ibidores da intese da arede Celular RESUMO ins antimicrobianos interferem seletivamente na sintese da parede celular leriana — uma estrutura que as células dos mamiferos nao possuem. A fe celular é um polimero denominado peptideoglicano que consiste em des de glicano unidas umas s outras por ligagdes peptidicas cruzadas. ‘serem eficazes a0 maximo, os inibidores da sintese da parede celular pre- ‘que os microrganismos estejam proliferando ativamente; eles tém pouco nenhum efeito em bactérias que nao esto crescendo e se dividindo. Os bros mais importantes do grupo so os antibiéticos p-lactamicos (denomi- fos de acordo com o anel B-lactémico que é essencial para sua atividade) e vancomicina. A Figura 31.1 mostra a classificagao dos farmacos que afetam a iese da parede celular. PENICILINAS penicliinas esto entre os antibisticos mais amplamente eficazes e também menos t6xicos conhecidos, mas o aumento da resisténcia tem limitado seu prego. Os membros dessa familia diferem entre si no substituinte Ri ligado ao ido 6-aminopenicilanico (Figura 31.2). A natureza dessa cadeia lateral afeta 0 'ectro antimicrobiano, a estabilidade no suco gastrico € a suscetibilidade as mas bacterianas (f-lactamases). Mecanismo de aco ‘As peniciinas interferem na titima. etapa da sintese da parede bacteriana (transpeptidagao ou ligagées cruzadas’), resutando em exposigao da mem- brana osmoticamente menos estdvel. A lise celular pode, entdo, ocorrer, seja pela pressao osmotica, seja pela ativacao de autolisinas. Sao, portanto, férmacos bactericidas. O sucesso de a penicilina causar morte celular esta relacionado com o tamanho do antibidtico, a carga e a hidrofobicidade. AS peniclinas $6 sao eficazes contra microrganismos em crescimento rapido [Ver Merebiolgia lsirad, Armed Editors, para uma discusséo sobre a sintese da parede celular bacteriana354 Richard D. Howland & Mary J. Mycek INIBIDORES DA SINTESE DA PAREDE CELULAR INIBIDORES DA B-LACTAMASE |. Acide elavulénico L supsctam L Tazobactam a I I n 1 Se Ee Geen mez — ——— Ampicilina aac = an ao rome = — ees ay Piperacilina = Figura 31.1 Resumo dos antimicrobianos que afetam a sintese da parede celular. peptidase que protege o imipeném da degradagéo. * A cilastatina nao um antibiético, mas um ini que sintetizam a parede celular de peptideoglicano. Conseqier elas so inativas contra microrganismos sem essa estrutura, oo Aaunaiomian bactérias, protozodrios, fungos e virus. ina 9 estabiidede hicrlse 1. Proteinas ligadoras de penicilit 1a. As penicilinas inativam Sfanoecpecre proteinas na membrana celular da bacteria. Essas proteinas aibecenano. ; do peniclinas (PLPs) so enzimas bacterianas envolvidas na da parede celular e na manutengao das caracteristicas morie das bactérias. A exposigdo a esses antibidticos pode, port ‘Anel Brlactmico 86 evitar a sintese da parede celular, mas também levar a a morfoldgicas ou lise das bactérias suscetiveis. O ntimero de PL com 0 tipo de microrganismo. Alteragdes em algumas dessas las-alvo faz surgir os microrganismos resistentes @ penicilina. (I Staphylococcus aureus meticiina-resistente parece originado d essa alteracéo.) 2. Inibigdo da transpeptidase. Algumas PLPs catalisam a for ligagdes cruzadas entre as cadeias de peptideoglicanos (Fig ‘As penicilinas inibem essa reagdo catalisada pela transpep inibindo, assim, a formagao das ligagSes cruzadas essenciais integridade da parede celular. Como resultado do bloqueio de da parede celular, 0 nucleotideo de estacionamento (anterio denominado “peptideo de parada"), UDP-acetilmuramil-L-Ala-D Lys-D-Ala-D-Ala, acumula, Local de hidrétse pela penictinase bacteriana ou por ldo. Figura 31.2 3. Produgdo de autolisinas. Varias bactérias, particularmente = Aspectos estruturais dos antibidticos gram-positivos, produzem enzimas degradativas (autolisi Brlactamicos. participam da remodelagem normal da parede celular bacterFarmacologia lustrada 355 presenca de penicilina, a ago degradativa das autolisinas ocorre na auséncia de sintese da parede celular. (Nota: © mecanismo autolitico ‘A cadeia lateral PEP ote igagio exato ndo é conhecido, mas pode ser devido & desinibicao das autolisi- Cruzada na etapa fina da sintose nas.) Assim, 0 efeito antibacteriano de uma penicilina 6 0 resultado da Ce eee inibi¢do da sintese da parede celular ¢ da destruicéo da parede celular existente pelas autolisinas. Espectro antibacteriano © espectro antibacteriano das vérias penicilinas é determinado, em parte, pela sua capacidade de atravessar a parede celular de peptideoglicano da bactéria para alcangar as PLPs no espaco periplasmatico. Fatores que determinam a suscetibiidade das PLPs a esses antibiéticos incluem tama- ho, carga e hidrofobicidade do antibidtico B-lactamico em particular. Em geral, os microrganismos gram-positivos tém paredes celulares que séo facilmente atravessadas pelas penicilinas e, por isso, na auséncia de resis- téncia so suscetiveis a esses férmacos. Os microrganismos gram-negati- vos tém uma membrana lipopolissacaridea envolvendo a parede celular & que atua como barreira contra as penicilinas hidrossoliveis. Contudo, as bactérias gram-negativas tém proteinas inseridas na camada lipopolissa- Paring ose saainananes caridea que atua como canais cheios de égua (denominados porinas) que gram-positivas, NAM = écido Permitem a passagem transmembrana. (Nota: Pseudomonas aeruginosa N-acetiimuramico; NAG ‘no tem porinas, tornando esses microrganismos intrinsecamente resisten- acetilglicosamina; PEP = peptideo de tes a varios antimicrobianos.) ligagdes cruzadas. Figura 31.3 1. Penicilinas naturais. Essas penicilinas, que incluem as listadas como antiestafilocécicas, sao obtidas de fermentacdes do fungo Penicitlium chrysogenum. Outras penicilinas, como a ampicilina, so denominadas semi-sintéticas, porque 0 grupo R diferente ¢ fixado quimicamente ao nucleo dcido 6-aminopenicilanico obtido dos caldos de fermentacao do Baclos gram (+) re foe Streptococcus pneumoniae é a principal causa de pneumonia. bcteriana em todas as falxas otirias. (Cocos gram () A Infacedo ocorre com treqisneia fm instalagées institucionais onde hi doentes por outras causas. ‘Aresisténcia a benzitpenictina ‘gumentou muito no mundo intlro ‘devido a mutago em uma ou mais broteinas ligadoras de penicilina GONORREIA Botenas gad SiFILIS = © Doonga venérea contagiosa que | | @ Gotas de nlesto de prata nos olnes previnem progressivamento seta 8 oftalmia gonocdeica em reesmnescios. |} © Copss produtoras de penicinases sio ‘ratadas com certriaxona com reforgo de espectinomicina. © Um dnico tratamento com benziipeniciinaé curativo para ‘sili primsria 6 socundarie, Nao fot rogistrada resistencia a antibistices. 31.4 cagdes terapéuticas tipicas da benzilpenicilina (penicilina G).356 Richard D. Howland & Mary J. Myosk ‘A. Espectro antimicrobiano da ampicilina 2 B. Espectro antimicroblano da carbenicilina, ticarcilina © piperacilina 3. Figura 31.5, Aplicagdes terapauticas tipicas da ampioilina (A) e das penicilinas antipseudomonas (B). 4 5. fungo. A benzilpenicilina (penicilina G) & o tratamento basico d= g0es causadas por inlimeros cocos gram-positivos @ gram- bacilos gram-positivos e espiroquetas (Figura 31.4). A benzilp 6 suscetivel & inativagao pelas B-lactamases (penicilinases). A ‘metilpenicilina (penicilina V) tem espectro similar a0 da benzilp mas nao é usada no tratamento de bacteremias devido & ‘centragao bactericida minima maior (a menor quantidade de necessaria para eliminar a infecogo, ver p. 343). A fenoximetilp 6 mais dcido-estavel que a benzilpenicilina. Com frequéncia, € gada no tratamento de infecgdes orais, nas quais é eficaz contra: microrganismos anaerdbioos. Penicilinas antiestafilocécicas. Meticilina, nafcilina, oxacilina, cilina e dicloxacilina sao pericilinas penicilinase-resistentes. Se restrito ao tratamento de infecgdes causadas por estafllococos tores de penicilinase. (Nota: Devido a sua texicidade, a metic 6 usada, exceto para identificar cepas resistentes de S. aureus mente, uma fonte grave de infecodes nosocomiais (adquiridas & pital), os SARMs (Staphylococcus aureus resistentes a meticil suscetiveis & vancomicina e raramente & ciprofloxacino ou a rif Penicilinas de espectro estendido. Ampicilina e amoxicilina espectro antibacteriano similar ao da benziipenicilina, mas $3 eficazes contra bacilos gram-negativos. Por isso, sao referida penicilinas de espectro-estendido (Figura 31.5). A ampicilina maco de escolha contra 0 bacilo gram-positive Listeria monoc} ‘Também so ampiamente empregadas no tratamento de infecgs piratérias, e a amoxicilina é empregada profilaticamente por d para pacientes com valvulas cardiacas anormais que S80 Sub a extensa cirurgia oral. A resisténcia a esses antibidticos 6 all um problema clinico importante devido a inativagéo por per plasmideo-mediada. (Nota: Escherichia coli e Haemophilus so freqientemente resistentes.) A formulagao com inibidor 6 tamase, como dcido clavulénico ou sulbactam, protege @ a ‘ou ampicilina, respectivamente, da hidrdlise enzimética © at spectro antimicrobiano. Penicilinas antipseudomonas. Indanilcarbenicilina, ticarclling racilina s2o denominadas penicilinas antipseudomonas devi atividade contra Pseudomonas aeruginosa (Figura 31.58). & cilina € 0 mais potente desses antibidticos. Eles so eficazs varios bacilos gram-negativos, mas nao contra Klebsiella, por & sua penicilinase constitutiva. Formulagdes de ticarcilina ou pip com dcido clavulanico ou tazobactam, respectivamente, est ‘espectro antimicrobiano desses antibisticos para incluir mic mos produtores de penicilinase. A meziosilina (algumas ve: como uma peniciina