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5, 825-834, 2002
D
i
v
u
l
g
a
o
*e-mail: lidiaml@yahoo.com
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio
AGENTES ANTIASMTICOS MODERNOS: ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS
CISTENICOS
Ldia Moreira Lima*, Carlos Alberto Manssour Fraga e Eliezer J. Barreiro
Departamento de Frmacos, Faculdade de Farmcia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Cidade Universitria, CP 68006,
21944-970 Rio de Janeiro - RJ
Recebido em 9/8/01; aceito em 4/10/01
MODERN ANTIASTHMATIC DRUGS: CYSTEINYL LEUKOTRIENES RECEPTORS ANTAGONISTS. In the early 1990s
numerous clinical trials with antileukotriene drugs confirmed the hypothesis that cysteinyl leukotrienes are important
bronchoconstrictor agents in asthma. Newly released"antiasthmatic medications include antileukotriene agents which function
either by blocking the interaction of leukotrienes with receptors or by inhibiting leukotriene synthesis. Representatives of cysteinyl
leukotriene receptors antagonists are zafirlukast (7), montelukast (8) and pranlukast (9). The bronchodilator efficacy and
antiinflammatory property of antileukotriene drugs provided the main impetus behind their introduction as the first novel class
of asthma therapy in more than 20 years.
Keywords: antileukotrienes; antiasthmatic drugs; leukotriene.
INTRODUO
A asma constitui um estado inflamatrio crnico geralmente acom-
panhado de sinais clnicos familiares, que se somam a uma das caracte-
rsticas principais do processo de obstruo reversvel das vias areas, o
broncoespasmo
1
. Estes sinais, representados por dispnia, tosse, espirro
intermitente, opresso torcica e broncoconstrio, so decorrentes de
processos fisiolgicos como edema, recrutamento e ativao de clulas
inflamatrias, aumento da secreo de muco e contrao da musculatu-
ra lisa brnquica, seguida de hipertrofia e hiperplasia muscular
1-3
.
A asma brnquica uma fisiopatologia genericamente classifi-
cada em asma extrnseca e intrnseca, classificao que decorre da
participao (ou no) de mecanismos alergnicos envolvendo a
imunoglobulina E (IgE)
4-8
. O processo asmtico basicamente divi-
dido em duas fases, a saber: a) fase imediata, causada principalmen-
te por espasmo do msculo liso bronquial, caracterizando a resposta
de broncoconstrio tpica desta fisiopatologia; b) fase tardia, ocorre
em tempo varivel aps a exposio ao estmulo antignico, ocasio-
nada essencialmente por uma resposta inflamatria aguda que nor-
malmente progride a um estado inflamatrio crnico
9-11
. Esta ltima
fase responsvel pela principal caracterstica da asma, i.e., a
hiperreatividade brnquica, que se refere sensibilidade anormal a
ampla faixa de estmulos como substncias qumicas irritantes, ar
frio, frmacos, alrgenos, poluentes atmosfricos, entre outros
12
.
Ademais, a resposta asmtica de fase tardia caracterizada por uma
inflamao do tipo eosinoflica, que se relaciona de forma direta com
o desenvolvimento da hiperreatividade brnquica
13-15
.
PREVALNCIA E MORTALIDADE DA ASMA BRNQUICA
A asma representa uma das condies patolgicas crnicas de maior
incidncia no mundo contemporneo. Era uma fisiopatologia rara no
nicio do sculo, entretanto, sua prevalncia em pases industrializa-
dos tem crescido assustadoramente, assumindo propores epidmi-
cas, acometendo ca. 155 milhes de pessoas por todo mundo
16-18
.
O custo do tratamento de pacientes asmticos substancial, esti-
mando-se gastos da ordem de US$ 6 bilhes nos EUA, US$ 3 bi-
lhes na Alemanha e US$ 1,6 bilhes anuais na Inglatera
17
, acredi-
tando-se que o custo scio-econmico desta fisiopatologia supere o
custo combinado de infeces como a tuberculose e a sndrome da
imunodeficincia adquirida (AIDS)
#
, rendendo indstria farmacu-
tica um lucro da ordem de US$ 5,5 bilhes/ano.
