Caderno de Farmcia, v. 4, n. 1/2, p. 29-50, 1988.

de

c aderno f armcia
ISSN 0102-6593

http://www.ufrgs.br/farmacia/cadfar

digitalizado do original: Caderno de Farmcia, v. 4, n. 1/2, p. 29-50, 1988

VETORIZAO E VETORES DE FARMACOS*

PUISIEUX , F.; ROBLOT-TREUPEL , L.;
1

Laboratoire de Pharmacie Galnique et Biopharmacie, UA CNRS 1218, Facult de Pharmacie Chatenay-Malabry/Frana.

RESUMO: A vetorizao de substncias ativas sob a forma de microcpsulas, microesferas e lipossomas representa uma das contribuies mais importantes do desenvolvimento galnico terapia. As possibilidades de sua aplicao so discutidas neste trabalho. UNITERMOS: Vetorizao, microesferas, microcpsulas, lipossomas, quimioembolizao ABSTRACT: Vectorization and vectors. Drug vetorization as microcapsules, microspheres and liposomes represents one of the most important contribution of the galenical development to the therapy. The possibilities of its application are discussed in this work. KEYWORDS: Vectorization, microspheres, microcapsules, liposomes, chemoembolization

Traduo e adaptao feitas pela Comisso Editorial.

INTRODUO Aps administrao extravascular, como por exemplo, atravs da via oral, o comportamento de uma substncia ativa no organismo pode ser descrito em funo de trs processos. Na base do primeiro processo, denominado absoro, a molcula ativa liberada da forma farmacutica, passando circulao geral. No segundo processo, distribuio, a molcula dirige-se para o stio de ao, distribuindo-se tambm, igualmente, nos diferentes tecidos ou rgos do paciente e, finalmente, durante a terceira fase, a eliminao, a molcula eliminada do organismo, seja na forma intacta ou modificada aps biotransformao. No decorrer destas trs fases, os fenmenos apresentam dependncia essencial das propriedades fsico-qumicas das molculas contidas no complexo farmacutico. Todo produto administrado representa um compromisso de possuir um comportamento adequado, porm de difcil modulao. A modulao do comportamento de frmacos no organismo, baseada nas caractersticas da forma administrada, um dos objetivos da pesquisa galnica atual. Com os sistemas cognominados de liberao modificada, o pesquisador possui, pelo menos em parte, a possibilidade de manipular o processo de absoro dos frmacos. Atravs de sis temas de distribuio modulada, isto , dos vetores de frmacos, a pesquisa atual tenta ir mais longe, direcionando, se possvel, a distribuio dos medicamentos no organismo do paciente.

GENERALIDADES SOBRE VETORIZAO E VETORES 1 Definio e princpio geral da vetorizao A vetorizao uma operao que visa a modular e, se possvel, direcionar totalmente a distribuio de uma substncia, associando-a a um sistema apropriado, denominado vetor. Os sistemas utilizados so de natureza varivel e mais ou menos sofisticados, mas, o principio geral da vetorizao sempre o mesmo. Consiste em permitir que a distribuio seja a mais independente possvel das propriedades da substancia em si e submet-la s propriedades de um vetor apropriado, escolhido em funo do objetivo visado (fig. 1).

Figura 1: Princpios de vetorizao de frmacos. 2 Principais vetores

Caderno de Farmcia, v. 4, n. 1/2, p. 29-50, 1988.

Os vetores atualmente propostos podem ser divididos em trs grupos principais conforme a Tabela 1: vetores de primeira, segunda e terceira gerao. 2.1 Vetores de primeira gerao Os vetores de primeira gerao, alm de vetores propriamente ditos, so sistemas caracterizados por liberarem uma substncia ativa no seio do alvo visado. E necessrio, neste caso empregar um modo de administrao especial. A este grupo pertencem as microesferas e microcpsulas para a quimioembolizao. 2.2 Vetores de segunda gerao Os vetores de segunda gerao so vetores propriamente ditos, capazes, sem necessitar de um modo de administrao especial, de transportar a substncia ativa at o alvo visado. A este grupo pertencem certos vetores coloidais, denominados de passivos, tais como lipossomas, nanocpsulas e nanoesferas. Pertencem igualmente a este grupo certos vetores coloidais chamados de ativos, tais como lipossomas termo- ou pH-sensveis e nanoesferas magnticas. 2.3 Vetores de terceira gerao Os vetores de terceira gerao so capazes de reconhecer o alvo visado. A este grupo pertencem, entre outros, os anticorpos monoclonais e certos vetores coloidais dirigidos por anticorpos monoclonais. MICROESFERAS E MICROCAPSULAS PARA A QUIMIOEMBOLIZAAO Desenvolvidas nos laboratrios da Faculdade de Farmcia da Universidade de Chatenay-Malabry durante quinze anos, as microesferas e microcpsulas para quimioembolizao so vetores de dimenses relativamente elevadas (100 a 800 m)

