Como as Drogas Atuam ? Que efeitos produzem?

A RESPOSTA A ESSAS PERGUNTAS DADA PELA

METADE DO SC XVII FOI DEMONSTRADO QUE O QUININO APRESENTAVA UM EFETIVO EFEITO ANTIPIRTICO NOS PACIENTES COM MALRIA

QUININO

MAS SEU EMPREGO COMO ANTIPIRTICO NO SURTIU O EFEITO DESEJADO

QUININA NO ATUA COM ANTIPIRTICO ELE ATUA COMBATENDO O PLASMDIO CAUSADOR DA MALRIA

PARA COMPREENDERMOS MELHOR DEVEMOS RESPONDER

ONDE AS DROGAS ONDE ATUAM ? BIOFASE

DE QUE MODO ATUAM ? AO

QUAIS SEUS EFEITOS ?

Casca do salgueiro

Na busca de uma droga que fosse eficaz e mais barata do que o quinino no tratamento da malria Reverendo Stone descobre uma das drogas mais usadas no tratamento da febre

Casca do salgueiro do qual se obtm o c. Saliclico, princpio ativo do que hoje utilizamos c. Acetilsaliclico (ASPIRINA) Que tambm til no tratamento da febre da malria mas no mata o plasmdio

UM DOS CONCEITOS MAIS IMPORTANTES DA FARMACOLOGIA

QUALQUER DROGA, PARA DESENCADEAR UMA RESPOSTA, PRECISA COMBINAR-SE COM ALGUMA ESTRUTURA MOLECULAR DA SUPERFCIE ( membrana) OU DE ALGUMA ESTRUTURA MOLECULAR LOCALIZADA NO INTERIOR DA CLULA.

A COMBINAO DROGA RECEPTOR RESULTA NUMA ALTERAO DE AGUMA ESTRUTURA MACROMOLECULAR DA CLULA (AO) DEFLAGRANDO EM SEGUIDA UMA SRIE DE EVENTOS QUE CULMINAM COM A RESPOSTA (EFEITO)

ESTMULO AO

RESPOSTA EFEITO

OS FRMACOS SE COMUNICAM ATRAVS DE SINAIS QUMICOS (ESTMULO)

AO FINAL DETECTAMOS UMA RESPOSTA QUE PODE SER IMEDIATA OU RETARDADA

O MODELO OPERACIONAL DO PROCESSO ENVOLVE

Droga sinal de entrada estmulo

Transduo de sinal

Receptor capta o sinal Estmulo = AO DROGA FECHA O CIRCUITO Luz resposta Resposta = EFEITO = LUZ

ENTRE AO E O EFEITO DEVE ACONTECER INMEROS EVENTOS QUE NA MAIORIA DAS VEZES SO POUCO CONHECIDOS OU AT MESMO DESCONHECIDOS.

OS EVENTOS MAIS IMPORTANTES OBSERVADOS NA FUNO RECEPTORA SO

TRANSDUO DO SINAL

AMPLIFICAO DO SINAL

SEGUNDO RUTH LEVINE 1. OS FRMACOS NO CONFEREM NOVAS FUNES AOS TECIDOS 2. OS EFEITOS SO MAIS QUANTITATIVOS DO QUE QUALITATIVOS 3. OS FRMACOS SO POTENCIALMENTE CAPAZES DE AUMENTAR OU DIMINUIR A VELOCIDADE NA QUAL QUALQUER FUNO CORPORAL SE PROCESSA

AES x EFEITOS
1. A INTERAO DROGA / RECEPTOR DEVE RESULTAR DE UMA LIGAO SELETIVA DA DROGA COM ALGUM CONSTITUINTE (PROTENA) DA CLULA EFETORA ANTES QUE A RESPOSTA OCORRA.