acilureido) também é eficaz contra R. bem como um grande niimero de microrganismos gram-nk suscetivel a B-lactamase. (A Figura 31.6 resume a estat penicilinas @ dcido ou a agao da penicilinase.) Penicilinas e aminoglicosideos. Os efeitos antibacterianos: ‘08 antibidticos -lactamicos sao sinérgicos com os aminoglie Como os inibidores da sintese da parede celular bacterianaa permeabilidade das bactérias, esses férmacos podem facilitar a entrada de outros antibisticos (como os aminoglicosideos) que ordina- riamente nao tinham acesso aos alvos intracelulares. Isso pode resultar em atividade antimicrobiana aumentada. (Nota: Embora a associagao de peniclina com aminoglicosideo seja usada clinicamente, esses dois, tipos de farmacos nunca devem ser colocados no mesmo liquido de infusdo, porque, com 0 contato prolongado, os aminoglicosideos posi- tivamente cartegados formam um complexo inativo com as peniciinas carregadas negativamente.) isténcia corre resisténcia natural as penicilinas em microrganismos que néo ssuem parede celular de peptideoglicano (p. ex., micoplasmas) ou tem redes celulares que so impermedveis aos farmacos. A aquisigéo de isténcia as penicilinas por transferéncia de plasmideo tornou-se um pro- sma clinico importante, pois um microrganismo pode se tornar resistente varios antibiéticoos ao mesmo tempo devido @ aquisicao de um plasm ‘deo que codifica resisténcia a miltipos antibidticos. A multipicagao desse icrorganismo levard & disseminacdo aumentada dos genes de resisténcia. fendo resisténcia por plasmideo, a bactéria pode adquirir uma ou mais seguintes propriedades, tornando-a, assim, resistente aos antibidticos Blactmicos: 1. Atividade p-lactamase. Essa familia de enzimas hidrolisa a ligagéo amida ciclica do anel f-lactamico, o que resulta em perda da atividade bactericida (ver Figura 31.2). Elas sao a principal causa de resistén- Cia as penicilinas e so um problema crescente. As fulactamases sao constitutivas ou, mais comumente, so adquiridas pela transferéncia de plasmideos. Alguns dos antibidticos f-lactémicos sé maus subs- tratos para as f-lactamases e resistem & hidrlise, retendo, assim, sua atividade contra os microrganismos produtores de fi-lactamases. (Nota: Certos microrganismos podem ter B-lactamases associadas a cromossomos que séo induzidos pelos antibicticos f-lactamicos [p. ek, cefoxitinal.) Os microrganismos grampositivos secretam [-lactamases. exiracelularmente, enquanto as bactérias gram-negativas tém a enzima no espaco periplasmatico entre as membranas interna e externa. Diminuigao da permeabilidade ao antibiético. A diminuigo da pene- tragéo do antibistico através da membrana celular externa impede-o de alcancar as PLPs-alvo. A presenca de uma bomba de efluxo também pode diminuir a quantidade de farmaco dentro da célula. PLPs alteradas. A modificago das PLPs diminui a afinidade aos anti- biaticos f-lactamicos, exigindo concentragdes impossiveis de alcangar clinicamente para inibir 0 crescimento bacteriano. Esse mecanismo pode explicar os SAMRs, embora nao explique sua resisténcia a antibi- Gticos ndo-B-lactémicos, como a eritromicina, para a qual também so refratarios. Farmacocinética 1. Administracdo. A via de administragéo dos antibiéticos p-lactémicos 6 determinada pela estabilidade do férmaco ao suco géstrico e & gravi- dade da infecodo. Farmacologia tustrada__357 cido-estavel, permitindo administragao oral Benzilpenicilina (penicilina G) Fenoximetiipenieilina (penicilina V) Antlestafilocécicas Cloxacilina Pare Coe Pee Oxacilina Espectro estendio ‘Ampicitina [Amoxicilina + dcido clavulanico Cae Ticarcilina + acido clavulanico Ceeineete Panes Figura 31.6 Estabilidade das penicilinas ao acido ou a aco das penicllinases.358 Richard D. Howland & Mary J. Myoek ‘Nao penetra 0 SNO, 2 ‘menos que as meninges steam Inflamadas Administragao e destino da benzipenicilina Figura 31.8 ‘Aumento da penetragao da penicilina No liquido cerebrospinal (LCE) durante infiamagao. is de administragao. Ticaralina, carbenicilina, piperacilina assoclacdes ampicilina com sulbactam, ticarcilina com écido ‘nico @ piperacilina com tazobactam precisam ser admini por via IV ou IM. A fenoximetilpenicilina, a amoxicilina, a ai lina associada ao dcido clavulénico e a indanilcarbenicilina tratamento de infecgdes no trato urindrio) s6 so disponiveis. preparagées orais, Outros s4o eficazes por via oral, IV ou IM Figura 31.6) b. Formas de depésito. Benzilpeniciina procaina ¢ benzilp benzatina so administradas por via IM e servem como fori depésito, Séo absorvidas lentamente para a circulacdo e per ‘em niveis baixos durante longo tempo. Absorgiio. A maioria das penicilinas 6 incompletamente abs depois da administracdo oral @ alcanga.o intestino em quant suficiente para afetar a composigao da flora intestinal. Contudo, a xicilina 6 completamente absorvida, Conseqiientemente, nao 6 ut bidtico adequado para o tratamento de enterites devidas a Shi Salmonella, pois 08 niveis terapéuticos nao alcangam os microt ‘mos nas criptas intestinais. A absoreao de todas as penicilinas linase-resistentes é diminuida pela presenca de alimento no est pois 0 tempo de esvaziamento géstrico fica prolongado, e o far ‘destruido no ambiente écido. Portanto, elas precisam ser adminis entre 30 e 60 minutos antes da alimentagéo ou 2 a 3 horas Outras penicilinas s&0 menos afetadas pelo alimento. Distribuigdo. A distribuicao dos antibiéticos f-lactamicos pelo nismo 6 boa. Todas as penicilinas atravessam a barreira plac mas nenhuma mostrou-se teratogénica. Contudo, a penetrat certos locals, como ossos e LCE, é insuficiente para o tratam menos que esses locais estejam inflamados (Figuras 31.7 @ (Nota: Durante a fase aguda da infecc4o, as meninges inflamat mais permedveis as peniciinas, resultando em um aumento da entre @ quantidade de penicilina no SNC © a quantidade no Quando a infeogao ceder, a inflamacéo desaparece, e a barreira tabelece.) Os niveis na préstata so insuficientes para serem contra infecgdes. Biotransformagao. © metabolismo dos f-lactamicos pelo hos| ‘em geral, é insignificante, mas alguma biotransformagao da b cilina ocorre em pacientes com fungdo renal insuficiente. Excrego. A via primaria de excrecéio 6 por meio do sistema tor tubular Acido renal bem como por filtrago glomerular. com fung&o renal insuficiente precisam de ajuste no regime de Assim, a meia-vida (t ¥) da benziipenicilina aumenta do normal ‘@ uma hora) para 10 horas nos individuos com insuficiéncia probenecida inibe a secregao das penicilinas e, assim, pode al 0s niveis séricos. A nafcilina é eliminada primariamente através biliar. (Nota: Essa também é a via preferencial das acilurefdo per no caso de insuficiéncia renal.) As penicilinas também so ex: no lelte e na saliva.ges adversas penicilinas estao entre os férmacos mais seguros, @ os niveis san- ineos nao so monitorizados. Contudo, as seguintes reagdes adversas jem ocorrer (Figura 31.9). Hipersensibilidade. Esse ¢ 0 efeito adverso mais importante das peni- cilinas. © principal determinante antigénico da hipersensibilidade as Penicilinas & 0 metabélito, acido penicilsico, que reage com proteinas serve como hapteno para causar a reagéio imune. Aproximadamente 5% dos pacientes tém algum tipo de reaco, variando de urticdria maculopapular (a urticaria mais comum observada com a hipersensi- bilidade & ampicilina) a angioedema (inchago acentuado dos labios, da lingua ¢ da érea periorbital) e anafilaxia. Entre os pacientes com mononucleose que séio tratados com ampicilina, a incidéncia de urticé- ria maculopapular alcanga 100%. Reagdes alérgicas cruzadas ocorrem entre os antibisticos f-lactamicos. Diarréla. Esse eleito, que é causado pela ruptura no equilfbrio normal entre os microrganismos intestinais, é um problema comum. Ocorre em maior extensao com os férmacos que $40 incompletamente absorvidos e tém um espectro antibacteriano estendido. Como com outros antibié- ticos, pode ocorrer colite pseudomembranosa’ Nefrite. Todas as penicilinas, mas particularmente a meticilina, tem potencial de causar nefrite intersticial aguda. (Nota: A meticilina por isso nao esta mais disponivel) Neurotoxicidade. As penicilinas sao irritantes ao tecido nervoso e podem provocar convulsdes se injetadas intratecalmente ou se forem alcangados niveis sangiineos muito elevados. Os pacientes epilépticos correm risco particular. Toxicidade hematolégica. Diminuic&o da aglutinacdo pode ser obser- vada com as penicilinas antipseudomonas (carbenicilina e ticarcilina) ©, em certa extenséo, com benzilpenicilina. E uma preocupagao geral no tratamento de pacientes predispostos a hemorragias (p. ex., urémicos) ou 0s que recebem anticoagulantes. Toxicidade adicional inclul eosinofi- lia, Toxicidade catiénica, As penicilinas geralmente séo administradas como sais de sédio ou potassio. A toxicidade pode ser causada pela grande quantidade de sédio ou potassio que acompanha a penicilina. 0 ‘excesso de sédio pode resultar em hipopotassemia. Isso pode ser evi- tado pelo uso do antibiético mais potente, que permite diminuir a dose do férmaco @ dos cétions acompanhantes. CEFALOSPORINAS cefalosporinas sao antibidticos f-lactémicos muito relacionados estrutural @ jonalmente com as penicilinas. A maioria das cefalosporinas é produzida i-sinteticamente pelo acréscimo de cadeias laterais ao dcido 7-aminocefa- Vor Microbiologia Ivsrada, Artmed Ealtora, para uma discussao sobre a cote peoudomembranosa Farmacolocia lustrada core Figura 31.9 Resumo dos efeitos adversos da penicilina. 