rosen, M, J.: Surfactants and Interfacial Phenomena, John Wiley and Sons, New York, 1978. Ross, S.: Chemistry and Physics of Interfaces. American Chemical Society, Washington, D.C., 1965. Shaw, D. J.: Introduction to Colloid and Surface Chemistry, 2nd Ed. Butterworths, London, 1970.Reologia Farmacéutica JoHNn H. Woop As formas farmacéuticas fluidas so tidas como sistemas que tém capacidade de escoamento, sem que retenham a sua forma quando nao se encontram confinadas a um recipiente. As formas semi-sdlidas tém um comportamento mais dificil de definir. Apesar de reterem a sua forma quando nao estao confinadas a um recipiente, escoam com uma certa facilidade quando se Ihes aplica uma forga externa, apresentando assim, um comportamento fluido. Exemplos de formas farmacéuticas deste tipo so as pomadas ou pastas que retém a sua forma quando sao extrusadas a partir de um tubo, sendo pois, consideradas materiais semi-s6lidos. As propriedades destes dois tipos extremos de materiais nao sao descontinuas. A reologia, do grego rheos que significa escoamento e, logos que significa conhecimento, consiste no estudo do escoamento ou, deformagao do material em estudo, quando submetido a uma tensdo. Numa fase de investigagao e desenvolvimento de formulagdes, as medigdes reolégicas so usadas para caracterizar a facilidade com que o material pode ser despejado de um frasco, ser apertado num tubo, ou outro recipiente deformavel, manter a forma do produto num frasco, ou apés a extrusio, esfregar o produto sobre a pele, ou bombear 0 produto do equipamento onde se procedeu a mistura, ou enchimento. Em tiltima andlise, pretende-se que os produtos mantenham as suas propriedades intrinsecas e de escoamento durante o tempo que permanecem em prateleira. 2212 REOLOGIA FARMACEUTICA CAP. 6 Definigdes e conceitos fundamentais A aplicagdo de uma forga tangencial a um corpo e, a sua deformagao subsequente, constituem a base de observagiio numa anilise reolégica. Se esta forca for aplicada por um perfodo de tempo, apés o qual ¢ retirada, diz-se que a deformagio é eldstica se o material readquire a sua forma inicial, ou plastica se a deformagao permanece. Nesta perspectiva um fluido, ou um liquido, constituem materiais que fluem sob a acco de uma forca infinitesimal. Na realidade, a forga da gravidade é encarada, normalmente, como sendo essa forga infinitesimal que leva ao deslocamento do liquido. Para se compreender melhor os componentes fundamentais da viscosidade considere-se a Figura 6.1. Dois planos paralelos encontram-se afastados pela distancia x. Entre esses planos encontra-se um material com uma certa viscosidade. O plano «A», superior, pode mover-se na horizontal, com uma velocidade v, devido & acciio da forga F que lhe est a ser aplicada, enquanto que, o plano «B» permanece imével. Consequentemente, existe um gradiente de velocidades v/x entre os dois planos. A este gradiente chama-se «gradiente de corte», D, enquanto que & forga por unidade de area que provoca a deformagao chama-se «tensdo de corte». “\ 5 cestaconario q Velocidade = 0 IG. 6.1 Modelo apresentando os vérios componentes que existem durante um escoamento viscoso tradicional. Exemplo 1; Espalhando-se 6leo sobre a pele com uma determinada velocidade de espalhamento, entre duas superficies de 15 cms-! e, uma espessura do filme de 0.01 cm, o gradiente de corte pode ser calculado como se segue: 15_ cm/s DOr em = 1500s"! A tensio de corte pode ser aplicada sequencialmente ou, continuamente. A deformagio elistica ocorre se, por aplicaco da forga, a placa superior seSEC.1 OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 213 desloca na direcgo da forca por um momento parando de imediato e, regressando & sua posigdo inicial logo que a forga seja removida. Por outro lado, 0 comportamento do sistema é puramente viscoso quando existe um deslocamento continuo do material durante a aplicagdo da forga, sem que se verifique um retorno & sua posigdo inicial, quando se remove a forga aplicada. Entre os dois casos extremos de elasticidade e de plasticidade, existem materiais com propriedades intermédias. Este tipo de comportamento é conhecido como viscoeldstico, considerando-se a componente elastica da viscoelasticidade, mais adiante. Os fluidos newtonianos sio fluidos para os quais se verfica uma proporcionalidade, entre a tensao de corte e o gradiente de corte, para todos os valores de corte aplicados. A viscosidade, ou coeficiente de viscosidade, é a constante de proporcionalidade entre o gradiente de corte e a tenso do corte, sendo expressa por 7. Assim, n=S/D (Eq. 1) As unidades da viscosidade no sistema CGS sao «gem-ts-!», ou Poise, um termo que advém do cientista francés Poiseuille e do seu trabalho pioneiro nos anos de 1840. Para solugdes aquosas dilufdas a unidade mais usada é 0 centiPoise, cP, sendo a viscosidade da 4gua | cP. No sistema internacional, SI, a unidade da viscosidade corresponde ao cP é 0 miliPascal.segundo (mPas). Um Poise pode ser definido quando se aplica uma forga de 1 dine sobre a placa «A» produzindo-se uma velocidade de 1 cms-! sendo a distdncia entre as duas placas de 1 cm e a rea das duas placas de 1 cm? cada, Nestas condi- des a viscosidade pode ser calculada de acordo com a férmula: dinefem? cms/em) 7 ine-sem™ No entanto, o dine € a forga que actua por 1 segundo capaz de produzir uma velocidade de 1 cms“! sobre uma massa de 1 grama. Assim, a andlise dimensional da viscosidade reduz-se a: em st Poise in24 REOLOGIA FARMACEUTICA, CAP. 6 Exemplo 2: Se no exemplo 1 0 6leo tivesse a mesma viscosidade da égua, entdo a forga necessdria para que o material se deslocasse podia-se calcular pela f6rmula: = an) x 10 poise= — S51 1x 10 poise = 55g © Assim, S = (1500) (1 x 10) (s) (poise) = 15 (s}) (dine em-2s) =15 dine em? Exemplo 3: No sistema internacional a viscosidade seria: O reciproco da viscosidade denomina-se fluidez a qual € representada por . Por outro lado, a viscosidade cinemitica (v) define-se como a viscosidade newtoniana dividida pela densidade (7/p) e cuja unidade € 0 Stoke, em honra do cientista inglés que estudou alguns aspectos da sedimentagao de particulas em fluidos, por acco da gravidade. Alguns viscos{metros apresentam o resultado numa escala cinematica. Exemplo 4: Seo leo dos exemplos | e 2 tiver uma densidade de 0.82, entao a viscosidade cinemitica sera: _ 1x10? ~ 0,82 1.22 x 10? stokes 1.22 centistokes Fluidos nao newtonianos so aqueles em que nao se verifica uma relago linear directa entre a tenso de corte e o gradiente de corte aplicados, como é 0 caso da maioria dos sistemas com interesse em farmiacia. A tenséo de corte necesséria para produzir um determinado gradiente de corte pode aumentar mais, ou menos, rapidamente do que necessdrio para que se verifique uma proporcionalidade linear directa (Figura 6.2). Um material pseudoplistico apresenta um aumento para a tensao de corte inferior Aquele que um material newtoniano apresentaria quando 0 gradiente de corte aumenta linearmente. Pelo contrério, um material dilatante é aquele cujaSEC.I OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA ais D E Vator do codéncia A , ¢ 2 8 é Gradionte de corte Fic. 6.2. Exemplos de reogramas tipo. A, Pseudoplistico descrito pela lei da poténcia; B, Newtoniano; C, Dilatante; D, Pseudoplistico com valor de cedéncia; E, Bingham ou Newtoniano com valor de cedéncia; F, dilatante com valor de cedéncia. tensao de corte apresenta um aumento mais r4pido do que para um material newtoniano. A viscosidade pode ser calculada para cada valor de gradiente de corte, de acordo com a equagio 1, decrescendo com o aumento do gradiente de corte para materiais pseudoplasticos, enquanto que, para materiais dilatantes os valores da viscosidade vio aumentando. As medigdes para cada ponto sio normalmente referidas como viscosidades aparentes para se sublinhar que 0 valor mencionado diz respeito as condigées da medig&io. No entanto, é frequente referirem-se valores de viscosidade de 300 cP para uma logo ou, de 1200 cP para uma pasta, valores esses que nao tém significado fisico, a menos que o gradiente de corte seja mencionado. Por que um tinico valor nao caracteriza um comportamento viscoso é frequente recorrer-se a uma equagdo de estado como aquela que se apresenta a seguir: S=AD" (Eq. 2) em que, Se D sdo a tensao de corte e 0 gradiente de corte, respectivamente, A € uma constante de proporcionalidade e n é um indice. Nesta forma n é inferior a 1 para mateirais pseudoplasticos e maior do que 1 para materiais dilatantes. O indice n na equagao 2 também € usado em associagiio com a tensio de corte,216 REOLOGIA FARMACEUTICA, CAP.6 em vez do gradiente de corte, devendo proceder-se & sua conversio para a forma de apresentaciio normal. Infelizmente, no existe uma aceitagdo geral destas equagdes pelos reologistas. Quando se aplicam logaritmos a ambos os membros da equagao 2 tem-se: log S = log A+ n log D (Eq. 3) A representacao grifica desta equagdo da uma recta de declive n e ordenada na origem A. A Figura 6.3 mostra gréficos desse tipo numa escala logaritmica quando se estudou o efeito da concentragiio de uma goma sobre a viscosidade do sistema. ‘ cansorol. 941 10% 000% 0.08% [om veoh + c | oem 5 | By 2 oo% 2 4 | i on! L on . 10 700 Gradiente de corte (s-1) FIG, 6.3. Graficos em escala logaritmica de reogramas de Carbopol 941. (Ref. Catacalos, G. e Wood, J. H.: J. Pharm. Sei. 53:1089, 1964.) Exemplo 5: Célculo dos parametros da equagio 2 para concentragées crescentes de goma em soluco (0.01, 0.02, 0.04 € 0.10%). Das determinagées obtiveram-se os resultados que se seguem: Composigo (%) ‘Tensfo para D = 1 (dine cm) Tenso para D = 10 (dine cm-?) 0.01 0.35 21 0.02 62 20 0.04 61 132 0.10 205 440SEC. OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 217 sendo 0 declive de cada linha obtido a partir da equagdo seguinte: 28S“ W#So-y _ IB SiS) 1, Sto log 10 —log 1 1-0 Si 1 Para as quatro concentragdes diferentes os declives log(2.1/0.35)=0.78, log(20/6.2)=0.51, log(132/61)=0.34 e log(440/205)=0.33, respectivamente. Sendo a intercepgao da curva o valor de y quando x=0, tem o valor de logS para (log D=0), mas o logaritmo € zero quando o niimero € a unidade (log 1=0). As intercepgdes vem, log(0.35), log(6.2), log(61) e log(205). Numericamente, estes valores de logS so os valores de logA e, assim, os valores de logA tém 0.35, 6.2, 61 e 205, respectivamente. A partir destes cAlculos é possivel apresentar equagdes idénticas & equago 2: 0.01% $= 0.35978 0.02% 6.2D051 0.04% 1Do34 0.10% 105933 Quando € necessério aplicar uma forga inicial finita antes que se observe um deslocamento do material, esta tensdo inicial é conhecida como valor de cedéncia. Um material plistico de Bingham pode ser representado por uma linha recta, ou curva no grafico da tenso de corte em fungao do gradiente de corte encontrando-se deslocado da origem por uma forga de tensio finita, 0 valor de cedéncia. Para um material newtoniano e para tenses superiores (S) ao valor de cedéncia (f) tem-se: S-f=UD (Eq. 4) em que, U € a viscosidade devida & plasticidade e D é 0 gradiente de corte, sendo as unidades do valor de cedéncia as mesmas da tensio de corte. Da mesma forma (Figura 6.2), quer 0 material pseudoplistico, quer o material dilatante podem apresentar um valor de cedéncia. Devido ao mimero elevado de parmetros em estudo niio é possivel caracterizar um sistema ndo-newtoniano através de uma tinica medigio, tal como se pode observar na Figura 6.4, em que um nimero elevado de curvas pode passar através de um ponto especifico, de tenso de corte e de gradiente de corte, quando varios tipos de materiais so considerados, pseudoplastico, dilatante newtoniano. Nesse ponto de convergéncia todos os materiais apresentam a mesma viscosidade aparente, mas nos outros pontos as viscosidades sao diferentes.218 REOLOGIA FARMACEUTICA CAP. 6 Tensao de corte Gradiente de corte Fic, 6.4 Reogramas de diferentes materiais apresentando a mesma viscosidade aparente apenas ‘num determinado ponto, Propriedades que contribuem para 0 comportamento reolégico Normalmente, os materiais com comportamento newtoniano, ou sio materiais quimicamente puros, ou solugdes com solutos de peso molecular reduzido, ao contrério de materiais poliméricos. As interacgdes ocorrem sem que a estrutura dos solutos contribua para as propriedades reolégicas da solu- ¢40. Como por definig&o a tensio de corte e o gradiente de corte so ditec- tamente proporcionais, um nico valor de viscosidade caracteriza a viscosidade do liquido. Aumentando a temperatura, a viscosidade diminui por redugao das forcas de atrac¢do entre as moléculas. Estas relagdes entre a temperatura e a viscosidade sao faceis de estabelecer, independentemente de a temperatura aumentar ou diminuir. O comportamento pseudoplistico surge em solugdes de polimeros e, na maioria dos sistemas semisélidos que contenham componentes poliméricos, em consequéncia da existéncia de interacgdes intermoleculares entre as cadeias dos polimeros. Os polimeros de cadeia longa tendem a apresentar um certo grau de enrolamento no seu estado de energia minima. As ansas formadas podem formar ligagdes entre si. Para polimeros com cadeias ramificadas e probabilidade de se estabelecerem ligagdes entre as cadeias aumenta. Paralelamente, podem-se estabelecer ligacdes na cadeia do polimero por pontes de hidrogénio, Este tipo de ligaciio pode estar na origem da formagao de pontes entre moléculas individuais permitindo a formagao de ligagdes por reticulagao. Por exemplo, quando se adiciona 4gua a um Iiquido nao idnico, na propor¢do correcta, pode dar origem a um gele s6lido. No caso do gele de silica ou de aluminio, a agua pode ser responsavel, por si, ou em associagao com outros promotores de reticulagaio pela criaco de uma estrutura tridimensional do polimero. Da mesma forma, materiais que promovam a formagao de suspensoes so capazes de desenvolverem uma estrutura complexa. Dependendo da natureza e do grau de reticulagio desse material usado, estes adjuvantes de formulagao podem, ou nao, formarSEC.T OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 29 Tensdo de corte Gradiente de corte Fig. 6.5 As linhas a cheio representam o reograma ascendente ¢ descendente para um sistema pseudopléstico que apresenta tixotropia, As linhas a tracejado representam um sistema dilatante com uma ansa de reopexia. uma solugdo homogénea. Para além disso, estes materiais podem apresentar uma forte afinidade para o solvente e mesmo assim serem parcialmente insoliveis. Em sistemas com s6lidos dispersos, estas estruturas coloidais podem servir como 0 mateial que permite a estabilizagdo de todo o sistema. Quando se aplica lentamente uma tensfo de corte a sistemas como o descrito anteriormente, a deformagio pode ocorrer com uma certa dificuldade, mas uma vez iniciada torna-se progressivamente mais facil apés aumentos sucessivos da fora, ou da tensdo aplicada. A natureza do tipo de ligagdes que se estabelecem na estrutura, quer por cruzamento das cadeias, quer por outro tipo de ligagdes, tem implicagdes sobre a facilidade com que a deformacao inicial ocorre, isto é, o grau de destruicao da estrutura necessdrio para que se observe deformacio ou, qual a forca inicial a aplicar ao sistema, ou seja, qual 0 valor de cedéncia que tem que ser ultrapassado até se observar deformagio. Em qualquer caso, a aplicagao continua de corte quebra ligagées e, consequentemente a viscosidade aparente decresce com 0 aumento da tensao de corte. Quando se diminui a tensao de corte a estrutura pode, ou nao, recuperar imediatamente. Se a recuperagiio é imediata, os ramos ascendente e descendente dos reogramas, sio idénticos, sobrepondo-se. Contudo, se a estrutura nao recupera imediatamente, o reograma descendente apresentaré valores de tensio inferiores para cada valor de gradiente de corte, aos apresentados para o reograma ascendente (Figura 6.5). Materiais deste tipo apresentam tixotropia e a ansa, designada de ansa de histerese, corresponde em drea a tixotropia do sistema. Alguns sistemas semis6lidos, particularmente aqueles que contenham um teor aprecidivel de sélidos, ou aqueles cuja estrutura se desenvolva devido a um polimero com uma forma tridimensional (ex. silicato), podem apresentar planos20 REOLOGIA FARMACEUTICA CAP. 6 de corte que atravessam o material e, nos quais, as interaccGes entre si so mfnimas ‘© que se traduz por um escoamento facilitado. Estes planos de deslizamento fazem com que 0 escoamento nao seja uniforme, isto é, 0 material move-se em consequéncia da tensio de corte aplicada em porgdes bem definidas, enquanto que, a parte restante permanece em repouso, 0 que toma a andlise reolégica destes sistemas muito mais complicada, as medig6es so menos reprodutiveis e, a qualidade resultante do produto fica comprometida. A rreologia classica nao permite estudar fenémenos que sejam dependentes do tempo, a menos que se pretenda determinar mudan¢as na tensio de corte, por aplicagao continua de um gradiente de corte, Assim, a tixotropia é um fenémeno que surge em consequéncia da dependéncia da quebra, ou retorno, das ligages que definem a estrutura do material ao longo do tempo. A quebra de ligagées ou, © reestabelecimento dessas ligagdes é uma fungdo exponencial do tempo. Assim, se a tensao de corte para um determinado gradiente de corte for determinada em fungiio do tempo, a sua representacdo grifica leva 4 obtengdio de uma recta (em papel de duplo logaritmo). Green e Weltmann propuseram, em consequéncia desta observagao, uma equacio que permite calcular 0 coeficiente de destruigo da estrutura que apresente tixotropia (B)': SiS (Eq. 5) int) em que, S; € S> so os valores da tensao aplicados nos tempos f; ¢ f, quando se aplica um gradiente de corte continuo qualquer escolhido para comparacao. Weltmann desenvolveu equagdes semelhantes para pastas e logdes’. Exemplo 6: Considere-se uma pomada que é submetida a uma tensao de corte num viscosimetro de rotacio com um gradiente de corte constante. 