Desenvolvimento de Farmacos
I. FONTES DE FARMACOS
A. Introducao
A satide, “estado de completo bem-estar fi-
sico, mental e social —e nao apenas aauséncia de
desconforto ou de enfermidade”, é uma das ne-
cessidades basicas do homeme tem sido sua cons-
tante preocupacao. Para conserva-la ou restaura-
la vem o homem, desde priscas eras, langando
mio dos mais variados recursos, mormente aque-
les destinados a evitar e combater as doencas,
sobretudo por meio de drogas e medicamentos.
O enorme progresso no setor de farmacos de
origem sintética, que se verificou nos ultimos
trinta anos, tende a fazer olvidar o extraordinario
papel que as drogas de origem natural desempe-
nharam, desempenham e desempenharao na tera-
péutica. Séculos antes que se cogitasse de prepa-
rar por via quimica compostos titeis no tratamento
€ profilaxia das mais variadas doencas, ja se usa-
vam extensivamente intimeros produtos biolégi-
cos. Outros foram introduzidos no século passado
€ neste, contemporaneamente com o notavel de-
senvolvimento das ciéncias biolégicas — como a
Medicina — e principalmente da Quimica, em
especial no campo de sintese de substancias orga-
nicas. E de se presumir que, com o prossegui-
mento das pesquisas, dezenas ou centenas de
principios ativos extraidos de microrganismos,
plantas e animais irao enriquecer o arsenal tera-
péutico e, por sua vez, estimular os quimicos a
sintetizar produtos iguais ou andlogos, sobretudo
considerando-se que até agora apenas menos de
10% das plantas terrestres foram estudadas sob o
onto de vista fitoquimico e que a flora e fauna
marinhas s6 recentemente estao recebendo, sob o
aspecto quimico, a atengéo que merecem.
B. Fontes antigas de medicamentos
Analogamente ao que ocorre hoje em dia,
‘em que, ao lado de uma elite esclarecida coexis-
tem massas profundamente ignorantes, as cama~
das incultas de alguns dos povos antigos tinham
opinides extravagantes e absurdas sobre a etiolo-
gia das moléstias. Acreditavam, por exemplo, que
a doenga fosse causada por espiritos maus, ou
deménios, e que 0 tinico meio de eliminé-la era
submeter a habitacdo do deménio — o corpo do
paciente — a toda sorte de desconforto e sofri-
mento; 0 deménio, no suportando os maus tra-
tos, abandonaria 0 corpo do doente e este ficari
so. Para isto untavam-no com substincias de
odor ¢ aparéncia repugnantes, tais como urina,
fezes, plantas malcheirosas; ou entéo usavam
fumigacoes nauseativas.
‘Apesar dessa e de outras terapéuticas arrai-
gadas no misticismo, em que entravam amuletos €
encantamentos, exorcismo e dancas cerimoniais,
a base do tratamento das doengas consistia em
drogas de origem vegetal e animal. Desconhe-
cendo, porém, tanto a causa da doenca como a
maneira pela qual essas drogas faziam desapare-
cer os seus sintomas e procurando estabelecer
uma relagao entre ambas, alguns estudiosos —
entre eles 0 famoso Paracelso, que viveu de 1493 a
1541 e foi o pai da farmacoquimica ou iatroqui-
mica e fundador da medicina moderna — acaba-
ram adotando a “‘doutrina da assinatura””, se-
gundo a qual Deus indicara qual o agente medici-
nal adequado para o tratamento do orgao afetado
ou dos sintomas de uma certa doenga conferindo-
The um “sinal"*, na forma de uma semethanga,
ainda que superficial, daquele agente com este
6rgao ou sintomas. Em conformidade com essa
doutrina, os talos da hepatica, cuja forma é seme-
Ihante & do figado, seriam titeis no tratamento de
doengas hepaticas; 0 acafrao e a celidénia, por
terem cor amarela, curariam a ictericia; as raizes
vermiformes seriam eficientes medicamentos
contra vermes intestinais; a flor de verdnica, que
se assemelha a um olho, debelaria as doencas
oculares: a sanguinéria, devido A sua cor verme- Desenvolvimento de Farmacos
I. FONTES DE FARMACOS
A. Introducao
A satide, “estado de completo bem-estar fi-
sico, mental e social —e nao apenas aauséncia de
desconforto ou de enfermidade”, é uma das ne-
cessidades basicas do homeme tem sido sua cons-
tante preocupacao. Para conserva-la ou restaura-
la vem o homem, desde priscas eras, langando
mio dos mais variados recursos, mormente aque-
les destinados a evitar e combater as doencas,
sobretudo por meio de drogas e medicamentos.
O enorme progresso no setor de farmacos de
origem sintética, que se verificou nos ultimos
trinta anos, tende a fazer olvidar o extraordinario
papel que as drogas de origem natural desempe-
nharam, desempenham e desempenharao na tera-
péutica. Séculos antes que se cogitasse de prepa-
rar por via quimica compostos titeis no tratamento
€ profilaxia das mais variadas doencas, ja se usa-
vam extensivamente intimeros produtos biolégi-
cos. Outros foram introduzidos no século passado
€ neste, contemporaneamente com o notavel de-
senvolvimento das ciéncias biolégicas — como a
Medicina — e principalmente da Quimica, em
especial no campo de sintese de substancias orga-
nicas. E de se presumir que, com o prossegui-
mento das pesquisas, dezenas ou centenas de
principios ativos extraidos de microrganismos,
plantas e animais irao enriquecer o arsenal tera-
péutico e, por sua vez, estimular os quimicos a
sintetizar produtos iguais ou andlogos, sobretudo
considerando-se que até agora apenas menos de
10% das plantas terrestres foram estudadas sob o
onto de vista fitoquimico e que a flora e fauna
marinhas s6 recentemente estao recebendo, sob o
aspecto quimico, a atengéo que merecem.
B. Fontes antigas de medicamentos
Analogamente ao que ocorre hoje em dia,
‘em que, ao lado de uma elite esclarecida coexis-
tem massas profundamente ignorantes, as cama~
das incultas de alguns dos povos antigos tinham
opinides extravagantes e absurdas sobre a etiolo-
gia das moléstias. Acreditavam, por exemplo, que
a doenga fosse causada por espiritos maus, ou
deménios, e que 0 tinico meio de eliminé-la era
submeter a habitacdo do deménio — o corpo do
paciente — a toda sorte de desconforto e sofri-
mento; 0 deménio, no suportando os maus tra-
tos, abandonaria 0 corpo do doente e este ficari
so. Para isto untavam-no com substincias de
odor ¢ aparéncia repugnantes, tais como urina,
fezes, plantas malcheirosas; ou entéo usavam
fumigacoes nauseativas.
‘Apesar dessa e de outras terapéuticas arrai-
gadas no misticismo, em que entravam amuletos €
encantamentos, exorcismo e dancas cerimoniais,
a base do tratamento das doengas consistia em
drogas de origem vegetal e animal. Desconhe-
cendo, porém, tanto a causa da doenca como a
maneira pela qual essas drogas faziam desapare-
cer os seus sintomas e procurando estabelecer
uma relagao entre ambas, alguns estudiosos —
entre eles 0 famoso Paracelso, que viveu de 1493 a
1541 e foi o pai da farmacoquimica ou iatroqui-
mica e fundador da medicina moderna — acaba-
ram adotando a “‘doutrina da assinatura””, se-
gundo a qual Deus indicara qual o agente medici-
nal adequado para o tratamento do orgao afetado
ou dos sintomas de uma certa doenga conferindo-
The um “sinal"*, na forma de uma semethanga,
ainda que superficial, daquele agente com este
6rgao ou sintomas. Em conformidade com essa
doutrina, os talos da hepatica, cuja forma é seme-
Ihante & do figado, seriam titeis no tratamento de
doengas hepaticas; 0 acafrao e a celidénia, por
terem cor amarela, curariam a ictericia; as raizes
vermiformes seriam eficientes medicamentos
contra vermes intestinais; a flor de verdnica, que
se assemelha a um olho, debelaria as doencas
oculares: a sanguinéria, devido A sua cor verme- 0 QuiMica FARMACEUTICA
Iha, estancaria as hemorragias: a sagitaria, mereé
de seu formato caracteristico, medicaria os feri-
mentos causados por flecha; as folhas de erva-
cidreira, cordiformes. ajudariam nas moléstias
cardiacas; a mucosa do estomago de carneiro eli-
minaria as perturbagoes gastricas.
‘A“‘doutrina da assinatura””, embora fundada
em crengas populares ¢ na superstigao, contri-
buiu, de certa forma, para o progresso das cién-
cias médicas. Observando casualmente os efeitos
curativos produzidos por partes de determinadas
plantas ou certos érgios animais, o homem com-
provou que as raizes do ruibarbo tinham agdo
purgativa; que a mandragora possuia proprieda-
des analgésicas: que o figado de peixe fazia desa-
parecer a cegueira noturna; que as glindulas
adrenais preveniam as hemorragias; que se-
mentes de determinadas plantas — café, cha,
mate, noz, cola, guaran, cacau — eram estimu-
antes psiquicos. Selecionando racionalmente os
remédios para seus males, foi ampliando paula-
tina, mas constantemente, 0 ntimero de medica-
mentos naturais & sua disposi¢ao.
Nao obstante, foi so com a descoberta de
alcaléides, entre 1803 e 1920, que 0 estudo das
drogas recebeu grande impulso, passando os far-
macéuticos — pioneiros no progresso da Quimica
Farmacéutica — a preocupar-se menos com as
plantas e as drogas brutas e mais com os seus
constituintes quimicos. Concomitantemente, a
adogio de métodos cada vez mais racionais de
selecio de medicamentos bioldgicos enriqueceu €
continua a enriquecer o arsenal terapéutico. De
fato, até 1930 as drogas usadas na Medicina eram,
em sua maioria, de origem natural: vegetal, ani-
mal e mineral.
C. Fontes modernas de medicamentos
A descoberta acidental de que determinados
fungos e outros microrganismos produzem subs-
tancias — ditas antibidticos — que podem inibir
processos vitais de outros organismos, mesmo em,
concentragées diminutas, Ievou os pesquisado-
res, sobretudo depois de 1940, auuma busca inten-
siva de novos antibidticos. Ora se procuram anti-
bidticos nao s6 entre microrganismos, mas tam-
bém entre vegetais e animais superiores. Essa
investigacao resultou na descoberta, isolamento ¢
identificagdo de mais de 3.100 antibisticos, dos
quais, entretanto, menos de cem sao empregados
na terapéutica, pois os outros sao demasiada-
mente t6xicos.