2. A AO REPRESENTA A CADEIA DE EVENTOS QUE AAA RESULTAM NOS EFEITOS DESEJADOS 3. ASSIM PARA QUE UMA DROGA ATUE DEVE ESTAR JUNTO DO EFETOR [ BIOFASE ] AS DROGAS NO ATUAM DISTNCIA

AO

pode ser

LOCAL OU SISTMICA REVERSVEL OU IRREVERSVEL ESPECFICA OU INESPECFICA

EFEITO

PODE SER

EXCITANTE OU DEPRESSOR COLATERAL OU SECUNDRIO DIRETO OU INDIRETO IRRITANTE LETAL DESEJVEL OU NO

IMPORTANTE: SEMPRE LEMBRAR QUE AS RESPOSTA OBTIDAS PODEM PRODUZIR 1. EFEITOS DIRETOS, INDIRETOS OU REFLEXO 2. DESEJVEIS OU INDESEJVEIS 3. MUDANAS QUE AFETAM UM TECIDO PODE AFETAR O FUNCIONAMENTO DE MUITOS OUTROS 4. RESPOSTAS COMPENSATRIAS RESULTANTE DOS EFEITOS PRIMRIOS

O ESTUDO DAS AES E EFEITOS DAS DROGAS PODE SER FEITO EM DIFERENTES NVEIS DE COMPLEXIDADE
COMPLEXIDADE MENOR

DROGA
PRESSO ARTERIAL CORAO VASOS RINS NEURAL CORAO - VASOS NODAL MUSCULAR -NEURAL
CANAIS ENZIMAS RECEPTORES TRANSPORTADORES

ORGANISMO SISTEMAS RGOS TECIDO CLULAS

MOLCULAS
COMPLEXIDADE MAIOR

RECEPTORES

O CONCEITO DE RECEPTOR FARMACOLGICO FOI ESTABELECIDO PELA PRIMEIRA VEZ POR LANGLEY (1905)

ELE OBSERVA: 1. QUE O CURARE BLOQUEAVA AS CONTRAES DOS MSCULOS ESQUELTICO EM RESPOSTA A NICOTINA MAS NO IMPEDIA O MSCULO DE SE CONTRAIR EM RESPOSTA A ESTIMULAO ELTRICA DIRETA.

O TERMO RECEPTOR FOI CITADO PELA PRIMEIRA EHRLICH (1913) EM SEUS ESTUDOS COM O CORANTE PRONTOSIL RUBRO 1. CERTOS COMPOSTOS TINHAM EFEITOS ANTIPARASITRIOS CARACTERSTICOS, OUTROS NO EMBORA SUAS ESTRUTURAS DIFERISSEM APENAS LEVEMENTE. 2. QUE O FRMACO MATAVA O PARASITO MAS, NO MATAVA O HOSPEDEIRO

ESTUDOS QUANTITATIVOS REALIZADOS POR CLARCK (1933) MOSTRAM O A RELAO DIMENSIONAL ENTRE A DROGA E A CLULA. ELE MOSTRA QUE O EFEITO MXIMO DA OUABAINA SOBRE O VENTRCULO ISOLADO DE R OCORRE COM A CONCENTAO DE 0,002mg/ g DE TECIDO.

0,002 mg DE OUABAINA

1 g DE TECIDO

E QUE
2 x 1015 MOLCULAS 3 x 108 CLULAS

1 x 107 MOLCULAS

1 CLULA

5 x 109 A2

2 x 1011 A2

CONCLUI QUE A QUANTIDADE DE OUABAINA SERIA SUFICIENTE PARA COBRIR APENAS 2,5% DA REA DE SUPERFCIE DE UMA CLULA

ISSO FICA BEM CLARO QUANDO SE ESTUDA A AO DA ACETILCOLINA NA FIBRA MUSCULAR ESQUELTICA

COM A MICROPIPETA ADMINISTRAR ACH EM DIFERENTES REGIES DA FIBRA MUSCULAR

membrana

placa motora

interior da fibra

PRINCPIOS GERAIS DA AO FARMACOLGICA

EM GERAL AS DROGAS ATUAM DE DUAS MANEIRAS: 1. DE MODO INESPECFICO 2. DE MODO ESPECFICO

AO INESPECFICA
POUCAS DROGAS ATUAM DESSE MODO A DROGA NO INTERAGE COM NENHUM COMPONENTE DA ESTRUTURA CELULAR A DROGA ATUA ATRAVS DE SIMPLES MECANISMOS RELACIONADOS AS SUAS PROPRIEDADES FSICOQUMICAS EXEMPLO: - EDTA - DIURTICOS OSMTICOS - ANTICIDOS

