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SAR ou REA
Relao entre a estrutura e a
atividade farmacolgica
Hugo Verli
Grupo de Bioinformtica Estrutural
Centro de Biotecnologia/Faculdade de Farmcia
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
SAR
1. Razes para a ao de frmacos
! A atividade farmacolgica de um determinado composto
determinada por diversos fatores:
! Estrutura das macromolculas envolvidas;
! Reconhecimento molecular ligante-receptor;
! Estrutura do composto bioativo;
! Propriedades fisico-qumicas, tais como:
! MR;
! !;
! ".
SAR
1. Razes para a ao de frmacos
! Estes fatores podem tambm ser chamados de
descritores;
# Pode-se considerar a atividade farmacolgica como uma
funo de diferentes descritores;
# Mas, pensando de forma qualitativa, a atividade
farmacolgica proporcional contribuio de diferentes
descritores:

f x, y, z ( ) ! x + y + z
SAR
2. SAR usando descritores fisico-qumicos
! Moduladores do receptor benzodiazepnico:
MR
H
= 0,10
"
H
= 0,00
!
H
= 0,00
MR
Cl
= 0,60
"
p-Cl
= 0,53
!
Cl
= 0,71
SAR
2. SAR usando descritores fisico-qumicos
! Moduladores do receptor benzodiazepnico:
MR
H
= 0,10
"
H
= 0,00
!
H
= 0,00
MR
CH3
= 0,57
"
p-CH3
= 0,96
!
CH3
= 0,56
E
f
e
i
t
o

a
d
i
t
i
v
o

SAR
3. Interaes frmaco-receptor (condies plasmticas)
! Grupo hidroxila:
Repulso eletrosttica
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2
SAR
3. Interaes frmaco-receptor (condies plasmticas)
! Grupo metoxila:
Repulso eletrosttica
Impedimento estrico
Impedimento estrico
SAR
3. Interaes frmaco-receptor (condies plasmticas)
! Grupo carbonila (cetnica ou aldedica):
Repulso eletrosttica
Repulso eletrosttica
SAR
3. Interaes frmaco-receptor (condies plasmticas)
! Grupo amino:
$ Ligao hidrognio, se o par de eltrons do nitrognio
estiver ressonando com algum grupo vizinho;
$ Interao inica, se no houver ressonncia do par de
eltrons no ligado do nitrognio.
Doadores de ligao
hidrognio
Doador de ligao
hidrognio
Aceptor de ligao
hidrognio
Doador de ligao
hidrognio
SAR
3. Interaes frmaco-receptor (condies plasmticas)
! Grupo amida:
SAR
3. Interaes frmaco-receptor (condies plasmticas)
! Grupo ster:
SAR
3. Interaes frmaco-receptor (condies plasmticas)
! Grupos hidrofbicos:
# Proporcional rea dos grupamentos (que tambm pode
gerar impedimento estrico...).
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3
SAR
4. SAR usando interaes frmaco-receptor
! Moduladores do receptor benzodiazepnico:
Interao
lipoflica
Interao
lipoflica
Ligao de
hidrognio
Ligao de
hidrognio
Ligao de
hidrognio L1
L2
H1
A1
H2
Interao
lipoflica
SAR
4. SAR usando interaes frmaco-receptor
! Moduladores do receptor benzodiazepnico:
Interao
lipoflica
Interao
lipoflica
H1
H1 H1
H2
H2 H2
A1
A1
A1 ?
SAR
4. SAR usando interaes frmaco-receptor
! Moduladores do receptor benzodiazepnico:
SAR
5. Mapa farmacofrico
! Semelhanas estruturais, entre diferentes molculas, se
traduzem em interaes semelhantes com o receptor-
alvo:
# A representao grfica dos requisitos mnimos para a
modulao de um determinado stio receptor denominada
Mapa Farmacofrico.
SAR
5. Mapa farmacofrico
! Semelhanas estruturais, entre diferentes molculas, se
traduzem em interaes semelhantes com o receptor-
alvo:
# A representao grfica dos requisitos mnimos para a
modulao de um determinado stio receptor denominada
Mapa Farmacofrico.
# Os grupamentos funcionais de um mapa farmacofrico so
denominados Grupamentos Farmacofricos.
$ Em geral estes grupamentos se referem a tipos de
substituintes presentes nos compostos que se liguem no
receptor-alvo em estudo.
SAR
5. Mapa farmacofrico
! Semelhanas estruturais, entre diferentes molculas, se
traduzem em interaes semelhantes com o receptor-
alvo:
# A representao grfica dos requisitos mnimos para a
modulao de um determinado stio receptor denominada
Mapa Farmacofrico.
A2
H1
A3/H2
L2
L1
S1
Huang et al., J. Med. Chem., 43, 2000, 71. Verli et al., Eur. J. Med. Chem., 37, 2002, 219.