5 segundos apés 0 inicio do teste verificou-se que a tensfo de corte era 14 000 dine.cm-? mas, com a continuagdo do teste o valor diminui para 11 500 dine.cm-? aos 50 segundos € para 900 dine.cm-? aos 500 segundos. Consequentemente, 0 coeficiente de tixotropia por quebra das ligagdes vem: 14 000 ~ 11 500 2500 = jinecem-? = = 1085 dine.cm-? in (sos) dines 2303 jine.crn Be e, do mesmo modo, _ 11.500 - 900 “hn il fine.cm-2 Tn (500/50) dine-em-? = 1085 dine.em Note-se que 0 coeficiente de tixotropia é uma fungao do intervalo de tempo escolhido que, neste caso, é uma dezena.SEC. ‘OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 21 Sistemas dilatantes apresentam propriedades opostas as dos materiais pseudoplisticos. Quando da dilatagio e, por aumento do gradiente de corte, os componentes do escoamento contribuem para a lubrificagio entre os planos de corte e entre as particulas, pelo que a estrutura resultante evolui com um aumento da fricgdio entre estes _planos de corte e, assim, a tensio aumenta de uma forma logaritmica em fun¢do do tempo de um modo semelhante ao da tixotropia, desenvolvendo-se uma ansa de histerese de reopexia nestes sistemas dilatantes. O exemplo clissico deste tipo do comportamento € a suspensio concentrada de magnésia. Por vezes, este tipo de sistemas reopécticos também apresentam um valor de cedéncia, A determinagio do coeficiente de dilatag’o pode ser calculado para sistemas dilatantes com valor de cedéncia a seme- Ihanga dos sistemas tixotrépicos. Representacio grafica de resultados de estudos reolégicos Curvas de tensdo de corte vs gradiente de corte Da mesma forma que foi mencionado anteriormente quando se apresentou a equaciio 2 (lei de poténcia), no existe uniformidade quanto & representagdo dos resultados de tensdo de corte — gradiente de corte, bem como, qual das varidveis deverd ser a varidvel dependente e qual deverd ser a varidvel independente. A representacdo da equacio 2, pode gerar confustio devido a esta ambiguidade. Este problema tem a ver com o equipamento que era usado nas medigdes. Outrora, quando se usavam viscosimetros rotativos, a forca (tensdo de corte) era aplicada por pesos suspensos e, o gradiente de corte era calculado a partir da velocidade de rotacao do viscosimetro, o que fazia com que fosse a varidvel independente. Presentemente, a velocidade é ajustada, por recurso a motores cuja velocidade pode ser controlada por aplicagZo de uma frequéncia eléctrica, por processos mecfinicos, ou por ambos. Nestas condi- Ges, para um conjunto de velocidades pré-determinados o gradiente de corte passa a ser a varidvel independente, sendo a forma como a maioria dos resultados sio obtidos presentemente. Com os redmetros capilares pode-se aplicar uma pressio externa, a tensdo torna-se a varidvel independente pré-determinada, sendo © gradiente de corte a varidvel dependente permitindo chegar as mesmas conclu- ses, independentemente da forma como os gréficos sto construfdos. A Figura 6.6 apresenta dois graficos para dois sistemas contendo gomas. Os gréficos logaritmicos da fungdo entre a tensiio de corte e o gradiente de corte para as duas gomas so apresentados nas Figuras 6.3 e 6.7. Para além disso, os gréficos logaritmicos da tenso e gradiente de corte proporcionam informagdo que sumariza todos os resultados obtidos para varias gamas de gradiente de corte. Se a representaciio dos resultados fosse feita em escala aritmética, os resultados obtidos para valores reduzidos de gradiente de corte ficavam excessivamente perto quando se usassem gradientes de corte elevados. Com efeito, esta forma de representagio dos resultados permite representar 0s valores obtidos em experiéncias levadas a cabo para valores de gradiente de corte, reduzidos ¢ elevados, no mesmo grafico.222 REOLOGIA FARMACEUTICA, CAP.6 ARB0POL. 941 Torque (Dine.cm-2) Torque (Dine.cm-2) Gradiente de corte (s-") FG. 6.6 Reogramas para 0 Carbopol 941 Jaguar®, (Ref. Catacalos, G. ¢ Wood, J. H., J Pharm. Sci, 53:1089, 1964.) 8 Torque (dine.cm-2) on t 10 100 Gradiente de corte (s“") FG. 6.7. Grafico logaritmico de reogramas de Jaguar®. (Ref. Catacalos, G. e Wood, J. H., J. Pharm. Sci. 53:1089, 1964.) Determinagdo do valor de cedéncia Examinando-se a Figura 6.6 pode-se observar que os valores correspondentes ao valor de cedéncia, tal como foram definidos na Figura 6.2, apresentam discrepancias entre os valores esperados e os obtidos. Os resultados para 0 Carbopol 941 comportam-se para tensdes de corte elevadas como se pertences- sem a uma familia de curvas que exibem valores de cedéncia para gradientes de corte reduzidos. Para gradientes de corte reduzidos, a tenso de corte decresce rapidamente, levando a que o valor de cedéncia para 0 Carbopol 941 seja imperceptivel. Com a goma Jaguar®, também se verificam pontos de descon-SEC.I OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACTA 23 tinuidade mas, para concentragdes mais elevadas de goma (1.4 ¢ 1.2%) 0 valor de cedéncia aparece. Em qualquer dos casos, se nfo se tivessem efectuado medicées para gradiente de corte inferiores a 5 s“! a existéncia de um valor de cedéncia nao teria sido posta em causa. Quando um sistema como este contendo uma goma, que se assume que tem um valor de cedéncia obtido por medigao reolégica, mas a suspensdo nio tem a qualidade desejada, 0 facto deve-se a no se terem efectuado medigdes para gradientes de corte reduzidos. Frequentemente, este erro nio é cometido deliberadamente, mas depende das caracteristicas do equipamento de medigao dispontvel. Como a representagao grifica, na forma logaritmica, se apresenta como uma linha recta para varios gradientes de corte, especialmente para gradientes reduzidos, entio um valor verdadeiro para o valor de cedéncia nao existe, embora na representacdio convencional parega existir um valor de cedéncia. No entanto, se se fizer a representagdo da equagio 2 (lei da poténcia) numa forma logarftmica, o grafico tende a apresentar uma descontinuidade originando uma tensdo de corte constante para gradientes de corte reduzidos. Nesse caso, existe um valor de cedéncia verdadeiro (Figura 6.8). Quando se examinam os grificos logarftmicos (Figuras 6.3 ¢ 6.7), verifica-se que para o Carbopol 941 a linha recta da representaco da equaco 2 apresenta uma descontinuidade, tendendo para a horizontal, para valores de gradiente de corte reduzidos, implicando a existéncia de um valor de cedéncia verdadeiro. A representagio gréfica dos resultados obtidos com a goma Jaguar® mostra uma descontinuidade em que, para valores de gradiente de corte reduzidos 0 declive da curva tende para a unidade sugerindo um comportamento newtoniano tipico. Embora as representagdes logaritmicas permitam uma interpretagio sem margem para ambiguidades quanto ao valor de cedéncia, esse valor no deixa de i 6 05 7600 Gradiente de corte (unidades) FXG. 6.8 Reogramas representandos na forma logaritmica. A, Sistema newtoniano apresenta um declive unitério; B, Lei da poténcia: curva com um declive inferior & unidade; C, Lei da poténcia: curva com declive préximo da unidade para gradientes de corte reduzidos; D, Lei da poténcia: curva com 0 declive préximo de zero para gradientes de corte reduzidos mostrando um valor de cedéncia. (Ref. Catacalos, G. e Wood, J. H., J. Pharm. Sei. 53:1089, 1964.)24 REOLOGIA FARMACEUTICA CAP.6 £ 5 5 2 3 8 & 3 3 g £ a oe VGradiente de corte (s-') B Gradiente de corte (s"") FiG. 69 Grificos para o Carbopol 941 mostrando valores de cedéncia A, Grafico de Fitch; B, Grifico de Casson, (Ref. Catacalos, G. e Wood, J. H., J. Pharm. Sci. 53:1089,1964.) ser uma medig&io qualitativa quanto a sua ordem de magnitude. Para se melhorar a visualizago do valor de cedéncia recorre-se normalmente & representagio dos resultados de duas maneiras, isto é, A representago de Casson ou a de Fitch (Figuras 6.9 e 6.10), sendo 0 grafico de Casson 0 melhor aceite. No gréfico de Casson a raiz, quadrada da tensio de corte € representada em fungao da raiz quadrada do gradiente de corte, enquanto que, na representagao de Fitch, a tensio de corte € representada directamente em fungao da raiz quadrada do gradiente de corte. A intercepeio no eixo da tensdo de corte fica melhor definida comparati- vamente a outras representagdes, como se pode verificar nas Figuras 6.9 e 6.10. Enquanto que, nas representacdes para o Carbopol 941 as intercepgdes podem ser obtidas através dos dois métodos, os valores para o Jaguar® dependem do método escolhido'. Se s6 estivessem disponiveis valores para gradientes de corte, elevados, a representaco logaritmica, pela mudanga de declives observada apresentaria us 06% Torque (One arr? ‘Torque (Dine.onv®) ae a VGradiente de corte (s~) VGradionte de corte (s™) A o) 8 (eradionte de conte (5) Fic. 6.10 Grificos para goma Jaguar® mostrando valores de cedéncia. A, Grifi Grafico de Casson, (Ref. Catacalos, G. e Wood, J. H., J. Pharm. Sci. 53:1089,1964.) de Fitch; B,SEC.I OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 22s resultados sem ambiguidade para o valor de cedéncia, enquanto que, os grificos de Casson e de Fitch apresentariam os valores de cedéncia. Infelizmente, a representagao logaritmica dos resultados é pouco usada, especialmente na caracteriza- ¢4o do comportamento, para gradientes de corte reduzidos. Alteragao das propriedades reolégicas por envelhecimento Para sistemas ndo-newtonianos é preciso caracterizar as alteragdes que ocorrem sobre as propriedades reolégicas ao longo do tempo. Uma representagio adequada dos resultados consiste em desenvolver uma fungio propria da propriedade em questo, ao longo do tempo, em escala de duplo logaritmo’. A logaritmizagao dos valores do tempo permite a representagdo no mesmo eixo do tempo em horas, dias, meses, e mesmo anos. Este tipo de grafico permite mostrar uma mudanga de propriedade que possa vir a ocorrer com o tempo (Figura 6.11) ou, uma descontinuidade que surja com o envelhecimento da preparacdo (Figura 6.12). A maior vantagem deste grafico esta na possibilidade de permitir a detecgo do envelhecimento do sistema, particularmente se se recolherem resultados em amostras recém-preparadas. Verifica-se que os fenémenos de difusdo também tendem a seguir um padrio logaritmico, evidenciados se 0 tempo for representado numa forma logaritmica decimal. Considerem-se os resultados apresentados na Figura 6.11. Os reogramas de uma suspensio foram obtidos 3, 24 e 48 horas apés a produgdo. Os valores 100,000 rr F VEEGUM de 000F Viscosidade elevada (50° 0) 8 Viscosidade aparente (cP) § \ 4 Lu Br 0s 06 1-3 6 10 30 60 100 ‘dade (clas) FG, 6.11 Mudanga da viscosidade aparente, para diferentes gradientes de corte, devido ao envelhe- ccimento do sistema. (Ref. Wood, J. H. e Catacalos, G. e Lieberman, S. V,, J. Pharm, Sci, 52:354, 1963.)226 REOLOGIA FARMACEUTICA CAP.6 gc ey > Ea a the Idade (dias) Fic. 6.12 Graficos representando as alteragdes de processamento ¢ de formulagdes de uma logo sujeita a envelhecimento. (Ref. Wood, J. H. e Catacalos, G. J. Soc. Cosm. Chem. 14:147, 1963.) obtidos apés 48 horas podiam ser previstos de acordo com os valores obtidos Nos outros reogramas. Os resultados obtidos durante 60 dias mostram um aumento linear, enquanto que, os resultados obtidos durante o primeiro dia permitem prever a primeira semana, e, os da primeira semana permitem prever os do primeiro més e, estes por extrapolacao o primeiro ano. No desenvolvimento da formulagdo e do processamento de uma logao obtiveram-se os resultados da Figura 6.12, tendo-se verificado que a formulago tendia a endurecer com o envelhecimento. O afastamento dos resultados da recta inicial, constitui indicio de quando 0 processo de envelhecimento indesejavel se torna significativo. Embora o tempo a que 0 processo se inicia seja empirico, estes gréficos logaritmicos proporcionam, com um certo nfvel de confianga, informagao sobre a forma como o envelhecimento ocorre. Tipos de dispositivos para determinagdes reolégicas Viscosimetros capilares ou de tubo Quando um liquido se escoa através de um tubo capilar, ou de tubo, verifica-se uma resisténcia ao escoamento devido a viscosidade deste. O liquido em contacto com as paredes do tubo esté estaciondrio enquanto que, 0 liquido que se encontra no centro do capilar apresenta uma velocidade de escoamento maximo. Entre estes extremos existe um gradiente de velocidades. O gradiente de corte para um Ifquido newtoniano pode ser calculado como se segue: p=4@ (Eq. 6) am em que, Q 6 0 débito que se escoa através do capilar no tempo 1, sendo ro raio do capilar. ‘A tensio de corte § sobre a parede do capilar é: APr 7 sea (Eq. 7)SEC.1 OPERACOES UNITARIAS EM FARMACTA. 2 em que, L é 0 comprimento do capilar e AP é a diferenga de pressao através do capilar que se sobrep@e & resisténcia devida a viscosidade. Exemplo 7: Qual a tensio de corte e 0 gradiente de corte que se desenvolvem, quando um liquido é forgado a passar a 2 mls-! através de um capilar com 10 cm de comprimento e | mm de diametro quando lhe € aplicada uma forga equivalente a 100 mm de merctirio? x2 mist p= 4Q _ 4x2mls = = 20.400 5-1 am nf0.05 em) Aunidade de pressio deve ser multiplicada pela densidade do merciirio e pela aceleragdo da gravidade para ser convertida em unidades de forga. [ (10 cm Hg)(13.595 gem-) 2 x07 emsa, (205=".) + 27 10cm 33 300 dine.cm-? “(Ce dine.cm-? 