AO ESPECFICA

A MAIORIA DAS DROGAS ATUAM DE MODO ESPECFICO A DROGA INTERAGE COM ALGUM COMPONENTE MACROMOLECULAR DO ORGANISMO. QUALQUER COMPONENTE MACROMOLECULAR REPRESENTA UM RECEPTOR POTENCIAL (DESDE QUE SEJA ALVO PARA ALGUMA DROGA) AS MACROMOLCULAS PODEM SER PROTENAS OU DNA

O mesmo sinal pode induzir diferentes respostas em diferentes efetores por atuarem em diferentes receptores)

PROPRIEDADES GERAIS DOS RECEPTORES

1. 2. 3. 4. 5.

OS RECEPTORES DEVEM SENSIBILIZAR O LIGANTE TRANSMITIR A MENSAGEM CLULA ESPECIFICIDADE AFINIDADE SELETIVIDADE

DINMICA DA LIGAO DROGA RECEPTOR

APS A SUA ADMINISTRAO E LOCALIZAO JUNTO AO RECEPTOR PARA O QUAL TEM AFINIDADE (BIOFASE) A DROGA DEVER LIGAR-SE A ELE ANTES QUE POSSA DESENCADEAR ALGUMA RESPOSTA. ESSE PROCESSO NORMALMENTE DIFICULTADO PELO CONSTANTE MOVIMENTO DE CADA MOLCULA (ENERGIA CINTICA)

A LIGAO VAI DEPENDER DA FORMA DA MOLCULA E DO RECEPTOR PARA QUE HAJA COMPLEMENTARIEDADE (RELAO CHAVE FECHADURA). QUANTO MELHOR A HARMONIA ESTRUTURAL (ENCAIXE) ENTRE A DROGA E O RECEPTOR MAIOR O NMERO DE LIGAES SECUNDRIAS ( > AFINIDADE)

http://www.gik.gr.jp/~skj/drug/images/receptor.jpg

E DE UMA FORA DE COESO MAIOR DO QUE A FORA DE REPULSO

ATENO: A FORA DE COESO NO DEVE SER TO GRANDE QUE IMPEA A DISSOCIAO. LEMBRE-SE QUE: QUANDO OCORRE A DISSOCIAO A AO DA DROGA CESSA.

QUMICA DA LIGAO DROGA / RECEPTOR

A INTERAO DROGA RECEPTOR ACONTECE ATRAVS DE LIGAES QUMICAS PRINCIPAIS TIPOS DE LIGAO: 1. COVALENTES 2. INICAS 3. PONTES DE HIDROGNIO 4. FORAS DE WAN DER WAALS

1. LIGAO COVALENTE
DOIS ATOMOS COMPARTILHAM UM PAR DE ELTRONS UMA LIGAO FORTE E ESTVEL QUE NA TEMPERATURA ORGNICA TENDE A SER IRREVERSVEL Molculas importantes para este tipo de ligao:

Oxignio Enxofre Nitrognio

1.IMPORTNCIA BIOLGICA:
ESTABILIDADE DAS MOLC. ORGNICAS

2. IMPORTNCIA FARMACOLGICA:
NO REPRESENTA UMA LIGAO IDEAL POR CAUSA DA IRREVERSIBILIDADE.

3. IMPORTANTES PARA ALGUNS MEDICAM. Exemplo: antineoplsicos e antibiticos

Interaes inicas
OH H HN NH2

S N O CO2

H3N

- fortes interaes eletrostticas - importante fora de atrao - responsvel pela relativa orientao Da droga para seu stio de ligao