Por outro lado, gracas ao enorme progresso
da Quimica Organica a partir do fim do século
passado, no arsenal terapéutico predominam
atualmente os farmacos de origem sintética, A
sintese quimica vem contribuindo cada vez mais
com novos férmacos, mormente depois que pas-
sou a aplicar os conhecimentos dos mecanismos
de reacdes quimicas € bioquimicas e dispor de
eficientes ¢ rapidos métodos analiticos, princi-
palmente cromatografia, espectrofotomettia, es-
pectroscopia e difracdo de raios X.
Ao lado dos produtos de origem microbiana
(antibidticos e vitaminas principalmente), de
novos alcaldides @ daqueles. obtidos totalmente
por sintese quimica, 0 arsenal terapéutico foi
iambém enriquecido por muitos farmacos semi-
sintéticos, introduzidos mediante modificacao
quimica de produtos vegetais, animais ou micro-
bianos, como alcaldides, horménios e antibioti-
cos, respectivamente.
Outrossim, 0 progresso da Microbiologia e
da Imunologia possibilitou, ja desde o fim do sé-
culo passado, a fabricagao de soros e vacinas.
Esses imunoterapicos sao armas eficientissimas ¢
nao raro tinicas ou na profilaxia ou no tratamento
de determinadas doencas, sobretudo aquelas de
etiologia viral.
D. Contribuicdo das diversas fontes
Calcula-se que atualmente se conhecem
aproximadamente 5.000.000 de substancias qui
micas, perfeitamente identificadas e caracteriza-
SINTETICA 50¥%
Fig, 2.1 Percentagens das fontes dos medicamentos
‘mais usados atualmente. DESENVOLVIMENTO DE FARMACOS
das, A este mimero se acrescentam anualmente
cerca de 100.000 compostos novos. Sao de uso
comum aproximadamente 63.000 substancias
quimicas, das quais 4.000 sao férmacos e 2.000
sao aditivos de medicamentos; outras 2.500 a
5.000 sao aditivos alimentares e mais 1.500 se em-
pregam como ingredientes em agrotéxicos (tam-
bém denominados, embora erroneamente, pesti-
cidas, praguicidas ¢ defensivos agricolas).
A percentagem de mei
natural (vegetal + animal + mineral + micro-
biana) vem declinando paulatinamente, ao passo
que a daqueles de origem sintética aumenta cons-
tantemente. A situagao hoje em dia, grosso modo,
€a representada na Fig. 2.1, isto é, dos medica-
mentos mais usados na terapéutica 50% so de
origem sintética, 18% de origem vegetal, 10% de
origem animal, 9% de origem mineral, 5,5% de
origem microbiana, 3,5% de origem semi-sinté-
tica, 3% sao vacinas e 1% soros.
Il. CUSTO E LOCAL DE
DESENVOLVIMENTO DE FARMACOS
Nos dltimos anos, 0 arsenal terapéutico foi
muito enriquecido, De 1940 a 1975, no mercado
norte-americano, foram introduzidos 971 farma-
cos novos (Tabela 2.1), sendo estes os mais utili-
zados hoje em dia na terapéutica. Os paises que
mais concorreram para isso foram: Estados Uni-
dos, com 622 (64,0% do total); Suica, com 68
(7,0% do total); Inglaterra, com S1,5 (5.4% do
total); Alemanha, com 48 (4,9% do total); e
Franca, com 27 (2,9% do total) (Tabela 2.2). O
Brasil, infelizmente, nao contribuiu, neste pe-
a
riodo, com nenhum ffrmaco novo.
A introdugao de novos farmacos é atual-
‘mente muito onerosa. Na década passada custava
6.000.000 de délares na Franga e 8.000.000 na
Inglaterra. Os Estados Unidos, por sua vez, vém
despendendo cada vez mais em suas pesquisas.
Com base nos dados da Fig. 2.2, poder-se-ia afir-
mar que, em 1975, a introdugao de cada farmaco
novo, desde a sua concepcao até a comercializa-
co, custou cerca de 60.000.000 de délares, pois
naquele ano a industria farmacéutica norte-
americana s6 introduziu 15 farmacos novos, em-
bora tivesse investido cerca de 1.000,000.000 de
délares em pesquisas € desenvolvimento, Toda-
via, nesse total estéo incluidos os gastos com
todas as pesquisas da industria. Conseqiiente-
mente, é mais prudente considerar que o desen-
volvimento de um farmaco novo custa, nos Esta-
dos Unidos, cerca de 12 milhdes de dolares.
E facil entender 0 motivo desse alto custo
quando se consideram as varias ¢ dispendiosas
fases compreendidas na génese de um medica-
mento (Fig. 2.3), génese esta que leva em média 7
a 10 anos.
Hé ainda outras razes para a introducao de
um novo farmaco na clinica médica ser tao cara.
Uma delas € 0 fato de ser cada vez mais dificil
desenvolver novos farmacos. Em 1958, das
14.600 substancias sintetizadas e ensaiadas como
farmacos potenciais, 47 encontraram emprego
clinico. Hoje em dia, calcula-se que é necessério
sintetizar ou extrair de fontes naturais e ensaiar de
3.000 a 5.000 compostos quimicos para que, desta
triagem longa e onerosa, resulte um farmaco de
uso terapéutico.
100 :
oo} @ P& DPARA PRODUTOS ETICOS HUMANOS [BH
CO P& DADICIONAIS PARA PRODUTOS
A fico eters is
q oof
g a
3
& 0. 2
x s
go sob
a
8 of
3 am. mL
z as 2
Te
= or
Baia
Fig. 2.2. Despesas com pesquisa e desenvolvimento
(P& D) para produtos éticos no periodo de 1951 a
1975 nos Estados Unidos (Pharmaceutical Manufac-
turers Association, Factbook 76, Washington,
C., 197),
1951 1953 1955 1957 1959 1561 1960 196s
© Orgados
1961 199 1971 1 IS
ANO 2
QUIMICA FARMACEUTICA,
Tabela 2.1 Novos farmacos introduzidos no mercado norte-americano
1940-1975
« Numero de
Aisa eee OSE ee SOs 0 oe
1940 uit 4
1947 THATIUIEIENNAEATIAIIT a
1942 THIN B
1943 TTT 10
144 TTT 8
95 WILT B
1946 TTATTTTATTT »
1947 {NNT 6
1938 TCT 29
1949. TTT %
1930 TITIAN 2
1951 UHTHTTHTTTATATTTTTTTTTT 28
19s TAHT TTT 0
19s TTT TUTTO TTT 3
194 TTT
405 TUTTE 36
1956 FMT TTT 8
voy TET HTATTGTATTTTTTT 32
195 HUTT 4”
1939 THVT TTT TTT TT 63
2960 Mm TET TTTTTTT 50
191 HN 4s
1962 TTT "4
1963 iNT 16
‘1964 LILNUUINVENTNNUIULI a
1965 im 25
1966 TTT B
1967 TTT TTT 25
1968 (HTT 2
4969 {TT 9
1970 (NLT ae
TOTTENHAM 4
x97 juin 0
1973 NIT 0
1974 HTT 8
1975 {HTT 1s
Toul 9
Fonte: Pharmacy Times, abril de 1976 (com base nos dados de Pasl de Hean, Inc). DESENVOLVIMENTO DE FARMACOS “%
Tabela 2.2 Novos farmacos introduzidos no mercado dos Estados Unidos no periodo de
1940 a 1975, segundo o pafs de origem
Pais de origem partilhado
Origem
Unicamente Produtos Numero Percentagem.
nacional partilhados equivalente Crédito do total de 971
Pais de origem (A) (By" ic (Col. A+C) farmacos novos
Estados Unidos 618 ® 40 a0 0%
Suiga Gia 2 10 68.0 70
Inglaterra 50 3 us 315 34
Alemanha 46 4 0 480 a
Franga a 270 29
Dinamarca ik 1 os rs
Belgica 2 12
Suecia 2 12
Holanda 10 Xo
Japio 10 10
Mexico 3 2 10 Xo
wala 5 os
Austria 3 03
Canad 3 03
‘Aostralia Z 02
Hungria 2 02
Teheco-Eslovquia i 1 os 01
Argentina i o1
india 1 o1
Europa (desconhecido 0 pais especiico) 0 1 os <
Fonte indeterminada o 7A
Total 960 2 no on9 100,0%
A coluna B arola nimero de farmacos pelos quais um pals parihou o crédito com um ou mais palses na gerapio de um composto quinico.
‘ara fig de "reo cluna C representa crélie a
serarao do composto quimico (sto €, a couna B dividida po
Sews de 08 is
te umn produto Unico atibuido um pais pelo papel que desempenhou ma
Fonte: Pharmacy Times, margo de 1976 (com base nos dados de Paul de Hen, Inc.)
Nos tltimos vinte anos, 90% dos novos far-
macos foram desenvolvidos em firmas indus-
triais, 9% nas universidades e outras instituicdes
académicas e 19% nos laboratérios de pesquisas
oficiais. Estes dados contrastam com os das dé-
cadas anteriores, quando as universidades contri-
buiam com cerca de 50%.
II. BUSCA DE NOVOS FARMACOS
Com 0 objetivo de descobrir novos agentes
terapéuticos titeis, muitas substincias estio
sendo sintetizadas € ensaiadas todos os anos
Calcula-se que até hoje foram ensaiadas mais de
15.000 sulfas. 40.000 tuberculostiticos poten-
ciais, 220.000 antimaléricos potenciais, 50.000
compostos organofosforados como inseticidas
potenciais, 250.000 esquistossomicidas poten-
ciais e, 36 nos Estados Unidos, mais de 300.000
antineopldsicos potenciais
arsenal terapéutico esta agora relat
mente bem suprido com diversos tipos de medi-
camentos. tais como anti-histaminicos, anties-
pasmidicos, ganglioplégicos, miorrelaxantes e
barbituricos. Por esta razo, novos farmacos per-
tencentes a um destes tipos atraem pouco inte-
esse.