2 10 Exemplo 8: Qual é a viscosidade aparente do liquido do exemplo anterior? Substituindo as equagdes 6 € 7 na equagio 1, obtém-se a equagdo seguinte: _APat Eq. 8) SLO (Eq. Esta equagio é conhecida como a equagao de Poiseuille. Nesta forma os resultados do exemplo 8 seriam obtidos sem que se tivesse que calcular o gradiente28 REOLOGIA FARMACEUTICA CAP.6 de corte ¢ a tensdo de corte envolvidos. Tal como para muitas equagées deste tipo, esta € uma equagdo que deve ser aplicada & pratica com cuidado. A equagZo assume que o comprimento do tubo & muito superior ao raio deste e que niio se verificam alteragdes de escoamento, a entrada ou a saida do tubo. Para se adaptar melhor a equagdo a realidade tém sido propostas uma série de correcg6es especialmente sobre os valores de D e de $ permitindo, assim, o estabelecimento de relagGes entre a tensdo e a deformacao do fluido mais consistentes com a realidade. No entanto, estas equagdes simples s4o bastante adequadas para se determinar a relagao entre a tensao e o gradiente de corte para fluidos nado newtonianos. A forma do capilar mais divulgada, é 0 sistema em vidro que pode ser encontrado no viscosimetro de Ostwald (Figura 6.13). Para este viscosimetro, AP representa a diferenga entre as alturas do Ifquido na coluna. Verifica-se uma alterago no menisco que resulta do escoamento do liquido a partir do reservat6rio durante a medigdo, entre as duas marcagdes do tubo. Simultaneamente © menisco inferior sobe 4 medida que o lfquido entra no reservatério inferior. Como consequéncia, as medigSes so feitas para valores de tensio de corte e gradientes de corte diferentes. Esta forma de proceder nao constitui um problema se as determinagées da viscosidade relativa sao obtidas por comparagdo de um padrdio np com a viscosidade desconhecida, np. Em qualquer das medigdes, o volume V que escoa é 0 mesmo, variando 0 tempo que os diferentes fluidos levam a escoar, fp e tp, respectivamente. Assim, a diferenga de FG. 6.13 Viscosimetro de Ostwald. O liquido, no recipiente E, é forgado a subir até ao recipiente acima da marca, A, medindo-se 0 tempo que o Iiquido contido no recipiente B leva a escorrer desde a marca A até A marca C. O didmetro ¢ o comprimento do capilar D controla o tempo de escoamento,SEC.T OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA 29 presses AP, pode ser convertida em altura, h, dividida pela densidade do fluido. Como consequéncia ¢, por substituigao na equagao 8 vem: _ { LoppiGar) |) / chpp om) _ top 8L(Vitp) 8L(Vity) Pp Esta equagdo pode ser rearranjada e tomar a forma: (lo) | ("f,)= : (Eq. 9) Como a razio n/p € a viscosidade cinemética, v, tem-se: ytd (Eq. 10) yb Esta relago realga a importéncia da viscosidade cinemética dos fluidos. Exemplo 9: Mediu-se a velocidade de escoamento da gua num viscost- metro de Ostwald a 20° C tendo-se obtido um tempo médio de 224 segundos para 5 ensaios, Com uma medigao semelhante para um 6leo com uma densidade de 0.748 gem obteve-se um tempo de escoamento médio de 426 segundos. Qual a viscosidade do 6leo, sabendo-se que a densidade da 4gua a 20° C é 0.998 ea viscosidade 1.005 cP. A viscosidade cinemética da gua é: _ 7 _ 1.005 cP _ veh = gpg = 1007 eSt Assim, € de acordo com a equagao 10: Voie __ teen Vga Uagua Vsieo 426 1007224 = 192 cSt Neco = PéleoVsteo (0.748)(1.92) 43 cP20 REOLOGIA FARMACEUTICA CAP.6 No mercado, encontram-se disponiveis capilares com varios compri- mentos e diémetros permitindo a andlise de uma gama muito vasta de Ifquidos. Esses dispositivos podem, em caso de necessidade, ser usados s6 para materiais que escoam facilmente para 0, e, do dispositivo, sem que o seu comportamento reol6gico seja afectado. Assim, estes liquidos devem apresentar comportamento newtoniano. Os viscosimetros de Ostwald so adquiridos de acordo com a necessidade em se manter constante o namero de centiStokes por segundo, esperando-se um tempo de escoamento normal para um dispositive entre 200 e 800 segundos. Escoamentos mais répidos do que 200 segundos requerem normalmente uma forma qualquer de medigao externa ao dispositive para quantificar © tempo de escoamento. Por exemplo a Cannon Instrument Co. tem a disposigdo dos interes- sados viscosimetros de Ostwald cujas gamas variam entre 0.002 e 20 centiStokes por segundo. Exemplo 10: Os técnicos do controlo de qualidade desejam comprar um viscosimetro de Ostwald para determinagao da viscosidade de um éleo cuja densidade € 0.821 e cuja viscosidade é cerca de 125 cP. Pretende-se que 0 tempo de escoamento seja entre 200 e 400 segundos. Qual a especificacdo do viscosimetro que deve ser adquirida? Para se ter um tempo de escoamento de 300 segundos, a constante do dispositivo deve ser aproximadamente: SeStst © viscosimetro comercializado pela Cannon Instrument Co. tem um valor de 350 com um valor de constante desta ordem. Como as necessidades dos utilizadores so variadas, existem viscostmetros de Ostwald modificados que permitem medir o tempo de escoamento entre as duas marcagdes com precisao elevada, recorrendo a um temporizador fotoeléctrico. A Schott America comercializa um sistema capaz de analisar sequencialmente 30 amostras recorrendo a um sistema idéntico ao descrito. Verses alternativas do viscosimetro clissico de Ostwald tém sido desenvolvidas por forma a minimizar os inconvenientes dos dispositivos tradicionais.SEC.I OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 231 Assim, alguns instrumentos dependem menos do diferencial de pressées, enquanto que, outros recorrem a pressio ou ao vacuo como forga motriz, outros ainda necessitam de pequenos volumes para efectuarem a medicao e, alguns permitem efectuar diluigdes no préprio aparelho para se estudar o efeito da concentragdo sobre as propriedades reolégicas do sistema. Normalmente, os viscosimetros de Ostwald limitam-se a medigdes com uma tinica gama de corte devendo o instrumento ser seleccionado para uma amostra individual do sistema em andlise. Alternativamente, tem-se um instrumento base que permite a adaptagdo de varios tubos capilares e uma forga motriz varidvel permitindo uma utilizacao bastante flexivel do conjunto (Figura 6.14). Enche-se um recipiente com a amostra em estudo obrigando-a a passar através de um capilar que lhe est4 ligado, por acco de um pistiio. Existem duas versdes: numa das versdes o pistéo tem um movimento linear constante. Assim, e de acordo com a equagio 6, 0 volume extrusado por unidade de tempo é dado por uma constante definida geometricamente dependendo exclusivamente do volume deslocado pelo pistdio em cada unidade de tempo. O gradiente de corte observado é aquele que foi pré-estabelecido de acordo com 0 raio do capilar e do volume usado. Nesta situagdo, a forca transmitida ao pistdo é medida por um dispositivo do tipo de célula eléctrica de deforma¢ao montada no veio do pistao ‘ou, por uma célula hidrdulica montada no sistema de pressao. Consequentemente, por aplicacao da equagao 7 verifica-se que a tensdo de corte esta directamente relacionada com a forga aplicada. Os aparelhos produzidos pela empresa Instron, constituem exemplos deste tipo de sistema, pois tm uma velocidade de deslo- ‘camento constante. Alternativamente a versio apresentada na Figura 6.14, existe uma outra que requer que a forca aplicada seja constante e que o deslocamento do pistdo, ou da amostra extrusada, seja medida. A forga constante pode ser aplicada por gds contido em cilindros através de um bom sistema para a regulagao da Velocidad linear —— I . Fluido pressurizante Fic, 6.14 Redémetro de extrusao que funciona por aplicagao de uma velocidade linear ao pistao, permitindo deslocar um volume determinado de um fluido por unidade de tempo, medindo-se a forca aplicada; em alternativa, uma forga pré-determinada (pressao de ar) é aplicada determinando-se o volume extrusado num intervalo determinado.232 REOLOGIA FARMACEUTICA CAP.6 Fic, 6.15 Viscosfmetro de presso Cannon-Manning. pressio. A Figura 6.15 apresenta um exemplo de um viscosimetro de pressio do tipo da Cannon-Manning (Cannon Instrumento Co., Stage College PA). O capilar constitui o espaco entre as duas pecas terminais, sendo a pressio aplicada sobre a amostra (18 ml) que est4 contida no recipiente através do brago lateral. O volume deslocado é medido por um, ou por ambos os baldes de vidro. Como a queda de pressio ocorre exclusivamente dentro do capilar, os componentes de vidro do equipamento nao esto submetidos a qualguer pressdo. O equipamento permite efectuar estudos reolégicos para a maioria de formas farmacéuticas semi-sdlidas, pastas, pomadas ou cremes. Estes tipos de sistemas podem ser desenvolvidos, ou modificados pelo utilizador, por forma a estar de acordo com alguns critérios, de uma forma relativamente simples. Um dos exemplos divulgados é 0 «Severs Extrusion Rheometer»’. Com uma escolha adequada dos capilares, para medigdo da tensio e, de temporizadores adequados, estes sistemas podem ser usados em quase todas as preparagdes cosméticas ou farmacéuticas, incluindo-se aquelas em que a utilizagao de gradientes de corte reduzidos é necesséria para se determinar 0 valor de cedéncia. Neste caso, ou para qualquer outro dispositivo de medigio,SEC.I OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 233 € essencial que as propriedades reol6gicas das amostras ndo sejam afectadas quando so colocadas no dispositive de medigao. Viscosimetros Couette Os viscosimetros Couette, ou rotativos, dividem-se em dois tipos: um com um péndulo ou um cilindro central e outro com um copo coaxial ou concén- trico. Um, ou ambos, encontram-se livres para rodar em relacdo ao outro, colocando-se © material em andlise no espago deixado entre ambas as pegas. Os dois tipos de dispositivos podem existir em trés configuragdes. A primeira consiste em medir o deslocamento do péndulo central do copo rotativo. Outra opcdo consiste em ter um péndulo central com medigiio de deslocamento do copo e, finalmente, um copo fixo medindo-se o deslocamento e a rotagao do péndulo. Na primeira destas configuragdes, a rotacdo do copo era conseguida & custa da forga de pesos suspensos num suporte ligado por um fio enrolado ao eixo do copo. O deslocamento do péndulo central fica controlado por uma mola de elasticidade conhecida e, consequentemente, o deslocamento angular pode ser equacionado como 0 torque angular exercido sobre o péndulo. Nas versdes mais modernas, a0 copo esto ligados motores de velocidade sincronizada e controlada. O segundo tipo de viscosimetro Couette constitui uma inverstio quanto & mecanica em relagio ao primeiro tipo. No terceiro tipo de viscosimetros encontra- -se a maioria dos dispositivos actuais. A pega interior é obrigada a rodar devido & acgio de um motor eléctrico sincronizado, normalmente com varias velocidades discretas, encontrando-se a parte exterior do equipamento estatica. O motor pode apresentar uma variagao continua da velocidade através de um controlo de transmissio adequado ou, por variagao da velocidade do motor. O deslocamento angular do péndulo em relagiio ao suporte motriz € medido através de uma ligagdo mecdnica sobre o eixo. Na Figura 6.16 apresenta-se o viscosimetro de Motor sincronizado Suporte do motor Transmissao Tampa do vviscosimetro Mostrador Tas ser Wola calibrada BO oe do veio ‘no magnético Suporte do pivot v Fic. 6.16 Viscosimetro de Brookfield Synchro-Lectrc.234 REOLOGIA FARMACRUTICA, CAP.6 Brookfield constituido pelos componentes descritos. As versdes mais modernas substituiram a medigao do deslocamento angular ¢ a sua apresentaco por um ponteiro num disco, por ligacdes com células eléctricas de deformagao que fazem 0 registo electrnico directo, permitindo uma leitura digital. Na derivag&io matematica das equagées habituais de tenso de corte, S ¢ do gradiente de corte, D, para 0 copo e para o péndulo, assume-se a existéncia de um fluido newtoniano. Nesta situagdo, podem-se considerar duas alternativas para a tensdo de corte e gradiente de corte médios que se verificam no espago entre 0 copo e 0 péndulo. Estas so as médias aritmética (A) e geométrica (G) dos valores que se verificam nas paredes do péndulo e do copo. Os valores mais correntes sio: = TRE+RD) . Sa= ‘4nhRIRE 4.1) R+RD Da= RD 9 (Eq. 12) A RE-RD em que, T€ 0 torque medido (dine.cm), sendo apresentado como o produto da Jeitura da escala pelo torque que o instrumento repée, por unidade de escala de defleccao. R, € R, so os raios do péndulo, pega interior e do copo, pega do exterior, respectivamente, h é a altura efectiva ou comprimento do péndulo, e 26 a velocidade angular de rotagdo, em radianos por segundo. Os valores da média geométrica substituem o termo (R? + R2) nos nume- radores das equagées (11) e (12) por 2 RR, originando as equagSes seguintes: T Eq. 13 = SRE (Eq. 13) Dg= —RiRe_ 9 (Eq. 14) (R2-R) Claro que Ri e Ry sio idénticos em magnitude, isto é, 0 espago entre 0 copo e o péndulo € bastante reduzido logo, ambas as médias so idénticas, € assim, ambas as equagdes permitem obter 0 mesmo valor para a viscosidade: Z| O fabricante deste tipo de viscosimetros fornece os valores de Rj, Ro, he a constante do instrumento que permite a conversio da deflexdo angular no valor do torque T verificado na sequéncia da deflexao. waa) ("me ) ea Exemplo 11: Um re6metro tem um copo com 2.40 cm e um péndulo com um raio de 2,28 cm. A altura real do péndulo é 6.0 cm, o torque no pénduloSEC. OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA. 235 rotativo é 388 dine.cm, por divisdo de escala do instrumento, a velocidade de rotacio é 30 rpm e a leitura na escala € 42.1. Qual é a tensio de corte, o gradiente de corte e a viscosidade da amostra? ga TRE+RS) _ _ (688)(42.1(2.282 +2407) 79.3 dinecm-? 4thRPRZ (4)(3.1416)(6.0)(2.28)(2.40? ERD g _ [ (284240) | (30mm Pov) { (eae 267 | (-aosprt) «12 arts 26134 (Eq. 12) Repare-se que 0 ntimero de rotagdes por minuto foi convertido em radianos por segundo por multiplicagiio por 2x radianos por rotacio. A viscosidade assim obtida é idéntica 4 que teria sido obtida se a equacio 15 fosse usada. Exemplo 12: Um re6metro com uma constante da mola ¢ 0s raios do copo ¢ do péndulo apresentados no exemplo anterior é utilizado para medir a viscosidade de um 6leo padrao determinando-se a altura efectiva do péndulo. Se um 6leo de viscosidade de 1.98 cP apresenta uma deflecg’Jo na escala de 65.1 qual 6a altura do péndulo? T | (R3-Ri) 7 4ahQ "RAR T (R3-Rp) he : 4mQ "RAR? __(65.1)(388) ] x 2.40)? ~ (2.28)? = 6.06 em (4)(3.1416)(1.98)(30/60)(2)(3.1416). (2.28)(2.40)?236 REOLOGIA FARMACEUTICA CAP.6 Frequentemente, os efeitos terminais nao podem ser calculados direc tamente a partir da geometria das pegas dos equipamentos. A altura efectiva pode ser obtida por calibragao das pegas da forma apresentada e usada nos ensaios subsequentes para 0 copo e péndulo. Quando a razao entre R,/R, € superior a 1.1 existem razdes para se pensar que € preferivel usar a média geométrica nas equagdes 13 € 14, ao uso da média aritmética das equagdes 11 ¢ 12, na representago de um ponto médio do material em anilise na cavidade do viscosimetro. Na literatura é frequente encontrarem-se outras equagdes para 0 célculo de Se D, Estas equagdes partem do prinefpio de que a distancia entre a parede do copo e do péndulo € to grande que R? € muito maior do que R7 considerando-se exclusivamente 0 pardimetro maior. Assim, (Eq. 16) p-_2%}_9 (Eq. 17) Apesar das alteragdes o valor da viscosidade continua a ser calculado de acordo com a equagao 15. Alguns reologistas preferem recorrer as equagdes 16 e 17 quando se tém sistemas ndio-newtonianos, em vez das equagdes 13 € 14 ou mesmo, as equagdes 11 € 12. Outros reologistas com uma atitude mais purista. preferem basear-se numa equagao do tipo da equacio 2, lei da poténcia e, entio, derivar equagdes que desenvolvem a partir dessa relagdo, permitindo-lhes calcular valores mais adequados para a tensio de corte e para o gradiente de corte (essas equagdes no so consideradas nesta discussdo). A utilizagao mais generalizada de equipamentos e, das mediges reolégi- cas, consiste em comparar amostras diferentes por forma a detectar alteragdes das propriedades reolégicas que tenham ocorrido durante 0 processamento ou, por envelhecimento dessas amostras. Assim, pequenos erros sistematicos que