caracterizados por liberar uma substncia antitumoral no seio do tumor. Os sistemas utilizados so macios - microesferas - ou ocos microcpsulas - contendo uma substncia anticancergena dissolvida ou dispersa no material constituinte destes sistemas. Os materiais utilizveis so de natureza varivel (cera, etilcelulose, cido poliltico, copolmeros do cido ltico e gliclico), biodegradveis ou no (7, 8). Os agentes anti-tumorais empregados so notadamente a doxorrubicina, o metotrexato, a cisplatina e o 5-fluoruracil. Quando da quimioembolizao, o radiologista, auxiliado atravs da tela do aparelho, procede ao exame preciso da vascularizao da regio a embolizar. Introduz em seguida um cateter na luz da artria que conduz ao tumor e injeta as microcpsulas ou micropartcula em pores sucessivas at obter a reduo conveniente da circula co no seio da artria a embolizar. Os vetores provocam deste modo uma necrose do tumor. A este efeito mecnico soma-se em seguida um efeito quimioteraputico, devido liberao do frmaco no seio do tecido tumoral. Estes sistemas possuem a potencialidade de concentrar substncias anticancergenas no tecido doente e de desenvolver assim sua eficcia. Deste modo eles caracterizam-se tambm pelo efeito de reduzir a concentrao do agente teraputico em outros tecidos ou rgos, reduzindo assim sua toxicidade. Resultados encorajadores j foram obtidos, por exemplo, com microesferas de 5-fluoruracil, notadamente no tratamento de metstases hepticas pelo Dr. Courteoux da Universidade de Caen/Frana .

Comunicao pessoal.

Tabela 1: Principais tipos de vetores TIPO E DEFINIO DIMENSES Primeira Gerao SISTEMAS capazes de liberar o frmaco no alvo visado, necessita porm de um > 1 m modo de administrao especial. Segunda Gerao VETORES capazes de veicular o frmaco at o alvo visado e pode ser administrado < 1 m por via geral. Terceira Gerao < 1 m

EXEMPLOS Microcpsulas e quimioembolizao microesferas na

Passivos: eritrcitos, lipossomas, nanocpsulas e nanoesferas. Ativos: lipossomas termo ou pH-sensveis. Nanocpsulas magnticas. VETORES capazes de reconhecer Anticorpos monoclonais, vetores de segunda especificamente o alvo visado. gerao dirigidos por anticorpos monoclonais.

VETORES COLOIDAIS PASSIVOS

Caderno de Farmcia, v. 4, n. 1/2, p. 29-50, 1988.

1 Tipos de vetores: Os vetores coloidais passivos so vetores de dimenses inferiores a 1 micrometro e cuja distribuio depende de suas propriedades fsico-qumicas. Os vetores coloidais passivos podem ser divididos em dois grupos: os vetores vesiculares e os vetores particulares. Os vetores vesiculares so constitudos por uma ou mais cavidades delimitadas por uma ou mais paredes. A este grupo pertencem os lipossomas, formados por uma ou mais cavidades aquosas envolvidas por urna ou vrias paredes de fosfolipdio (14, 22, 25). Pode-se distinguir ainda entre os lipossomas formados por uma s parede, denominados, de acordo com suas dimenses, de S.U.V. (small unilamellar vesicles = vesculas unilamelares pequenas) ou L.U.V. (large unilamellar vesicles = vesculas unilamelares grandes), e os lipossomas de vrias paredes fosfolipdicas, denominadas M.L.V. (multilamellar vesicles = vesculas multilamelares). Aos vetores vesiculares pertencem igualmente as nanocpsulas constitudas de uma cavidade oleosa envolta por uma parede de natureza polimrica (1). Os vetores particulados so constitudos por partculas macias, sem cavidades nem paredes distintas. Neste grupo encontram-se as nanoesferas, onde a matriz do vetor pode ser de origem polimrica (10) ou de natureza protica (18). COMPORTAMENTO IN VIVO POTENCIALIDADES TERAPUTICAS E