359360 Richard D. Howiand & Mary J. Mycek Cefalosporinas de 4# Geracao errr mirabil Cefalosporinas de 2! Geracao ‘Goons gram (+) ee Soren earn ee comers Protous mirabi 3? geracao es Escherichia cof eee ees Roamans ener ree Figura 31.10 Resumo das aplicagdes terapéuticas das cefalosporinas. losporainico. As cefalosporinas tém o mesmo mecanismo de agéo das B nas @ so atetadas pelos mesmos mecanismos de resisténcia. Contudo, a ser mais resistentes do que as penicilinas as f-lactamases. A Espectro antibacteriano As cefalosporinas sao classificadas em primeira, segunda, terce quarta geragao, com base principalmente no padréo de suscet bacteriana e resisténcia as Prlactamases (Figura 31.10). (Nota: As & Porinas so ineficazes contra SAMR, L. monocytogenes, Clostridium & @ enterococos.) 1, Primeira geracao. As cefalosporinas classificadas como de pr geragao atuam como substitutas da benzilpenicilina. Sao resi peniciinase estafilocécica e também apresentam atividade cor teus mirabilis, E. coli e Klebsiella pneumoniae (foi sugerido 0 PEck), 2. Segunda geragao. As cefalosporinas de segunda geracao apr maior atividade contra trés microrganismos gram-negativos ad H. influenzae, Enterobacter aerogenes € algumas espécies de ria, enquanto a atividade contra gram-positivos & mais fraca. ( excegées a essa generalizacdo sao as estruturalmente ral cefamicinas, cefoxitina e cefotetano, que tém pouca atividade H. influenzae. Sao, contudo, eficazes contra Bacteroides fragilis. cefaxitina sendo a mais potente.) 3. Terceira geragdo. Essas cefalosporinas assumiram um papel tante no tratamento das doencas infecciosas. Embora inferie ce‘alosporinas de primeira geracdo em relagao a atividade contra gram-positivos, as de terceira geragao tém atividade aumentada bacilos gram-negativos, incluindo os mencionados anteriormer come contra a maioria dos outros microrganismos entéricos ratia marcescens. Ceftriaxona ou cefotaxima se tornaram os de escolha no tratamento da meningite. A ceftaziaima tem a contra Pseudomonas aeruginosa. 4. Quarta geracio. Cefepima ¢ classificada como cefalosporina de: geracao e deve ser administrada por via parenteral. A cefepir senta amplo espectro antibacteriano, sendo ativa contra esirep @ estafilococos (mas 86 05 que sao suscetiveis a meticiina). A também 6 eficaz contra microrganismos gram-negalivos aerg como enterobacter, E. coll, K. pneumoniae, P mirabilis e P ae1 Resisténcia Os mecanismos de resisténcia bacterlana as cefalosporinas so mente os mesmos deseritos para as penicilinas. (Nota: Embora nae! suscetiveis a hidrélise pelas penicilinases estafilocécicas, as cefalos podem ser suscetiveis a f-lactamases de espectro estendido.) Farmacocinética 1. Administragao. Todas as cefalosporinas precisam ser admins por via IV ou IM (Figura 31.11) devido & sua escassa absorg com as excegdes apresentadas na Figura 31.12.Distribuigao. Todas as cefalosporinas distribuem-se muito bem nos liquidos corporais. Contudo, niveis terapéuticos adequados no LCE, independentemente de inflamagao, 86 sao aleangados com as cefa- losporinas de terceira gerago. Por exemplo, ceftriaxona ou cefotaxima 840 eficazes no tratamento da meningite neonatal e da infancia cau- sada por H. influenzae. Cefazolina tem aplicacao na profilaxia antes das cirurgias devido a sua meia-vida e sua atividade contra S. aureus, produtor de penicilinase. Sua capacidade de penetrar os ossos é espe- cialmente util nas cirurgias ortopédicas. Todas as celalosporinas atra- vvessam a placenta. Destino. A biotransformagao das cefalosporinas pelo hospedeiro nao 6 clinicamente importante. A eliminagéo ocorre por meio de secregaio tubular e/ou filtragao glomerular (ver Figura 31.11). Portanto, as doses precisam ser ajustadas no caso de insuficiéncia renal grave para evitar © actimulo @ a toxicidade. A cefoperazona e a ceffriaxona sao excreta- das através da bile pelas fezes e, portanto, s&o empregadas com frequ- ncia em pacientes com insuficiéncia renal tos adversos cetalosporinas produzem iniimeros efeitos adversos, alguns dos quais proprios de cefalosporinas individuais, Manifestagées alérgicas. Pacientes que apresentaram resposta anafi- latica a penicilinas néo devem receber cefalosporina. As cefalosporinas devem ser evitadas ou usadas com cautela em individuos que so alérgicos as penicilinas (cerca de 5 a 15% apresentam sensibilidade ‘ruzada). Em contraste, a incidéncia de reagdes alérgicas as cetalospo- rinas é de 1 a 2% em pacientes sem historia de alergia as penicilinas, Efeito tipo dissulfiram. Quando cefamandol, cefotetano ou cefope- razona sao ingeridas com alcool ou medicamentos contendo alcool, observa-se um efeito tipo dissulliram (ver p. 111-112). Isso ocorre por- que essas cefalosporinas bloqueiam a segunda etapa da oxidag4o do lcool, resultando no actimulo de acetaldeido®. A toxicidade 6 devida & presenca do grupo metitiotetrazol (MTT), Sangramento. O sangramento também esté associado as cefalospo- rinas que contém 0 grupo MTT devido aos efeitos antivitamina K (ver Figura 31.12). A administragéo da vitamina K corrige o problema OUTROS ANTIBIOTICOS B-LACTAMICOS rbapenemos Js carbapenemos sao antibisticos B-lactamicos sintéticos que diferem das nicilinas porque 0 &tomno de enxofre do anel tiazolidinico (ver Figura 31.2) i externado e substituido por carbono (Figura 31.13). O imipeném e o jeropeném so os Linicos farmacos desse grupo disponibilizados hoje. O Imipeném composto com cilastatina para protegé-lo da biotransformacao pela desidropeptidase renal Boquimica lustrada, 9" ecicdo, Anmed Edtora, para uma discuss sobre 0 matabolimo do ‘i Farmacologia lustrada ‘A maloria das cetalosporinas ido penetra o LCE: as de 3* gerapio aleancam nivels ‘erapeuticos no LCE Figura 31.11 ‘Administragao e destino das cefalosporinas. 361362__ Richard D. Howiand & Mary J. Mycek Este farmaco ost associado Joonga do sora. Estas celalosporinas conti a ‘cade lateral metiiottrazol dem causar hipoprotiombinemia f sangramertos bem como elt tipo dssutiram —ou sea, Intolerancia 20 etanolingerido, Desvantagens terapéuticas de algumas cefalosporinas Vantagens terapéuticas de algumas Cefalosporinas Primeira Geragéo Esta cefalosporina parantoral de prime (eragdo tem duragao de ago mais longa © ‘spectro de aco similar, comparada com Cofazolina qe Out25 co primeira Goragso, enetra bam os ossos. Este # 0 prottip das cotalosporinas orais de Demeira geraedo. A administragao orl ues vezes ao dia 6 ecaz contra farina, Segunda Geracao Mostra boa aivdade conta anaersbios, partcularmente Bacteroides rai. € vil em acionles com sopse inta-abdominal ¢ conta Ssepse ginecolégia, incuindo a dacnga > Cefemnancos intiamatora pelvica, HP Coloteano Esta coalosporina pottipo parenteral de icetexntos ‘segunda geraeao tem rela-vida malor 60 que 2s similares. Aravessa a barrera sangue-cérebxo 8 pode ser usada conira bronquites adquindas na comunidade ou preumania er idosas e em pacientes imunocomrametisos Cofaroxima acminisrada duas vezoe ao al, E bem _absorvida @ ava contra microrganismos rodulores de lactamase Este representante tom a mais longa meia-vda das celalosporinas (6a 8 horas), o que permite Ceticoxins ‘uma dosagem por dia Niveieelevedas podem Ser aleangados no sangue eo LCR. E efcaz in contra Neisseria gonorrhoeae, genital, anal @ ee inteere rammnicnronctan acon na ble e pode ser usada em pacientes com Quarta Geracao Insulénciarnal Tom bom enetragao Cetepina Figura 31.12 Caracteristicas de algumas cefalosporinas clinicamente ttels. (Nota: As cefalos oral sao apresentadas em (Uy porinas que podem ser administradas por: ‘As mais Uteis estéo em negrito.) LCE = liquido cerebrospinal.4. Espectro antibacteriano. 0 imipeném/cilastatina e 0 meropeném sao 8 antibiéticos B-lactémicos de maior espectro atualmente disponiveis (Figura 31.14). © imipénem resiste a hidrdlise pela maioria das B-lac- tamases, mas néo pela metalo-f-lactamase, O férmaco desempenha lum papel no tratamento empirico devido & sua atividade contra micror- ganismos gram-positivos © gram-negativos produtores de penicilinase, anaerdbicos e P aeruginosa (embora outras cepas de pseudomonas sejam resistentes, e tenha sido relatado o aparecimento de cepas de P aeruginosa resistentes durante 0 tratamento). © meropeném tem ativi- dade antibacteriana similar a do imipeném. 2. Farmacocinética. Imipeném e meropeném sao administrados por via IV @ penetram bem os tecidos € liquidos corporais, incluindo o LCE quando as meninges esto inflamadas. Sao excretados por filtragao glomerular. © imipeném softe clivagem pela desidropeptidase oxistente ‘no bordo em escova do tubulo renal proximal. Essa enzima forma um metabéiito inativo que é"potencialmente nefrot6xico. A associagao de imipeném a cilastatina protege o farmaco ¢, assim, evita a formagZo do metabélito téxico. Isso permite usar o farmaco no tratamento de infeccBes do trato urinario. 0 meropeném néo é biotransformado. (Nota: ‘As doses desses férmacos precisam ser ajustadas em pacientes com insuficiéncia renal.) 3. Efeitos adversos. /mipeném/cilastatina podem causar ndusea, vomito e diarréia. Eosinofilia e neutropenia sé menos comuns que com outros B-lactémicos. Niveis elevados de imipeném podem provocar convul- s6es, 0 que € menos provavel com o meropeném. Monobactamos ‘Qs monobactamos, que também desorganizam a sintese da parede celular Bacleriana, so singulares, pois 0 anel f-lactamico néo estd fundido com ‘outro anel (ver Figura 31.13). O aztreonam, que 6 o tnico monobactamo isponivel comercialmente, tm atividade antimicrobiana dirigida principal- mente contra as Enterobacteriaceae, mas também ¢ ativo contra bastone- es gram-negativos aerdbios, incluindo P. aeruginosa. Nao tem atividade contra gram-positivos e anaerébios. Esse espectro antimicrobiano estreito @xclui seu uso sozinho no tratamento empirico (ver p. 342-343). O aztreo- ‘nam 6 resistente @ ago das P-lactamases. E administrado por via IV ou IM excretado na urina, Pode acumular no paciente com insuficiéncia renal. 