tenham ocorrido no célculo dos resultados nao constituem um problema, uma ‘vez. que as comparagées sao feitas durante uma tinica medigdo (as Figuras 6.11 € 6.12 apresentam exemplos do que foi mencionado). Quando € necessério examinar 0 comportamento reol6gico, para varios gradientes de corte ¢ se tem que usar varios viscosimetros, verificam-se descontinuidades entre os sistemas de medigiio (Figura 6.17). Todos os célculos executados neste exemplo foram executados recorrendo-se a equagdes simples, sem que tenham sido alteradas por introdugao de factores correctivos, empiricos ou tedricos, para os diferentes espagos entre 0 copo e o péndulo, para os efeitos terminais, ou para comportamentos nao lineares.OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACTA 237 Tensao de corte (Dine.crr®) Gradiente de corte (s“") ING. 6.17 Tipos de reogramas sobreponiveis obtidos com combinagdes diferentes de copo ¢ péndulo recorrendo-se a equagdes sem correcgdes. (Ref. Wood, J. H., Catacalos, G. ¢ Lieberman, S. V,, J. Pharm, Sci. 52: 296 1963.) A Figura 6.17 constitui um exemplo de como as medigdes para gradientes de corte reduzidos permitem calcular um valor de cedéncia reduzido, mas real. Assim, o recurso a grificos em escala de duplo logaritmo permite reconhecer mudangas aparentes dos pardmetros reolégicos devidos a artefactos que surgem por utilizagio de equagdes simplificadas, mas também a uma representago adequada do comportamento do material em andlise, para todos os gradientes de corte, ‘Uma forma de se conseguir uniformizar os resultados, quando se usam copos e péndulos diferentes, consiste em usar uma série de mangas que encai- xem no copo do reémetro. Pela execucao de medigdes com um péndulo de didimetro fixo e, uma série de aberturas até A(s) manga(s) do copo, pode-se esti- mar, por extrapolagdo para um espaco nulo entre o péndulo € © copo, qual a abertura minima limitante, a qual permite que se faca uma transposigao fécil entre uma determinada combinagdo de péndulo/copo para outra, em ensaios de estabilidade, em virtude das mudangas que ocorreram no produto devido ao seu envelhecimento. O viscosimetro Contraves apresenta um conjunto dessas mangas que esto disponiveis para serem usadas com os copos. Este instrumento versdtil, comercializado pela Tekman Company (USA), é conhecido pelo nome do seu inventor, o viscosimetro de Epprecht. Outro viscos{metro bastante usado em tecnologia farmacéutica é 0 Rotovisko (Haake Inc., USA). O viscos. metro de Brookfield também pode ser apresentado com varias combinagdes de copo e péndulo que se podem instalar na sua verséo base. Viscostmetros de cone e prato Neste tipo de viscosimetros, 0 cone € constitufdo por um prato biselado formando um Angulo y, entre o cone e o prato, seja unicamente de alguns graus. Mesmo para os sistemas mais grosseiros o angulo nao ultrapassa os 10°238 REOLOGIA FARMACEUTICA CAP.6 (Figura 6.18). A velocidade linear em qualquer ponto do cone r a partir da extremidade é rQ, sendo, Qa velocidade angular e, a distincia entre as pegas 6 np. O gradiente de corte é dado por: rm Q p== 2 Eq. 18 wy (Eq. 18) 2D rads FiG, 6.18 Esquema de um viscosimetro de cone e prato, Pela anilise dimensional da equagao 18 verifica-se que a unidade de D € s~! Qradst = as wrad D Na sequéncia da equaco 18 verifica-se que o gradiente de corte é 0 mesmo para qualquer ponto do espago existente entre 0 copo e o péndulo, desde que 0 Angulo do cone seja pequeno. Se o raio do cone for R, entdo a tensio de corte S € dada por: aT S= Fan (Eq. 19) em que, T € 0 torque medido pelo instrumento. Exemplo 13: Qual € a tensio de corte e o gradiente de corte para um viscosimetro de cone ¢ prato com 5 cm de raio, sendo a velocidade de rotago do cone de 50 rpm, Angulo do cone de 1.8° ¢ a leitura da escala de 37.6 unidades? A conversio do torque é 1105 dine.cm por divisio da escala. Primeiro as unidades para a velocidade de rotagdo e 0 Angulo do cone tém que ser convertidas, neste exemplo em radianos: 0 cpm) ( 1 min ) 2a radianos/n.° rotagdes) 2 Os as) ( a = 166.7 st ) (graus)(radianos/grau)SEC.1 OPERACOES UNITARIAS EM FARMACTA 239 Paralelamente, a tensio € dada por: 3T (37.6 unidades)(1105 dine.cm/unidade) 2aR3 (2)(0)5.00)> = 158.7 dine.cm-? Geometricamente, quer 0 cone quer 0 prato podem rodar e o torque pode ser medido numa das duas pegas, através de um dispositivo ajustado, tal como nos viscosimetros Couette. O viscosimetro de Ferranti-Shirley (Ferranti Electric, USA) € 0 exemplo classico deste tipo de viscosimetros podendo ser usados para uma grande gama de produtos farmacéuticos devido & sua versatilidade. Aos viscosimetros de Brookfield, Contraves e Rotovisko também é possfvel adaptar um cone e um prato. Viscosimetros que se baseiam na determinagdo da densidade Fisicamente, este tipo de viscosimetros contém uma esfera de dimensio conhecida que atravessa um liquide por acco da forga da gravidade Determinando-se 0 tempo f de queda da esfera, com uma densidade pp, por uma distancia fixa de um liquido em anilise, de densidade p; e viscosidade n. ‘A equacio que explica este fenémeno pode ser deduzida a partir de principios fundamentais de queda de uma esfera através de uma grande quantidade de liquido, isto é, onde nao existam interacgdes com as paredes do contentor. No entanto, pode-se usar uma equacao geral independentemente da queda da esfera ser na vertical, obliquamente, ou rolando sobre as paredes do tubo: n= K(®g—- Ppt (Eq. 20) em que, a constante K inclui factores que compensam as interacges com a parede de calibragio a qual é obtida com um liquido de viscosidade conhecida ¢ determinada num viscosimetro de Ostwald. Exemplo 14: Uma bola de densidade 3.12 demora 109 segundos a cair de uma distancia fixa num tubo de um viscosimetro inclinado, enquanto que, um Iiquido de calibragao de densidade 0.94 e viscosidade 8.12 Poise é usado como referéncia, Pergunta-se qual é a constante do instrumento? Qual seria a viscosidade da amostra de um éleo com uma densidade de 0.88 se o tempo de queda determinado em condigées semelhantes fosse 125 segundos? A) 1=K(eg— pit 8.12 Poise 1 - 8 _Pooise = 9.9342 Pet mist (Pp PLE G.12- 0.94109) (emis)240 REOLOGIA FARMACRUTICA, CAP.6 2 nny = 0.034 (pp — Py)t = (0.034)(3.12 — 0.88)(125) = 9.571 Poise A viscosidade pode ser calculada como se segue: n K(Pp = Pvt ™ (Op — Podty (Pp Prt) _ _G.12 -0.88)(125) = —Gepon TE = —AT—ooaTOBy 12) = 9.57 Poise O viscosimetro de Hoeppler é um exemplo de um viscosimetro comercial que tem um tubo de 200 mm com um raio de 8 mm e uma inclinagao de 10° com a vertical. Usando uma esfera adequada podem-se determinar viscosidades entre 0.01 cP e 10 000 Poise. No entanto, deve-se referir que este tipo de dispositivos s6 permite uma tnica determinagio e 0 rigor dos resultados da tensiio de corte e do gradiente de corte nao € 0 melhor. Um viscosimetro que se baseia no mesmo principio daquele descrito anteriormente é 0 viscosimetro de bolha, constitufdo por um conjunto de tubos padronizados contendo éleos que cobrem uma gama de viscosidade bem definida cada qual contendo uma bolha de ar com uma geometria exacta. A amostra de viscosidade desconhecida é colocada num tubo vazio que se rolha por forma a reter uma bolha de ar de tamanho idéntico aquela contida nos padrdes. © tubo com a amostra, juntamente com os tubos-padrio sio invertidos, comparando-se 0 tempo de ascenso da bolha de ar contida no tubo da amostra com os tempos de ascenso das bolhas contidas nos outros tubos. A viscosidade da amostra ser aquela que mais se parece com a viscosidade de um dos 6leos-padrao. Esta técnica ainda é usada actualmente para a medig&0 da viscosidade de Gleos pesados. Penetrémetros Estes instrumentos foram desenvolvidos para medir a consisténcia, ou rigidez, de materiais semisélidos relativamente duros. Os instrumentos apresentam-se na forma de um cone ou de uma agulha (Figura 6.19). A forma do cone aquela descrita pela ASTM, isto é, um cone com um Angulo sélido de 30° que sai de um cone maior com 90°, embora tenham sido utilizados outros Angulos s6lidos. Quando é usado, o cone é montado num instrumento que mede © seu movimento descendente em fungao do tempo. Posiciona-se a ponta do cone menor sobre a superficie do material em andlise enquanto a outra ponta do cone esté ligada a uma mola que quantifica a torsdio. No tempo zero 0 cone € libertado, determinando-se a penetragéio que ocorre ao Jongo de um certo intervalo. A distancia do deslocamento é apresentada normalmente em decimilf- metros, (10+ metro).SEC.1 OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA, m1 Fig. 6.19 Esquema da configurago de penetrémetros de cone duplo e de agulha. Estas medigdes podem proporcionar uma andlise consistente que permita a determinagio do valor de cedéncia do sistema (VC) através da equagao que se segue: ve = KW (Eq. 21) Pe em que, K é uma constante de proporcionalidade, W é a carga em gramas do penetrometro, P é a penetragdo em mm (miltiplos de 0.1 mm) e n € um indice. O valor de K depende do Angulo do cone, 9670 para 30°, 2815 para 60° e 1040 para 90° **. O indice n deve ser determinado a partir de um grafico classico que apresente um valor de cedéncia em fungdo da penetragio para um conjunto de amostras. Por exemplo, para margarina e gordura o valor de n = 1.6. No entanto, para produtos com interesse farmacéutico nao tém sido publicados valores equivalentes. O valor maximo que n pode ter é 2, valor este usado por alguns autores. Para determinagées relativas, qualquer dos valores apresentados ou a sua média, nao originam erros significativos. As aplicagdes em Farmécia limitam- -se a relatos empiricos de valores de penetragao, com a finalidade de compara- go ou, o estudo da penetragdo com o tempo, em fungao do peso do penetréme- tro. Esta atitude nao é inesperada uma vez que s6 raramente se aguarda o tempo necessério para que se possam relacionar os valores de cedéncia de um reograma, em fungdo dos parfmetros de penetraco, o que em nada minimiza o facto de © penetrometro continuar a ndo poder ser usado para avaliar mudangas no valor de cedéncia para pomadas e cremes semi-sdlidos, sendo bastante valido pela sua rapidez e facilidade com que as medigdes podem ser executadas. Varios sistemas de medigao ‘Tém sido concebidos dispositivos com geometrias varias, em que, o meio de teste retarda o movimento do objecto de medida, ou serve para transmitir a forca ao longo de um gradiente. Assim, esferas, placas, cilindros, etc. t¢m sido usados em vario tipos de reémetros. Alguns dispositivos sio bastante féceis de22 REOLOGIA FARMACEUTICA CAP.6 usar, embora as suas calibragdes sejam feitas numa base mais empfrica do que tedrica. Os dispositivos mais divulgados sdo constitufdos por placas, cilindro barras em forma de ‘T’ encontrados no viscosimetro de Brookfield, os quais sao usados no controlo de qualidade de emulsdes ¢ semi-sélidos produzidos pelas indistrias farmacéutica e cosmética. Alguns sistemas so concebidos para satisfazer uma determinada exigén- cia, sendo normalmente calibrados com um leo que apresenta propriedades newtonianas e, consequentemente as leituras que se obtém correspondem mais a viscosidades aparentes do que aos valores reais. Para medig6es de rotina estes equipamentos sio insubstituiveis mesmo que os resultados nao possam ser transpostos directamente para parametros reolégicos absolutos. Propriedades viscoelasticas e sua determinagao Foi mencionado anteriormente que, por vezes, existem alteragées do gradiente e tensao de corte dependentes do tempo as quais estdo na origem das ansas de tixotropia e reopéxia. A caracterizagao reolégica feita de uma forma tradicional nao permite avaliar essas modificagées, excepto aquelas que ocorrem por processos fixos e que s6 originam relagdes empiricas. As alteragdes das propriedades de uma substancia quando sujeita a tensdes de corte e dependentes do tempo, classificam-se em viscoeldsticas, sendo frequentemente representadas em analogia com uma mola (componente eldstica) e um amortecedor de pistio (componente viscosa). Quando se aplica uma forga a uma mola, esta sofre uma distensdo fixa e proporcional a forca aplicada. Quando a forga que originou o deslocamento € removida, a mola volta imediatamente A sua posigdo inicial sem que tenha sofrido qualquer deformagio permanente. O amortecedor, ou pistao, representa a componente estudada pela reologia clissica. O deslocamento dum material quando se aplica uma forga ocorre enquanto a forga esté a ser aplicada. Quando a forga é retirada, o material permanece na posigdio que adquiriu sem que se verifique qualquer recuperagio. Na representaco das propriedades viscoelasticas existem dois elementos principais normalmente conhecidos como elementos de Kelvin e Maxwell. No elemento de Kelvin a mola e 0 amortecedor sio colocados em paralelo, enquanto que, no elemento de Maxwell se encontram em série (Figura 6.20) feb caw A B Fig. 6.20. Esquema dos elementos da viscoelasticidade de mola e amortecedor. A unidade de Kelvin, A, tem os componentes montados em paralelo, enquanto que, na unidade de Maxwell, B, 0s Componentes esto montados em série,SEC.1 OPERACOES UNITARIAS EM FARMACTA, 243 Quando se aplica uma forga constante ao elemento de Kelvin verifica-se um escoamento, ou deformagio viscosa, que diminui com o tempo. Por analogia, © deslocamento viscoso ocorre devido a forga de deslocamento e a grandeza relativa dessa forca diminui em virtude da distensdo da mola, que tende a equilibrar a forga aplicada. Quando a fora de deslocamento € retirada verifica-se 0 regresso A posigiio inicial, lentamente, medida que a forga da mola faz com que 0 amortecedor regresse & posi¢do original. Em resumo, o elemento elastico depende do tempo para regressar & posicdo inicial. No que respeita ao elemento de Maxwell, quando se aplica uma forga de deslocamento verifica-se um deslocamento imediato a que se segue um escoamento viscoso. A mola distende-se imediatamente mas 0 amortecedor move-se devagar e independentemente. Quando a forga € removida verifica-se um retorno imediato da mola & sua posi¢do inicial mas a deformagao viscosa mantém-se mesmo apés a recuperaciio da mola, Isto é, a mola regressou a posi¢do inicial enquanto que 0 amortecedor permanece na mesma posic&o em virtude de nfo ter havido uma forca que o fizesse regressar sua posigdo inicial. Em esquema, muitos destes elementos podem ser combinados de varias formas. Os conjuntos obtidos podem ser tratados matematicamente por forma a determinarem-se os parimetros que caracterizam o material, existindo equipamentos que permitem obter resultados para serem tratados desta forma. Existem muitos tipos de equipamentos dependendo a sua escolha da natureza fisica da substancia a ser examinada. Nalguns casos, a instrumentacao consiste numa modificagéo daquela que foi descrita neste capitulo, embora a maioria seja especifica para 0 produto ou, extremamente cara. Quanto ao tratamento dos resultados 0 leitor deverd consultar uma revisdo feita por Barry'’*. Tém sido publicados muitos estudos sobre as propriedades viscoelisticas de gomas, muci- lagens ou agentes suspensores usados em Farmacia, mas é preciso proceder-se 4 caracterizagdo completa dos produtos constitufdos por estes materiais'". ‘As propriedades descritas pela reologia cléssica, como a tixotropia, a pseudoplasticidade e a dilatdncia, que podem ser obtidos a partir dos elementos fundamentais de Kelvin ou Maxwell, podem ser determinadas, mas as medigdes efectuadas usando cada um dos elementos nao podem ser extrapoladas para 0 outro. Estudo reolégico de formas farmacéuticas Gradientes de corte de formas farmacéuticas que permitam obter viscosidades adequadas Henderson e col. foram os primeiros a tentar determinar os gradientes de corte adequados para que um produto tenha uma utilizagdo correcta’. Por exemplo, a aplicagao t6pica corresponde a 120 s~, espatulacao sobre uma base, para preparacdo de pomadas, corresponde a 150 s+!, o moinho de rolos a 1000- -12000 s-, 0 moinho coloidal a algumas centenas de milhar sl, um «spray»244 REOLOGIA FARMACEUTICA. CAP.6 nasal, em contentor de plastico a 1000 s~! e um material a ser despejado de um frasco a 100 s-!, esfregar um creme sobre a pele entre 100 a 10 000 s, dependendo da fora que se emprega para esfregar a forma farmacéutica, apertar um tubo ou um frasco de plastico 10 a 1000 s~!, dependendo do tamanho do orificio e da quantidade de material que se despeja, bombear produtos 1000 a 100 000 s-!, um enchimento a velocidade elevada entre 5000 e 100.000 s-!, com valores de cedéncia inferiores a 0.1 s!. Um exemplo do que ficou dito consiste na extrusao de 1 cm3s-! de um creme liquido através de um orificio de 10 mm de didmetro que origina um gradiente de corte de 10 s~!, enquanto que, o mesmo volume a passar por um orificio de 5 mm (ex. para uma pasta de dentes) é de 100 s~!