A constatao do crescimento no nmero de mortes associadas
asma (Figura 1) caracteriza a letalidade desta fisiopatologia
19-24
e jus-
tifica o investimento destinado busca de novos agentes antiasmticos
#
http://www.pharminfo.com/pubs/pnn/ pnn25_16. html
Figura 1. a) Letalidade da asma na Inglaterra (mil/ano) no perodo de
1962-1988
56
b) Letalidade da asma na Itlia (mil/ano) no perodo de 1974-
1988
22
826 Quim. Nova Lima et al.
mais eficazes que, juntamente com o tratamento profiltico, permi-
tam reverter o significativo impacto scio-econmico desta patolo-
gia
25,26
. Dados da Organizao Mundial da Sade revelam que o co-
eficiente global de mortalidade por asma no Brasil apresenta uma
tendncia elevao, a partir do nicio da dcada de 90, estimando-
se mdia de 2,05 bitos/ano em cada 100,000 habitantes
27
.
PATOGENIA DO PROCESSO ASMTICO
A fisiopatologia do processo asmtico est relacionada aos me-
canismos de ativao, produo e liberao de mediadores qumicos
endgenos de clulas sanguneas e teciduais, e.g. mastcitos,
eosinfilos, macrfagos, linfcitos, basfilos e plaquetas
28-32
. Nestas
ltimas, os estudos pioneiros de Capron e colaboradores
33
demons-
traram a presena de receptores de imunoglobulina E (IgE) de baixa
afinidade (FC
RI)
34-36
na
superfcie membranar de mastcitos, confere a estas clulas impor-
tante papel no desenvolvimento da resposta de fase imediata da asma
brnquica, por meio da liberao de autacides aminados, como a
histamina e serotonina, e lipdicos, tais como os leucotrienos
cistenicos, LTC
4
, LTD
4
, LTE
4
e prostaglandina D
2
(PGD
2
), que atu-
am sinergicamente no desenvolvimento da broncoconstrio carac-
terstica desta fase do processo asmtico (Figura 2). Ademais, a ati-
vao e degranulao de mastcitos por estmulos antignicos
37,38
leva liberao de citocinas como o fator de necrose tumoral alfa
(TNF) e as diferentes interleucinas (IL-1, IL-4, IL-5, IL-8 e IL-13)
que agem de forma sinrgica na resposta inflamatria caracterstica
da fase tardia da asma brnquica
28
(Figura 2). Portanto, os mastcitos
so considerados como clulas efetoras de respostas alrgicas asso-
ciadas a IgE, contribuindo significativamente na expresso de as-
pectos da resposta imune adquirida em reaes de fase tardia como a
inflamao crnica-alrgica das vias areas
39
.
Terapia antiasmtica clssica
O arsenal de frmacos disponvel para o tratamento clnico da
asma pode ser dividido em duas classes teraputicas, i.e., bronco-
dilatadores e antiinflamatrios
41-43
. Como exemplos de agentes
teraputicos broncodilatadores podemos citar: os agonistas
2
adrenrgicos
44
, anticolinrgicos
45
, metilxantinas
46
e moduladores de
canais de potssio
41
. Por sua vez, os corticosterides
47
, antagonistas
de bradicinina
48
, anti-histamnicos
49
, inibidores de fosfolipase A
2
(PLA
2
-i)
50
, inibidores de tromboxana sintase (TXSi)
51
, antagonistas
de receptores de TXA
2
(TPant)
52
, antagonistas de receptores de PAF
(PAFant)
53
, inibidores de LTA
4
-hidrolase
54
, inibidores de 5-
lipoxigenase (5-LO-i)
55
, so exemplos de agentes antiinflamatrios,
teis para o tratamento do processo asmtico.
De fato, uma comparao entre os frmacos mais prescritos para
o tratamento da asma brnquica versus o aumento no ndice de mor-
talidade, em pases como o Reino Unido e Itlia (Figura 1 vs. Figura
3), evidencia a baixa eficcia dos antiasmticos clssicos utilizados
no tratamento sintomtico desta fisiopatologia, confirmando a ur-
gente necessidade de novas estratgias teraputicas para um trata-
mento curativo qui preventivo da asma.
Terapia antiasmtica moderna
O reconhecimento da asma brnquica como uma resposta infla-
matria, fruto do avano da farmaco-imunologia, biologia molecular
e engenharia gentica, permitiu a identificao de novos alvos
teraputicos teis para seu tratamento
27,57-61
.