Figura 2: Comportamento intra-heptico dos vetores

coloidais passivos administrados por via intravenosa. As potencialidades teraputicas dos vetores coloidais passivos por administrao intravenosa encontram-se ligadas ao seu comportamento in vivo. Sob a condio de serem suficientemente estveis na circulao sangnea, os vetores coloidais passivos podem ser utilizados (Quadro 1): - para concentrar as substncias ativas nos macrfagos ou nos tecidos irrigados pelos vasos do endotlio descontnuo (tecido heptico); - para evitar que as substncias ativas alcancem certos locais que no devem ser acessveis aos vetores coloidais, como corao ou rins (obstrues perigosas); - para aumentar e prolongar a concentrao sistmica de frmacos. A ttulo de ilustrao pode ser citado o trabalho de ALVING e col. (2) que demonstra claramente o interesse de uma vetorizao de derivados antimoniais no tratamento da leishmaniose. A encapsulao destes produtos em lipossomas permite concentr-los nos macrfagos do fgado aonde se encontram localizados os parasitas e, com isto, reduzir em setecentas vezes a dose ativa. Pode ser citado igualmente o trabalho de FIDLER e col. (13) que utilizaram lipossomas para aumentar o efeito ativador de imunomoduladores, capazes de estimular o poder antitumoral dos macrfagos. YOUSSEF e col. (25), em colaborao com a Universidade de Chatenay-Malabry, demonstraram no camundongo, o interesse da vetorizao da ampicilina em nanoesferas de polialquilcianoacrilato de infeces intracelulares por Salmonella thyphimurium e Listeria monocytogenes.

Via intravenosa: O comportamento in vivo dos vetores coloidais passivos aps administrao intravenosa tem sido muito estudado. Todos os trabalhos demonstram que: - os vetores coloidais passivos so rapidamente captados pelas clulas do sistema retculo endotelial, notadamente pelos macrfagos do fgado (clulas de Kupfer) e pncreas; - os vetores coloidais passivos so incapazes de atravessar a parede vascular, salvo que estas sejam providas de um endotlio descontnuo ou sinusoidal, isto , apresentando pequenas brechas, capazes de deixar passar os vetores menores. O acesso in vivo dos vetores coloidais, aps administrao intravenosa , deste modo, limitado essencialmente pelos macrfagos e por certos parnquimas, tais como do fgado e do pncreas (Fig. 2) (21). Convm igualmente assinalar que a impermeabilidade da maioria dos vasos aos vetores coloidais traduz-se numa diminuio da velocidade de eliminao aparente das substncias ativas que lhes so associadas, resultando no acrscimo e no prolongamento da sua concentrao na circulao sangnea.

Caderno de Farmcia, v. 4, n. 1/2, p. 29-50, 1988.

concentrar a substncia ativa em desviar a substncia ativa de aumentar, prolongar a concentrao stios especficos stios no acessveis sistmica da substncia ativa (liberao prolongada in situ) substncia ativa livre substncia ativa vetorizada macrfagos, tecidos irrigados por corao, rins vasos com endotlio descontnuo

substncias de meia-vida (rapidamente degradadas metabolizadas).