*. O débito de 0.1 mls“! através de um orificio de | mm implica um gradiente de 1000 s-. Este tipo de caracterizagiio farmacéutica, dependendo da aplicagao, tem que cobrir uma gama extremamente grande de valores de gradiente de corte, os quais, podem inclusivamente variar. A aceitagio da forga necesséria para extrusar um produto, a partir de um contentor que colapsa, depende obviamente da forga que se aplica ou da que o utilizador possa exercer, tal como a forga que é necesséria usar para se espalhar um produto de aplicagao tépica sobre a pele. Langenbucher e Lange" apresentam um exemplo de como se deve proceder para determinar as propriedades adequadas para um produto. Os autores pretendiam determinar as caracteristicas adequadas para um produto, que tinha que ser extrusado a partir de um tubo, para que fosse facil a aplicagao de um creme ou pomada, para uso cosmético. Os autores usaram uma série de dleos com propriedades newtonianas com varias viscosidades para determinar a aceitabilidade por parte de um grupo de pessoas. No estudo, os tubos eram constituidos por aluminio da mesma qualidade com um didmetro de 18 mm, um comprimento de 100 mm e um orificio de 5.3 mm. Recorrendo a uma escala de percepedo entre 1 e 5, sendo 1 equivalente a um material pouco viscoso e 5 equivalente a um material muito viscoso, verificou-se que esta escala era proporcional ao logaritmo da viscosidade newtoniana do meio de teste. Os autores verificaram que, uma viscosidade entre 50 e 1000 Poise, preferencialmente 200 Poise, era aceitavel para uma extrusao fécil do material do tubo. Da mesma forma, para uso t6pico verificou-se que uma viscosidade entre 0.2 e 5 Poise, preferencialmente 1 Poise, era adequada. Os gradientes de corte de varios produtos foram determinados, bem como a forma como influenciavam a viscosidade desses produtos. Um creme com uma viscosidade aparente de 280 Poise, quando submetido a um gradiente de corte de 10 s-!, teve a sua viscosidade reduzida para 1.8 Poise, por aplicagio de um gradiente de corte de 10 000 s-!, foi classificado de acordo com a escala apresentada anteriormente em 3.4, quer quanto & extrusdo, quer quanto a forma de aplicagiio (o valor 3 foi considerado como o valor indicado). Da relagao dos resultados (1a 5) com 0 logaritmo da viscosidade, o valor 3.4 (para a extrusio e para a facilidade de aplicago) corresponderia a uma viscosidade de 350 1.8 respectivamente, valores que confirmam a utilidade deste tipo de estudos que podem ser aplicados a outro produto qualquer, & embalagem ou a utilizagio pretendidas.SEC.I OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA 245 Na prdtica, o gradiente de corte é determinado inteiramente por ajustamento da velocidade da passagem do produto através de um orificio ou do modo de aplicag&o, sem que se tenha em atengo a forga aplicada para que o processo ocorra, isto é, a tensdo de corte. Se a tensdo aplicada envolve uma interacgdo humana, entdo, tem-se a percepgdo de a forca usada ser inferior & indicada ou, excessiva a que seria necessdria. A viscosidade, ou a viscosidade aparente, para um 6leo nao newtoniano traduz-se pela constante de proporcionalidade que Ihe est relacionada e que é apresentada na equacio 1. A percep- Gao de uma viscosidade adequada baseia-se no julgamento da forca necessaria para se conseguir obter o gradiente de corte adequado. Por outro lado, a percepgdio visual da viscosidade adequada para que um creme mantenha a sua forma num frasco, ou 0 despejar de uma logo ou uma pasta de dentes mantendo a sua forma cilindrica numa escova, constitui um proceso idéntico. Nestes casos 0 gradiente de corte € determinado pela avalia- ao do individuo que determina qual a velocidade de deformagao, ou de escoamento, quando o material é submetido a forca da gravidade. A medigao reoldgica deve permitir uma avaliacdo adequada da caracterfstica desejada. Assim, um reograma para uma pasta de dentes deve apresentar um gradiente de corte comparavel Aquele que é aplicado 4 embalagem, aquando da remogdo da pasta, por forma a determinar-se a forga de extrusio. A pasta também deve apresentar uma recuperagdo da viscosidade adequada, para gradientes de corte baixos por forma a manter a sua forma cilindrica apés ter sido colocada sobre a escova de dentes e, assim, ser manuseada sem dificuldade, devendo voltar a escoar com facilidade quando da limpeza dos dentes. Esta sequéncia de fases realga o facto de ser dificil definir 0 que é uma viscosidade adequada para um produto, a qual deixa de ter sentido quando desenquadrada das necessidades de utilizagdo. A variedade enorme da textura de produtos comerciais, aceitaveis de acordo com as vendas, traduzem claramente o facto de que diferentes segmentos da populagdo procuram propriedades diferentes para os produtos. Um exemplo clissico de reologia farmacéutica que traduz a necessidade da destrui¢do da estrutura para que haja deformagao, ou da recuperagiio do corpo (viscosidade) € 0 caso da penicilina G procaina depot, estudado por Ober e col., Estes autores definiram dois parametros para a avaliacao, ou compara- go de produtos, nomeadamente a facilidade de extrusio a partir de uma seringa com uma agulha hipodérmica e a capacidade do extrusado se manter num volume compacto. Uma forga arbitraria de 5 grama-forga, exercida sobre um dos pratos, de uma balanca de dois pratos, foi usada para pressionar uma almofada contra a ponta da agulha hipodérmica. Se esta forga aplicada fosse suficiente para que a agulha penetrasse na almofada, tendo a seringa ar com uma pressio de 200 psi, entdio, a formulagdo era considerada muito espessa. Esta observagio correlaciona-se bem com o valor de cedéncia obtido por medigées reolégicas. Os valores apresentados pelos autores eram expressos em unidades de torque ou dine.cm, as quais necessitam dos parametros dos viscosimetros para que se possam calcular as tensdes de corte, as quais, por sua vez,246 REOLOGIA FARMACEUTICA CAP.6 eram calculadas de acordo com a equagdo 11. A geometria e a adequagiio do depésito de antibidtico foi julgada pela forma relativa do produto quando injectado num gele de gelatina usado como substituto do mtsculo. A simetria do depésito estava relacionada com a extensdo de recuperacao tixotrépica da massa. Baseados nestes critérios os autores determinaram a maneira como os factores que influenciam a formulagdo, tamanho das particulas ou a distribuigio do tamanho das particulas, afectavam o produto final. ‘A recuperagdo da estrutura do sistema a partir da recuperagiio das ligagées de reticulagdio nao pode ser pré-determinada. Para qualquer sistema, em que 0 grau de quebra das ligagdes € dependente do tempo, o que acontece com quase todos 0s sistemas tixotrépicos, a recuperagao da estrutura também é dependente do tempo. A recuperago mencionada parece ocorrer muito mais Ientamente do que a alteragdo dessa estrutura por envelhecimento. As medigdes reolgicas podem ser influenciadas pelos tratamentos anteriores se 0 material em anélise apresentar alguma tixotropia. Assim, ndo se consegue comparar a tensio de corte aplicada ao material, quando se procede a sua remogao do contentor, com aquela que € suposta ser obtida por medigZio, quando se coloca uma outra amostra no dispositivo de medi¢o ou, por outras palavras, as obser- vagbes dependem da maneira como a amostra é colocada no viscosimetro. Como situagdio extrema para a quebra das ligagdes existentes no material em anilise, foi usada uma maquina de enchimento que submete o material a um gradiente de corte bastante elevado’. Uma logdo cosmética, submetida a um processo de quebra por tixotropia, foi obrigada a passar através de uma maquina de enchimento a duas velocidades. Simultanemente, foram recolhidas amostras do granel as quais se aplicaram oito gradientes de corte diferentes por passagem da amostra através de um re6metro capilar. O gradiente de corte usado em cada caso foi calculado a partir da velocidade de enchimento que levou & escolha de pressdes pré-determinadas, tendo sido usada a equaco 6. As amostras submetidas aos varios gradientes de corte, que mimetizaram as condigdes de enchimento, foram guardadas juntamente com o produto obtido da maquina de enchimento e com uma amostra nao submetida a qualquer gradiente de corte durante 0 tempo necessério para que a recuperagio tixotrépica do material tenha ocorrido, Apés sete dias os reogramas obtidos apresentavam gradientes de corte inferiores para as amostras, A Figura 6.21 apresenta as varias viscosidades aparentes para cada amostra, aos quatro valores dos gradientes de corte de 0.5, 1.0, 2.5 e 10 s~! usados. Para cada um destes gradientes de corte foi possivel obter reogramas para a amostra que ndo foi submetida a qualquer processamento e para as oito amostras submetidas aos gradientes de corte diferentes, tendo-se representado a viscosidade aparente (em escala logaritmica) em fungao do gradiente de corte (em escala linear). Entao, os valores das viscosidades observados para as amostras que foram submetidas ao enchimento foram representados no mesmo gréfico. Desta forma foi possivel concluir-se que as duas condigées a que as amostras foram submetidas durante 0 processo de enchimento corresponderam a submeter a logo a gradientes de corte de 10 000 e 25 000 s~1, aproximadamente. Deve reconhecer-se que o gradiente deSEC.I OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 27 Viscosidade aparente (cP) wpe 2000030000" 409060 S050 661000 Gradiente de corte (s~*) Fig. 6.21 Medico da viscosidade aparente de uma logo tixotrépica, medida a gradientes de corte reduzidos, 7 dias apés 0 tratamento. A logao foi tratada como se tivesse passado por um proceso de enchimento equivalente & aplicagdo a oito tensdes de corte, dois dias apés a produgdo (circulos) ou, submetida a enchimento em duas méquinas comerciais (tridngulos). Os triangulos so colocados sobre a linha que une os pontos (circulos) para se determinar o gradiente de corte a que a logo € submetida nas méquinas de enchimento, aproximadamente 10 000 “1 e 25 000 s-1, (Ref. Wood, J. H., Catacalos, G. ¢ Lieberman, S. V., J. Pharm. Sci. 52: 354 1963.) corte de uma maquina de enchimento se ajusta quando da determinagio das condigdes do seu funcionamento, incluindo-se 0 curso do pistdo e a frequéncia do seu movimento, bem como 0 modo de propulsao do fluido, do didmetro da tubagem, para além do débito da maquina, Usando este tipo de metodologia € possivel avaliar o gradiente de corte de qualquer operagdo de produgao apés a recolha de amostras do tanque de enchimento. E bastante importante em qualquer processo de desenvolvimento de um produto que todas as formulagdes em andlise sejam testadas para as tensdes de corte e gradientes de corte que supostamente irdo sofrer durante a produgio, 0 transporte, 0 enchimento e a utilizagaio do produto. Estes valores podem ser obtidos da maneira descrita anteriormente, de preferéncia com os produtos usados normalmente e dentro da gama e condigdes de processamento na Empresa. A submissio do produto a tensdes e gradientes de corte durante e apés 0 armazenamento, é mais prejudicial para 0 produto do que a aplicagio das mesmas antes do armazenamento. Assim, um produto comercial que tenha sido submetido a uma operagao de enchimento e apds ter repousado durante um fim de semana, em termos reolégicos raramente se aparenta com outro que tenha sido submetido 4 mesma operacdo imediatamente apés a sua produgio.248 REOLOGIA FARMACEUTICA CAP.6 Dependendo da natureza da formulagdo estas diferengas podem passar desper- cebidas ou, ter um efeito bastante grande, chegando ao ponto de uma pasta se liquefazer apés 0 armazenamento por manipulagdo excessiva. Frequentemente, a formulagio deve ser capaz de proporcionar ao produto final a capacidade de poder ser mexido e manuseado de forma diferente daquela a que as amostras sfo sujeitas. Certamente que esta capacidade conferida por incluso de quantidades diferentes de emulgentes, ou espessantes, de modo a que a passagem de uma escala laboratorial para uma escala industrial seja feita sem grandes problemas pois dessa forma 0 produto pode ser submetido a tensdes e gradientes de corte superiores aos normais sem que daf advenha qualquer problema. Suspensées e valores de cedéncia Muitos dos trabalhos publicados sobre emulsdes € supensdes apresentam diferentes valores de viscosidades, para os quais as suas estabilidades sio as. mais adequadas. Essas viscosidades eram medidas para gradientes de corte definidos pelos viscosfmetros usados e, s6 raramente se obtinham extrapola- bes adequadas para o valor de cedéncia. Meyer e Cohen demonstraram como o valor de cedéncia do Carbopol permitia, teoricamente, preparar suspensdes com uma grande estabilidade”. O valor de cedéncia (VC) tedrico para uma suspensio deve equilibrar ou exceder a sedimentaciio devido a forga da gravidade. Assim, para esferas, tem-se: ve= 8V(Pp— Pm) (Eq. 22) A em que , g é a aceleragio da gravidade, V € o volume da particula, p, é a densidade da particula, py, € a densidade do meio de suspensio e A é a area projectada de uma particula, sr? para particulas esféricas de raio, r. Exemplo 15: Qual 0 valor de cedéncia necessério para que uma bola de golfe com um raio de 2.13 cm, uma densidade de 7.11 gem e uma densidade de 1.00 gem fique suspensa? vow EVPp= Pm) _ (2809 em $2) )a213) em r O13 om x (TLL ~ 1.00) gemr = 310 dines.em? De uma forma idéntica, Meyer ¢ Cohen encontraram valores tedricos de 65 e 1620 dine.cm- para uma suspensao de areia com uma densidade de 2.60 gem-> e raio de 0.030 cm e para marmores com uma densidade de 2.55 gem e raio de 0.8 cm, respectivamente”. Desta forma foi possivel suspender areia por varios anos quando os autores usaram Carbopol 934 como agente suspensor. As concentragées necessérias de agente suspensor para areia, bolas de golfe mérmores foram 0.18, 0.20 ¢ 0.40 %, respectivamente.SEC.I OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACTA 2 Rio da Partcula (Hm) Fig. 6.22. Tensio de corte necesséria para equilibrar os valores de cedéncia para varias diferencas de densidade entre particulas ¢ o meio em fungao do raio da particula. (Ref. Chong, C. W. J. Soe. Cosm. Chem. /4:123 1963.) Chong alargou este conceito apresentando um nomograma”. Através da Figura 6.22 € possivel determinar o valor de cedéncia quando se pretende suspender particulas com densidades e raios diferentes. Este grafico esta relacionado com as diferengas de densidade entre as particulas e o meio, sendo igualmente vilido para particulas mais leves do que o meio, particularmente quando se considera o arejamento de um produto que tem valores de cedéncia préprios. Qualquer tentativa para se usar esta metodologia que recorre ao valor de cedéncia pressupde a existéncia de um valor de cedéncia real quando se usam gradientes de corte reduzidos, tal como foi discutido