0 aztreonam é relativamente néio-t6xico, mas pode causar flebite, erupcdes cutdneas e, ocasionalmente, testes de fung&o hepatica anormais. Tem baixo potencial imunogénico e apresenta escassa reatividade cruzada com anticorpos induzidos por outros Plactimicos. Assim, esse férmaco pode oferecer uma alternativa segura no tratamento de pacientes que s4o alérgi- 08 as penicilinas e/ou cefalosporinas. INIBIDORES DA B-LACTAMASE Hdrdlise do anel B-lactamico, seja por hidrélise enzimatica com B-lactamase, por dcidos, destr6i a atividade antimicrobiana dos antibi6ticos -lactamicos. jores de f-lactamase, como Acido clavuldnico, sulbactam e tazobactam, sm um anel f-lactémico, mas por si ndo tém atividade antibacteriana signif Farmacologia 363 Anel flactimico HOH CHe-CH-G —C. WH 1 1S-CH CH, NC c—N S Coon rf mipeném (um carbapenemo) ‘nol f-lectimico Astroonam (um menabactamo) Figura 31.13, Aspectos estruturais do imipeném © aztreonam, rT Figura 31.14 Espectro antimicrobiano do imipenem.364 Richard D_ Howland & Mary J. Mycek Controle ie tarmaco)| ‘Nimoro de baciérias vidvels 3 a a Figura 31.15, O crescimento in vitro da Escherichia colina presenca de amoxicilina com e sem acido clavuldnico. Microrgarismos anzertios Figura 31.16 Espectro antimicroblano da vancomicina, cativa. Ao contrario, ligam-se ¢ inativam as frlactamases, protegendo, assi antibidticos que normalmente seriam substratos dessas enzimas. Os inibi das B-lactamases so formulados com os antibidticos f-lactamase-suscel Por exemplo, a Figura 31.15 mostra 0 efeito do dcido clavulinico e da a lina no crescimento da E, coli produtora de B-lactamase. (Nota: O dcido nico sozinho & praticamente destitu(do de atividade antibacteriana.) Nem as f-lactamases sto inibidas. Por exemplo, 0 tazobactam, que é composio’ piperaciina, nao afeta a f-lactamase da P. aeruginosa. Por isso, esse mic nismo permanece resistente & piperacilina, VI. OUTROS FARMACOS QUE AFETAM A PAREDE CELULAR A vancomicina & um glicopeptideo triiclico que adquiriu importancia di sua eficécia contra microrganismos de resisténcia miltipla, como os SAl 0s enterococos. A comunidade médica preocupa-se alualmente com 0 cimento de resisténcia & vancomicina nesses microrganismos. (Nota: A tracina 6 uma mistura de polipeptideos que também inibe a sintese da celular bacteriana. E ativa contra uma ampla variedade de microrgani {gram-positivos. Seu uso ¢ limitado a aplicagao topica devido ao seu poter nefrotoxicidade.) ‘A. Modo de acao A vancomicina inibe a sintese de fosfolipideos da parede celular b bem como a polimerizagao do peptideoglicano ligando-se & cadeia D-Ala-D-Ala do pentapeptideo precursor. Isso impede a etapa de tr cosilago na polimerizagao do peptideoglicano, enfraquecendo, a: arede celular e lesando a membrana celular subjacente, B. Espectro antibacteriano A vancomicina é eficaz primariamente contra microrganismo grat tivos (Figura 31.16). Tem se constituido no salva-vidas no tratamer infecodes por SAMR e Staphylococcus epidermidis meticiina-resi (SEMRs), bem como infecedes por enterococos. Com o aparecim cepas resistentes, é importante diminuir 0 aumento de bactérias ina-tesistentes (p. ex., Enterococcus faecium e E. faecalis) restrin uso da vancomicina para 0 tratamento das infecedes graves causa microrganismos gram-positivos f-lactamico-resistentes ou para pa com infecgdes gram-positivas que tém intensa alergia aos (-lactami vancomicina oral ¢ limitada ao tratamento de colite devida a C. di estafilococos, associada antibioticoterapia, potencialmente ame: a sobrevida. A vancomicina 6 usada em pacientes com protese de vé cardfacas © em pacientes que sero submetidos implantacdo teses. (Nota: Este titimo caso é de particular preocupagdo nos he s voltas com SAMR e SEMR. Dois novos inibidores de sintese — quinopristina/dalfopristina e linezolida — estéo disponiveis atuFarmacologia llustrada__ 365 ra 0 combate a microrganismos vancomicina-tesistentes.) A vancomicina fa sinergicamente com os aminoglicosideos, e essa associagao pode ser da no tratamento de endocardite enterocécica, isténcia ssisténcia A vancomicina pode ser causada por alteracao plasmideo- jada na permeabilidade ao férmaco ou por diminuigao na ligagao da ymicina com as moléculas receptoras. (Nota: Um exemplo deste ultimo 0 6 a substituigao da D-Ala pela D-laciato nos microrganismos resisten- rmacocinética iso por via IV lenta é empregada no tratamento de infecgdes sistémicas na profilaxia. Como a vancomicina ndo 6 absorvida por administragao I, essa via sé ¢ utilizada no tratamento da colite induzida por antibidtico corrente de C. difficile quando © metronidazol se revela ineficaz. A infla- .¢40 permite acesso as meninges. Contudo, com freqiéncia é necessario sociar a vancomicina a outros antibidticos, como a ceftriaxona. A bio- nsformago do Farmaco 6 minima, © 90 a 100% & excretado por fitrac&o jomerular (Figura $1.17). (Nota: A dosagem precisa ser ajustada na insuti- sncia renal, pois o férmaco se acumula. A meia-vida normal da vancomi- 6 de 6 a 10 horas, comparada com mais de 200 horas na doenca renal minal.) jitos adversos tos adversos séio um problema grave com a vancomicina e incluem bre, calafrios e/ou flebite no local da infuséio. Calordes (‘sindrome do jomem vermelho") e choque resultam da liberagdo de histamina causada la infusao rapida (Figura 31.18). Perda auditiva dose-dependente ocorreu m pacientes com insuficiéncia renal que acumularam o férmaco. A oto & 4 nefrotoxicidade séo mais comuns quando a vancomicina é administrada ‘com outro férmaco (p. ex., um aminoglicosideo) que também pode produzir ‘esses efeitos. ‘Nao penetra meninges no- inflamacas, ias penetra 0 LCE se as meninges, ‘estao in lamadas Vancomicina Figura 31.17 ‘Administragao e destino da vancomicina. pee Figura 31.18 Alguns efeitos adversos da vancomicina.ibidores da intese Protéica f08 antibiéticos exercem seu efeito antimicrobiano agindo no ribossomo ano, que tem componentes que diferem estruturalmente dos componen- ribossomos citoplasmaticos dos mamiferos. Em geral, 0 ribossomo bac- 6 menor (70S) do que o ribossomo dos mamiferos (80S) e é composto subunidades 50S e 30S (comparado com as subunidades 80S e 40S)’ 3ssoM0 mitocondrial dos mamiferos, contudo, se assemelha mais com o mo bacteriano. Assim, embora os férmacos que interagem com os alvos nos poupem os receptores do hospedelro, concentragoes elevadas de , como do cloranfenicol ou das tetraciclinas, podem causar efeitos téxi- resposta & interagdo com os ribossomos mitocondriais. A Figura 32.1 1a 08 férmacos discutidos neste capitulo. TETRACICLINAS raciclinas so um grupo de compostos intimamente relacionados que, ‘© nome indica, consistemn em quatro anéis fusionados com um sistema de s duplas conjugadas. Substituigdes nesses anéis séo responsavels pelas es farmacocinéticas individuais que causam pequenas diferengas nas eficdcias clinicas. Mecanismo de acéo A entrada desses farmacos nos microrganismos suscetiveis ocorre por entrada passiva (difuséo) e por um mecanismo protéico de transporte dependente de energia exclusive da membrana citoplasmética interna da bactéria. Cepas ndo-resistentes concentram as tetraciclinas intracelular- mente. O férmaco se liga reversivelmente na subunidade 30S do ribossomo bacteriano, bloqueando, assim, 0 acesso do RNAt-aminoacil ao complexo RINAm-ribossomo no local aceptor. Por esse mecanismo, a sintese protéica bacteriana 6 inibida (Figura 32.2). Bioquinica ustrade, 3" edgfo, Armed Eéltoe, para uma dlecussdo sobre 308 nbossamas. INIBIDORES DA _ SINTESE PROTEICA TETRACICLINAS: L Demestocictina L Doxieictina |. mrinocictina L Tetracictina AMINOGLICOSIDEOS _ | Amiescina |. Estreptomicina L. Gentamicina |. meomicina | wewtmicina Tobramicina Figura 32.1 Resumo dos inibidores de sintese protéica,368 _ Richard D. Howland & Mary J. Mycek B. Espectro antibacteriano AminoscibANAt Como antibidticos bacteriostaticos de amplo espectro, as tet eficazes contra bactérias gram-positivas @ gram-negativas bem ea tra outros microrganismos que nao bactérias. As tetraciclinas sao de escolha contra infecgdes tais como as mostradas na Figura 323 C. Resisténcia AA resisténcia generalizada as tetraciciinas limita 0 seu uso clinical de resisténcia “R"? de ocorréncid natural e comumente encontrada incapacidade do microrganismo de acumular o férmaco e, assi resistencia, Iss0 6 efetuado pelo efluxo ativo da tetraciclina, deper Mg", e mediado por uma proteina de resisténcia TetA codific plasmideo. Outros mecanismos menos importantes de resisténes Fiana as tetraciclinas incluem inativagao enzimatica e produgao de B Figura 32.2 bacterianas que impedem a ligacao da tetraciclina no ribossomo. @ AAs tetraciclinas se ligam & microrganismo resistente a uma tetraciclina é resistente as demals subunidade ribossomal 308, ria dos estafilococos produtores de penicilinase atualmente ¢ in: impedindo, assim, a ligacdo do tetraciclinas. aminoacil-RNAt ao ribossomo. aa = aminodcido. INFECQOES POR CLAMIDIA ‘+ Chlamydia trachomatis 6a principal causa de doenca sexualmentstransmitda nos Estados Unidos. Causa relrite ndo-jonocécica, doenea inlamatcria pevica e Tinfogranuioma venéree. FEBRE DAS MONTANHAS. ROCHOSAS + Ese doenes causade pela Rickertsia | cece er elen cemncraa ern coe Sea reer i eT + A rosposta a tetracictinas 6 imodiata: ‘termace & nite + Doxicielina ou azitromicina 280 