curta ou

Quadro 1: Potencialidades dos vetores coloidais passivos administra dos por via intravenosa. O segundo emprego potencial pode ser Conforme visto acima, os vetores coloidais ilustrado pela publicao de COUVREUR e col. passivos podem ser potencialmente empregados (9), que utilizaram nanoesferas de (Quadro 2): polisobuticianoacrilato para desviar a doxorrubicina do msculo cardaco, ao qual ela - atravs da via intracavitria, por aumentar particularmente txica. Em camundongos, a e prolongar a concentrao local (intraperitonial, concentrao cardaca do produto encontra-se intrapleural) de certas substncias ativas consideravelmente reduzida, quando a desacelerando sua eliminao; doxorrubicina est associada s nanoesferas. - atravs da via intersticial ou intracavitria, por Para apoiar a terceira potencialidade de uso aumentar e prolongar a concentrao das pode ser citado, entre outros, o trabalho de substncias ativas na linfa, ao favorecer a KIMELBERG e col. (16) demonstrando que a drenagem linftica. utilizao de lipossomas permite prolongar e Via oral: As potencialidades dos vetores coloidais aumentar a concentrao sistmica de passivos por via oral tm sido estudadas metotrexato aps administrao intravenosa em sobretudo no decorrer dos ltimos anos, primatas. notadamente neste laboratrio CNRS em Vias intersticiais (i.m., s.c.) ou intracavitrias colaborao com as unidades INSERM U 61 (C. (i.p. e intrapleural): O comportamento in vivo dos DAMGE, M. APRAHAMIAN) e U 10 (M. LEWIN, M. vetores coloidais passivos aps administrao DUBRASQUET). intersticial ou intracavitria tem sido estudado Com a condio de serem estveis por esta notadamente por WEINSTEIN (24). Face as via (caso dos vetores polimricos), os vetores diferentes vias, a associao a um vetor coloidal coloidais passivos parecem apresentar um passivo se traduz, geralmente: interesse maior na administrao oral de certos - por desacelerao da liberao das produtos (Quadro 3). De acordo com os trabalhos substncias ativas na circulao geral e realizados neste laboratrio, os vetores coloidais prolongamento do tempo de permanncia ao nvel passivos, especialmente os vetores vesiculares do local de deposio; (nanocpsulas), podem ser potencialmente empregados: - por acrscimo da drenagem da substncia ativa para a linfa (Fig. 3), e atravs da via intersticial, por aumentar e prolongar a concentrao sistmica de certos produtos, por constituir uma forma de liberao prolongada a partir de um local de decomposio;

Caderno de Farmcia, v. 4, n. 1/2, p. 29-50, 1988.

- para proteger o trato digestivo dos efeitos irritantes de certas substncias ativas; - para proteger a substncia ativa contra certas alteraes no meio digestivo; - para aumentar e prolongar as concentraes sistmicas ativas atravs de um processo de liberao, prolongada in situ. A proteo do tubo digestivo foi claramente demonstrada por ANDRIEU e col. (4) e AMMOURY e col. (3), tomando como substncia ativa a indometacina. Aps encapsulamento como nanocpsulas de polialquilcianoacrilato, os efeitos ulcerognicos deste antiinflamatrio, em contato com a mucosa digestiva, foram fortemente reduzidos (Tab. 2).

Figura 3: Concentrao dos vetores coloidais passivos na linfa aps administrao intersticial (15).

proteger o trato gastrintestinal Substncia ativa livre

proteger a substncia ativa

melhorar a passagem da aumentar, prolongar a barreira intestinal concentrao sistmica da substncia ativa

Substncia ativa vetorizada sustncias ativas agressivas (antiinflamatrio)

sustncias ativas frgeis substncias ativas mal substncias ativas de (peptdeos) absorvidas (peptdeos) meia-vida curta (peptdeos)

Quadro 2: Potencialidades dos vetores coloidais passivos administrados por via intersticial ou intracavitria.

Caderno de Farmcia, v. 4, n. 1/2, p. 29-50, 1988.

Aumento, prolongao da concentrao sistmica (liberao prolongada) (intersticial) Substncia ativa livre

Aumento, prolongao da concentrao local (diminuio da velocidade de eliminao) (intracavitria)

Aumento, prolongao da concentrao linftica (aumento da drenagem linftica) (intersticial, intracavitria)

Substncia ativa vetorizada

Insulina, peptdeos diversos

sustncias antitumorais (cavidade peritoneal, intrapleural)

substncias antitumorais (linfa)

Quadro 3: Potencialidades dos vetores coloidais passivos administrados por via oral. Tabela 2: Nanocpsulas de indometacina: proteo do trato digestivo (4). NMERO DE LESES Estmago Jejuno Forma de administrao U U P Soluo 6/6 6/6 5/6 Emulso Nanocpsulas 1/6 0/6 2/6 1/6 2/6 0/6