anteriormente. Se durante as medigées, para gradientes de corte reduzidos se verificarem afastamentos da equagio 2 (lei da poténcia) com tendéncia para um comportamento newtoniano, niio se consegue obter uma formulagio estavel. Infelizmente, s6 est publicado um estudo relacionando a estabilidade de uma suspensio com o seu envelhecimento, usando este conceito do valor de cedéncia. Observagao de artefactos Sao obtidas observagées erradas devido ao escoamento de porgdes do material ou por deslizamento de planos. A ruptura de uma estrutura quando submetida a corte pode ocorrer sobre a totalidade da amostra, ou apenas em determinados locais. Frequentemente, parte de um material pode permanecer estatica contra a parede do equipamento, enquanto que, 0 resto do material se250 REOLOGIA FARMACEUTICA CAP.6 ‘Tensao de corte Gradiente de corte Fig. 6.23 Reograma de uma pasta dentifrica obtido com o reémetro de Hercules Hi-Shear, com péndulos lisos e rugosos. (Ref. Wood, J. H., Giles, W. H. e Catacalos, G. J. Soc. Cosm, Chem., 15:565, 1964.) desloca em conjunto no tubo ou no péndulo rotativo. Este comportamento & caracteristico de um escoamento pouco uniforme, impedindo a determinagio teolégica, excepto quanto a determinagao da tensao a que ocorre a ruptura, a qual pode ser caracteristica do material. A Figura 6.23 apresenta alguns reogramas que traduzem este comportamento. Alguns reémetros, tal como o Haake Rotovisko, tém péndulos em forma de estrela ou péndulos revestidos por forma a minimizarem este efeito ou, entéo, conceber péndulos com chanfraduras””. Estas chanfraduras minimizam o aperto a que as amostras sdo submetidas, elevando assim, a gama de gradientes de corte possiveis de alcangar antes de se verificar um escoamento pouco uniforme. No viscosimetro de cone e prato as pecas também podem ser modificadas, Muitos investigadores confundem o ponto em que 0 escoamento comega a ocorrer com o valor de cedéncia do material, Embora represente um parmetro caracteristico do material, o gradiente de corte para 0 qual 0 escoamento pouco uniforme comega a ocorrer parece depender da geometria do material ¢ do equipamento em vez de ser um pardmetro intrinseco do material. No caso da penicilina procaina discutido anteriormente", este escoamento em porgdes do material é provavelmente bastante critico para uma adequada administragao do farmaco pela seringa. Com efeito, no estudo foi tido em conta este ponto de fractura do material em vez de um valor de cedéncia verdadeiro. Esta perda da estrutura reticulada € bastante evidente em medigdes efectuadas a tensdes de corte reduzidas em solugdes de agentes suspensores, nomeadamente de argilas tipo montmorilonite ou de gomas™*', Por vezes, a estrutura pode ser quebrada ao despejar-se rapidamente esta solugao do contentor para o reémetro. Se a estrutura se mantiver no viscosimetro, as leituras iniciais do torque podem ser bastante elevadas, antes que a estrutura reticulada seja quebrada, o que resulta na diminuig&o do torque 4 medida que o gradiente de corte aumenta. Da mesma forma, os agentes suspensores podem ter a sua estrutura quebrada aps agitago, com diminuigdo do seu poder suspensor.SEC. OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 251 Medigao da aderéncia Existem dois tipos de auto-adesdo com interesse em Farmacia. O primeiro uma aplicagdo dérmica em que a adesao entre dois dedos, destes com a mio, ou entre duas superficies de pele pode ser indesejével. De Martine e Cussler” foram os primeiros a recorrer a princfpios reolégicos para estudarem este problema. Estes autores encontraram uma relago matemitica para a adesividade, a qual é uma fungdo complexa dependente de parametros pré-definidos. Uma metodologia alternativa consiste em aplicar uma forga para afastar duas superficies. Esta metodologia tem sido usada para medir a adesividade 4 medida que a evapora¢ao ocorre*’. Recentemente, este tipo de medigao tem sido desenvolvido para avaliar a adesividade de uma solugdo de revestimento para comprimidos em fungao da sua composigao™**, Usando uma prensa mecAnica Instron a forga de adesio pode ser quantificada durante a extensio entre duas superficies adesivas ao longo do tempo. Deve-se mencionar que a adesio surge em consequéncia de efeitos de orientacao paralelos atribufdos a pardmetros eldsticos do agente de revestimento. Aplicagao em estudos reolégicos de equipamento de mistura As medigées reolégicas podem ser conseguidas quando se contabilizam as necessidades energéticas de misturadores. Antigamente, o equipamento laboratorial era instrumentado com células eléctricas de deformagao que permitiam a medigao continua do torque. Hoje em dia esta tecnologia est disponivel no equipamento de produgao. Um exemplo interessante deste tipo de investigacao constitui a utilizagio de um misturador rotativo de Brabender Plasti-Corder cujo torque no brago da pa é medido por forma a acompanhar as mudangas que estdo a ocorrer durante uma granulagio por via htimida*, través dessas medigées € possivel parar a mistura em granulagdo num determinado ponto especifico da aglomeragao dos granulos. Esta medigio pode ser importante quando a continuagdo da mistura pode conduzir & obtengao de uma massa sélida dificil de fluidizar. Infelizmente, 08 resultados deste tipo de estudos nao tém sido publicados pelos produtores dos equipamentos. Granulagao por via seca e obteneao de comprimidos Embora a natureza das forgas anisotrépicas durante a compressdo ¢ a diferenga entre as forgas no eixo axial ¢ radial resultantes tenham sido estudadas, as implicagdes reolégicas no tém sido consideradas. Assim, diferencas entre tempos de compressio maxima, quer para a formagio de pastilhdes, quer durante a compressio em rolos podem levar & formagio de diferentes padrées de escoamento de granulados. Rippie e col. "* estudaram a252 REOLOGIA FARMACEUTICA CAP.6 compresso e a descompressio, dos materiais numa perspectiva viscoeldstica, tendo demonstrado a grande importancia da dependéncia dos parametros fundamentais dos materiais para a composiga0 do comprimido™. As méquinas de comprimir instrumentadas encontram-se disponiveis no mercado, sendo bastante usadas na indistria para a determinagio das condi¢des 6ptimas de processamento. Infelizmente, s6 alguns dos estudos realizados com essas maquinas tém sido publicados. Disto so exemplo, os estudos de pré- -formulag%o que contribuem para minimizar o atraso na libertacao da deforma- &o que contribui para a laminagao dos comprimidos, érea em que os segredos comerciais impedem os resultados de serem publicados. Resumo Na determinagio da estabilidade de formas farmacéuticas os parametros reolégicos podem proporcionar um método de documentagdo das mudancas dependentes do tempo, encontrando-se disponivel no mercado equipamento adequado para determinagdes reolégicas em cosmética e Farmacia proveniente de varios fabricantes. As medigdes reolégicas proporcionam critérios para a aceitagdo do produto pois podem correlacionar-se com factores que influenciam, quer a tensio de corte, quer 0 gradiente de corte a que 0 material é suibmetido. Desenvolvimentos recentes na metodologia para a caracterizag’io reoldgica da viscoelasticidade dos materiais esto a ocorrer na industria, 0 que vai levar a um aumento do nimero de aplicagées no controlo do produto e na sua avaliagéio. Referéncias 1. Green, H., and Weltmann, R, N.: Thixotropy. Jn Colloid Chemistry. Vol. VI. Edited by J. Alxander. Reinhold, New York, 1946, p. 328. Weltmann, R. N.: J. Soc. Cos. Chem., 7:599, 1956. Casson, NA flow equation for pigment-oit suspensions of the printing ink type. In Rheology in Disperse Systems. Edited by C. C. Mill. Pergamon Press, London, 1959, p. 84. Fitch, E, B.: Ind. Eng. Chem., 5/:889, 1959, Catacalos, G., and Wood, J. H:: J. Pharm, Sci., 53:1089, 1964, Wood, J. H., and Catacalos, G.: J. Soc. Cos. Chem., 14:147, 1963, Wood, J. 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Normalmente, 0 objective consiste em separar de um Iiquido precipitados amorfos ou cristalinos, materiais coloidais ou goticulas de iquidos insoliveis. Se se considerarem os microrganismos, a definigdo anterior pode ser alargada podendo cumprir-se as especificages de esterilidade. A filtragdo pode ser definida como 0 proceso em que as particulas sao separadas de um liqudio por passagem desse liquido através de um material permedvel. O septo filtrante consiste num material permedvel que separa as. particulas de um Ifquido que o atravessa sendo conhecido como filtro. Assim, a filtragdo a operagdo unitaria em que s6lidos suspensos num liquido (ex. alimentaco, suspensio, dispersio, afluente ou pasta) so forgados a passar através de uum meio poroso no qual os sdlidos sao depositados ou retidos. Aos s6lidos retidos pelo filtro chama-se residuo. Os sélidos formam uma massa a superficie do meio e 0 liquido clarificado € conhecido como efluente ou filtrado sendo descarregado do filtro. Se se desejar aproveitar 0 resfduo, o proceso chama-se filtragao com resfduo. A expressiio clarificagao aplica-se quando os s6lidos nao excedem 1.0% e 0 filtrado € o produto principal. A ultrafiltrago pode ser definida como a separagao do liquido intermicelar dos sélidos quando o material é filtrado sob pressio, usando-se uma membrana semipermedvel. ‘A filtraco € frequentemente o método de escolha para a esterilizagao de solugdes que so quimica ou fisicamente inst4veis quando submetidos ao calor. 255256 CLARIFICAGAO E FILTRAGAO, CAP.7 Em muitas situagoes a filtragao esterilizante é uma técnica ideal. A filtragio esterilizante de liquidos e gases é normalmente usada na inddstria farmacéu- tica, A forma farmacéutica final, se for uma solugdo, ou os vefculos para suspen- ses, sio filtrados em condigdes estéreis antes de um proceso de enchimento asséptico. A filtragdo esterilizante de lotes de uma solugao contendo o farmaco, antes de um processo de cristalizagao asséptica, elimina a possibilidade dos organismos serem retidos dentro dos cristais. O niimero elevado de requisitos a que t¢m de obedecer os varios produtos em farmdcia implica a utilizagao de varios tipos de filtros. Para executar uma filtragao, o farmacéutico tem que ponderar a sua decisdo atendendo ao meio filtrante, as caracteristicas do equipamento, as caracterfsticas da suspensiio e as especificagGes de qualidade do produto final. A escolha recai normalmente sobre um filtro de presso, um por cada lote, em que o mecanismo de filtragio se baseia em princfpios de superficie ou de profundidade. A filtragdo superficial tem por finalidade uma primeira separagdo gros- seira em que os poros ou orificios do meio filtrante previnem a passagem de s6lidos de grande dimensao. Num filtro de profundidade, as particulas do sdlido penetram até uma certa profundidade no filtro em que o didmetro da particula é superior ao didmetro do poro ou do canal do septo. Os sélidos retidos dispdem-se no septo de acordo com um gradiente de densidades por restri- Ao fisica ou devido a absorgao do meio. Teoria Actualmente, a filtragdo continua a ser mais uma arte do que uma cién- cia. A teoria da filtrag3o com todos os modelos mateméticos desenvolvidos continua a nao explicar devidamente toda a operag4o, por exemplo, considerando a resisténcia ao escoamento como o factor mais importante do processo, ignorando quase completamente as consideragdes sobre a qualidade do filtrado. E possivel calcular a resisténcia ao escoamento de um meio filtrante no inicio da filtragdo, mas é impossfvel prevér-se com uma preciso idéntica qual serd a resisténcia que o filtro apresentaré quando comeca a reter os sélidos. No entanto, os modelos matematicos proporcionam um meio para mostrar as rela- Ses aparentes entre as varidveis no processo e podem ser titeis quando se tm que tomar decisdes para a selecg4o dos equipamentos e técnicas para determinado tipo de filtragao'. Os modelos matematicos deduzidos para explicarem 0 escoamento através de um meio poroso, filtragdo por residuo ou filtrago em leito poroso, podem variar, mas todos se baseiam numa regra basica: a perda de energia durante a filtragdo é proporcional & velocidade de escoamento por unidade de érea. O escoamento de um liquido através de um filtro baseia-se numa regra basica que rege o escoamento de qualquer liquido através de um meio que oferega resisténcia. A velocidade de escoamento pode exprimir-se pela equacao: forga motriz velocida elocidade = sténcia (Eq.SEC.I ‘OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACTA 2357 A velocidade pode exprimir-se como o volume de filtrado por unidade de tempo e, a fora motriz como o diferencial de pressdes. A complexidade aparente das equagdes de filtragio é consequéncia da expansao do termo de A resisténcia nao é constante aumentando com a deposigaio dos resistén s6lidos sobre 0 meio filtrante. Uma equacio gue traduza esta mudanga de resisténcia tem que incluir um balanco de massa do material, para além de factores que exprimam a permeabilidade ou o coeficiente de resisténcia da massa, que aumenta continuamente. O conceito de velocidade, tal como é apresentado em algumas modificagdes da equagdo de Poiseuille, prevalece na literatura de engenharia: av AP dt n(@M/A+R) (Eq. 2) em que, V é 0 volume do filtrado, ¢ € 0 tempo de filtragao, A é a drea do filtro, P é a queda de pressdo através da massa retida e do meio filtrante, n a viscosidade do filtrado, a@ a resisténcia espectfica média do resfduo, M_ 0 peso dos s6lidos do resfduo seco, R a resisténcia do meio filtrante € do filtro. Quaisquer unidades que sejam convenientes podem ser usadas nesta equacdo, pois as inconsisténcias que possam surgir sio absorvidas pela resis- téncia do residuo ¢ do filtro. A limitagao desta equagdo, na pratica, so as constantes que tém que ser determinadas para 0 material que esté a ser usado, Nao existe a possibilidade de extrapolar os resultados para outras situagGes e, a maioria dos filtros sao seleccionados na base de testes empiricos de laboratorio ou de instalagdes piloto. A equagdo (2) tem sido integrada de acordo com varios pressupostos, dando origem a equagdes que podem ser usadas para prever os efeitos das mudangas do processo e para avaliar o trabalho realizado durante o teste. As técnicas para avaliacdo dos resultados siio apresentadas na sec¢do «selecedo de filtros» neste capitulo, podendo ser confirmadas nas referéncias**. A interpretagao da equagao fundamental conduz, no entanto, a um grupo de regras gerais: 1.0 aumento da pressdo causa, normalmente, um aumento proporcional do escoamento, a menos que 0 residuo seja altamente compressivel. O aumento da pressdo sobre precipitados altamente compressiveis, floculentos ou viscosos pode diminuir ou mesmo impedir 0 escoamento. 2. Com o aumento da drea filtrante aumenta a velocidade do escoamento, diminuindo o tempo de filtragao proporcionalmente ao quadrado da érea, uma vez que a espessura do res{duo, logo a sua resisténcia, diminuem.258 CLARIFICACAO E FILTRACAO, CAP.7 3. A velocidade de escoamento do filtrado em qualquer instante é inversamente proporcional a viscosidade. 4. A resisténcia do residuo é uma fungao da sua espessura assim, 0 escoamento médio € inversamente proporcional 4 quantidade do residuo depositado. 5. O tamanho das particulas do resfduo afecta o escoamento por acgao sobre a resisténcia especifica do residuo. Uma diminuigdo do tamanho das particulas resulta em valores mais elevados de a e, consequentemente a velocidades de filtrago inferiores. 