Por outro lado, devido & situagao atual da
terapéutica, grande esforco esta sendo efetuado
para introduzir novos agentes antiinfecciosos,
agentes antineoplisicos, agentes cardiovascula-
res, farmacos para sistemas endécrinos e férma-
cos que atuem no sistema nervoso central.
IV. GENESE DE FARMACOS
Os farmacos sao introduzidos na terapéutica
principalmente por um dos seguintes processo:
acaso, triagem empirica, extracao de principios
ativos de fontes naturais, modificagaio molecular
de medicamentos conhecidos e planejamento ra-
cional “ QUIMICA FARMACEUTICA
Recognicao do Problema
Programacao da Pesquisa
|AMENTO
‘QUIMICO
PLANEJAMENTO
OGIco
PESQUISA BIBLIOGRAFICA
PROGRAMA CONIUNTO DA PESQUISA
SSS ee
Desenvolvimento de
métodos de
‘intese
avallagdo de
séerieas de enstios
Sintese de andlogos <—~ PATENTE,
> Triagem preliminar
Enssios pormenorizados
‘Selegia de compostos
mais promissores
Desenvalvimento Pesquisas Eaaeer,
jo proceso joquimicas San
com aos Cincluindo toxicoogia)
sekigduio pee ease cuicis ~Farmacolopia inca
Controle anaitico
e desenvolvimento
armacoséenico
Produgéo industria Esnudosfarmacocinéticos Ensaioselnicos sera
Mercadologia e promocio
Informagio médica
Fig. 2.3 Génese planejada de medicamentos (adapta-
(0 de R. Slack & A, W. Nineham, Medical and Vete-
rinary Chemicals, Pergamon, Oxford, 1968).
A. Acaso
Alguns férmacos ou empregos novos de far-
macos conhecidos foram descobertos em labora-
t6rio ou clinica por farmacéuticos, quimicos, mé-
dicos e outros pesquisadores por mero acidente
Foi a observacao alerta que resultou, por exem-
plo, na introducdo, na pratica médica, da acetani-
jae fenilbutazona como antipiréticos, da penici-
Jina como agente antibacteriano, do dissulfiram
para o tratamento de alcoolismo crénico, da pipe-
razina como anti-helmintico, da imipramina e
bidores da amino oxidase (tais como ipronia-
zida) como antidepressivos, da clorotiazida como
diurético, da mecamilamina como 0 primeiro
agente anti-hipertensivo de um novo grupo, das
sulfoniluréias como hipoglicemiantes por via oral.
das benzodiazepinas (ais como clordiazep6xido)
como ansioliticos.
‘As propriedades antipiréticas da acetanilida
foram descobertas por dois médicos de Stras-
bourg, Cahn e Hepp. em 1886, quando se cometeu
um erro numa farmécia que aviou sua receita: em
vez do receitado naftaleno, o paciente tratado de
parasitose intestinal recebeu acetanilida e este
medicamento causou abaixamento na sua tempe-
ratura elevada. As atividades antiinflamatoria,
analgésica e antipirética da fenilbutazona foram
encontradas enquanto ela estava sendo utilizada
unicamente como agente solubilizante da amino-
fenazona. A acao antibacteriana da penicilina foi
primeiramente notada por Fleming, em 1929,
numa cultura de bactérias que estava contami-
nada por um fungo. A atividade hipoglicemiante
de uma sulfa foi observada primeiro por Janbon € DESENVOLVIMENTO DE FARMACOS 45
colegas, em 1942, € a utilidade da carbutamida no
tratamento de diabetes mellitus conduziu 20 de-
senvolvimento das sulfoniluréias, nova classe de
agentes hipoglicemiantes por via oral.
A eficdcia do dissulfiram no tratamento do
alcoolismo foi vislumbrada por Hald e Jacobsen,
em 1948, durante uma pesquisa de novos anti-
helmjnticos. A acdo anti-helmintica da piperazina
foi descoberta pela primeira vez por Boismaré,
farmacéutico de Rouen, que a usou para o trata-
mento da gota, antes de 1949. As propriedades
antidepressivas da iproniazida foram observadas
por Fox, em 1952, durante seus ensaios deste
composto como agente tuberculostitico: esta
descoberta resultou no desenvolvimento dos ini
bidores da MAO.
A mecamilamina foi planejada para ser medi-
camento hipertensor, mas verificou-se que, em
vez disso, apresentava atividade hipotensora,
primeiramente observada por Stone e colabora-
dores, em 1955. O benéfico efeito antidepressivo
da imipramina foi notado casualmente por Kuhn,
em 1958, durante uma investigacao clinica de
novos hipnoticos potenciais da classe de andlogos
da fenotiazina,
A clorotiazida foi produto inesperado da sin-
tese organica planejada por Sprague e Beyer. em
1958, para obter novos compostos relacionados
com a diclorfenamida (1). potente inibidor da ani-
drase carbénica usado como diurético. Tentativas
para formilar um derivado aminado da diclorfe-
namida, a saber, 5-cloro-2,4-dissulfamoilanilina
(ID, nao lograram éxito, mas conduziram direta-
mente & clorotiazida (II), 0 primeiro membro das
iazidas e hidrotiazidas, duas novas classes de
diuréticos administrados por via oral (Fig. 2.4)
O clordiazepéxido, primeiro membro dos
agentes ansioliticos benzodiazepinicos. foi o!
o
al
H,NO.S.
o
CL Si
oe HCOOH
H.NO.S SO.NH;
ap
por Sternbach e colaboradores, os quais estavam
empenhados num programa de pesquisa cujo pro-
pésito era preparar um composto quimico dife-
rente, tendo tipo diverso de ago. Eles estavam
realmente tentando sintetizar 3,1,4-benzo-
xadiazepinas, tais como a representada pela
formula IT, como anticonvulsivantes potenciais.
Na sintese planejada desta nova classe de subs-
tancias surgiram dois resultados inesperados: (a)
a desidratacao de o-acilaminoaldoximas ou ceto-
ximas (I) nao forneceu 3,1,4-benzoxadiazepinas
(TD, conforme eles queriam e esperavam que for-
necesse, mas sim quinazolina-N-6xidos (111), que
eles confirmaram; (b) a aminacao por metilamina
de_6-cloro-2-clorometil-4-fenilquinazolina-N-
6xido (IV) nao ocorreu como eles desejavam, mas
resultou na expansio do anel, dando um
benzodiazepina-N-6xido (V), que foi chamado
clordiazepéxido e cujas propriedades sedativas,
miorrelaxantes ¢ anticonvulsivantes semelhantes
as dos barbitiricos séo agora utilizadas para 0
alivio da tensdo, apreensao, ansiedade, angtistiae
outros sintomas das neuroses (Fig. 2.5).
B. Triagem empirica
Neste processo de descobrir novos farmacos
todas as substéncias quimicas disponiveis sio
submetidas a uma variedade de ensaios bioldgicos
na esperanga de que algumas manifestem ativi-
dade itil. Sendo essencialmente método empi-
rico, ndo é de se surpreender que esta maneira de
descobrir novos farmacos nao seja muito recom-
pensadora. Calculou-se que um farmaco novo re-
sulta, em média, de 200.000 compostos novos.
Estimou-se também que, para introduzir na tera-
péutica um novo anticonvulsivante mediante este
processo, seria preciso submeter a triagem
Fig. 2.4 Sintese da clorotiazida. 6 ‘ QUIMICA FARMACEUTICA
R
N
NH O =
( ) ct
ct NOH RCOOH
o
ead
oe
O
Fig. 2.5 Sintese do clordiazepsxido.
500.000 compostos quimicos. A introducao de um
antineoplasico, por sua vez, exige, segundo
Spinks, 400.000.000 de compostos, isto ¢, cerca
de 80 vezes 0 mimero de substancias conhecidas.
A primeira vista isto parece absurdo, jé que na
clinica se usam cerca de 40 compostos como ant
neoplasicos; entretanto, nenhum deles é téo efi-
ciente como o sao os antibidticos nas infecces
bacterianas. Portanto, a estimativa de Spinks nao
deixa de ter a sua l6gica.
‘Uma variante deste método é a triagem empi-
rica racionalmente dirigida. Ela foi usada durante
a Segunda Guerra Mundial para descobrir novos,
antimaliricos: de mais de 14.000 compostos
produtos quimicos preparados e ensaiados por
diversas instituigGes em onze paises, apenas pou-
cos — todos eles jé conhecidos — foram sele
nados para ensaios clinicos. Outro exemplo € a
procura de novos antibidticos oriundos de diver-
sos microrganismos e plantas superiores. Desde
1940, 120 logo.a comunidade cientifica ficou ciente
an
Nye R
cr :
~o
(mp
(ees coc!
CH NH ee
cr fo
ay)
da agao antibacteriana da penicilina, esta ampla
triagem empirica em grande escala resultou na
descoberta de muitas centenas de antibidticos,
mas somente menos de cem sao usados em medi-
cina humana ou veterinaria.
Um terceiro exemplo de triagem empirica
racionalmente dirigida € o isolamento e identifica-
gio de produtos do metabolismo de medicamen-
tos. Verificou-se que diversos farmacos sao em si
mesmos inativos, mas devem a sua agao aos me-
= tI
2-9
“lf
= vH
actanida parscstamol femaetina
Fig. 2.6 Paracetamol e seus precursores. DESENVOLVIMENTO DE FARMACOS a
tabélitos. Tal é 0 caso, por exemplo, da acetani-
lidae fenacetina: estes dois farmacos sto metabo-
izados a paracetamol, que exerce a principal aco
analgésica. Por esta razao 0 paracetamol foi in-
troduzido na terapéutica, ao lado da acetanilida e
fenacetina, hd muito conhecidas, mas hoje pouco
usadas (Fig. 2.6).