2. LIGAES INICAS
RESULTA DE UMA ATRAO ELETROSTTICA ENTRE ONS DE SINAIS CONTRRIOS

Grupamentos que podem se ligar aos fmacos que se encontram na forma inica

CARBOXILAS HIDROXILAS FOSFATOS AMINOS

Pontes de hidrognio:
TOMO DE HIDROGNIO POSSUI UM NCLEO FORTEMENTE POSITIVO E ELTRON NICO CAPAZ DE LIGARSE A OUTRO TOMO COMO NITROGNIO OU OXIGNIO

H O H O

NH

His63

3.

PONTES DE HIDROGNIO PROPRIEDADES GERAIS

1. Ponte de hidrognio dependente da distncia 2. So as ligaes mais importantes em meio aquoso 3. contribui p/ lipossolubilidade e por conseguinte no transporte de membrana 4. sua baixa hidrossolubilidade afeta a distribuio, meia vida, eliminao, etc. 5. IMPORTANTE PAPEL NA SELETIVIDADE E ESPECIFICIDADE DA INTERAO DROGA RECEPTOR

4. FORAS DE VAN DER WAALS

LIGAES MUITO FRACAS QUE DEPENDEM DE TOMOS NEUTROS E DA MENOR DISTNCIA ENTRE ELES

JUNTAMENTE C/ AS PONTES DE HIDROGNIO SO IMPORTANTES PARA ESPECIFICIDADE

MECANISMO DE TRANSDUO DE SINAL O MECANISMO DE SINALIZAO OU TRANSDUO

EXPLICA COMO OS RECEPTORES PRODUZEM UMA RESPOSTA (EFEITO) FARMACOLGICA QUANTO INTERAGEM COM UM AGONISTA Exemplo: ACH na placa motora

Para inmeros frmacos o mecanismo ainda no de todo conhecido

OS RECEPTORES SE CLASSIFICAM EM DOIS TIPO

1. MACROMOLCULAS: NO POSSUEM LIGANTES PARA COMPOSTOS ENDGENOS. TAIS RECEPTORES PODEM SER: * ENZIMAS * TRANSPORTADORES * CANAIS (em geral voltagem dependentes) * PROTENAS ESTRUTURAIS * CIDOS NUCLICOS 2. RECEPTORES VERDADEIROS PARA OS QUAIS IDENTIFICAMOS LIGANTES REGULADORES ENDGENOS TAIS COMO: NEUROTRANSMISSORES, HORMNIOS, CITOCINAS, AUTACIDES, FATORES DE CRESCIMENTO, CANAIS LIGANTES (receptor nicotnico da ACH)

Transduo do sinal numa resposta celular

CLASSIFICAO EM FUNO DO TEMPO

RPIDOS

CANAL INICO

durao da ao em milisegundos
INTERMEDIRIOS

PROTENA G

durao da ao de segundos minutos

1. TIROSINAQUINASE LENTOS 2. RECEPTORES INTRACELULARES durao ao de horas dias

CANAIS INICOS REGULADOS POR LIGANTES droga

ons

MODULA O CANAL

BLOQUEIA O CANAL

PROPRIEDADES

1. ESTO LIGADOS A ATIVIDADE NEURONAL. 2. CONTROLAM EVENTOS SINPTICOS + RPIDOS 3. PODEM ATUAR COMO DESPOLARIZANTES OU HIPERPOLARIZANTES