6.A resisténcia do septo filtrante, R, é normalmente de negligenciar ou, cerca de 0.let para filtragdes de residuo, constituindo, no entanto, a resisténcia priméria na filtragdo por clarificago. No ultimo caso, a velocidade de escoamento é inversamente proporcional a R. E conveniente resumir a relagao tedrica em: _(A8?) @R) (Eq. 3) em que, v é a velocidade de filtragao, A € a drea do filtro, OP é 0 diferencial de pressdes, 7 a viscosidade e R a resisténcia do residuo e do filtro. A maioria dos problemas durante a clarificagdo podem ser resolvidos empiricamente variando um, ou varios factores mencionados. Se se considera rem as diferentes aplicac6es da filtragZo por resfduo é necessério um melhor conhecimento da teoria da filtragao. Os filtros de membrana sfio bastante porosos e existem numerosos méto- dos para determinar o tamanho e a distribuig&io dos poros. A maioria dos méto- dos usados baseiam-se nos fenémenos de tensdo interfacial dos Iiquidos em contacto com 0s filtros. Cada poro no septo filtrante pode ser considerado como um capilar. Para um fluido nao molhante, a equaco seguinte desenvolvida por Poiseuille pode ser aplicada': 4. 4) em que, p € a pressio aplicada, y é a tensao superficial do Ifquido, @ € 0 angulo de contacto entre 0 liquido € 0 sélido, r € 0 raio do poro. Meios de filtragio A superficie sobre a qual os sélidos se depositam chama-se meio de filtraco*”. A quantidade de materiais disponiveis pode tornar dificil a sua selecgdo. A seleccdo de um meio é baseada normalmente na experiéncia e na fiabilidade dos servigos técnicos das companhias que fornecem os materiais.SEC.1 OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 259 Um meio para a filtrago do residuo tem que reter os sélidos, sem que ocorra a oclusio do septo, nem que haja passagem de particulas no inicio da filtragdo. Na clarificagéio, em que se forma uma quantidade aprecidvel de residuo 0 tipo de septo € 0 factor principal para se conseguir uma boa clarificagao, limitando-se a escolha aos materiais que vao remover todas as particulas com tamanhos superiores ao desejado. A filtracdo esterilizante impde um requisito especial, uma vez que o tamanho do poro nao pode exceder as dimens6es dos microrganismos a menos que consigam ficar adsorvidos ao material do filtro, para que 0 filtrado obtido seja estéril. Os septos filtrantes devem estar disponfveis em materiais e formas diferentes. Os materiais so apresentados normalmente em redes de fibras naturais, tais como 0 algodao, de fibras sintéticas ou em vidro. As propriedades que estes materiais devem ter para serem seleccionados como meio filtrante sao apresentadas na Tabela 7.1. TABELA 7.1 PROPRIEDADES DA FIBRA PARA A SELECCAO DO MEIO FILTRANTE, Limite de Tenacidade Resisténcia —_Resisténcia azo do Fibra temperatura seguro Quebraa aos as Pregoem recomendado (°C) —_btimido ficidos bases relagdo 20 algodio Algodzo 100 33 64 Pobre Razofvel 1 Poliester (Dacron) 150 6.0 8.2 Muito boa Boa. 27 «Dayne! modaerilico» 30 30 Excelente Excelente 32 Vidro (iado) 400 30 46 Excelente Razodvel 60 Vidro (ilamento continuo) 2900 39 47 Excelente Razodvel 22 Nylon 120 2.1 80 Razodvel Excelente 25 Acrlico (Orlon) 150 18 21 Excelente Razodvel 27 Politileno 75 10 30 Excelente Excelente 2 Potipropileno 80 35 80 Excelente Excelente 175 Saran 0 12 23° Excelente Excelente 25 Teflon 24s 19 Excelente Excelente 250 Cloreto de polivnito 15 10 30 Boa Excelente 27 la 100 076 1.6 Muito Boa Rezofvel 37 Seda aniiciale acetaxo 100 19 39° Pobre Razosvel 1 (Chemical Engineering, 70:177, 1963) Os filtros de tecido, um tipo de superficie de meio em rede, feitos a partir de fibras sintéticas ou naturais ou de metal. O algodao é 0 material mais comum sendo normalmente mais usado como o septo filtrante dos filtros de placa ou caixilho de papel ou feltro ou, simplesmente para coar o material. O nylon é um material preferivel para uso farmacéutico, uma vez que ndo é afectado por fungos ou bactérias, proporcionando uma superficie extremamente lisa para uma boa descarga do residuo e, a capacidade de adsorpgio dos materiais é reduzida. Quer 0 algodao, quer o nylon sao materiais adequados para uma pré-filtragdo, em filtragdes assépticas, pois podem ser esterilizados em auto- clave. Os filamentos da rede de nylon sdo extremamente resistentes podendo ser usados em aberturas to pequenas como 10 jm. O Teflon é aconselhavel para a maioria dos Iiquidos uma vez. que ¢ inerte quimicamente, apresenta uma grande resistencia mecanica e pode suportar temperaturas elevadas, O septo em rede metilica, particularmente em inox, é duravel, resistente 4 oclusao e de facil limpeza. Os meios de filtragao metdlicos proporcionam260 CLARIFICAGAO E FILTRAGAO car7 superficies adequadas para a filtragdio sendo normalmente usados com adjuvantes de filtragdo. Como elementos de suporte para os meios usam-se redes metd- licas reutilizaveis as quais podem ser limpas rapidamente para serem usadas novamente. Os filtros de rede metdlica podem também ser instalados nas linhas de enchimento do equipamento de embalagem. A sua fungdo nao é a clarifica- cdo mas a seguranga contra a presenga de particulas estranhas. E de considerar outro grupo de filtros, onde se incluem os feltros, os tecidos ou 0s filtros de papel kraft. Um feltro é uma massa fibrosa que esti ajustada mecanicamente ao suporte apresentando didmetros de poros especificos que controlam a reten¢do das particulas e proporcionando débitos de escoamento elevados, com quedas de pressiio minimas. Os feltros de materiais naturais ou sintéticos funcionam como meios de profundidade sendo recomendados para solugdes gelatinosas com particulas de dimensdes reduzidas. Os tecidos so obtidos por combinagao de fibras téxteis com resinas, solventes e plastificantes. No entanto, estes materiais no tém encontrado uma grande aceitagiio devido as interacgdes com os constituintes dos materiais a filtrar. O papel kraft é usado em farmédcia, embora seja apenas usado em filtros de placa e caixilho e em filtros de placa horizontal. Este Papel oferece, no entanto, uma porosidade controlada, uma pequena absorgdio caracteristica, para além de um prego reduzido. Esta tiltima caracteristica é importante, uma vez que este meio é descart4vel, o que o torna atractivo na inddstria farmacéutica para evitar contaminagGes cruzadas. Os papéis brancos so preferidos podendo ter pregas para aumentar a area de filtragao. E necessario um suporte em tecido ou uma rede metélica nas prensas para evitar a ruptura do papel devido a pressdo. Os filtros de inox poroso sao usados frequentemente para remover dos Ifquidos pequenas quantidades de sélidos indesejaveis (clarificago) tais como, leite, xarope, dcido sulfiirico ou soda céustica. Os filtros metalicos porosos sio facilmente limpos ¢ esterilizdveis varias vezes. Os meios filtrantes de membrana so os septos mais indicados para microfiltragao e ultrafiltragio. Sio usados frequentemente na preparago de solugdes estéreis, classificando-se filtros de superficie ou de rede podendo ser constitufdos por varios esteres de celulose, nylon, teflon, cloreto de polivilino, poliamida, polisulfona ou prata. O filtro € constituido por uma membrana fina com cerca de 150 um de espessura e por 400 a 500 milhdes de poros por centimetro quadrado de superficie do filtro. Os poros so extremamente uniformes em tamanho ocupando cerca de 80% do volume do filtro. Esta porosidade elevada permite débitos 40 vezes superiores aqueles obtidos com outros meios com uma capacidade de retengdo das particulas comparavel. Devido as caracteristicas do septo, a prefiltragio é normalmente reco- mendavel para evitar a oclusio da membrana. A selecgdo da membrana do filtro para um uso determinado é uma fungio do tamanho das particulas a serem removidas. Uma referéncia do tamanho aproximado do poro pode ser estabele- cida como se segue: ‘Tamanho do poro (micron) Particula removida 02 (0.22) Todas as bactérias os ‘Todas as bactérias do grupo das coliformes 08 ‘Todas as particulas do ar 12 Todas as particulas consideradas perigosas em Ifquidos intravenosos 5 ‘Todas as células importantes dos fluidos corporais,SEC.1 OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 261 A fragilidade dos filtros de membrana ¢ ultrapassada parcialmente pelo uso de monofilamentos de nylon como revestimento do suporte dentro da estrutura da membrana. A distingao entre ultrafiltragdo e microfiltragao baseia-se na natureza do meio filtrante. As membranas de ultrafiltragdo tem poros com uma distribuigado de tamanho relativamente estreita, 103 a 10 micras (10 a 100A), sendo formadas por poros cilindricos numa matriz sdlida. As membranas de ultrafiltragdo sio frégeis necessitando materiais de suporte devido As pressdes diferenciais elevadas usadas durante a filtragao. ‘A maioria dos septos filtrantes também estdo disponfveis na forma de cartuchos. Estes cartuchos séo econémicos ¢ titeis quando usados para remover percentagens reduzidas de sélidos com tamanhos de particulas na gama entre 100 e 0.2 micras. O cartucho pode ser um filtro de superficie ou, de profundidade, consistindo num meio poroso com uma estrutura de suporte em metal ou em plastico. As fibras sintéticas ou naturais, ésteres da celulose ou fibra de vidro, polimeros de hidrocarbonetos fluorados, nylon ou materiais ceramicos so usados na produgio de cartuchos descartaveis. Exemplos de materiais porosos para cartuchos que possam ser limpos e reutilizados podem conter inox, Monel, ceramica, polimeros de hidrocarbonetos fluorados ou metais nobres. Os cartuchos com a superficie ondulada, de papel tratado com resina sio ‘comuns em linhas hidréulicas no equipamento de processamento mas raramente so aplicadas a produtos acabados. Os cartuchos de ceramica tém a vantagem de serem lavaveis podendo voltar a ser reusados enquanto que os filtros de velas de porcelana sio aceitdveis para algumas filtracées estéreis em paralelo com os filtros de membrana, na forma de cartucho. Também sao usados, agregados de metais ou elementos de metal dispostos em rede, mas as redes finas de metal nao possuem a resisténcia mecfnica necesséria. Os filtros com um bordo em metal permitem contornar este problema, de modo que o liquido passe entre tiras de metal ondulado, as quais estio separadas por espacadores de espessura predeterminada. Os cartuchos do tipo profundo so constitufdos por meios fibrosos, normalmente algodao, asbestos ou celulose, O cartucho pode ser formado por feltro ou por fibras ligadas com resina a um mandril. Na pratica, as unidades sao fabricadas enrolando-se um fio de algodio em redor de uma rede de apoio central. O cartucho é sempre um dispositivo descartavel, uma vez que a sua limpeza nao é vidvel. Adjuvantes de filtragao O uso dos adjuvantes de filtragdo pode ser justificado pela equacao (2) a gual mostra que o débito de filtragdo é inversamente proporcional 3 resisténcia do residuo sélido. Assim, a queda de pressio através do sistema € directamente proporcional & velocidade de filtragZo, da espessura do residuo da viscosidade do liquido que se escoa através dos poros do filtro quando 0 processo ocorre em fluxo laminar através do filtro e do residuo e, inversamente proporcional a densidade do liquido e ao quadrado do diametro das particulas. Sélidos262 CLARIFICACAO E FILTRACKO caR.7 pouco floculados oferecem uma resisténcia maior do que os sélidos floculados ou dissolvidos que proporcionem uma grande porosidade ao bolo. No caso da filtracZo por resfduo a velocidade varia com 0 quadrado do volume do liquido. Quando o volume dos sdlidos do residuo filtrante, por unidade de volume do filtrado, € baixo, os sélidos existentes no meio de filtragdo podem penetrar nos espagos vazios tornando assim o meio filtrante mais resistente ao escoamento. Para uma concentragio maior de s6lidos em suspensao, os poros ficam cobertos. Os materiais adesivos, gelatinosos ou substancias altamente compressiveis formam res{duos impermedveis ¢ com resisténcia elevada ao escoamento do Iiquido. O septo filtrante fica obstrufdo com acumulagao de s6lidos provocando a paragem do escoamento do liquido. Um adjuvante de filtrago actua por reducdo desta resisténcia®*. Os adjuvantes de filtragio constituem um tipo especial de meio filtrante. Idealmente, 0 adjuvante de filtragdo forma um depésito fino & superficie do filtro que remove todos os s6lidos da rede deste, evitando o contacto ¢ a oclusio do filtro. Normalmente, os adjuvantes de filtragZo actuam por formactio de um res{duo altamente poroso, nao compressivel, que retém os s6lidos, tal como um filtro de profundidade. A duracdo de um ciclo de filtragao e, a clarificagdo atingida, pode ser controlada pela densidade, tipo, tamanho de particula e quantidade do adjuvante de filtragdo usado. A quantidade do adjuvante de filtragdo influencia grandemente a velocidade de filtraco. Se a quantidade do adjuvante de filtraco adicionado é reduzida, a resisténcia oferecida pelo residuo € superior a resisténcia verificada quando nao se junta um adjuvante de filtragao devido ao aumento da espessura do residuo filtrante. Por outro lado, se so adicionadas grandes quantidades de adjuvante de filtragio este s6 aumenta a espessura do resfduo sem que promova 0 aumento da porosidade do mesmo. Na Figura 7.1 apresenta-se um grafico tipico da concentragdo de um adjuvante de filtragio em fungo da permeabilidade podendo observar-se que a velocidade de escoamento e a permeabilidade so directamente proporcionais. Para baixas concentragdes do adjuvante de filtragdo a velocidade de escoamento é lenta porque a permeabilidade é baixa. Aumentando-se a quantidade do adjuvante de filtragdo a velocidade de escoamento aumenta até atingir um méximo, para além do qual a velocidade baixa com o aumento da concentrago do adjuvante de filtrago. O adjuvante de filtragdo ideal pode actuar fisica ou mecanicamente ndo se verificando nem absoredo do material nem modificago quimica. As caracteristicas importantes para os adjuvantes de filtragdo so as seguintes: 1. Deve ter uma estrutura que permita a formagao de um residuo permedvel. 2. As particulas devem ter um tamanho e uma distribuigao dos tamanhos adequados para a retenco dos sélidos. 3. Deve ser capaz de permanecer suspenso no liquido. 4. Deve estar livre de impurezas. 5. Deve ser inerte em relago ao Iiquido a ser filtrado. 