Produtos de metabolismo de medicamentos
so também diversos outros férmacos, tais como:
oxofenarsina, da arsfenamina: oxifembutazona,
da fenilbutazona; desipramina, da imipramina:
antona, da lucantona; cicloguanila, da progua-
nila,
C. Extracao de fontes naturais
Durante séculos a humanidade usou extratos
de partes vegetais ou de Grgaos animais para 0
tratamento de varias doengas. Devido aos bons
efeitos produzidos por estes e semelhantes remé-
dios, a medicina folclorica em todo o mundo tem
sido extensivamente explorada. Diversos med
camentos usados hoje em dia — especialmente
alcaldides, antibidticos, vitaminas e horménios —
resultaram da purificagao destes extratos e do
isolamento e identificacao de seus principios ati-
vos. Cento e setenta drogas que sio (ou eram)
oficializadas na United States Pharmacopoeia ou
no National Formulary eram empregadas pelos
indios norte-americanos. Em 1960, 47% dos
farmacos receitados pelos médicos nos Estados
Unidos provinham de fontes naturais, sendo, em
sua maioria, antibiéticos. Em 1973, 25,2% dos
produtos medicamentosos que apareceram, quer
por nome genérico, quer por nome comercial, nas
i 000.000 de receitas aviadas nos Estados
Unidos continham um ou mais principios ativos
extraidos de plantas superiores, isto é, plantas
que produzem sementes. Alguns destes férmacos
estao arrolados na Tabela 2.3.
Todavia, quio fidedigna é a medicina folcl6-
rica no que diz respeito a ser fonte de novas dro-
gas? O seguinte fato ilustrara a questao. Os nati-
vos de determinadas ilhas do Pacifico afirmam
que cerca de 200 plantas locais diferentes apresen-
tam propriedades anticoncepcionais. Pesquisa
cientificamente orientada de extratos de 80dessas
plantas, contudo, deu resultado completamente
negativo.
Entretanto, considerando que na Terra exis-
tem aproximadamente 600.000 espécies vegetais
(das quais 250,000 a 500.000 sao plantas superio-
res) e que somente cerca de 5% foram investiga-
das especificamente sob os aspectos quimico e
farmacoldgico, € de se esperar que o arsenal tera-
péutico iré paulatinamente enriquecendo-se com
novas drogas de origem vegetal.
Ressalte-se que. segundo Gottlieb e Mors,
das 120.000 espécies vegetais brasileiras até hoje
foram estudados somente alguns dos constituin-
tes quimicos de cerca de 470 (0,4%) dessas plan-
tas, nada se sabendo sobre a constituicao quimica
dos 99,6% restantes da flora nacional.
Tabela 2.3 Exemplos de farmacos extraidos de fontes naturais
Farmaco Isolado por Sintetizado por ‘Ano
morfina Sertimner Gates e Tschudi 1956
meta Pelletier e Magendie Evstigneeva er al 1950,
aquinina Pelletier ¢ Caventou Woodward e Doering 1944
atropina Mein Ladenburg 1883
papayerina Merck Pictet e Gams 1908
covaina Wohler Willsttter e Tglauer 1901
fisostigmina Jobst e Hesse Julian e Pikl 1935
pilocarpina Gerrard Preobrashenski ef al 1933
escopolamina Ladenburg Fodor eral 1956
cfedrina Nagai Schmidt 1908,
tubocurarina Boehm Veronin eal 1958,
epineftina Takamine Stolz 1903
ergotamina Stoll Hofmann et at 1961
insulina ‘Abel Wang eal 1963
penicilina Fleming Sheehan 1957
ergometrina Stoll e Burckhardt Kornfeld etal 1954
sicumarol Link eral Link 1983
esireptomicina Waksman eral Umezawa et al. 1974
Clorantenicol Burkholder Controutise¢ ai 1949
reserpina Maller eral. Woodward et al. 1956
prostaglandinas Bergstrom et a. Corey 1969
fosfomicina Hendiin e a Christensen etal 1969
encefalinas Hughes eral Voelter etal 1976 48 QUIMICA FARMACEUTICA
Outrossim, os animais marinhos foram, até D. Modificagao molecular
agora, pouco explorados como fontes potenciais
de novas drogas. E proviivel que deles também se Este método de obter novos férmacos, tam-
possam extrair principios ativos de interesse tera-__ bém chamado manipulagao molecular, método
peutico. da variagdo, método mecanistico eprocesso sele-
t i s
ee
noe nee ; iv
(Cae an NH
P NH, NH N
" “ uvON
Si ene S
eh aa 3
i j \H
ee
“gabon i
fe Oo on
NH:
en
% OH
HO OH ae
see ae xe
a cal eg
| 0
apt sok
7 a
OH
=
HN: arstinol
HN NSSONa ‘sD.
HO OH
‘wiparsamida
919)
ears
| —
% As—=As
wick
HW
OH
scetarsol Na0,8~N ips S0,-Nat
‘isa
HO OH
HO—As—0-Bi
oO sulfarsfenamina
it — i AH ae
1H
Soe a
NUN Sou
I
NH: °
aelersen slcobiarot Fig. 2.7. Modificagao molecular de arsenicais com vis-
(94) (1928) tas a obter novos e melhores agentes quimioteraipicos. DESENVOLVIMENTO DE FARMACOS cr)
tivo, € 0 mais usado e, até agora, o mais recom-
pensador. Constitui um desenvolvimento natural
da quimica orginica. Basicamente consiste em
tomar uma substéncia quimica bem determinadae
de ago bioldgica conhecida, como modelo ou
protétipo e dai sintetizar e ensaiar novos compos-
tos que sejam congéneres, homélogos ou andlo-
gos estruturais do ffarmaco matriz. Exemplos dos
resultados da aplicaeao deste método esto ex-
postos nas Figs. 2.7 a 2.10.
Schueler indicou as diversas vantagens deste
método:
1, Maior probabilidade de os congéneres,
homélogos ¢ andlogos apresentarem proprieda-
des farmacolégicas semelhantes as do prototipo
do que aqueles compostos selecionados ou sinte-
tizados a esmo:
2. Possibilidade de obter produtos farmaco-
logicamente superiores;
3. Probabilidade de a producao dos novos
farmacos ser mais econdmica;
4. Sintese semelhante & do protétipo, com
Zit
oN
derivado do benzodioxano (1937)
een
ter do tipo etanolaminico (1937)
ou
oe
Aienidramine (1947)
6
C
ea
]
'
SS
©
ns Li
ame
\
2825 RP.(194)
©) {
nat
o_
triptenamina (1946)
oro — nO.
\
ENS
prometazina (1947)
Fig. 2.8 Génese de anti-histaminicos e frmacos feno-
winicos, através do método da modificacao molecu-
lar.
s
Gee
elorpromazina (1952) 50
economia de tempo e dinheiro:
5. Os dados obtidos poderao elucidar a rela-
cdo entre estrutura e atividade;
6. Emprego dos mesmos métodos de ensaios
biolégicos utilizados para o prototipo
Sao dois os objetivos deste método: (a) des-
cobrit o grupamentofarmacoforico essencial, isto
é, a caracteristica da molécula que confere acao
farmacolégica ao medicamento (Tabela 2.4); (b)
“POR
Fig. 2.9 Variacdo estrutural feita na molécula da fisos-
tigmina. Isolada de uma planta como alcaldide puro.em
1864, por Jobst e Hesse. a estrutura quimica da fisos-
tigmina foi elucidada somente em 1925, por Stedman
QUIMICA FARMACEUTICA
obter fairmacos que apresentem propriedades
mais desejaveis que 0 protétipo em poténcia, es-
pecificidade, duragdo de agao, facilidade de apli-
cagdo ou administracéio ou manejo, estabilidade
e custo de producao.
1. PROCESSOS GERAIS
Dois processos gerais podem ser utilizados
no método da modificacao: (a) disjungao, dissec-
fisostigmina (1929)
eostigmina (1928)
edrofBnio (1950)
demecatio (1957)
ambendnio (1958)
Barger. A dissociagio ¢ a associagio de seu grupo
farmacoforico resultaram em diversos novos € melho-
res agentes anticolinesterasicos, alguns dos quais so
mostrados acima, DESENVOLVIMENTO DE FARMACOS st
Ogee,
“Coot ce
‘6
5
WO
smepacrina (1932)
derivado guaitnic (1946)
cloroquin (1936)
pamaquina (1927
wy
quinn 1820)
‘
'
©. eek 24.
Oe te
\~N
a NH,
oH smodiaguina (1946)
Qh. oO | —
piimetamins (194) dalgulaminoo-cesis
seta
iclopsaila (1962)
NH
uinacida (1956
lctoguina (195)
Fig. 2.10 Génese dos firmacos antimaliricos através
da modificacdo molecular do cloreto de metiltioninio
da incorporacio de grupamentos da quinina e de
aedialquilamino-o-cresois. Tabela 2.4 Grupo farmacoférico ou formula geral de algumas classes de férmacos
Zar
a ,
s os f eat
aN
Hipnoanalgésicos ie ONS Ar iN
n=23 R as
Anesté: Jocais HECED
ise Anti-histaminicos Hy
Q RK
R’ rn
R HoH R
oe a ae
x
h NH
Barbittiricos x
R Q R
4 :
x. ‘OH
Ar-
N
RK rica Oo
X=C,N Acti
recor unanalco
Antiiattamatérios
pirszolidinodiSnices
R
Peas Q
|
| 2 aN
Ainaatcios Antinlamatcos Re
| pirzalomcon SSemocordcides Paes
| Pt Enounor
| f
| R \ -
: ©
FE F -
butiofenbnicos : CH;
R"
Antidepressivos
Ansioiticos triilicos
benzodiazepiicos
\g,
k ew,
my N ox
=e ee ——
I ‘anfetaminicos Colinéricos DESENVOLVIMENTO DE FARMACOS
‘Tabela 2.4 (cont.) Grupo farmacoférico ou férmula geral de algumas classes de férmacos
OY
“Acrenomiméticos
Diuréticos
sulfamnidices
Diuréticos organomereuriais
2
t Ne
oe PK a H
1 Wy
N
3S Gee Si
Aipgceniantes
teatime tc
R ° : [
SOLO" oth
tries
re
Penicilnas
‘Tevraciclinas| ‘lisicas
fal RY
Tricomonividas
ritroimidazsticos
Mostardasnitrogenadas
Noe
NAR
wo A
Diuréticos benzotadiainicos
Sulfas antbacterianas
es
Tuberculostiticos
tiossemearbandicas
Cefalosporias
clisicas
OR’
R— P—»0
OR’
Inseticidas
organofostoratos 54 QUIMICA FARMACEUTICA,
5 : a
oe .20
fenacaina (1895)
j
PA
‘Nirvanina (1900)
di
Hidocaina (1983)
procaina (1906)
\
J
teracaina (1881) Apotesna 1916)
H
i | .O
Cua
H.N—{ ¢
Lae O~“ oo, ae
butetamina (1937) plperocaina (1930)
fee dsp
Pe er
meprileaina (1956)
prilocain (1960)
uinisccaina (1949)
Fig. 2.11 Génese dos anestésicos locais através da
simplificagao da molécula da cocaina. siste na sintese ¢ ensaio sistematicos de andlogos
cada vez mais simples do composto modelo.