Figura 2. Efeitos biolgicos de mediadores qumicos liberados de mastcitos ativados
40
827 Agentes Antiasmticos Modernos Vol. 25, No. 5
4
66,67
, inibidores duplos do fator de necrose tumoral alfa e de
fosfodiesterases (TNF-/PDEs) e os antileucotrienos
68
(Figura 4),
ou seja, substncias que atuam inibindo a produo ou bloqueando a
ao dos leucotrienos, atravs da inibio enzimtica de sua
bioformao ou como antagonista de seus receptores, respectivamente
(Figura 5). Esta ltima abordagem teraputica representa uma au-
tntica e moderna inovao na terapia da asma brnquica,
exemplificada pelos frmacos zafirlukast (Accolate
, 7), montelukast
(Singulair
, 8) e pranlukast (Ultair
, 7)
71
, primeiro
antagonista de receptores de leucotrienos cistenicos de eficcia te-
raputica comprovada, lanado pelo laboratrio Zeneca, em 1999,
iniciou uma nova era no tratamento da asma e consolidou a impor-
tncia destes autacides como alvo teraputico para o planejamento
de frmacos eficazes para o controle e tratamento da fase aguda e
crnica da asma brnquica (Figura 5).
*http://pharminfo.com
**A despeito da potencial atividade antiinflamatria dos corticosterides, sua utilizao no tratamento da asma crnica contra-indicado face aos diversos
efeitos colaterais sistmicos, mecanismo de ao dependentes, provenientes da utilizao continuada desta classe teraputica .
Figura 4. Exemplos das principais estratgias antiasmticas modernas
Figura 3. a) Relao dos principais frmacos antiasmticos prescritos no
Reino Unido, no perodo de 1974-1988
56
; b) Relao dos principais
frmacos antiasmticos prescritos na Itlia, no perodo de 1974-1988, em
relao ao nmero de mortes por asma
22
De um modo geral, a terapia antiasmtica moderna envolve
frmacos que atuam no processo inflamatrio desta patologia, tais
como inibidores da eosinofilia
62
, bloqueadores da adeso celular
58
,
moduladores de citocinas
63-65
, inibidores de fosfodiesterases do tipo
828 Quim. Nova Lima et al.
Leucotrienos
Os leucotrienos (LTs) so icosanides oriundos da cascata do
cido araquidnico (CAA)
72
, e classificados como leucotrienos
cistenicos (CysLT), LTC
4
, LTD
4
e LTE
4
, outrora conhecidos como
componentes da substncia de reao lenta da anafilaxia (SRS-A),
descoberta em 1938 por Feldberg e Kellaway, e quimicamente ca-
racterizada por Bengt Sammuelsson no final da dcada de 70
73
; e o
leucotrieno pr-inflamatrio LTB
4
72
.
As principais propriedades farmacolgicas destes icosanides,
oriundas de sua interao com receptores especficos de membrana
incluem: broncoconstrio, aumento da permeabilidade vascular, pro-
duo de muco, liberao de enzimas lisossmicas, quimiotaxia, ati-
vao de leuccitos e vasoconstrio da musculatura lisa, e refletem
seu envolvimento em fisiopatologias inflamatrias como asma, rinite
alrgica, artrite reumatide e psorase
1,2,72-76
.
Biossntese e catabolismo dos leucotrienos
A etapa chave na biossntese dos LTs constitui a formao do
intermedirio hidroperxido instvel, o cido 5(S)-hidroperxido-
6(E),8(Z)-11(Z),14(Z)-eicosatetraenico, 5-HPETE, pela ao
enzimtica da 5-lipoxigenase
77
sobre o cido araquidnico liberado
dos fosfolipdeos de membrana por ao da fosfolipase A
2
(PLA
2
).
As lipoxigenases (5-LO, 12-LO e 15-LO) constituem famlia de
enzimas citoplasmticas, classificadas de acordo com a posio na
qual oxidam o cido araquidnico (AA)
78
. Desta forma, a 5-
lipoxigenase (5-LO) aquela que oxida a insaturao em C-5 deste
cido graxo essencial, sendo a mais importante destas enzimas, pro-
movendo a bioformao dos leucotrienos (Figura 6). A 5-LO uma
enzima citoplasmtica
79,80
, ativada aps transporte intracelular, de-
pendente de ons Ca
+2
(clcio) e ATP (adenosina trifosfato), em dire-
o membrana plasmtica, onde se associa protena denominada
protena ativadora de 5-LO (FLAP)
79-81
. Uma vez associada FLAP,
a 5-LO catalisa a oxigenao da posio C-5 do AA, levando for-
mao do 5-HPETE, que por ao subseqente da enzima LTA
4
-
sintase, presente em mastcitos, eosinfilos, basfilos, plaquetas e
moncitos
80
, biotransformado no intermedirio epxido cido 5,6-
xido-7,9-trans-11,14-cis-eicosatetraenico, LTA
4
73
. O LTA
4
, por sua
vez, substrato para duas novas enzimas a LTA
4
hidrolase
82
, que
origina o LTB
4
; e a glutationa-S-transferase , levando bioformao
do primeiro leucotrieno cistenico, o LTC
4
, que por aes seqenciais
das enzimas -glutamiltranspeptidase e dipeptidase originam os de-
mais Cys-LTs, LTD
4
e LTE
4
, respectivamente
81,83
.