U = ulceraes; P= perfuraes. Por ocasio de outros trabalhos, APRAHAMIAN e col. (5), utilizando como marcador um produto iodado (lipidol), evidenciaram o efeito favorvel de uma nanoencapsulao sobre a biodisponibilidade, pois aparentemente demonstram que a melhoria obtida devida a possibilidade que parece ter as nanocpsulas de atravessar intactas a barreira intestinal. Resultou destes trabalhos, realizados sobre segmentos isolados de jejuno de co, que a passagem pela mucosa feita por via interenterocitria. Utilizando como base os resultados precedentes, DAMGE e col. (12) consideraram o possvel emprego de uma nanoencapsulao para a administrao oral de produtos instveis no meio digestivo. Os trabalhos foram realizados com insulina, usada como modelo para polipeptdios. Em ratos diabticos, as nanocpsulas de insulina administradas por via intragstrica, permitiram a obteno de uma hipoglicemia marcante e prolongada (Fig. 4). Pesquisas encontram-se em curso para confirmar e tentar explicar estes resultados particularmente prometedores.

Figura 4: Nanocpsulas de insulina: evoluo da glicemia aps administrao oral em ratos diabticos (12). VETORES PILOTADOS MONOCLONAIS COM ANTICORPOS

1 Definio-acoplamento: Os vetores coloidais pilotados com monoclonais so vetores vesiculares (lipossomas ou nanocpsulas) ou particulares (nanoesferas) acoplados a anticorpos monoclonais capazes de reconhecer especificamente o alvo visado. O acoplamento em lipossomas pode ser obtido: - criando-se uma ligao covalente entre o anticorpo monoclonal e um elemento constitutivo do vetor (por exemplo, uma molcula de fosfolipdio). Esta ligao estabelecida utilizando-se um agente de acoplamento

Caderno de Farmcia, v. 4, n. 1/2, p. 29-50, 1988.

bifuncional tal como o SPDP (N-hidrxi-succimidil3-(2-piridiltio) propionato) (6). - introduzindo-se um grupamento hidrfobo na molcula do anticorpo (por exemplo, cido palmtico) e a seguir incorporando o derivado obtido entre as camadas dimoleculares do lipossoma pr-formado. 2 Comportamento in vivo e potencialidades teraputicas: Apesar da pilotagem, o comportamento in vivo destes vetores coloidais, administrados por via intravenosa, muito semelhante ao dos vetores no pilotados. Deste modo, um vetor pilotado, como os demais, captado principalmente pelas clulas do sistema reticuloendotelial, especialmente pelos macrfagos do fgado e pncreas. Assim, os vetores pilotados so incapazes de atravessar a parede dos vasos sangneos, salvo este possua endotlio dito descontinuo ou sinusoidal. Estas caractersticas citadas limitam consideravelmente as potencialidades dos vetores pilotados, as quais mesmo assim no devem ser negligenciadas; na cancerologia, por exemplo, os vetores coloidais pilotados por anticorpos monoclonais poderiam ser utilizados para concentrar substncias anti-tumorais ao nvel das clulas cancerosas reconhecidas pelos anticorpos escolhidos. importante, por conseguinte, que a clula visada seja acessvel ao vetor pilotado aps sua administrao. Certas clulas possveis de serem visadas so, por exemplo, clulas cancerosas intravasculares (por via i.v.) (20) ou intracavitrias (vias intraperitonial ou intrapleural). Qualquer que seja a via escolhida, a utilizao de vetores coloidais pilotados apresenta ainda numerosas limitaes: incapacidade destes vetores de atravessar o endotlio vascular, captura rpida pelo sistema retculoendotelial, internalizao aleatria pelas clulas alvo mesmo aps fixao a estas ltimas, heterogeneidade antignica das clulas tumorais, especificidade insuficiente dos antgenos tumorais, origem geralmente murnica dos anticorpos que podem conduzir a fenmenos de imunogenicidade (19). CONCLUSO Imaginado a quase uma centena de anos por Paul Ehrlich em 1906, o conceito de balas mgicas especificamente dirigidas contra um alvo teraputico foi o objeto de pesquisas intensas dentro dos ltimos quinze anos. Os primeiros trabalhos importantes foram empreendidos com os lipossomas; aps, outros vetores vieram demonstrar suas potencialidades prprias. No desenrolar das pesquisas iniciais, a associao de substncias ativas a um vetor foi considerada como uma panacia e certos objetivos foram perseguidos sem os conhecimentos fundamentais suficientes. Como conseqncia disto e devido a m informao, esta foi imprudentemente