Estes andlogos so réplicas parciais ou virtuais do
go ou simplificagdo ou dissociac%io molecular; —_farmaco prot6tipo. Este prototipo € geralmente
(b) conjungao ou associagao molecular. um produto natural de estrutura quimica muito
O processo de dissociacgao molecular con- _ complexa. Como exemplos deste processo de dis- DESENVOLVIMENTO DE FARMACOS
H
9
smorfina (1925)
codeina (1829)
nalorfina (1941)
NT
levorfanol (1946)
aes HO,
alfaprodina (1946)
NG
levalorfano (1951)
ff
fentanila (1964)
rnaloxona (1963)
Fig, 2.12 Génese de novos hipnoanalgésicos e antago-
nistas mediante modificagio molecular da morfina.
Jungao citam-se as variagdes estruturais indicadas
nas Figs. 2.11 a 2.14.
O proceso de associagao molecular consta
da sintese e ensaio de anilogos cada vez mais
complexos do protétipo. Esses andlogos incorpo-
ram determinadas caracteristicas do composto
modelo ou todas elas. Distinguem-se trés tipos
principais de associagao:
1. Adigdo molecular — associacao de gru-
HO,
fenazocina (1959)
pamentos diferentes mediante foreas fracas (tais
como atracao eletrostatica e ponte de hidrogénio);
2. Replicacdo molecular — associacao de
grupamentos idénticos através de formacio de
ligagao covalente: se a associagao for de dois gru-
pos. teremos duplicacdo molecular; se for de rés,
triplicacio molecular; e, de maneira andloga, te-
remos tetraplicacdo, pentaplicagao e hexaplica-
cdo moleculares:
3. Hibridagdo molecular — associagio de
grupamentos diferentes ou mistos através de for-
magio de ligagao covalente. 56 QUIMICA FARMACEUTICA
os
Fig. 2.13 A simplificagio gradativa da molécula da tu-
bocurarina resultou em novos bloqueadores neuromus-
culares (adaptada de Schueler).
Alguns dos muitos compostos de adigao mo-
lecular usados na terapéutica aparecem na Fig.
2.15. Outros exemplos podem ser citados: acetil-
triptofanato de cafeina (N-acetiltriptofano + ca-
sgalamina (1946)
°
\
Sry
suxametdnio (1940)
feina), dibunato de dextropropoxifeno (dibunato
s6dico + dextropropoxifeno), fembutamidol (oxi-
fembutazona + feniramidol), fitato de colina (fos-
fato de inositol + colina), guaitilina (guaiacolato
de glicerila + teofilina), naftoclizina (dibunato s6-
dico + clorciclizina), orotato de carnitina (4cido
orético + carnitina), piprinidrinato (cloroteofilina DESENVOLVIMENTO DE FARMACOS 7
on
ee)
HO: a
OOo”
OV
HO’ HO
a.
oe
ines,
eee
imeso-bexestel (1938)
©
Fig. 2.14 0 processo de disjuncio no método da varia-
¢40 aplicado 4 molécula do estradiol resultou no rrans-
ietilestilbestrol, que apresenta a mesma poténcia es-
trogénica que o seu protstipo estradiol e pode ser admi-
nistrado por via oral (adaptada de Schueler)
+ difenilpiratina), piridofitina (piridoxina + sul-
fato de etofilina), prednazato (succinato de pred:
nisolona + perfenazina), quinalbital (hidroquini
dina + amobarbital).
Exemplos de duplicago molecular podem
ser encontrados entre varios princfpios ativos na-
turais: actinorodina, cactinomicina, B-caroteno,
carpaina, cinarina, coumetarol, dicumarol, espar-
teina, hipericina, indigo, isocondodendrina, lobe-
lanina, pantetina, xantocilina, xantofila. A Fig.
2.16 mostra exemplos de produtos de replicacao
molecular obtidos por sintese. Outros exemplos
ja foram vistos: (a) arsfenamina, constitu‘da pela
condensacao de duas moléculas de oxofenarsina
— OO
OH OH
OH
oY
ieilesibestrol (1938)
com a retirada de um dtomo de oxigénio de cada
qual (Fig. 2.7); (b) demecério, produto de asso-
ciagdo de duas moléculas de neostigmina através
de ponte decametilénica (Fig. 2.9); (c) suxamet6-
nio, formado por conjungao de duas moléculas de
acetilcolina (Fig. 2.13). A dapsona é também
exemplo deste processo porque pode ser conside-
rada como produto de condensacao de duas molé-
culas de sulfanilamida com a perda da sulfamida
(Fig. 2.17). Entre muitos outros exemplos de re-
plicagdo molecular contam-se os seguintes: (a)
duplicacao: adipiodona, alverina, bialamicol, bi
clotimol, bisbentiamina, bisobrina, bitionol, ci-
clarbamato, clofibrato de magnésio, cloreto de
bisdequalinio, diclorofeno, dilazep, dimorfola-
mina, dipiridamol, dissulfiram, distigmina, esti-
bocaptato, estilbamidina, fenticloro, forbiseno,
hexaclorofeno, hexadistigmina, hexaflurénio,
hexobendina, hexoprenalina, hidrargafeno, iosu- 8 QUIMICA FARMACEUTICA.
@
HO.
Fig. 2.15 Exemplos de férmacos obtidos por adi¢ao
‘molecular: (a) mandelato de metenamina (metenamina
+ cido mandélico); (b) xantifibrato (xantinol + acido
clofibrico); (c) prednazolina (prednisolona + fenoxazo-
lina); (d) aminoclotenoxiciclina (tetraciclina + amino-
clortenoxazina).
lamida, metazida, nafiverina, obidoxima, oxeta-
caina, pentamidina, salsalato, sinfibrato, teclo-
zan, terizidona, tiofanato; (b) triplicagao: hepro-
nicato, tribenésido; (c) tetraplicagao: manossul-
fano, niceritrol, nicofuranose, nicofurato, nico-
mol; (d) hexaplicagao: polimelfalano: (e)
n-plicagao: policarbofila calcica, resina de coles-
tiramina.
Ha, também, diversos exemplos de hibrida-
Go molecular, alguns dos quais aparecem na Fig.
2.18. Entre muitos outros citam-se os seguintes:
acetaminossalol (acido salicilico com paraceta-
mol), cloracetadol (cloralio com paracetamol), co-
a
°
0. a
NH-SO,
®
limeciclina (colistina com trés moléculas de tetra-
ciclina), diniprofilina (etofilina com duas molécu-
las de dcido nicotinico), estramustina (estradiol
com agente alquilante), febarbamato (fenobarbi-
tal com meprobamato), fenetilina (cafeina com
metanfetamina), nicodicodina (acido nicotinic
com codeina), nicotinato de etofilina (4cido nico-
tinico com etofilina), nifenazona (dcido nicotinico
com aminofenazona), penimociclina (ampicilina
com tetraciclina), tecofenoxato (écido clofibrico
com vitamina E).
2, PROCESSOS ESPECIAIS
Além dos dois processos gerais, o método da
modificagao molecular utiliza diversos processos
especiais, que Schucler agrupou em duas classes:
(a) alteragdes que aumentam ou diminuem as di-
mensdes € a flexibilidade de uma molécula; (b)
alteragdes de propriedades fisicas e quimicas DESENVOLVIMENTO DE FARMACOS 2
Fig. 2.16 Exemplos de firmacos obtidos por replicacio
molecular: (a) fenticloro (duplicaco da molécula do
paraclorofenol): (b) tripirafeno (triplicacao das mesmas
caracteristicas estruturais da fenilbutazona): (c) tetrani-
trato de pentaeritritila (tetraplicagao do nitrato): (d)
dimeticona (dimetilpolissiloxana, em que = 200 a
350): (e) sorbinicato (hexaplicaco da molécula do
acido nicotinico),
através da introdugao de novos grupos ou substi-
tuigdo de determinados grupamentos por grupos
diferentes.
‘A primeira classe compreende processos
como: fechamento ou abertura de anel; formacao
de homélogos mais baixos ou mais altos; introdu-
a0 de ligacdes duplas; introdugao de centros op-
©
ticamente ativos; introdugao, retirada ou substi-
tuicfio de grupos volumosos.
‘A segunda classe inclui substituicio isosté-
rica, mudanga de posigao ou orientagao de deter-
minados grupos. introdugao de grupos alquilantes
e modifice ;des visandoa inibigao ou promogao de
estados eletrénicos diversos.
Fechamento ou abertura de anel
Encontram-se varios exemplos de novos
farmacos planejados, quer por fechamento, quer
por abertura de anel. Alguns séo vistos nas Figs.
2.9 (fisostigmina e neostigmina), 2.10 (cloroquina
© amodiaquina, amodiaquina e amopiroquina,
proguanila e cicloguanila), 2.11 (cocaina e a maio- 0 QUIMICA FARMACEUTICA,
Fig. 2.17 Dapsona como produto de duplicacio da mo-
lécula da sulfanilamida.
ria dos anestésicos locais sintéticos), 2.14 (estra-
diol e dietilestilbestrol). Outros exemplos so in-
dicados na Fig. 2.19.