O catabolismo desta famlia de icosanides envolve basicamen-
te reaes de e -oxidao. A principal diferena refere-se ao
catabolismo dos Cys-LTs, que so primeiramente metabolizados ao
LTE
4
(metablito menos ativo), o qual subseqentemente
metabolizado atravs de duas reaes de -oxidao, originando o
Figura 6. Bioformao dos leucotrienos
Figura 5. Representao dos principais alvos teraputicos provenientes
da inibio da biossntese e/ou bloqueio dos receptores de leucotrienos
829 Agentes Antiasmticos Modernos Vol. 25, No. 5
cido correspondente ao LTE
4
, e posterior reao de N-acetilao,
seguida de e -oxidao
84
.
Classificao dos receptores de LTs
As diferenas farmacolgicas e possivelmente estruturais entre
os receptores de leucotrienos cistenicos vs. receptores de LTB
4
re-
sultaram na classificao distinta destes biorreceptores, de forma que
o receptor de LTB
4
comumente chamado receptor BLT, enquanto
que os receptores de leucotrienos cistenicos so denominados re-
ceptores CysLT (IUPHAR, 1995). Nesta ltima categoria de recep-
tores, estudos funcionais recentes em bioensaios com msculo liso,
demonstraram a presena de subtipos de receptores CysLT classifi-
cados de acordo com sua resposta a antagonistas seletivos de LTD
4
(e.g.: FPL 55712) em: CysLT
1
, referente ao receptor para LTD
4
, e
CysLT
2
, para receptores de LTC
4
85-88
(Tabela 1).
Recentemente, os receptores de leucotrienos cistenicos, CysLT
1
e CysLT
2
, tiveram seus DNAs clonados, permitindo sua caracteriza-
o molecular e farmacolgica e evidenciando homologia seqencial
na cadeia primria destas protenas da ordem de 38%
89,90
. Com base
nestes dados, a futura elucidao da estrutura quaternria destas pro-
tenas fornecer subsdios para o planejamento racional de novos
ligantes seletivos de biorreceptores CysLT
1
e CysLT
2
.
Modelo de stio receptor CysLT
1
Baseados em estudos de modelagem molecular do LTD
4
, subsi-
diados pelos dados da relao estrutura qumica e atividade biolgi-
ca (SAR) de uma srie de antagonistas de receptores CysLT
1
, Harper
e colaboradores
91
propuseram a primeira representao esquemtica
do stio receptor CysLT, evidenciando as principais interaes qu-
micas envolvidas na formao do complexo receptor-bioligante. Em
trabalhos subseqentes, Salmon e Garland
92
propuseram stios espe-
cficos de ligao ao receptor CysLT
1
, inferindo os requisitos estru-
turais mnimos necessrios interao do bioligante natural (LTD
4
),
exemplificadas pela presena de grupamentos cidos carboxlicos e
cisteinilglicina e de unidades estruturais ricas em eltrons (Figura
7).
Posteriormente, Zhang e colaboradores
93
propuseram um mode-
lo mais completo dos receptores CysLT
1
com a capacidade de aco-
modar geometricamente as diversas classes de antagonistas de re-
ceptores CysLT
1
conhecidos. Entretanto, a demonstrao da impor-
tncia de subunidades estruturais cidas e aceptoras de ligao hi-
drognio, assim como a comprovao experimental da presena de
resduos de arginina no stio receptor CysLT
1
, constituram o aspec-
to inovador da proposta de modelo-receptor desenvolvida por estes
autores
93
.