EXEMPLOS ACETILCOLINA # GABA # VERAPAMIL

FRMACOS QUE ATUAM ATRAVS DE ENZIMAS

INIBIO DA REAO ENZIMTICA

INIBIDOR

EX. ANTICOLINESTERSICOS PRODUO DE UM FALSO AGONISTA

SUBSTRATO FALSO

EX.: ALFA METILDOPA

PRODUO DE UM METABLITO ATIVO

PRDROGA

EX.: PARATION

ENZIMA

droga

AS DROGAS MAIS IMPORTANTES USADAS NA CLNICA QUE INTERAGEM COM ENZIMAS EM GERAL ATUAM INIBINDO A FUNO DA ENZIMA EXEMPLOS NEOSTIGMINE : INIBE COLINESTERASES ASPIRINA: INIBE CICLOOXIGENASE
CAPTOPRIL: INIBIDOR DA ECA TRANILCIPROMINA: INIBIDOR DA MAO DIGOXINA: INIBE ATPase Na/K DEPENDENTE

TRANSPORTE NORMAL

TRANSPORTE NORMAL

TRANSPORTE NORMAL

TRANSPORTE NORMAL

TRANSPORTE NORMAL

TRANSPORTE NORMAL

BLOQUEIO DO TRANSPORTE

BLOQUEIO DO TRANSPORTE

1. HEMICOLNEO: INIBE A CAPTAO DE 2. A.A.S: INIBE O TRANSPORTE DE

COLINA

C. RICO

3. COCAINA: INIBE A RECAPTAO NEURONAL DE NOR 4. PERCLORATOS: INIBE A CAPTAO DE IDO

RECEPTOR INTRACELULAR

RECEPTOR LIVRE

ncleo

RECEPTOR INTRACELULAR

RECEPTOR OCUPADO

ncleo

RECEPTOR INTRACELULAR

RECEPTOR OCUPADO

RECEPTOR OCUPADO

ncleo

RECEPTOR INTRACELULAR
MEMBRANA PLASMTICA

ESTIMULA OU SUPRIME A FUNO GNICA

ncleo

MECANISMO

1. ESTIMULANDO A FUNO GNICA - MECANISMO DE INDUO 2. SUPRIMINDO A FUNO GNICA - INTERFERINDO NA SNTESE DE PRECURSORES
- INTERFERINDO NA POLIMERIZAO DOS NUCLEOTDEOS - INIBINDO ENZIMAS NECESSRIAS PARA SNTESE DE C. NCLICOS

PROPRIEDADES

1. PRODUZEM SEUS EFEITOS APS UM PERODO DE LATNCIA DE 30 min VRIAS HORAS. [ tempo requerido para sntese de novas protenas]. 2. OS EFEITOS PODEM PERDURAR POR HORAS OU DIAS 3. NO EXISTE CORRELAO TEMPORAL ENTRE A CONCENTRAO PLASMTICA E A INTENSIDADE DOS EFEITOS

RECEPTORES LIGADOS A TIROSINAQUINASE

LOCALIZAM-SE NA MEMBRANA CELULAR E SO CRTICOS PARA O CRESCIMENTO E DIFERENCIO CELULAR FAZEM A TRANSDUO DE SINAL PARA INSULINA FATOR DE CRESCIMENTO EPIDRMICO FATOR DE CRESCIMENTO DE PLAQUETAS

DROGAS QUE ATUAM ATRAVS DE RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENA G

A PROTENA G PODE : I. ACOPLADA A CANAIS INICOS ( acoplados a receptores ionotrpicos) - atuam despolarizando - atuam hiperpolarizando II. 1. 2. ACOPLADA A RECEPTORES METABOTRPICOS Ge = EXCITATRIA (formao do 2o mensageiro) Gi = INIBITRIA (reduz a formao do 2o mensageiro)

PROTENA G

CANAIS LIGANTES HIPERPOLARIZA OU DESPOLARIZA

droga

Ge

Ge

Ge

Espao intracelular

REPOUSO

Alvo 1

GDP

Alvo 2

RECEPTOR OCUPADO

Alvo 1

GDP

Alvo 2

RECEPTOR OCUPADO

Alvo 1

GDP

Alvo 2

RECEPTOR OCUPADO

Alvo 1

GTP

Alvo 2

Alvo 1

Alvo 2

GTP

PROTEINA ALVO ATIVADA (ativa formao do 2o mensageiro)