usadas para atarinfecgdes por lamin. ‘pneumonia om adultos ovens eer | pessoas que vivem em cont ‘antes intimos, como quar © tatamentodiminu a duregio da febre, da tosse e do me fen © tratamento com ertromicina também éefieaz + Aeblera 6 causada pelo Vibrio cholerae ingeride como parte de Sgua ou comida Conteminados com foxes: BORRELIOSE (doenca de lyme) + uma infeceio causade pola espoqueta Borris buredorfer. E transmiida pla mordida de carrapatos infects + Omicrorganismo se multiplies no TSI, ‘onde secreta uma enterotoxin gue produz dlarréia ‘+ A infecgdo resulta om es6es na ple cefalélae febre, seguldo de ‘meningoencefaltee,eventuslmente, ati. + © tatamente incl doxicieina, que numero de vibrioslatestinala@ reposigae hidrca. / + Uma dose tnies de 200 mg de doxcctng, administada dentro de 72 horas Ver Microbiologia iustrada, Armed Ecitora, pare uma decussso sobre polissomas,Farmacologia lustrada 371 Espectro antibacteriano {Os aminoglicosideos sao eficazes no tratamento empirico de infecgdes sus- ‘Beitas de serem decorrentes de bacilos gram-negativos aerébios, incluindo Pseudomonas aeruginosa. Para obter um efeito aditivo ou sinérgico, os ami- noglicosideos com frequéncia so associados a um antibidtico p-lactamico, '8u vancomicina ou um farmaco ativo contra bactérias anaerobicas. Todos ‘95 aminoglicosideos sao bactericidas. © mecanismo exato da letalidade 20 € conhecido, pois outros antibidticos que afetam a sintese de proteinas geralmente so bacteriostaticos. (Nota: Os aminoglicosideos $6 sao efica- es contra microrganismos aerdbios, pois os anaerébios restritos nao tém @ sistema de transporte dependente de oxigénio.) Algumas aplicagGes tera- Péuticas de quatro dos aminoglicosideos comumente usados ~ amicacina, ‘gentamicina, tobramicina e estreptomicina - sao mostradas na Figura 32.8. Resisténcia A resisténcia pode ser causada por: 1) diminuigdo da captagdo do férmaco ‘quando estéo ausentes o sistema oxigénio-dependente de transporte para ‘eminoglicosideos ou os canais de porinas; 2) diminuigdo da atinidade pelos aminoglicosideos devido & alteragao do local de ligagao na subunidade ‘ibossomal 30S, ou 3) sintese de enzimas dependente de plasmideo (p. ex. 2eetitransferases, nucleotidittansferases e fosfotransferases) que modificam ¢ inativam os antibicticos aminoglicosideos. Cada uma dessas enzimas tem ‘sua propria especifcidade aminoglicosidica; portanto, a resisténcia cruzada go 6 uma regra invariavel. (Nota: A netiimicina e a amicacina séo menos ‘wlneréveis a essas enzimas do que os outros antbisticos do grupo.) Farmacocinética 1. Administracdo. A estrutura policationica altamente polar dos amino- glicosideos impede absorgao adequada por administracao oral (Figura 82.9). Por isso, todos os aminoglicosideos (excetuando a neomicina) precisam ser administrados por via parenteral para alcancar niveis séri- cos adequados. (Nota: A grave nefrotoxicidade associada & neomicina exclui sua administragao parenteral, e, atualmente, seu uso é limitado & aplicacao t6pica em infeccdes cutaneas ou administragao oral para pre- parar 0 intestino antes de cirurgias.) O efeito bactericida é dependente do tempo e da concentragao; ou seja, quanto maior a concentragao do farmaco, maior a velocidade com que os microrganismos morrem. Os aminoglicosideos também apresentam efeito pos-antibiético. Devido a essas propriedades, pode-se empregar dosagem unica por dia, resul tando em menor toxicidade e maior facilidade de administracao. As ‘excegdes sao gestagao, infecoSes neonatais e endocardite bacterlana, situagées nas quais esses farmacos devem ser administrados em doses divididas a cada oito horas. (Nota: A dose que é administrada deve ser calculada com base na massa corporal descontada a gordura, pois esses fétmacos néo se distribuem nos lipideos.) 2. Distribuigdo. Todos os aminoglicosideos tém propriedades farmaco- cinéticas similares. Os niveis alcangados na maioria dos tecidos so baixos, e a penetracio na maioria dos liquidos corporais é variavel. As concentragdes no LCE sao inadequadas, mesmo quando as menin- ges estao inflamadas. Excetuando a neomicina, os aminoglicosideos podem ser administrados por via intratecal ou intraventricular. Altas + Aura preuménicn reste da ifoceo por va respratra ou por ‘Someadurabactormics do pula. ‘+ Agontamicine éefieaz no trtamento ‘desea doenea inte rara, INFECCOES DECORRENTES. || DE ENTEROCOCOS (p antibstcos, e dole antbiticos ‘inérgicos s80 necessdrios pare ‘tratamento oteaz. INFECCOES DECORRENTES DE PSEUDOMONAS AERUGINOSA ausarInfeopdes sob cveuna specials, por exemple, Imunocemprometidos. + O tratamento incl tobramicina 86 ou emassociapo aus penicina ipseudomones, come a piperactiina ou teerelina. Figura 92.8 Aplicagdes terapéuticas tipicas dos aminoglicosideos.372 __ Richard D. Howland & Mary J. Myook is Figura 32.9 ‘Administragao e destino dos aminoglicosideos. NEFROTOXICIDADE TS) Figura 32.10 Alguns efeitos adversos dos aminoglicosideos. concentragdes acumulam no cértex renal ¢ na endolinfa e peril ‘ouvido interno, 0 que contribui para sua nefro e ototoxicidade pot “Todos os aminoglicosideos atravessam a barreira placentaria © acumular no plasma fetal € no liquido amnistico. 3. Destino. Os aminoglicosideos nao sao biotransformados no deiro. Todos sao rapidamente excretados na urina, predominant por filtragdo glomerular (ver Figura 32.9). Ocorre actimulo em pi ‘com insuficiéncia renal exigindo modificagao da dosagem. Efeitos adversos E importante monitorizar os niveis plasméticos de gentamicina, to cina, netimicina © amicacina para evitar concentragdes que causa cidade dose-dependente (Figura 82.10). (Nota: Quando os férmace administrados 2 a 3 vezes ao dia, deve-se mensurar 0 pico eo picos so dofinidos pelas concentragdes obtidas entre 30 minutos @ 1 €ap6s a infusdo. Os vales so obtidos imediatamente antes da proximal Quando se emprega a dosagem tinica por dia, somente a concentrag vale é monitorizada.) Fatores do paciente, como idade avancada, €xp prévia a aminoglicosideos, género e doenga hepatica, tendem a pre as reagdes adversas. Os idosos so particularmente suscetiveis & n olotoxicidade. 1. Ototoxicidade. A ototoxicidade (vestibular e coclear) esta rel diretamente com picos plasmaticos elevados e com a dure tratamento, O antibiético acumula na endolinfa e perilinfa do interno, ¢ a toxicidade se correlaciona com o numero de células: destrufdas no érgao de Corti. A surdez pode ser irreversivel e ta atinge 0 feto no titer. Pacientes que recabem simultaneame farmaco olot6xico, como os diuréticos de alga furosemida, bur ou dcido etacrinico ou cisplatina, estao particularmente sob ri tigem e perda do equilibrio (especialmente em pacientes tratat estreptomicina) também podem ocorrer, pois esses férmacos aparelho vestibular. 2. Nefrotoxicidade. A retengo dos aminoglicosideos pelas célul lares proximais desorganiza os processos de transporte medi céilcio, resultando em lesdes renais desde leves e reversivei ves com necrose tubular aguda, que pode ser irreversivel. mecanismo bioquimico exato que leva a toxicidade permanece elucidado. 3. Paralisia neuromuscular. Esse efeito adverso ocorre com mi €ncia apés aplicagao direta intraperitonial ou intrapleural de g doses de aminoglicosideos. O mecanismo responsavel é a di na liberagdo de ACh dos terminais nervosos pré-juncionais bilidade do receptor pés-sinaptico. Pacientes com miastenia g particularmente suscetiveis. A imediata administragao de glo calcio ou neostigmina pode reverter 0 bloqueio. 4, Reagées alérgicas. Dermatite de contato é uma reagao com neomicina aplicada topicamente.Farmacologia lustrada 373. MACROLIDEOS acrélideos sao um grupo de antibidticos com uma estrutura lactona macro- 2 qual um ou mais agucares desoxi estao ligados. A eritromicina foi 0 eiro desses antibiéticos a encontrar aplicacao clinica como farmaco de escolha e como uma alternativa as penicilinas em individuos que s40 08 aos antibidticos f-lactémicos. Os novos membros dessa familia, clari- (uma forma metilada da ertromicina) ¢ azitromicina (apresentando um Jaciona maior), tém algumas carateristicas comuns com a eritromicina s que os melhoram. Teliromicina — um derivado da eritromicina (um cetoli- toi aprovado recentemente. ecanismo de aco macrolideos se ligam irreversivelmente a um local na subunidade 50S do ribossomo bacteriano, inibindo, assim, etapas de translocagao na sin- ‘ese de proteinas’ (Figura 92.11). Eles também podem interferir em outras pas, como a transpeplizagao. Geralmente considerados bacteriostaticos, podem ser cidas em dosagens mais elevadas. O sitio de ligacao parece ser 5 mesmo ou em intima proximidade ao da clindamicina e do cloranfenicol pectro antibacteriano Eritromicina. E eficaz contra varios dos mesmos microrganismos que ‘a benzipenicilina (Figura 32.12); por isso, é usada em pacientes alérgi- cos as peniciinas. Figura 32.11 2. Claritromicina. Esse antibidtico tem um espectro antibacteriano similar Mecanismo de ac&o da eritromicina e ‘0 da eritromicina, mas também é eficaz contra Haemophilus influen- da clindamicina. ECCOES POR CLAMIDIA “Aztromicina é uma altenativa a tetracilina no tratamonto de CORYNEBACTERIUM ‘Infecgbee uretrals, endocervicas,retais ou epidicimats DIPHTERIAE ‘lo-complicadas decorrontes de Chlamidia. Secor Exiromicina é térmaco de oscolha para infecedes urogenitals Para eliminar o estado de portador. -gecorrentes de Chlamiaia que ocorrem durante a gestacao. ers DOENGA DO LEGIONARIO (LEGIONELOSE) + Alagionelose representa 0.5 a 2% de todas as pneumonias nos Estados Unidos. nfeccoes ‘assintomdticas ou nao- ‘diagnosticas s80 comuns. + Aeitromicina 6 0 vatamento de PNEUMONIA POR MICOPLASMA, ewnscauectormiccpieent scoreces | fa] SIFILIS IWenices bacterologiese;pacrio de solamente. | |. 