6. Deve apresentar uma humidade reduzida, nos casos em que a presenga de gua afecta a suspensao a ser filtrada.SEC. OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA 263 Velocidade (I min“) ‘Quantidade do adjuvamte de fitragao (%) Fic. 7.1 Determinagio experimental da velocidade de filtracdo em fungdo da quantidade do adjuvante de filtragdo mostrando a quantidade correcta a ser usada. As particulas devem ser inertes, insoliiveis, incompressiveis e de forma irregular. Os adjuvantes de filtrago podem ser classificados de acordo com a velocidade de escoamento: velocidade reduzida, o adjuvante € fino pois o tamanho médio das particulas é da ordem dos 3 a 6 microns ou, velocidade rapida o adjuvante tem particulas cujo tamanho médio € da ordem dos 20 a 40 microns. A clarificagao do filtrado é inversamente proporcional & velocidade de escoamento e a selecedio do adjuvante requer um equilibrio entre esses factores. A qualidade de dois adjuvantes de filtragao é considerada equivalente quando uma solugdo de agicar padrio ¢ filtrada nas mesmas condigdes de ensaio € as velocidades de escoamento verificadas ¢ a clarificagao alcangada so equivalentes'. A Tabela 7.2 apresenta algumas vantagens e desvantagens dos adjuvantes de filtragao. A diatomite (terra de diatomaceas) € 0 adjuvante de filtrago mais importante. Produzido a partir de diatomaceas fossilizadas apresenta particulas poro- sas de aspecto irregular que formam um residuo rigido e incompressivel. Uma vez que a diatomite é sobretudo silica apresenta uma inércia muito grande sendo insoltivel. A perlite, um silicato de aluminio, produz residuos que sio 20 a 30% menos densos do que os residuos produzidos pelas diatoméceas sendo mais econémica. A celulose, os asbestos ¢ os adjuvantes de filtragao de carvao constituem altemnativas aos materiais mencionados. A celulose é bastante compressivel, custando duas a quatro vezes mais do que a diatomite ou a perlite, sendo usada em aplicagdes onde os liquidos podem ser incompativeis com os compostos de silica. Acelulose € mais usada como um pré-revestimento. E um material disponivel de grande pureza e com uma resisténcia quimica excelente. Os asbestos, por outro lado, proporcionam uma retengao adequada, em redes largas, mas tém aplicagio limitada devido ao custo elevado, aos problemas de toxicidade pois existe 0 risco potencial de as fibras passarem para o filtrado. Os filtros de asbestos podem ser usados na indiistria farmacéutica como pré-filtro seguindo-se uma filtragio por264 CLARIFICACAO E FILTRACAO CART BELA 7.2. VANTAGENS.E DESVANTAGENS DOS ADIUVANTES DE FILTRACAO Material Composigdo quimica Vantagens Desvantagens Terra de diatomiceas Silica Gama variada de tamanhos Ligeiramente soldvel em Llispontveis; finos reduzido por écidos dilufdos ¢ bases. caleinago; podem ser usados para filtrago muito fina Perlite expandida Silica e Guma variada de tamanhos Mais solivel que as diato- alumino-silicatos _disponfveis; incapay para _méceas em dcidos e bases retencdo mais fina dos diato- pode originar residuos mitos. bastante compresss Asbestos Alumino-silicato. _Usada normalmente com os Propriedades semelhantes as iatomitos; retengo muito perlite. boa nas redes larga. Celulose Celulose Usada sobretudo como pré- Cara -revestimento grosso; grande pureza; muito boa resisténcia quimica — ligeiramente solé- vel em bases dillufdas ¢ fortes insoldvel em dcidos diluidos. Carvio Carvao Pode ser usada para filtragio Particulas de dimensbes, de solugdes muito alcalinas, elevadas membrana. Os carvées nio activados, que nao sejam adequados para a desco- loracdio ou absorgao, so usados raramente devido aos problemas inerentes & sua limpeza, podendo ser usados para filtrago de solugGes fortemente alcalinas. So usadas, frequentemente, misturas comerciais de varios adjuvantes de filtracdo, tendo um interesse particular aqueles que so usados na retengao da Agua em filtracdes oleosas, os quais devem ser considerados na selecgio de um. adjuvante de filtragao. Os adjuvantes de filtragao podem ser aplicados de forma a revestir 0 septo filtrante (pré-revestimento) ou adicionados & suspensao a filtrar®*. O pré-revesti- ‘mento consiste em suspender 0 adjuvante de filtragiio num liquido e proceder & circulagao da pasta até que o adjuvante esteja uniformemente depositado sobre 6 septo filtrante. A quantidade varia entre 2,5 e 7,5 kg por 10 metros quadrados de Area filtrante ou aquela que é suficiente para se depositar como um bolo com a espessura de 1,6 a 3,2 milimetros. O Ifquido deve ser, preferencialmente, uma porgio do liquido de alimentaco ou do filtrado obtido num ciclo prévio uma vez que as propriedades fisicas do Ifquido tém que se aproximar daquelas do material a ser filtrado, O pré-revestimento deve continuar com o mesmo caudal de escoamento e com as pressdes requeridas na filtrago final, logo a transig&o do liquido de pré-revestimento para uma alimentagao regular tem que ser rapida para prevenir a quebra do residuo. A adigZo directa do adjuvante de filtragdo 4 suspensio a filtrar € mais vulgar em operacdes farmacéuticas descontinuas. O adjuvante de filtrago € adicionado ao tanque de alimentagao em quantidade equivalente a 1 a 2 kg/kg de material contaminante ou seja, 0.1 0.5% do peso total do lote. Esta pasta € recirculada através do filtro atéSEC.I OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 265 se obter um filtrado limpido permitindo a continuagio da filtrag3o até ao fim. O método de adigao a suspensio minimiza as necessidades de equipamento e 0 risco potencial de contaminagdo cruzada. Frequentemente um adjuvante de filtragdo pode ser usado mesmo que nao actue fisica ou mecanicamente mas, quimicamente por reacgdo com os sélidos. Estes materiais podem levar & deposigao dos s6lidos sobre um leito filtrante com uma maior adesao. Os polimeros soltiveis em gua, tais como ‘os agentes floculantes, sfo usados normalmente como adjuvantes de filtra- ao. Os polimeros podem ser de origem vegetal, animal ou obtidos por sintese. Os compostos produzidos por modificago das suas estruturas quimicas, tais como 0 amido, podem ser usados como adjuvantes de filtrago de materiais sintéticos mais dispendiosos. Os polimeros soltiveis em 4gua podem ser classificados em nao idnicos, aniénicos ou catiénicos dependendo da sua capacidade de se ionizarem em Agua. Existem alguns polimeros catiénicos soliveis em Agua e disponiveis comercialmente. S40 exemplos, os copolfmeros da acrila- mida, derivados da casefna, amido e goma de guar'. Os adjuvantes de filtragdo so escolhidos por tentativa e erro, quer no labo- rat6rio, quer na indiistria. O adjuvante de filtracio é seleccionado normalmente por forma a obter-se um filtrado de qualidade aceitavel proporcionando uma maior velocidade de escoamento. No entanto, como em operagdes farmacéuti- cas, em que a qualidade do filtrado é o objectivo principal, a selecciio recai normalmente sobre os graus finos que proporcionam velocidades de escoamento lentas. O factor mais importante é ser inerte. Um adjuvante de filtragio pode ser de tal modo absorvente que os corantes ou as substancias activas podem ser removidos da ‘preparagdo. A quantidade total de qualquer ingrediente absorvido, apesar de ser pequena, pode constituir uma frac¢o conside- rvel da concentragdo original. Aeficiéncia da filtrago pode também ser afectada por mudangas de temperatura pois existe uma relacdo inversa da velocidade de escoamento com a viscosidade. A viscosidade da maioria dos Iiquidos diminui com 0 aumento da temperatura. De acordo com a teoria da cavitago pode considerar-se a existéncia de espagos num liquido permitindo um movimento continuo das moléculas para esses espacos, criando continuamente espacos noutros locais do meio o que permite 0 escoamento do Iiquido a custa de energia, Esta energia é a energia de activagaio que permite o deslocamento de uma molécula para ocupar a cavidade. A energia de activagaio € mais facil de atingir para temperaturas mais elevadas do que para temperaturas mais baixas, consequentemente, 0 liquido pode escoar mais facilmente a temperaturas elevadas do que a temperaturas mais baixas". A Tabela 7.3 apresenta as viscosidades de alguns liquids a temperaturas diferentes. A equacao (5) representa a relagdo entre a viscosidade e a temperatura. n= AcE (Eq. 5) em que, 7 viscosidade do liquido, E energia de activagio, R_ constante dos gases, T temperatura, A uma constante.266 CLARIFICACAO E FILTRACAO CAPT TABELA 7.3. ViSCOSIDADE DE Liguipos (cP) Liguido ‘Temperatura (° C) ° 25 50 15 Aaua 17930895549 0.380 Eranol 179 1.09 0.698 - Benzeno 09 0.61 0.44 ~ De acordo com a teoria da cavitagdo a viscosidade de um liquido aumenta com a presso. Uma vez que 0 ntimero dos espacos € reduzido, torna-se mais dificil as moléculas se deslocarem. Aumentando a temperatura de xaropes de densidade elevada, a viscosidade diminui e a velocidade de filtragao aumenta. ‘A maioria dos liquidos precisam de ser mantidos a temperatura elevada para evitar a formagao de cristais. Também é vulgar proceder-se a filtragao de produtos cosméticos a baixas temperaturas, aproximadamente 5° C. A redug’o consequente da velocidade de escoamento € tolerada, uma vez que 0 objectivo consiste em reduzir a solubilidade dos contaminantes dos dleos 4 sua remogdo do meio, pois a filtragZo & temperatura ambiente produziria um Kquido que turvaria a temperaturas mais baixas do que aquelas a que o liquido poderia vir a estar exposto. Selecgfio do meio filtrante Na concepgdo ou selecgaio de um sistema de filtragdio os requerimentos especfficos do problema da filtragdo tém que ser definidos. As questdes seguintes devem ser respondidas antes de se fazer um pedido de assisténcia aos fabricantes dos equipamentos para filtrago"": 1. O que vai ser filtrado - liquido ou gis? 2. Que liquido ou gas vai ser filtrado? 3. Qual o tamanho do poro necessério para reter a particula mais pequena? 4. Qual 6 0 débito de escoamento desejado? 5. Qual é a pressio de funcionamento? 6. Quais so as ligagdes & entrada e A saida? 7. Qual é a temperatura de funcionamento? 8. Pode o meio a ser filtrado suportar a temperatura necesséria? 9. Qual é 0 processo desejado ~ filtragao ou clarificagdo? 10. O processo consiste numa filtragdo esterilizante? 11. O processo é uma filtragdo em continuo ou por lotes? 12. Qual é 0 volume a ser filtrado? 13. Caso existam, quais as limitagdes, em tempo, a serem impostas? Uma vez que 0 objectivo do proceso seja definido, o filtro pode ser seleccionado. Por exemplo, numa filtraco esterilizante o tamanho do poro dosl OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 267 septo filtrante é de 0.2 microns, enquanto numa clarificagdo pode usar-se um filtro de placa ou um filtro de fibra entrelagada. Em geral, selecciona-se um tamanho de poro inferior ao didmetro da particula mais pequena que se quer removida e, 0 meio filtrante deve ser compativel com o liquido ou o gis a set filtrado. E aconselhavel verificar as tabelas de compatibilidade quimica fornecidas pelos vendedores quando da selec¢’o do tipo de filtro. Os filtros do tipo da celulose, politetrafluoretileno (PTFE), metdlico, difluorpolivini- leno, nylon ou polisulfonas podem ser seleccionados baseando-se a escolha na resisténcia quimica ao ingrediente mais agressivo que existe na suspens Numa filtragio gasosa deve escolher-se um meio filtrante hidrof6bico. A rea de superficie disponivel para a filtrago é calculada apés se conhe- cer o meio a filtrar, o tamanho do poro, a velocidade de escoamento necessaria ¢ 0 diferencial de presso. Para um liquido que tenha uma viscosidade significativamente diferente da da dgua (1 cP) a velocidade de escoamento da agua é dividida pela viscosidade do liquido em cP para se obter a velocidade inicial aproximada para a suspensao em questo. Para a filtragdo de um gas, a temperatura ea pressiio de safda elevadas, a velocidade padrao (20° C, 1 atmosfera) deve ser corrigida, de acordo com a equagdo (6), a qual é conhecida como a equacao da velocidade de filtragao de um gas: FoFo (zz) (a7s207) (Eq. 6) em que, F a velocidade de filtragdo corrigida, Fo a velocidade padrio de acordo com uma tabela (20° C, | atmosfera), £ a temperatura do ar ou do gas (° C), P apressio A safda (psia), AP a queda de pressio através do sistema (psi). Se as presses forem expressas em kg/em?, em vez de 14.7 na equagao (6) © factor € reduzido para 1.03. Normalmente, o sistema 6ptimo requer o uso de uma série de filtros, num conjunto tinico com varias camadas cada qual com tamanhos de poros diferentes ou, um pré-filtro antes de um filtro. Os melhores resultados so obtidos quando 05 filtros colocados em série libertam os seus resfduos simultaneamente com decorrer da filtrago. Quando a resisténcia ao escoamento em cada um dos filtros de uma série se aproxima da pressio limite, a capacidade do sistema em reter 0 residuo fica esgotada. As Figuras 7.2 a 7.5 mostram os pré-filtros com capacidades adequada e inadequada para reter o residuo. Na Figura 7.3, o pré-filtro com poros mais largos no é suficientemente eficiente para a reteng3o das particulas, Assim, o filtro final fica pouco protegido e a sua obstrugao ocorre prema- turamente. Um filtro demasiado fino, por outro lado, possui uma eficiénci: de retengao suficiente mas apresenta uma capacidade de retenco insuficiente ficando obstruido muito rapidamente, tal como apresentado na Figura 7.4. A Figura 7.5 mostra o efeito combinado de ambos os filtros, o filtro e 0 pré-filtro adequado, pois as suas capacidades ficam praticamente esgotadas com a filtragdo da totalidade da suspensdo. Um filtro que nao esteja protegido268 CLARIFICACAO E FILTRACAO car.7 AP mito ap Voune Voure do ote Fic. 7.2 Sistema de filtracZo ideal. (De Cole, J. C., e Shumsky, R.: Pharm. Tech., 1:39, 1977.) AP nite Voune ‘Voume do ote Fig. 7.3 Sistema de filtragdo com pré-filtro inadequado (muito grosso). (De Cole, J. C., € Shumsky, R.: Pharm. Tech., 1:39, 1977.) AP lente ap Vaume Volume do ote FiG. 7.4 Sistema de filtrago com pré-filtro com capacidade de retengiio adequada mas com uma capacidade inadequada para reter 0 material. (De Cole, J. C., ¢ Shumsky, R.: Pharm, Tech, 1:39, 1977.)SEC.1 OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 269 AP ieto voune Vous oo ot FG. 7.5. Sistema de filtragdo com um pré-filtro adequado. (De Cole, J. C., ¢ Shumsky, R. Pharm. Tech., 1:39, 1977.) TARELA 7.4 DIAMETRO DO FILTRO E PRE-FILTRO CORRESPONDENTE QUANDO USADOS EM COMBINACAO ‘Tamanho do filtro (mm) Tamanho do pré-fltro (mm) 25 2 47 35 90 15 12 124 293 257 com um pré-filtro tem uma vida curta, Assim, quando um pré-filtro é usado em combina¢io com um filtro a eficiéncia de ambos é maximizada. Nestes casos & importante que o anel que veda o sistema esteja colocado directamente sobre a membrana e nao sobre o pré-filtro. Assim, 0 diametro do disco do pré-filtro seleccionado deve ser de alguma forma inferior ao didmetro do filtro. A Tabela 7.4 apresenta os didmetros do filtro ¢ do pré-filtro quando so usados em conjunto, Montando 0 anel sobre o pré-filtro directamente nao se consegue vedar a junta, levando a fugas de material do sistema. Estas fugas podem resultar na possivel contaminagao do filtrado. Operacies nao estéreis Embora a anilise da filtragiio possa ser sofisticada, os estudos a realizar em laboratérios piloto sio normalmente muito simples. © problema mais comum estd na seleccio do meio, na determinago do tempo requerido e, se possivel, na determinagaio de quando se deve interromper um ciclo semi-continuo para limpeza do filtro. Para filtragdes ndo estéreis, o nivel da qualidade a tingir deve ser estabelecido antes da escolha do meio. Se bem que as particulas sélidas acima270 CLARIFICACAO E FILTRACAO CAP.7 dos 30 a 40 microns se conseguem observar, a maioria das filtragdes a efectuar em Farmacia, tém por objectivo a remogao de particulas entre 3 a 5 microns ou menos. O nefelémetro, um instrumento que mede o desvio da luz (efeito de ‘Tyndall) em suspensdes dilufdas, é uma ferramenta excelente para verificar a capacidade de retengdo do filtro para esta gama de tamanhos de particulas. O nefelémetro apresenta um resultado quantitativo, enquanto que, um operador € apenas capaz de apresentar uma especificagao qualitativa para «medianamente limpido». Este valor pode ser usado para comparar a qualidade dos filtrados quando se usam meios de filtragdo diferentes. Na Figura 7.6 apresenta-se uma curva tfpica para um exilir que foi filtrado através de cartuchos descartéveis e papel kraft. Se se tiver que mudar o processo de filtragao de papel num filtro prensa para cartuchos, estas curvas permitem seleccionar 0 elemento que conduz a um resultado equivalente. A técnica também pode ser aplicada para a determinagio da transmitancia como fungio do tipo do adjuvante de filtragiio, da quantidade ou processo de filtragao. Valores para amostras fitradas atraves ‘de cartuchos ~~ cr 8 Valor para amostra Titra através e papel kratt Valor de notelémetro 10 3.0 5.0 Porosidade oo fro de cartucho (micra) Fic. 7.6 A leitura de um nefelémetro para um filtrado produz resultados que podem ser usados para comparar 0 rendimento de varios meios. Paralelamente & melhoria da clarificagdo, os adjuvantes de filtrago so usados para aumentar as velocidades de filtragao. A Figura 7.1 apresenta a variagdo das velocidades de filtrago quando a quantidade do adjuvante de filtragdo é aumentada. No entanto, quando se ultrapassa a quantidade éptima de adjuvante, pode frequentemente contribuir-se para a diminuigdo da velocidade sem que se verifique um aumento de clarificagdio. A quantidade do adjuvante de filtragao usado pode ser expressa como uma percentagem do residuo, como

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