considerada como um epifenmeno. Depois, as pesquisas tornaram-se seqenciais e raros so os campos do conhecimento que receberam um tal esforo e tal reflexo pluridisciplinares como a rea da vetorizao. Levando melhor em conta certos dados anatmicos, fisiolgicos e farmacocinticos, a potencialidade da vetorizao est sendo progressivamente determinada. Alm do mais, certos trabalhos recentes demonstram que as potencialidades da associao de uma substncia ativa a um vetor ultrapassam consideravelmente a viso da vetorizao propriamente dita, isto , o direcionamento de molculas contra um alvo teraputico. Neste aspecto, as pesquisas colocam em evidncia as potencialidades das nanocpsulas por via oral (proteo do trato digestivo ou da substncia ativa, melhoramentos da biodisponibilidade), que se mostram como exemplos de aplicao cheios de promessas para o futuro dos vetores. Promissoras so tambm as possveis aplicaes dentro dos setores mais variados, mais ou menos distantes da teraputica como a farmacotcnica, onde os vetores podem auxiliar a resolver certos problemas tecnolgicos, de diagnstico mdico, da radioproteo, dos conhecimentos genticos e biotecnolgicos, da vacinao, da cosmetologia, dos biorreagentes e de outros domnios diversos da indstria. REFERNCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. AL KHOURI FALLOUH, n.; ROBLOT-TREUPEL, L.; FESSI, H.; DEVISSAGUET, J.Ph.; PUISIEUX, F. Development of a new process for the manufacture of polyisobutylcyano acrylate nanocapsules. Int. J. Pharm., 28:125132, 1986. 2. ALVING, C.R.; STECK, E.A.; CHAPMAN, N.L.; WAITS, V.B.; HENDRICKS, L.D.; SWARTZ; G.M.; HANSON, W.L. Therapy of leishmaniosis, superior efficacies of liposome-encapsulated drugs. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 75:29592963, 1978. 3. AMNOURY, N.; DUBRASQUET, M.; FESSI, H.; DEVISSAGUET, J.Ph.; PUISIEUX, F. Etude de la stabilit dans le liquides biologiques et de la tolrance digestive des nanocapsules EME dindometacine chez le rat. 2 JOURNEES SCIENTIFIQUES DU GROUPE THEMATIQUE DE RECHERCHE SUR LES VECTEURS (GTRV), 10 e 11 dezembro 1987. 4. ANDRIEU, V.; DUBRASQUET, M.; FESSI, H.; DEVISSAGUET, J. Ph.; tude pharmacocintique, biopharmaceutique et de tolrance digestive de dispersions colloidales EME dindometacine. 4 CONGRESS INTERNATIONAL DE TECHNOLOGIE PHARMACEUTIQUE, Paris, junho, 1986. IN: Proc. IV, 1986. p.166-174.

Caderno de Farmcia, v. 4, n. 1/2, p. 29-50, 1988.