9 ertromicn tratamento de sills em pacientes += Eritromicina ou tetraciclina sao oficazes. ee ee eniae: aces terapéutcas tipicas dos macrolideos. Te Bioquimies fustrada, * eigao, Armed Eestora, para uma ciscuss8o sabre a sintese de proeinas.874 _ Richard D. Howland & Mary J. Mycok Cea Grea Figura 32.13 Administracdo @ destino dos antibisticos macrolideos. Figura 32.14 Algumas propriedades dos antibioticos macrolideos, 2. Distribuiedo. A eritromicina se distribui bem nos liquidos 3. Destino. A eritromicina ¢ a telitromicina séo extensamente 2ae. Sua atividade contra patégenos intracelulares, como. Legionella, Moraxella, espécies de Ureaplasma e Helicobacter maior do que a atividade da eritromicina. 3. Azitromicina. Embora menos ativa contra estreptococos @ Cos do que a eritromicina, a azitromicina é muito mais ativa infeogSes respiratérias decorrentes de H. influenzae e Mo ‘halis. Exceto por seu prego, a azitromicina atualmente é pi tratamento de uretrites causadas por Chiamyala trachomatis. presenta atividade contra 0 complexo Mycobacterium aviur Jareem pacientes de SIDA com infecgdes generalizadas. 4. Telitromicina. Esse farmaco tem um espectro antibacteriano da azitromicina. Resisténcia A resisténcia & eritromicina esta se tornando um grave problema Por exemplo, a maioria das cepas de estafilococos isoladas em 880 resistentes ao férmaco. Varios mecanismos tém sido identi a incapacidade do microrganismo de captar 0 antibidtico ou a p: uma bomba de efluxo, ambos mecanismos que limitam a quant Celular de eritromicing; 2) a diminui¢ao da afinidade da subunidade mal 50S pelo antibistico, resultante da metilagao de uma adenina ribossomal bacteriano 238, e 3) a presenca de uma eritromicing associada a plasmideo. Ambas claritromicina e azitromicina Fesisténcia cruzada com eritromicina, mas a telitromicina pode contra esses microrganismos resistentes aos macrolideos. Farmacocinética 1. Administragao. A eritromicina base 6 destruida pelo suco Dessa forma, séio administradas formas esterificadas ou c revestidos entéricos do antibidtico. Todos sao adequadaments dos por via oral (Figura 32.13). Clartromicina, azitromicina e ina so estavels no estémago dcido e séo bem absorvidas, O interfere na absorgo de eritromicina e azitromicina, mas pode tar a absorgao de claritromicina. A azitromicina esta disponi infusao IV, mas a infusao IV de eritromicina esta associada a incidéncia de tromboflebite. exceto no LCE. E um dos poucos antibisticos que difunde prostéitico e 6 0 Unico com a caracteristica de se acumular nos fagos. Os quatro férmacos se concentram no figado. Inf Permitem maior penetracao no tecido. De modo similar, clarit azitromicina ¢ telitromicina so amplamente distribuldas nos Os niveis séricos de azitromicina sao baixos; 0 farmaco se em neutréfilos, macréfagos e fibroblastos. A azitromicina tem vida mais longa e o maior volume de distribuicéo dos quatro (ver Figura 32.14), formadas e sao conhecidas como inibidoras da oxidago de i farmacos por sua interacdo com o sistema citocromo P45014). Interferéncia com a biotransiormagéo de férmacos como teofilina carbamazepina foi registada para a claritromicina (ver a seguir). A claritromicina é oxidada ao derivado 14-hidroxi, que mantém atividade antibiética. Excrego. A eritromicina e a azitromicina séo concentradas e excre- tadas primariamente em forma ativa na bile (ver Figura 92.13). Ocore reabsorgao parcial através da circulacao enteroepatica. Os metabdlitos inativos so excretados na urina. Em contraste, a olaritromicina e seus metabilitos so eliminados pelos rins, bem como pelo figado, ¢ é reco- mendado que a dosagem desse férmaco seja alustada em pacientes ‘com fungo renal comprometida. tos adversos Distresse epigéstrico. Esse efeito adverso ¢ comum e pode levar & baixa aderéncia do paciente para a eritromicina. A claritromicina e a azitromicina so mais bem toleradas, mas os problemas gastrintesti- nais sd 0s efeitos adversos mais comuns. (Figura 32.15) Ictericia colestatica. Esse efeito adverso ocorre especialmente com a forma estolato da eritromicina, presumivelmente como resultado de reagao de hipersensibilidade ao estolato (0 sal lauril do éster propionil da eritromicina). Também fo} relatado para outras formas do férmaco. Ototoxicidade. Surdez transitéria foi associada a eritromicina, espe- ciaimente em dosagens elevadas. Contra-indicagées. Pacientes com disfungao hepatica devem ser tra- tados - se 6 que devem — com cautela com eritromicina, talitromicina ou azitromicina, pois esses férmacos acumulam no figado. De modo similar, 05 pacientes com comprometimento renal devem receber tel- tromicina com cautela. A telitromicina pode agravar a miastenia grave. Interagées. Eritromicina, telitromicina e claritromicina inibem a bio- transformagao hepatica de intimeros férmacos, 0 que pode levar ao acimulo t6xico desses compostos (Figura 32.16). Pode ocorrer inte- ragao com digoxina em alguns pacientes. Nesse caso, 0 antibiético elimina espécies da flora intestinal que ordinariamente inativam a digo- xina, levando, assim, & maior reabsorgao do antibiético da circulagao enteroepatica. Nao foram registradas interacdes para a azitromicina, CLORANFENICOL antenicol & ativo contra uma ampla variedade de microrganismos gram: stivos © gram-negativos. Contudo, devido sua toxicidade, o seu uso é do a infecgdes ameacadoras & sobrevida para as quais nao existem alter- Mecanismo de agao © cloranfenicol se liga & subunidade ribossomal bacteriana 50S e inibe a sintese protéica na reacao de peptidittransferase (Figura 32.17). Devido & semelhanga dos ribossomos mitocondriais de mamiferos aos bacterianos, a sintese protéica nessas organelas pode ser inibida com niveis elevados irculantes de cloranfenicol, produzindo toxicidade na medula éssea. Farmacologia tiustrada__ 375) PSE (reuse CTERICIA eee Figura 32.15, Alguns efeitos adversos dos antibiéticos macrolideos. “Astemizol Carbamazepina iclosperina i, : Tefenadina ‘concentracio Teofllina ‘sérica aumenta Valproate Verferina Outros tarmacos Figura 32.16 Inibigdo do sistema citocromo P450 pela eritromicina, claritromicina e telitromicina,376 Richard D. Howland & Mary J. Mycek Figura 32.17 Mecanismo de ago do clorantenicol. ‘Ofarmaco stravessa a barreira ssangue-cérebro Figura 32.18 Administracdo e destino do clorantenicol. * "Ver Bioquimica lusrada, s* edgso, Armed Esdtora, para uma dscussao sobre. Espectro antimicrobiano 0 cloranfenicol, um antibidtico de amplo espectro, ¢ ativo nao s6 bactérias, mas também contra outros microrganismos, tais como as. sias, Ndo so afetados Pseudomonas aeruginosa nem clamidia. O cl nico! tem excelente atividade contra anaerdbios. O farmaco é bacteri (mais comumente) bacteriostaitico, dependendo do microrganismo. Resisténcia AA resisténcia 6 cénferida pela presenga de um fator R que codifica acetilcoenzima A transferase. Essa enzima inativa 0 clorantenicol mecanismo de resisténcia esté associado a incapacidade do anti peneirar o microrganismo. Essa alteragao de permeabilidade pode base de resisténcia a varios férmacos. Farmacocinética © lorantenico! pode ser administrado por via IV ou oral (Figura: E completamente absorvido por via oral devido & sua natureza @ amplamente distribuido através do organismo. O férmaco pe mente 0 LCE. Ele inibe as oxidases de funcdo mista. A excregao da sua conversao hepatica ao glicuronideo, que, eniao, é secr ‘tibulo renal. $6 10% do composto inalterado é exeretado por ft merular. O cloranfenicol também é secretado no leit. Efeitos adversos © uso clinico do cloranfenico! 6 limitado a infecedes ame: sobrevivencia devido aos graves efeitos adversos associados & nistragdo. Além dos distirbios gastrintestinais, superintecc&0 por albicans pode aparecer nas membranas mucosas. 1. Anemias. Ocorre anemia hemolitica em pacientes com ni de glicose-6-fosfato desidrogenase”. Outros tipos de anemia rem como efeito adverso do cloranfenicol incluem anemia) que aparentemente ¢ dose-dependente e ocorre de forma tante com 0 tratamento, e anemia plastica, que — emi idiossincrasica e geralmente fatal. (Nota: A anemia apléstica dente da dose e pode ovorrer depois que o tratamento termi 2. Sindrome cinzenta. Esse efeito adverso ocorre em ni regime de doses nao é adequadamente ajustado. Os r tém baixa capacidade pare glicuronizar o cloranfenicol € renal subdesenvolvida. Portanto, os neonatos tém baixa excretar 0 farmaco, que acumula a niveis que interferem dos ribossomos mitocondriais. Isso leva a ma alimenta respiratéria, colapso cardiovascular, cianose (dai o nome cinzenta") e morte. Adultos que recebem doses muito el podem exibir esse efeito toxico. licase-6-ostato desidrogenase,3. Interagdes. O cloranfenicol é capaz de inibir algumas oxidases de fun- cdo mista hepaticas @, assim, bloquear a biotransformagao de farma- cos como varfarina, fenitoina, tolbutamida e clorpropamida, elevando, assim, sua concentracao e potencializando seus efeitos (Figura 32.19). CLINDAMICINA jamicina tem 0 mesmo mecanismo de agao da eritromicina. A clindami- sada primariamente no tratamento de infecedes causadas por bactérias bias, como Bacteroides fragilis, que com frequéncia causa infecgdes jnais associadas a traumatismos. Contudo, também ¢ significativamente icontra cocos gram-positivos nao-enterococos. Os mecanismos de resistén- s20 0s mesmos da eritromicina, mas a resisténcia cruzada nao é problema. = Clostridium difficile sempre 6 resistente @ clindamicina) A clindamicina absorvida por