Tabela 1. Subtipos de receptores de leucotrienos cistenicos, encontrados em diferentes tecidos, seus antagonistas e o efeito farmacolgico
mediado pela interao ligante natural-receptor CysLT
Subtipos de receptores Tecidos Antagonistas Efeito farmacolgico
CysLT
1
traquia e leo de cobaias
a
FPL-55712 (20) Zafirlukast (7) broncoespasmo exsudao
CysLT
1
brnquios humanos Montelukast (8) recrutamento de eosinfilos
CysLT
1
pulmo de ratos Pranlukast (9) vasoconstrio
CysLT
2
veia pulmonar humana Bay u9773 (21)
b
respostas vasculares
CysLT
2
traquia e leo de Cobaias
a
Bay u9773 (21)
b
contrao da musculatura lisa
CysLT
2
traquia e brnquios de ovelhas Bay u9773 (21)
b
contrao da musculatura lisa
a
cobaias
b
Antagonista no seletivo atuando sobre ambos receptores CysLT
1
e CysLT
2
830 Quim. Nova Lima et al.
b)
Figura 7. Principais regies farmacofricas de interao com o biorreceptor
CysLT
1
89
Dando continuidade a estes estudos, Zwaagstra e colaborado-
res
94
descreveram um modelo topogrfico tridimensional (3D) de
antagonistas de receptores CysLT
1
, obtido atravs de estudos de
modelagem molecular. Estes estudos basearam-se na sobreposio
dos confrmeros de menor energia de diferentes antagonistas de re-
ceptores CysLT
1
, pertencentes classe de antagonistas no relacio-
nados ao LTD
4
e/ou ao FPL 55712, selecionados a partir de sua po-
tncia e do grau de rigidez conformacional (Figura 8). A sobreposio
foi realizada considerando os principais farmacforos presentes nas
estruturas de 7-9 e 22-27, previamente identificados usando o com-
posto VUF 5017 (22) como modelo (template). A principal carac-
terstica deste modelo 3D refere-se determinao das posies es-
paciais das subunidades cidas e lipoflicas reconhecidas como re-
quisitos estruturais necessrios ao reconhecimento molecular dos
receptores CysLT
1
(Figura 8).
Mais recentemente, Palomer e colaboradores
95
descreveram um
modelo de alinhamento para sries estruturalmente congneres de
antagonistas de receptores CysLT
1
, combinando o modelo
farmacofrico proposto por Zwaagstra e colaboradores, com estu-
dos de CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis). Estes
autores foram capazes de definirem as subunidades estruturais pas-
sveis de modificaes nestes antagonistas, viabilizando a otimizao
da interao ligante-biorreceptor, conforme ilustrado na Figura 9
95
.
Antagonistas de receptores CysLT
De um modo geral, trs abordagens distintas so utilizadas no
planejamento de novos antagonistas de receptores CysLT
1
i.e.: an-
logos do FPL 55712 (20); derivados estruturalmente relacionados
ao LTD
4
(18); e anlogos quimicamente no relacionados ao LTD
4
e/ou ao FPL 55712
96,97
.
Anlogos ao FPL 55712 (20)
O FPL 55712 (20) considerado o composto prottipo de uma
srie de derivados hidroxiacetofennicos
98
, representando a primei-
ra gerao de antagonistas sintticos de receptores CysLT
1
.
Figura 8. a) CysLTant selecionados para o estudo de modelagem molecular
de Zwaagstra et al., 1998; b) Modelo topogrfico de antagonistas de
receptores CysLT
1
, descrito por Zwaagstra et al., 1998
94
. VUF 5017
(amarelo); VUF 1918 (vermelho); composto 15 (verde); RG 12553 (branco);
composto 26 (azul claro); Ro 24-5913 (laranja); pranlukast (purple);
zafirlukast (azul); montelukast (ciano)
a)
Figura 9. a) Representao grfica do mapa de contorno estrico (CoMFA
STDEV COEFF): cor amarela representando regies estericamente
favorveis e cor verde para regies estericamente desfavorveis; b)
Representao grfica do mapa de contorno eletrosttico (CoMFA STDEV
COEFF): cor vermelha regies favorveis eletrostaticamente e cor azul
para regies desfavorveis (adaptado de Palomer et al.)
95
a)
b)
831 Agentes Antiasmticos Modernos Vol. 25, No. 5
Na tentativa de superar a baixa biodisponibilidade e o inadequa-
do tempo de meia-vida de (20), em modelos animais
99
, vrias pro-
postas de substituio da unidade estrutural cida 2-cromanil-
carboxlica foram efetuadas, originando os derivados L 649.923 (28),
YM 16638 (29), LY 163443 (30), L 648051 (31) e LY 171883 (32)
(Figura 10). Dentre estes compostos destaca-se, por sua simplicida-
de estrutural, o derivado (32) que apresentou melhor biodisponi-
bilidade oral e potncia antagonstica relativa (Ki= 66 nM). Todavia,
a baixa seletividade deste derivado, evidenciada pela ao antago-
nista em outros biorreceptores, e.g. TXA
2
100,101
, representou fator
limitante ao seu uso clnico.