Alvo 1

Alvo 2

GDP

B B B B

GTP HIDROLISADO

VOLTA AO REPOUSO

Alvo 1

GDP

Alvo 2

B B B B

SEGUNDO MENSAGEIRO

REPOUSO

RECEPTOR OCUPADO

Alvo 1

GDP

Alvo 2

Alvo 1

GDP GTP

Alvo 2

Alvo 1

GDP P

Alvo 2

Alvo 1

Alvo 2

GTP

GDP

GTP HIDROLISADO

PROTENA ALVO 1 ATIVADA

droga

rec

Prot.G

GUANILATO
CICLASE

ENZIMA ALVO

segundo mensageiro

GMPc

Protena quinase

PKG

Efetores

PROTENA CONTRTIL

CANAIS INICOS

droga

rec

Prot.G

ADENIL
CICLASE

ENZIMA ALVO

segundo mensageiro

AMPc

Protena quinase

PKA

Efetores

ENZIMAS PROTENA TRANSPORTE

CANAIS INICOS

droga

rec

Prot.G

FOSFLIPASE C

ENZIMA ALVO

segundo mensageiro

DAG

IP3

Protena quinase

PKC

CLCIO

Efetores

ENZIMAS PROTENA CONTRTIL PROTENAS TRANSPORTE

CANAIS INICOS

VANTAGEM

LIGANTE

RECEPTOR

Cada receptor ativado deve ativar vrias protenas G e cada uma libera frao alfa que ativa vrias molculas de adenil ciclase

amplificao

Frao da protena G

Cada adenilciclase ativada forma vrias molculas de AMPc

Cada molcula d AMPc ativa vrias molculas de fosfoquinase A Cada kinase A fosforila e porconseguinte ativa vrias enzimas

Cada molcula de enzima ativa quebra o substrato formando vrias molculas do produto final

SINAIS SO AMPLIFICADOS

REGULAO
DEPENDENDO DO TEMPO DE EXPOSIO A INTENSIDADE DAS RESPOSTAS VARIA (diminuindo ou aumentando) EM FUNO DA DIMINUIO OU AUMENTO DO NMERO DE RECEPTORES

Esposio a uma quantidade normal do agonista

resposta normal

REGULAO A exposio continua dos receptores ao agonista diminui o nmero de receptores. Isso conhecido como down regulation.

normal

down regulation

Importncia farmacolgica: a intensidade das respostas diminuem com o passa do tempo (tolerncia)

REGULAO A diminuio do agonista leva ao aumento do nmero de receptores

normal

Up regulation

TRMINO DA AO:

1. CAPTAO TISSULAR 2. METABOLISMO JUNTO A BIOFASE 3. METABOLISMO HEPTICO 4. EXCREO

DESSENSIBILIZAO
1. REFERE-SE A UMA REDUO DOS EFEITOS DE UMA SUBSTNCIA QUANDO ADMINISTRADA DE MODO CONTNUO OU REPETIDAMENTE
2. TERMOS AFINS: TOLERNCIA TAQUIFILAXIA REFRATARIEDADE ( perda de eficcia teraputica) RESISTNCIA ( perda da atividade dos antibiticos)

Principais causas:
I. Alterao dos receptores: - a dessensibilizao em geral rpida e pode acontecer por uma alterao estrutural da molcula dos receptores (principalmente com receptores acoplados aos canais inicos) pela fosforilao II. Perda dos receptores - a exposio contnua a droga diminui o nmero de receptores ( down regulation = internalizao do receptor por endocitose)

Principais causas:
III. Exausto dos receptores - geralmente associado depleo de uma substncia intermediria (ex. Anfetamina que diminui reservas de noradrenalina) IV. Aumento da degradao metablica - pela induo metablica ( ex.: fenobarbital) V. Adaptao fisiolgica - diminuio da eficcia de drogas antihipertensivas pela liberao de renina/angiotensina e/ou aumento volemia

Tenham um bom dia !

At que em fim

Antagonistic Effects of Insulin/Glucagon