Formagao de homdlogos mais baixos ou mais
altos
Podem ser facilmente formadas séries alcé-
nicas, polimetilénicas e ciclopolimetilénicas de
homélogos. Infelizmente, nao é possivel estabe-
lecer regras rigidas para as propriedades farmaco-
9
Zz
ZZ.
oe
Fig. 2.18 Exemplos de firmacos planejados por asso-
ciagio molecular de grupos mistos: (a) benorilato (
bridagao do acido acetilsalicilico com paracetamol) ;(b)
etofibrato (hibridagao da etofilina com acido clofibri-
sulfamida
légicas de compostos homélogos. Contudo, nas
séries alcanicas e polimetilénicas Ing encontrou
08 seguintes tipos gerais de alteracdes:
1. A atividade aumenta regularmente, até
atingir um maximo, sendo os membros mais altos
quase ou totalmente inativos. Isso se observa es-
pecialmente nos farmacos estruturalmente ines-
pecificos, tais como alguns hipnéticos, anestési-
cos gerais, inseticidas voléteis e desinfetantes. O
mesmo fenémeno também ocorre, ainda que ra-
ramente, em compostos estruturalmente especifi-
cos. como € 0 caso dos anestésicos locais e dos
espasmoliticos;
©
0); (¢) salicilamidofenazona (hibridaco da salicilami-
da com fenazona); (d) nicomorfina (hibridagao de duas
moléculas de dcido nicotinico com morfina). DESENVOLVIMENTO DE FARMACOS a
AOR
oxeladina
OH
NH,
cfedrina
ax
widexetila
Fig. 2.19 Exemplos de novos firmacos obtidos por
aberlura ou fechamento de anéis.
2. A atividade aumenta irregularmente,
atinge um valor maximo e, em seguida, diminui,
também irregularmente. Exemplo tipico é forne-
cido pelos ésteres benzilicos com propriedades
atropinicas;
3. A atividade aumenta (ou diminui), atinge
um valor relativamente alto (ou baixo) e, entdo,
permanece mais ou menos constante para alguns
ou muitos dos membros superiores. Um exemplo
€ fornecido pelos homélogos muscarinicos de
formula geral RNMe,, cujas propriedades farma-
coldgicas sdo maiores quando o ntimero de ato-
mos na cadeia R ¢ igual a 5. Em compostos gan-
glioplégicos de formula geral R5N(CH,),NRs, @
atividade é maior naqueles em que n € 4, 5 ou 6.
Na série polimetilénica correspondente 2 formula
R,NCsH,(CH,),NR,, @ atividade é maxima nos
compostos em que n = 2;
4. A atividade alterna, sendo os membros
que tém mtimero par de atomos de carbono consis-
tentemente mais ativos que os membros vizinhos
gue tém ntimero impar de atomos de carbono, ou
ice-versa. E 0 que se observa com os anti
maléricos derivados da 6-metoxi-8-aminogui
nolina e nos esquistossomicidas da série dos
4,4°-dimetilaminodifenoxialcanos;
eas
pentoxivering
0+)
feamerrazina
ODS
5. Aatividade se modifica, tendo os membros
mais baixos um tipo € os mais altos outro tipo de
ago predominante. Nao raro, os membros mais
altos so antagonistas do efeito farmacolégico dos
membros mais baixos, e vice-versa. Isso ocorre
na série dos derivados N-alquilados do levartere-
nol, em que a alquilacdo reduz a atividade hiper-
tensora da molécula na ordem—NH;,—NH Me,
—NHEt, NHPr-n, aparecendo os efeitos hipo-
tensores quando o grupo terminal é —NHPr ou
—NHBu. Essa anomalia se deve & complexagao
desses compostos com receptores diferentes: no
primeiro caso, tanto com os a quanto com os 8; no
segundo, principalmente com os 8
Introdugao de ligagdes duplas
Pode causar dois efeitos principais:
1. Modificando a estereoquimica do
férmaco, poderd dar origem a composto de ativi-
dade diferente daquela apresentada pelo com-
posto saturado. Isso sucede no dcido cis-
cindmico; a0 contrério do que ocorre com seu
diidroderivado, Acido B-fenilpropiénico, exerce
dade reguladora no crescimento de plantas;
2. Alterando as propriedades fisico-
quimicas, pode modificar a atividade biol6giea.
Observa-se isso nos hipndticos: os hidrocarbone-
tos etilénicos sao ligeiramente mais ativos que os
saturados. a (QUIMICA FARMACEUTICA,
Quanto ao grupo vinila e sistemas polivinii-
cos, eles esto presentes em varios farmacos que,
no raro, foram introduzidos a fim de obter novos
férmacos pela aplicagao do principio da vinilogia.
Por exemplo, alguns derivados da procaina com
atividade anestésica local semelhante foram pre-
parados pela aplicago daquele principio (Fig.
2.20).
A vinilogia tem sido aplicada também no sen-
tido inverso. Assim, a retirada do anel benzénico
da dulcina, que € edulcorante, resultou na etoxiu-
réia, substincia igualmente doce.
H H
Bato x enya
\_NH, DON
6
dutcion ctoxiréa
Introducao de centros opticamente ativos
Modificando-se a estereoquimica da mol
cula do farmaco, esta mudanga pode alterar, as
vezes drasticamente, sua atividade farmacolé-
gica. Por exemplo, dos quatro isémeros do clo-
ranfenicol, somente a forma D-(—
D-(—)-isoprenalina é 50 a 800 vezes mais ativa
como broncodilatadora que a L-(+)-isoprenalina;
© (—Hevarterenol é 70 vezes mais ativo como
broncodilatador do que o (++)-levarterenol; a
L-(+)-acetil-B-metilcolina € cerca de 200 vezes
mais afiva no intestino do que a L-(—)-acetil--
metilcolina; a (—)-hiosciamina € 15 a 20 vezes
mais ativa como midridtico que a (+)-
hiosciamina; a (+)-muscarina tem 700 vezes a
atividade muscarinica da (—)-muscarina; 0 dcido
L-(—)-ascérbico apresenta propriedades anties-
corbiiticas, ao passo que o Acido (+)-ascorbico
nao; 0s (~)-aminoacidos séo ou insipidos ou
amargos, mas 0s (+)-aminodcidos sio doces; a
(4)-cortisona ¢ ativa, mas a (—)-cortisona ¢ ina-
tiva.
Introdugao, retirada ou substituicdo de grupos
volumosos apolares
Este processo especial é usado principal-
mente para converter agonistas em antagonistas,
€ vice-versa. Observando-se a Fig. 2.21 pode-se
notar que a diferenca entre agonistas e antagonis-
tas é a presenca de grupos volumosos apolares
nos antagonistas.
Outro exemplo interessante encontra-se nas
penicilinas resistentes B-lactamase. Sabe-se que
as penicilinas perdem atividade quando se rompe
© ane] B-lactimico. Esta ruptura do anel pode
ocorrer pela aco catalitica da B-lactamase, anti-
gamente chamada penicilinase. Grupos volumo-
sos introduzidos na proximidade daquele anel im-
pedem por obstrugao estérica a aproximagao da
enzima, tornando as penicilinas assim formadas
resistentes a ela (Fig. 2.22).
Substituigdo isostérica
Grupos isostéricos € bioisostéricos s
tensivamente aplicados no planejamento de
firmacos, nfo apenas na modificagao molecular
de medicamentos conhecidos. mas também no
planejamento racional de antimetabdlitos.
Em 1919, Langmuir definiu isdsteros como
sendo compostos out grupos de atomos que tém 9
mesmo niimero e disposigo de elétrotis. Pot
exemplo, Nz € CO, N:O € CO», Ns € NCO~. Os
isdsteros caracterizam-se por propriedades fisi-
as semelhantes.
Ao introduzir a sua lei relativa ao desloca-
mento de hidreto, em 1925, Grimm ampliou 0
conceito de isosterismo. A adigdo de um atomo de
hidrogénio com o seu elétron solitario a outro
tomo resulta no que se convencionou chamar
pseudo-dtomo”. Algumas das propriedades fi-
sicas deste pseudo-dtomo sao anélogas as do
tomo que apresenta um elétron mais do que
aquele do qual 0 pscudo-atomo proveio.
Mais tarde, Erlenmeyer redefiniu isdsteros
como sendo ““étomos, fons ou moléculas em que
as camadas periféricas de elétrons podem ser con-
sideradas idénticas” (Tabela 2.5).
Atualmente, consideram-se como isésteros
também os grupos que possuem configuracées
estéricas ¢ eletronicas semelhantes, a despeito do
ntimero de elétrons compreendidos. E 0 caso dos
seguintes grupos:
carboxilato, COO—, sulfamido, —SO,NR—;
ceténico, —CO—, e sulfénico, —SO.—;
cloro, —Cl, e trifluormetila, —CF;.
Por exemplo, a estrutura geral dos anti-
histaminicos é a seguinte:
(0 ex-
eee
R—X—CH,— CH, Een
em que X pode ser qualquer dos grupos isésteros,
a saber, O, —NH ou —CHs. Outro exemplo é 0
dos agentes anticolinérgicos, cuja formula geral é
amesma acima, mas X pode ser um dos seguintes
grupos: —COO—, —CONH—, —COs—.
Devido A grande aplicagéo do conceito de
isosterismo em planejar firmacos, Friedman in- DESENVOLVIMENTO DE FARMACOS 6
Tabela 2.5 Tabela expandida de isdsteros
Deslocamento de hidreto de Grimm.
Touldeelé 6 7 8 9 1 It
trons G@INE \OmgR Ne —Nat
CH NH OH FH
CH, NH, OH. FH*
CH, NH, OH
CH. NH
Atomos e grupos de étomos com o mesmo nimero de
elétrons periféricos
Elstronspenfé- 4 «5 67].
ricos: NeoP S$ a CH
Po As) Se) Br Br
Speeesh) = Te Te TEE
As = PH SH ‘SH,
see PH, (iPr)
troduziu o termo bioisésteros para significar
“‘compostos que preenchem a mais ampla defini
cdo de isdsteros e tm o mesmo tipo de atividade
biolégica’*, mesmo que antagonica.