5. APRAHAMIAN, M.; MICHEL, M.; HUMBERT, W.; DEVISAGUET, J.Ph.; DAMGE, C. Transmucosal passage of polyalkylcyanoacrylate nanocapsules as a new drug carrier in the small intestine. Biology Cell, 61:69-76, 1987. 6. BARBET, J.; MACHY, P. e LESERMAN, L.D. Pilotage des liposomes. IN: PUISIEUX, F. & DELATRE, J., ed., Les liposomes. Applications thrapeutigues. Lavoisier: Paris, 1985. p.190-204. 7. BENOIT, J.P. Microencapsulation et chimioembolisation. IN: BURI, P.; PUISIEUX, F.; DOELKER, E.; BENOIT, J.P., ed., Formes pharmaceutiques nouvelles. Aspects technologigue, biopharmaceutique et mdical. Lavoisier: Paris, 1985. 8. BENOIT, J.P. & PUISIEUX, F. Microcapsules and microspheres for embolization and chemoembolization. IN: GUIOT, P. & COUVREUR, P., ed., Polymeric nanoparticles and microspheres. CRC: Boca Raton, 1986. p.137-174. 9. COUVREUR, P.; KANTE, B.; GRISLAIN, L.; ROLAND, M.; SPEISER, P. Toxicity of polyalkylcyanocrylate nanoparticles. II. Doxorubicin loaded nanoparticles. J. Pharm. Sci., 71:790-793, 1982. 10. COUVREUR, P.; KANTE, B.; ROLAND, M.; GUIOT, P.; BAUDHUIN, P.; SPEISER, P. Polycyaanoacrylate nanocapsules as potential lysosomotropic carriers: preparation, morphological and sorptive properties. J. Pharm. Pharmacol., 31:331-332, 1979. 11. COUVREUR, P.; LENAERTS, V.; KANTE, B.; ROLANT, M.; SPEISER, P. Oral and parenteral administration of insulin associated to hydrolysable nanoparticles. Acta Pharm. Tech., 26:220-222, 1980. 12. DAMGE, C.; MICHEL, C.; APRAHAMIAN; M.; COUVREUR, P. New approach for oral administration of insulin with polyalkylcyanoacrylate nanocapsules as drug carrier. Diabetes, 37:246-251, 1988. 13. FIDLER, I.R.; SONE, S.; FOGLER, W.E.; BARNES, Z. Eradication of spontaneous metastases and activation of alveolar macrophages by intravenous injection of liposomes containing muramyl dipeptide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:1680-1684, 1981. 14. GREGORIADIS, G. Liposomes as drug carriers. Recent trends and progress. Wiley: New York, 1988.

15. KIM, S.; KIM, D.J. e HOWELL, S.B. Modulation of the peritoneal clearance of lipossomal cytosine-arabinosine by blanke liposomes. Cancer Chemother. Pharmacol., 19:307-310, 1987. 16. KIMELBERG, H.K.; TRACY, T.F.; BIDDLECOME, S.M.; BOURKE, R.S. The effect of entrapment in liposomes on the in vivo distribution of methotrexate in a primate. Cancer Res., 36:2949-2957, 1976.

17. KHATO, J.; TRIESTER, E.R.; SIEBER, S.M. Enhanced lymph node up take of melphalan following liposomal entrapment and effects on lymph node metastasis in rats. Cancer Treat. Rep., 66(3):517-525, 1982. 18. KRAMER, P. Albumin microspheres as vehicles for achieving specificity in drug delivery. J. Pharm. Sci., 63:1646-1647, 1974.

19. MACH, J.P.; BUCHEGGER, F.; BISHOFDELALOYE, A.; DELALOYE, B. Anticorps monoclonaus et imagerie des tumeurs. Biofutur, 44:37-42, 1986. 20. ONUMA, M.; ODAWARA, T.; WATARI, S.; AlDA, Y.; OCHIAI, K.; SYUTO, B.; NATSUMOTO, K.; YASUDA, T., FUJIMOTO, Y.; IZAWA, H.; KAWAKAMI, Y. Antitumor effect of adriamycin entrapped in liposomes conjugated with monoclonal antibody against tumor-associated antigen of bovine leukemia cells. Jap. J. Cancer Res., 77:1611-1167, 1986. 21. OP den KAMP, J.A.F; ROELOFSEN, B.; WIRTZ, K.W.A. Lipids and membranes: past, present and future. Elsevier: Amsterdam, 1986. 22. OSTRO, M.J. Liposomes from biophysics to therapeutics. Marcel Dekker: New York-Basel, 1987. 23. PUISIEUS, F. & DELATRE, J. Les liposomes. Application thrapeutigues. Lavoisier: Paris, 1985. 24. WEINSTEIN, N. Liposomes as drug carriers in cancer therapy. Cancer Treat. Rep., 68:127135, 1984. 25. YOUSSEF, M.; FATTAL, E.; ALONSO, M.J.; ROBLOT-TREUPEL, L.; SAUZIERES, J.; TANCREDE, C.; OMNES, A.; COUVREUR, P.; ANDREMONT, A. Effectiveness of nanoparticle bound ampicillin in treatments of Listeria monocytogenes in athymic nude mice. Antimicrob. Agents Chemother., 1204-1207, 1988.

Documento redigitalizado por Elias G. Schunck, Monitor da Disciplina FAR 02011/FFAR/UFRGS, programa ProGRAD.