Antagonistas de CysLT
1
estruturalmente relacionado ao LTD
4
Na tentativa de superar a baixa seletividade dos antagonistas
anlogos ao FPL 55712 (20), uma nova classe de derivados estrutu-
ralmente relacionados ao LTD
4
foi sintetizada e avaliada
farmacologicamente, marcando o nicio de uma nova abordagem no
planejamento de antagonistas sintticos de receptores CysLT
1
, cons-
tituindo-se na segunda gerao de frmacos providos de atividade
antagonista CysLT
1
.
O primeiro antagonista de receptores CysLT
1
planejado por ana-
logia estrutural ao LTD
4
(18) representado pelo composto protti-
po SK&F 101132 (33)
102
. Modificaes moleculares subseqentes
na estrutura de (33), envolvendo a supresso da unidade glicina e do
grupamento amino, resultaram na sntese do derivado (34), que apre-
sentou maior potncia antagonstica e superior tempo de meia-vida
102
.
Baseados nestes promissores resultados, que demonstraram a
importncia farmacofrica da subunidade estrutural cido 2-hidroxi-
3-tioeptadiica, uma nova srie de derivados relacionados foi sinte-
tizada e avaliada farmacologicamente, destacando-se os compostos
SKF 104.353 (35) e SKF 106.203 (36), que apresentaram alta afini-
dade pelos receptores CysLT
1
103,104
.
Antagonistas de receptores CysLT
1
estruturalmente no
relacionados ao LTD
4
e/ou FPL 55712
A classe de derivados antagonista de receptores CysLT
1
estrutu-
ralmente no relacionados ao agonista natural, LTD
4
, ou ao protti-
po da primeira gerao de frmacos sintticos com propriedades
antagonistas de receptores CysLT
1
(CysLTant), o FPL 55712 (20),
engloba famlias de derivados amino-heterocclicos contendo os n-
cleos indlico ou quinolnico e inclui a classe de frmacos
antileucotrienos, recentemente aprovada pelo FDA para o tratamen-
to da asma brnquica. Exemplos desta abordagem incluem o
zafirlukast (7); montelukast (8); ritolukast (37) e verlukast (38)
42,104
.
Estes compostos apresentam em comum a presena de unidades es-
truturais cidas, representadas pelo grupamento cido carboxlico
em (7), (8) e (38) e sulfonamida em (37), prximas a regies
conformacionalmente restritas. Outra caracterstica comum nestes
compostos inclui a presena de uma unidade hidrofbica, rica em
letrons, representada pelos anis quinolnico e indlico presentes
em suas estruturas (Figura 11).
O estudo da SAR em famlias congneres de derivados
quinolnicos com propriedades CysLTant, permitiu a identificao
de contribuies farmacofricas distintas, a saber: a) subunidade
quinolnica, responsvel por interaes hidrofbicas ou por ligao
de hidrognio com o receptor CysLT
1
; b) subunidade estrutural ci-
da, representada por grupamentos do tipo cido carboxlico ou
issteros, como tetrazola e sulfonilimida, que interagem com o
biorreceptor envolvendo interaes inicas ou ainda por ligaes de
hidrognio e, finalmente; c) subunidade hidrofbica espaadora, que
separa as duas primeiras, ou seja, subunidades quinolnica e cida,
interagindo com o receptor CysLT
1
por meio de interaes
hidrofbicas
105-107
. Adicionalmente, os dados de SAR desta classe
sugeriram a importncia do padro de substituio do anel aromti-
co central, visto que regioismeros de posio so significativamen-
te menos ativos
105-108
(Figura 12).
Figura 11. Exemplos de antagonistas de receptores CysLT
1
estruturalmente
no relacionados ao LTD
4
e/ou FPL 55712
Figura 10. Exemplos de antagonistas de receptores CysLT
1
planejados por
analogia estrutural ao FPL 55712(20)
832 Quim. Nova Lima et al.
Face complexidade de fenmenos bioqumicos e celulares en-
volvidos na fisiopatologia da asma, associaes teraputicas tem sido
empregadas na prtica clnica, para seu tratamento. Desta forma, a
administrao concomitante de frmacos broncodilatadores (agonistas
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adrenrgicos) e antiinflamatrios (glicocorticides), a exemplo
do Beclotamol
e Seretide