No sentido mais amplo, portanto. 0 termo.
isdsteros pode set aplicado a grupos que apresen-
tam meramente semethanca nas camadas eletr
nicas externas ou, mais restritamente, a grupos
com localizacao semelhante de regides de densi-
dade eletronica alta ou baixa em moléculas de
tamanho ¢ formato semelhantes, De acordo com
este critério ha, no minimo, dois tipos de iséste-
ros:
Fig. 2.20 Derivados da procaina obtidos pela aplicacio
do prineipio da vinilogia
L)-» ee
1. [sdsteros cléssicos — aqueles abrangidos
pela definicdo de Erlenmeyer, vale dizer, os re-
presentados na lei de deslocamento de hidreto, os
elementos de cada um dos grupos da classificagao
periddica e equivalentes anelares como —S— e
—CH=CH— (Tabela 2.6);
. [sdsteros n&o-classicos — os que, substi-
tufdos numa determinada molécula, dao origem a
um composto com disposi¢ao estérica e configu-
ragio eletrénica semelhantes as do composto ma-
triz; exemplos de pares desses is6steros so: He
F, —CO— e —SO;-, —SO,NH, e
—PO(OH)NH, (Tabela 2.7)
Ainda que nao seja possivel o isosterismo
puro, os principios do isosterismo e bioisoste-
rismo so muito empregados para modificar a es-
trutura de compostos biologicamente ativos. Me-
diante essa substituigdo obtém-se nao s6 produtos
de acao idéntica a dos compostos que serviram de
modelo, mas também antagonistas. Podem ser
citados varios exemplos de equivalentes de pro-
dutos naturais, parametabélitos. paravitaminas,
para-horménios e miméticos, bem como seus an-
tagonistas especificos, antimetabdlitos, antivita-
minas, anti-horménios e liticos, obtidos
aplicando-se © conceito de isosterismo (Fig.
2.23).
Ultimamente, esta sendo estudada a possibi
lidade de substituir o C por Siem alguns farma-
cos. Os resultados foram promissores em muitos
casos, como nos derivados de colina, barbitiri-
H.-Y
X= NH; AGONISTAS
ae Ores
| a
ter
HO x
NH
HoxXC))< 0
‘OH Lori
OH
‘
fe ‘<
Dopaminérgicos
Ss Q
Ho.
NH a I—
HO da
ca
ee clorpromazina
©
By ya °
G ©
bistamina
Alien
wring
e
4-metiistamina cimetidina Rey
Serotoninérsicas
He Histaminérgicos
NH,
Ho.
SY
H Fig. 2.21 A introducao de
grupos volumosos pode
serotonina converter agonistas em an-
einer tagonistas DESENVOLVIMENTO DE FARMACOS 6
Tabela 2.6 Isdsteros clissicos
Atomos Equivalentes
Monovalentes Bivalentes Trivalentes tetrassubstituidos. anelares
F, OH, NH, CH ==
Cl, SH, PH: —s-
Br aa
I Te
Tabela 2.7 Isdsteros nao.
—co— —COOH —SO,NH; H Estruturas ° oH
anclares 1
ot:
—so— SO,H —PO(OH)NHs F Estruturas ° NH,
‘abertas I
—C0-
cos, penicilina, cloranfenicol, meprobamato ¢ in-
seticidas (Fig. 2.24).
Mudanca de posicao ou orientacdo de certos
grupos
A posigao de certos grupos é s vezes essen-
cial para uma dada atividade biolégica. Por exem-
plo, dos trés ismeros do Acido hidroxibenzdico
somente 0 o-hidroxi € ativo, porque pode formar
ponte de hidrogénio intramolecular e, deste
modo, agir como quelante (Fig. 2.25).
Outro exemplo ocorre nos monoclorofendis.
Eles tém propriedades anti-sépticas diferentes: 0
p-clorofenol é o mais ativo, em conseqiiéncia da
posi¢do do tomo de cloro que, por estar adequa-
damente situado, pode exercer seu efeito indutivo
H
RAY S\ CHs
4
deel 2G,
E H
oO
CH;
O-CHs CH, cH, CH, gue
ie ° °
R
N, N.
Wa O
‘O—CH; os
° ©
eicina exacting cloxsitina Aiciosaiina safciina
Fig. 2.22 Penicilinas resistentes & beta-lactamase obt
das pela anexagao de grupo volumoso nas proximid:
des do local de acao da enzima. ~
Ne
mo
= Oo H
is O)- $ eo 4
a oO
ccartutamida
ricotinamida
Fig. 2.23 Exemplos de isosteros.
negativo no sentido de realgar a acidez do fenol
(Fig, 2.26).
Introdugao de grupamentos alquilantes
Quando adequadamente situados, estes gru-
pos podem conferir ago prolongada aos férmacos
io SZ
a
slatbarbitiicos|
(hipnica)
{i}
or
aN
isdstero trimetisilico
1 colina (ipotenson)
Fig. 2.24 Exemplos de férmacos em que 0 carbono foi
substituldo pelo isdstero silicio.
devido 8 formagio de ligacdo covalente com um
grupamento apropriado no local de agio (DNA
ou enzima, por exemplo). Eles saio empregados
Fig. 2.25 Aco quelante do icido salicil
réncia da posi¢ao adequada dos seus grupos funcionais.
QUIMICA FARMACEUTICA
Of AT
proceinamida
tolbutamide
ais ©
© {
SY NM
pirainanida
especialmente em alguns agentes antineoplasicos
Recentemente, foram introduzidos em determi
nados agentes farmacodindmicos. Estes grupos
sio indicados na Tabela 2.8. Formam um fon car-
bénio, que pode sofrer ataque nucleofilico por
parte de tidis, aminas, fosfatos e écidos carboxili-
cos (Fig. 2.27).
Modificacdes no sentido de inibir ou promover
estados eletrénicos diversos
Determinados grupos quimicos produzem
dois efeitos eletrénicos importantes: indutivos e
conjugativos. Estes efeitos podem alterar profun-
damenteas propriedades fisicas e quimicas e. ipso
facto. a atividade biol6gica.
Os efeitos indutivos (ou eletrostaticos) resul-
tam de migrag6es eletrénicas ao longo de ligacbes
simples, em virtude da atragao exercida por de-
terminados grupos, em razao de sua eletronegati-
idade. Assim, os grupos que atracm elétrons
mais fortemente que o hidrogénio exercem efeitos
indutivos negativos (—I), ao passo que aqueles
ofHe ok
Sci
cl
a
omuisativo menos avo o menosatvo
Fig. 2.26 Monoclorofendis. DESENVOLVIMENTO DE FARMACOS oa
Tabela 2.8 Grupos alquilantes usados em farmacos, principalmente antineoplasicos
9
re ll i H,C—CH—cl s
Slee RS—F R—C—CH:—Cl meg aR
eg | ‘
H.C—CH.—cI
°
HEH
Nee
‘cH CH.—cl
e a
— § —cu.—CH,
———+
0 —so.—cH, ——eR—CH, + CH,SO,0
es —— > ace én,
es
SR’ — > recuse + ¥
Tl
HANK’ ——e» — RLCH,NHR'+ HX
Arion
R—CH.—x +
OPO,HR' ——e
°
R—CH.OPO,HR’ + X
Fosfato
e
OocR’) —> RXCH,OOCR’ +X
Acido
que os atraem menos intensamente que o hidro-
génio manifestam efeitos indutivos positivos
(+D. Os grupos que exercem efeito —I so cha-
mados aceptores de elétrons; os que manifestam
efeito +1, doadores de elétrons.
Os seguintes grupos ou dtomos apresentam
efeito —I: —NH,. —NH.R. —NHR:, —NR;.
—NO2, —CN, —COOH, —COOR, —CHO,
—COR, —F, —Cl, —Br, —OH, —OR. —SH.
grupos que exercem efeito +1 so: —CHs.
—CH2R, —CHR,, —CR; e—COO—.
De acordo com a intensidade dos efeitos in-
dutivos, € possivel dispor certos grupos ou dto-
‘mos em ordem decrescente de efeito -I ou em
ordem crescente do efeito +1
F>CI>Br>1>OCH.>C,Hs efeito -1
Me ©}
ikea
ono
4
onpeo
ot
‘S-cloro-2.4-dissalfamolialanina
a N.
A 7
Ne NH
HENZ ORF O80 0)
o
L
lorotazida (1957)
af zm
propiliuracl (1985)
H
cl N.
a JOK,. hn
HN" S0™ 0” *
us
oe eS) wee
tlamazol (1549)
H
N.
a
°. H
Sa sc’
H.N7 *0 0%” So
clclopentaids (196)
Fig. 2.29 A exploracio dos efeitos co-
laterais das sulfas resultou em antibac-
tetianos, antilepréticos, antimalaricos,
diuréticos, antitiredideos, hipoglice-
‘miantes © medicamentos para o trata-
‘mento da gota. 70 QUIMICA FARMACEUTICA
A observagao de que o anti-histaminico pro-
metazina produz efeitos sedativos centrais suge-
riu a modificagao molecular deste farmaco vi-
sando a realgar aquela propriedade. Isto deu ori-
gem clorpromazina e a outros agentes antipsie-
ticos fenotiazinicos (Fig, 2.8).
Em conseqiiéncia da variacao estrutural dos
esterdides com o objetivo de explorar os seus
efeitos colaterais, foram introduzidos novos far-
macos dotados de atividades antiinflamatérias,
anticoncepcionais, anabélicas, estrogénicas ¢
progestagénicas.
O exemplo clissico, todavia, é 0 caso das
sulfas. Modificando a estrutura das sulfas que
manifestaram outra atividade além da antibacte-
riana da primeira sulfa, nasceram muitos novos
farmacos: antibacterianos (sulfas), hansenostiti-
cos (sulfonas), diuréticos (tiazidas), antidiabéti-
cos (sulfoniluréias), antimalaricos (proguanila),
antitiredideos (tiamazol) e agentes para o trata
mento da gota (probenecida) (Fig. 2.29),
4. ENSAIO DE PRODUTOS INTERMEDIARIOS
Devido a sua semelhanga estrutural com os
produtos finais de uma sintese planejada de novos
farmacos potenciais, € aconselhavel ensaiar os
Produtos intermediditios. Seguindo-se este mé-
todo, foram descobertos varios farmacos.
Por exemplo, verificou-se que, dos compos-
tos usados ou obtidos na sintese de tiossemicar~
bazonas potencialmente tuberculostiticas, um in-
termediairio era mais ativo que o produto final.
Isto resultou na sua introdugao na clinica sob 0
nome de isoniazida, agora extensivamente util
zada como tuberculostitico (Fig. 2.30).
‘5. ANALOGOS, PRO-FARMACOS F LATENCIAGAO
DE FARMACOS
Aniilogos e pré-férmacos sio compostos es-
truturalmente semelhantes a um frmaco prot
tipo. As propriedades biol6gicas destes compos-
tos sao, porém, diferentes das do farmaco prot
tipo no que diz respeito a certos aspectos, tais
como poténcia, espectro de acao, indice terapéu-
tico e biodisponibilidade.
O Farmaco andlogo nao raro diverge estrutu-
ralmente do férmaco prototipo apenas por um
tomo ou grupo de dtomos, geralmente isdsteros
daqueles presentes no farmaco matriz. Con-
quanto seja quimicamente aparentado ao farmaco
Protétipo, o andlogo deve a sua atividade farma-
col6gica a caracteristicas proprias, que Ihe sao
intrinsecas, e nao ao farmaco de que deriva. As-
sim, por exemplo, a ampicilina é andloga da ben-
zilpenicilina; 0 sulindaco é anilogo da indometa-
cina; a triflupromazina é andloga da clorproma-
zina.
O pré-farmaco, por sua vez, € derivado de
férmaco conhecido e provado, derivado este que,
em razio de suas propriedades fisico-quimicas
methoradas, aumenta a Biodisponibilidade do re-
ferido férmaco e que, mediante processo enzima-
tico ou quimico, € transformado no farmaco pri-
mitivo, antes de atingir 0 seu local de acao ou no
local de agao. Exemplos de pré-farmacos: (a)
triacetina, obtida por tratamento do dcido acético
com glicerol; (b) metenamina, sintetizada a partir
do formol e da aménia. Ambos estes compostos
liberam os farmacos, dcido acético e formol, res-
pectivamente, no local de agao, em conseqiiéncia
de ataque enzimatico, no primeiro caso, e de pro-
cesso quimico, no segundo.
Os pré-farmacos sao também chamados de-
rivados reversiveis ou bio-reversiveis de farma-
cos. Ao processo de obtengao de pré-farmacos —
hoje muito usado — dé-se 0 nome de tatenciaeaa
‘(Gefarmacas. Consiste essencialmente em conver-
ter, mediante modificagao quimica, um composto
biologicamente ativo em forma de transporte ina-
tiva que, apos ataque enzimatico ou quimico,
bertard 0 férmaco ative. —
Entre diversos outros meios de preparar
pr6-farmacos, usam-se os seguintes: (a) formacao
de ésteres, hemi-ésteres, ésteres carbonato, és-
teres nitrato, ésteres alifitico-aromaticos, ami-
das, acidos hidroxamicos, carbamatos (uretanas),
iminas (bases de Schiff), bases de Mannich e
enaminas do firmaco matriz; (b) introducao das
func6es azcica, glicosidica, peptidica e etérica no
férmaco matriz; (c) preparacdo de polimeros,
sais, complexos, fosfamidas, acetais, hen
acetais e cetais do farmaco matriz. Exemplos da
aplicagao de alguns destes meios esto expostos
na Tabela 2.9.
Varios férmacos apresentam grupos modifi-
cdveis por reagGes quimicas, produzindo grupos
reversiveis. Estes tiltimos grupos, por processos
Ss
O— 0
isonicotinaldeido
viossemicarbazona
{sonicotii-hdrazina
(isoniazid)
‘de meta
Fig. 2.30 Obtencao da isoniazida, produto inter-
medidrio de sintese. DESENVOLVIMENTO DE FARMACOS n
enzimaticos ou ndo-enzimédticos, regeneram os
grupos presentes nos farmacos matrizes. Farma-
cos com tais grupos podem, pois, ser facilmente
convertidos em pré-farmacos. Uma lista destes
grupos reversiveis encontra-se na Tabela 2.10.
O emprego de pré-farmacos ou latenciacao
de férmacos visa a modificar varias propriedades
farmacéuticas € biolégicas dos farmacos matri-
zes. Entre 0s seus objetivos, sobressaem os se-
guintes:
1. Alteragdo da farmacocinética do fétmaco
in vivo a fim de melhorar a sua absorgao, distri-
buigéo, metabolismo e excrecio;
2. Melhoria da biodisponibilidade;
3. Aumento da estabilidade do produto final;
4. Auxilio A formulagao farmacéutica;
5. Diminuigao da toxicidade e dos efeitos
colaterais.
Asvezes, com 0 pr6-farmaco se obtém varios
dos objetivos citados. Por exemplo, a dipiveftina
(ig. 2.31), pré-farmaco da epinefrina usado no
glaucoma, apresentaas seguintes vantagens sobre
ofarmaco matriz: maior duragao de acdo, melhor
disponibilidade, poténcia mais alta, menores efei-
tos adversos e maior estabilidade.
a. Alteracao da farmacocinética
Varios farmacos foram transformados em
pré-farmacos com o fim de alterar a sua farmaco-
cinética. Entre cles sobressaem os antibidticos,
como penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas,
lincomicina e eritromicina, que foram modifica-
dos para melhorar a absorcao oral.
Nao raro 0 objetivo de alterar a farmacociné-
tica visa a prolongar a agao dos férmacos: outras
vezes, deseja-se abreviar a sua acdo.
Prolongamento de agao
Os meios-utilizados para prolongar a acdo
dos farmacos sao, entre outros. os seguintes:
1. Esterificagao ou amidificagao: exemplo:
por acetilacdo da dapsona obteve-se a acedap-
sona, farmaco de agao prolongada. Outros exem-
plos so os varios ésteres (estearato, laurato,
palmitato, propionato, valerato etc.) de horm6-
nios esterdides (estradiol, testosterona) e seus de-
rivados (nandrolona, prednisolona). Para aumen-
tar 0 tempo de aco da flufenazina foram prepara-
dos os seus ésteres decanoato e enantato, usados
na forma de injecao e dotados de agao prolongada,
podendo ser aplicados uma vez cada quinze dias e
no diariamente, como no caso do férmaco ma-
trig:
2. Formacéo de complexos, tal como
o}
Fig. 2.31 Estrutura da dipivefrina.
insulina-zinco-protamina, que pode liberar a insu-
lina paulatinamente. Exemplo recente é 0 Dapo-
lar, complexo de dois antimaléricos conhecido:
acedapsona e embonato de cicloguanila (Fig.
2.32);
3. Formacio de sal; exemplo: a injecdo de
embonato de cicloguanila manifestou atividade
profilatica de até seis meses; outros embonatos de
aco prolongada sao os de diidroestreptomicina,
fendimetrazina ¢ imipramina.
4, Formacdo de polimero; exemplos: (a) ami:
nossalicilato polivinilico, tuberculostatico que é
mais lentamente eliminado do que 0 monémero
Acido aminossalicilico; (b) polinoxilina, polimero
deuréia com formaldefdo, eficaz no tratamento de
dermatite urindria e infecgdes nasais, gragas &
liberagao lenta do formaldeido (Fig. 2.33).
£0104,
scedapsona
220
HN
JEN.
oO
cooH
Oa
CH,
Oe
COOH
embonato de ccloguanila
Fig. 2.32 Formula do Dapolar, complexo de dois anti-
mal Tabela 2.9 Exemplos de pré-férmacos
Fungo quimica Formula gera Exemplo
Ester decanoato de nandrolona
ou’
Hemi-éster R-0-EicH),cooH hemi-sucinito de predaisolona
Ester carbonato R-O-—C=0 carbonato de timol
Ester nitrato R—O—NO: tetranitrato de pentaeritritla
Eter R—O-R’ fMuobenzoquina
ciclofosfamida
Fosfamida
Accal acetofenida de algestona
Hemi-acetal ciclocumarot
etal
Acido hidroximico ibuproxam
Amida salcilamida
Carbamato carbamato de mefenesina
Imina R-N=C_R’ verazida
H
H
Base de Mannich R-N—CH-R’ roltetracictna
Enamina R—CH=CH—NH—R’
Azo fenazopirgina
Giicésido lanatésido
aon!
Peptideo NS i
en »
RNY Nc SR DESENVOLVIMENTO DE FARMACOS B
Tabela 2.10 Grupos reversiveis usados para obtencao de pré-férmacos
Grupo modificével no Grupo Grupo modificdvel no Grupo
reversivel farmaco matriz reversivel
—CX(OR), —on a
em que X= =cx(o-c-, (0n-cz,
t emqueX=R, ArH (-0)—CX!X?
em que X Ar, H =—C=C—OR —OR
emque X=R, Ar, H —C=C—NR.R emqueX=R, AnH —O-C=C—
em que X —cHOO-C—2) = 0-6 exe
I
8
—0-Cc—0-c-z
em que X 4 i
CO emaque X= ~¢—0x —0-Si-R,
01-c=0
COM emqueX—R, Ar —C-Sx (-01-P=o
$ Co.
em que X R —C—NX'X? (—O),—S0,
f ee
—C—NHNH; o
i NHK emae =n Nx Eon
—C-NHOH °
é em que X—=R —
Você também pode gostar
- Hipnóticos e SedativosDocumento3 páginasHipnóticos e SedativosDenny Vitor Barbosa Ramos100% (1)
- Pratica de Ensino de BiologiaDocumento160 páginasPratica de Ensino de BiologiaDenny Vitor Barbosa Ramos100% (1)
- Guia Didático Da Vigilância SanitáriaDocumento110 páginasGuia Didático Da Vigilância SanitáriaGabrielle FerreiraAinda não há avaliações
- Lei #11.741, de 16 de Julho de 2008.Documento3 páginasLei #11.741, de 16 de Julho de 2008.Denny Vitor Barbosa RamosAinda não há avaliações
- 6.potenciais de Membrana e Transmissao NervosaDocumento30 páginas6.potenciais de Membrana e Transmissao NervosaDenny Vitor Barbosa RamosAinda não há avaliações
- Parâmetros Físicos Da ÁguaDocumento16 páginasParâmetros Físicos Da ÁguaDenny Vitor Barbosa RamosAinda não há avaliações
- Fasc - Culo 10 - Oxig - Nio Dissolvido e Mat - Ria Org - NicaDocumento38 páginasFasc - Culo 10 - Oxig - Nio Dissolvido e Mat - Ria Org - NicaUEPBUFCGAinda não há avaliações
- Espectroscopia de Massa PG 2007 2Documento59 páginasEspectroscopia de Massa PG 2007 2Denny Vitor Barbosa RamosAinda não há avaliações
- Modelo de PGRSDocumento15 páginasModelo de PGRSDenny Vitor Barbosa RamosAinda não há avaliações