via oral. Distribui-se bem em todos os liquidos corporais, © LCE. Niveis adequados de clindamicina n&o sao obtidos no cérebro, quando as meninges estdo inflamadas. A entrada nos ossos ocorre na auséncia de inflamagao. A clindamicina sofre extensa biotransforma- idativa a produtos inativos. O farmaco é exeretado na bile ou com a urina ragao glomerular, mas niveis terapeuticamente eficazes do farmaco nao fidos na urina (Figura 32.20). Foi registrado actmulo em pacientes com metimento grave da fun¢ao renal ou insuficiéncia hepatica. Além de ut © efeito adverso mais grave é a colite pseudomembranosa potencialmente eausada pelo supercrescimento de C. difficile, que produz toxinas necroti- . A administragao oral de metronidazol ou vancomicina em geral é eficaz role desse grave problema. (Nota: A vancomicina deve ser reservada Gondigoes que no respondem ao metronidazol) Também {oi registrado metimento da fungao hepatica. QUINUPRISTINA/DALFOPRISTINA ristina/dalfopristina 6 uma mistura de duas estreptograminas na pro- de 20 para 70, respectivamente. Sao obtidas de um estreptomiceto e, modificadas sinteticamente. Esse férmaco 6 reservado para 0 tratamento lerococcus faecium vancomicina-resistentes (EVR). cal mo de agao ada componente dessa associagao se fixa a um local diferente do ribos- 1a bacteriano 50S, formando um complexo ternario estavel. Assim, eles rrompem sinergicamente a sintese protéica. A associacao é bactericida tem um efeito pés-antibistico prolongado. téncia 1cessos enzimaticos comumente causam resisténcia a esses farmacos, r exemplo, a presenca de enzimas ribossomais que metilam o local de 3640 no RNA ribossomal 23S bacteriano podem interferir na ligagao da Merobioiopia Iustrada, Armed Ecitora, para uma discussao sobre as toxinas de Clostrisium io. Farmacologia lustrada 377 2 A concrete com ae ioe 1 A) coro Metabstitos Figura 32.19 Inibigdo do sistema citocromo P450 elo cloranfenicol, (Os nivels adaquados do clindamicina nao 880 obtidos no SNC Figura 32.20 Administragao e destino da olindamicina.378 _ Richard D. Howland & Mary J. Mycek Ci eee Figura 32.21 ‘Administracao e destino de quinupristina/dalfopristina. ‘Nevirapina A concentracéo indinavir ‘sériea sumonta Ritonavir Figura 32.22 Inibigéio do sistema citocromo P450 pela quinypristina/dalfopristina. quinupristina. Em alguns casos, a modificagao enzimética pode alt aco de bactericida para bacteriostatica. A acetitransferase assoc plasmideo inativa @ dalfopristina. Uma bomba de efluxo ativa pode di ‘08 niveis dos antibidticos na bactétia, C. Espectro antibacteriano ‘A associacao dos férmacos é ativa primariamente contra cocos gra tivos, incluindo os resistentes a outros antibisticos (p. ex., estafilo resistentes & meticilina). O uso primario é no tratamento de infecgs Enterococcus faecium, incluindo as cepas EVR. (Nota: Neste uitimo: © efeito 6 bacteriostatico ao invés de cida.) Os farmacos ndo sao efi contra Enterococcus faecalis. D. Farmacocinética Quinupristina/dalfopristina so injetados IV em uma solugao de d a 5% (0 farmaco 6 incompativel com meio salino). A associagao p macréfagos @ polimorfonucleares, uma propriedade importante, EVRs sao intracelulares. Os niveis no LCE sao baixos. Em mo mais, 0 pulmo, a vesicula biliar ¢ os niveis billares do farmaco ex do sangue. Ambos os compostos sofrem biotransformacao. Os prod menos ativos do que 0 original, no caso da quinupristina, e sao ig ativos no caso da dalfopristina. A maior parte do farmaco e dos m 6 excretada através do figado e eliminada pela bile para as fezes 82.21). A exerecdo urindria é secundaria. E. Efeitos adversos 1. Irritago venosa. Ocorre comumente quando quinuprist tina sao injetadas através de um vaso periférico ao inves de 2. Artralgia e mialgia. Foram registradas quando so empregad mais elevadas dos farmacos. 3. Hiperbilirrubinemia. A bilirrubina total esta elevada em cerce dos pacientes, resultando de competi¢o com o antibisticos pel ho. 4, Interagées. Devido a propriedade da quinupristina/dalfopris bir a isozima citocromo P450 (CIP3A4), a administragaio de farmacos que sao biotransformados por essa via pode le dade (Figura 32.22). Ocorre interagao com digoxina provavel mesmo mecanismo da eritromicina Vill. LINEZOLIDA A linezotida foi introduzida recentemente para combater miororgani positives, como Staphylococcus aureus vancomicina-tesistentes, Ente faecium e Enterococcus faecalis vancomicina-resistentes e estrepto cilina-resistentes. A linezolida é uma oxazolidinona totalmente sintética,Mecanismo de aco 0 farmaco inibe a sintese protéica bacteriana inibindo a formagao do com- pplexo de iniciagao 70S. A linezolida se liga a um local na subunidade 50S 1pr6ximo da interface com a subunidade 80S (Figura 32.23). Resisténcia Diminuicao da ligagao ao receptor confere resisténcia ao microrganismo. Nao ocorre resisténcia cruzada com outros antibidticos. Espectro antibacteriano A ago antibacteriana da linezolida esté direcionada primariamente contra microrganismos gram-positivos, como estafilococos, estreptococos e ente- rococos, bem como espécies de Corynebacterium e Listeria monocytoge- nes (Figura 32.24). Também & moderadamente ativa contra Mycobacterium tuberculosis. Contudo, o principal uso clinico & contra os microrganismos resistentes mencionados anteriormente. Como outros férmacos que interfe- rem na sintese protéica bacteriana, a linezolida 6 bacteriostatica. Contudo, tem efeito cida contra estreptocacos e Clostridium perfringens. Farmacocinética A linezolida é completamente absorvida na administracao oral. Ha uma preparacao intravenosa disponivel. O farmaco se distribui amplamente pelo forganismo, com um volume de distribuigao de 40 a 50 litros. Dois metabé- litos que s40 produtos de oxidaeac foram identificados, um dos quais tem atividade antimicrobiana. As enzimas do citocromo P450 nao esto envolvi- das na sua formago. O férmaco 6 excretado por via renal e ndo-renal. Os metabdlitos dependem da eliminacao por via renal. Efeitos adversos A linezolida 6 bem tolerada, com registro de alguns disturbios gastrintesti- nis, nduseas e diarréia, bem como cefaléia e urticdria. Trombocitopenia foi verificada em cerca de 2% dos pacientes que recebiam o farmaco ha mais de duas semanas. A condigao foi reversivel quando o férmaco foi suspenso. Embora nao haja registros de que a linezolida iniba a monoamina-oxidase, 08 pacientes so advertidos para nao consumir quantidades elevadas de alimentos contendo tiramina. No inicio, fora mostrado que as oxazolidino- nas inibem a atividade da MAO. Foi mostrado potencializacao reversivel do efeito pressor da pseudoefedtina ou fenilpropanolamina, S20 necessarios estudos adicionais para estabelecer se ocorrem interacdes com farmacos dopaminérgicos ou serotoninérgicos. Farmacologia llustrada__ 379 Formacao do [compiexo de ncagao © Unezolida -Feoysaces Figura 32.23 Mecanismo de agao da linezolida. Figura 92.24 Espectro antimicrobiano da Jinezolida.uinolonas, ntagonistas do cido Folico e nti-Sépticos do rato Urinario FLUOROQUINOLONAS introduc&o da primeira quinolona fluorada, nortloxacino, fol rapidamente uida pelo desenvolvimento de outros membros desse grupo, como 0 cipro- icino, que teve ampla aplicacao clinica. Novas quinolonas fiuoradas ofere- maior poténcia, espectro antimicrobiano mais amplo, maior eficacia in vitro tra microrganismos resistentes e, em alguns casos, maior seguranca do as quinolonas antigas e do que outros antibidticos. Em comparago com tiprofioxacino, os novos compostes sao mais ativos contra microrganismos -Positivos, enquanto conservam a atividade favordvel contra os gram-nega- 3s. Parece provavel que 0 niimero de farmacos dessa classe de antibiéticos sscerd devido @ seu amplo espectro antibacteriano, propriedades farmacoci- jcas favordveis e relativa auséncia de efeitos adversos. Infelizmente, o uso gerado levou a emergéncia de cepas resistentes, resultando em limitagoes sua utlidade clinica. As fluoroquinolonas e outros antibidticos discutidos te Capitulo esto enumerados na Figura 33.1. Mecanismo de acao As fluoroquinolonas entram nas bactérias por difusdio passiva através de canais protéicos da membrana externa preenchides com 4gua (porinas) Dentro da célula, inibem a replicacéo do DNA bacteriano interferindo na ago da DNA-girase (topoisomerase II) e da topoisomerase IV durante 0 crescimento e a reprodugao bacteriana. (Nota: As topoisomerases so enzi- mas que alteram a contiguragao ou a topologia do DNA abrindo, dobrando @ tomando a fechar a dupla hélice. Elas nao alteram a seqléncia primaria do DNA' [Figura 33.2].) A ligagao da quinolona a ambas as enzimas ¢ a0 DNA forma um complexo ternario que inibe a etapa de fechamento e pode causar a morte da célula pela indugao da clivagem do DNA. Como a DNA- girase 6 um alvo bactéria-especifico para o tratamento antimicrobiano, a resisténcia cruzada com outros antimicrobianos mais comumente usados 6 rara, mas est4 aumentando no caso de microrganismos resistentes a Wer Bioquiica Tustrada, 9 edi¢S0, Artmed Editor, para uma discussso sobre a atidade da topoisomerase QUINOLONAS, ANTAGONISTAS DO FOLATO E ANTI-SEPTICOS DO TRATO URINARIO FLUOROQUINOLONAS PRIMEIRA GERACAO L decide nateiico SEGUNDA GERAGAO }- Ciproftaxacino |. Noroxacino | ottexacino TERCEIRA GERAGAO } aauitoxscine L Levotioxacina L oxtioxacino L. Espartoxacino ‘QUAFTTA GERAGAO L rrovatioxacino _INIBIDORES DA SINTESE DE FOLATO | metenia |. Suifaciazina de pata | Sueeinteutaiazor |-Suttacetamica L suttaciazina | sutramotoxazo! | Sulesntacna ‘Sultiesoxazo! Figura 33.1 Resumo dos farmacos descritos neste Capitulo. (Continua na préxima pagina.)382__ Richard D. Howland & Mary J. Mycok QUINOLONAS, ANTAGONISTAS DO. FOLATO E ANTI-SEPTICOS DO TRATO URINARIO ~INIBIDORES DA REDUGAO DO FOLATO B. L Primetamina © rimetoprima COMBINAGKO DE WIBIDORES DA SINTESE E REDUGAO DO FOLATO L courimoxazol ANTESEPTICOS DO ‘TRATO URINARIO |. aetenamina L witroturentoina jgura 33.1 (continuagao) Resumo dos farmacos descritos neste capitulo. ‘Ametade de ts da lice éclivads — © Flucroquinotonas |A metade da frente da hlice passa através da fenda, ‘8 qual toma a fechar Figura 33.2 ‘Acao sobre a topoisomerase DNA tipo I maltiplos férmacos. O segundo local bloqueado pelas fluo = topoisomerase IV ~ 6 necessario para as bactérias na divi Ela tem sido associada ao processo de segregar 0 novo DNA. Em microrganismos gram-negativos (p. ex., Escherichia col), a i DNA-girase 6 mais significativa do que a da topoisomerase IV, os gram-positivos (p. ex., estafilococos) 6 valido 0 contrario. Espectro antimicrobiano ‘Todas as fluoroquinolonas sao bactericidas. Como os aminoglica quinolonas exibem o efeito bactericida concentracao-depender dade bactericida se torna mais pronunciada quando a concentra ‘aumenta cerca de 30 vezes a concentragao inibitéria minima, Em eficazes contra microrganismos gram-negativos, como Enterob espécies de Pseudomonas, Haemophilus influenzae, Moraxella e2 Legionellaceae, clamidia e micobacteria (excetuando complex lar da Mycobacterium avium). Sao eficazes no tratamento da gone do da sifilis. Os novos farmacos (p. ex., levofloxacino, gatifio floxacino, clinafloxacino e moxifloxacin) também tém boa atividas alguns microrganismos gram-positivos, como 0 Streptococcus pes ‘Os com alguma atividade contra anaerébios sao sparfloxacino, gat moxifloxacin. Usados profilaticamente antes de cirurgia transu nuem a incidéncia de infeccdes do trato urinario pés-cirdrgicas ( nou-se prética comum classificar as fluoroquinolonas em “gert base nos seus “alvos” microbianos (Figura 33.3). A quinolona ni Acido nalidixico & considerada de primeira geragao, com especti@ de microrganismos suscetiveis confinados, em geral, ao trato Ciprofioxacino, levofloxacino € norfloxacino pertencem & segunda devido a sua atividade contra infecgdes sistémicas por aerébios g tivos, Além disso, essas fluoroquinolonas tém penetracao intracel ficativa, permitindo o tratamento de infecedes em que as bactérias parte ou todo 0 seu ciclo no interior da célula hospedeira (p. ex. micoplasma e legionella). Espartioxacino e gatifloxacino sao clas ‘em terceira geragao, devido & maior atividade contra bactérias gra vas e patégenos atipicos. Finalmente, a quarta geracao compree! floxacino, que é ativo contra varios anaerdbios bem como microg {gram-positivos. As novas fluoroquinolonas raramente sao apropria farmacos de primeira escolha e devem ser empregadas de forma Exemplos de fluoroquinolonas clinicamente titeis 1. Ciprofloxacino. E a fluoroquinolona usada com mais frequé Estados Unidos (Figura 33.4). Os niveis séricos alcangados cazes contra varias infecgdes sistémicas, com a excecao d infecc&o causada por Staphylococcus aureus meticiline- (SAMR), enterococos e pneumococos. O ciprotfoxacino tam ticularmente Util no tratamento de infecedes causadas por robacteriaceae e outros bacilos gram-negativos. Por exemplo, @ do viajante causada por E. coli pode ser tratada com eficacia. 6 0 ffrmaco de escolha para a profilaxia e o tratamento do anthrax’), E a mais potente das fluoroquinolonas contra Pseud aeruginosa e, por isso, é usada no tratamento das infeccdes paFarmacologia liustrada 383 Terceira Geragao Clam rar (+) {As fluoroquinolonas de terceira geracso | ‘etém atividade gram-negativa expandida ‘® mostram atividade aporteicoada contra ‘microrganismos atipicos e bactérias ‘gram-positivas especifieas. ancam concentraggo ‘rica minima e o8o restritas a0 {ratamento de infecgdes do trato urinério| néo-complicadas, Cocos gram (+) PV {As fluoroquinolonas de segunda geracio {em atividade gram-nogativa expandida © alguma atividede contra microrganiomos ‘gram-positivos e aipicos, como Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia noumoniae.| ‘A quarta geragao de fluoroquinolonsas tem ‘melhor eobertura contra gram-positivos, ‘maniém a atvidade contra gram-negativos sdquire cobertura contra anaerébios, Figura 33.3 Resumo do espectro antimicrobiano das quinolonas. (Nota: 0 espectro antimicrobiano dos farmacos espectficos pode diferir das generalizagdes apresentas nesta figura.) domonas associadas 4 fibrose cistica. E usada, ainda, como alternativa para farmacos mais t6xicos, como os aminoglicosideos. Pode atuar sinergicamente com os f-lactamicos ¢ também é ull no tratamento de tuberculose resistente, 2. Norfloxacino. & eficaz contra microrganismos gram-negativos {incluindo P. aeruginosa) e gram-positivos no tratamento de ITUs com- Plicadas ou néo-complicadas ¢ prostatites. Nao é eficaz nas infeccoes sistémicas 3. Levofloxacino. O fevofloxacino 6 um isémero do offoxacino ao qual substituiu amplamente na clinica. E usado primariamente no tratamento da prostatite decorrente de E. coli doengas sexualmente transmitidas, ; com excecdo da sifilis. Pode ser usado como tratamento alternative em pacientes com gonorréia. Tem alguma vantagem no tratamento de infecodes de pele © do trato respiratério inferior. O levoffoxacino tem excelente atividade contra infecgées respiratérias decorrentes de S. pneumoniae. 4. Trovafloxacino e moxifloxacino. Esses férmacos nao sé tém ati- vidade aumentada contra microrganismos gram-positivos (p. ex., S. pneumoniae), mias também tém excelente atividade contra anaerébios (P. €x., Bacteroides fragilis). Embora P aeruginosa seja suscetivel a0 trovatloxacino, em geral 6 associado a aminoglicosideos para combater384 Richard D. Howland & Mary J. Mycek Reeccors aaa. CARBUNCULO (“Anthrax”) GONORREIA pee sy + 0 ciprofioxacino é o tirmaco de escotha | | + 0 ciprofioxacinoé igualmente avo em B O.cproriacreiocom weqiencia _| * Inieegbes docorrentes de copes tions no tralamento de infecees quo nao respondom 0s anlbicticos f-lactamicos ‘ome a ampiciina, © elprofioxacino nio 6 o térmaco de escolha para pneumonia ou ‘inusite, pols as fluoroquinoonas| {em race atividade contra ‘Streptococcus pneumoniae, um agente eliologice comum. atamonto do carbunculo. 0 farmaco erative compreende 2 doxiceling. produtores ou nao-produtoras de peniclinase. |” pacitpotl nero co | INFECGOES DO TRATO URINARIO + 0 elprofioxacino e © norfioxacino séo eficazes no tfatamento de infecgoes complicadas © ‘o-complicadas do trato windrio. + Aresposta clinica e bacteriol6gica & similar & ‘obtida com sulfametoxazolrimetoprima. INFECGOES DO TRATO GASTRINTESTINAL + 0 ciprofioxacino 6 altamente eficaz no ‘ratamento de deeneas daréicas agudas decorrentes de patogenos entéricos. ‘+ Resoluggo clinica ocorre em mais de 90% dos pacientes. Figura 33.4 Aplicagées terapéuticas tipicas do ciproffoxacino. esse microrganismmo. O moxifloxacino tem muito baixa atividade P aeruginosa. 5. Gatifloxacino. Tem excelente atividade contra infeccées respit decorrentes de S. pneumoniae. D. Resisténcia Quando as fluoroquinolonas foram introduzidas, havia otimismo de que produziriam resisténcia. Embora no haja registro de resistencia m por plasmideo, infelizmente desenvolveram-se SAMR, pseudor estafllococos coagulase-negativos @ enterococos resistentes por mutagdes cromossomais. Existe resisténcia cruzada entre as quino (Os mecanismos responsdveis pela resisténcia incluem os seguintes: 1. Alteragao do local de ligacdo. Mutagdes na DNA-girase bacts foram associadas & diminuicao de afinidade pelas fluoroquino A topoisomerase IV também sotre mutagdes. A resisténcia trequ mente 6 associada a mutagdes na girase e na topoisomerase IV. 2. Diminuigao no aciimulo. A redugdo da concentragao intracelul {luoroquinolonas nas células bacterianas esta relacionada a dois. nismos. Um envolve diminuigao do numero de proteinas por membrana externa das células resistentes, impedindo, assim, 0Farmacologia llustrada 385 do farmaco as topoisomerases intracelulares. O outro mecanismo est associado a um sistema de efluxo energia-dependente na membrana celular. Farmacocinética 1. Absoreao. Sé 35 a 70% do norfloxacino administrado por via oral so absorvidos, em comparacéo com 85 a 95% das outras fluoroquinolonas, (Figura 33.5), Estao disponiveis preparacdes para uso IV de ciprofio- xacino, levofloxacino, gatifloxacino e ofioxacino. (Nota: © trovafloxacino 86 6 disponivel na forma para uso IV.) A ingestao das fluoroquinolonas com sueralfato, antiécides contendo aluminio ou magnésio ou com- plementos alimentares contendo ferro ou zinco interfere na absorgéo desses antibacterianos. Calcio @ outros cations divalentes também interferem na absorgao desses férmacos (Figura 33.6). As fluoroquino- lonas com maiores meias-vidas (ou seja, levofloxacino, moxifioxacino, Esparfloxacino e trovaftoxacino) permitem dosagem tinica/dia. 2. Destino. A ligacdo a proteinas plasméticas vai de 10 a 40%. (Nota: © nivel plasmatico de norfloxacino livre aleangado no plasma é insufi- ciente para combater infecgdes sistémicas.) Todas as fluoroquinolonas se distribuem bem em todos os tecidos e liquidos organicos. Os niveis so elevados nos ossos, na utina, nos rins @ no tecido prostatico (mas no no liquido prostatico), e a concentrago nos pulmdes excede a concentrago no soro. A penetracao no LCE é baixa, exceto para 0 ofioxacino, para 0 qual a concentrapao no LOE pode alcangar 90% da sérica. As fluoroquinolonas também acumulam nos macréfagos ¢ leu- cécitos polimorfonucleares, sendo assim eficazes contra microrganis- ‘mos intracelulares como Legionella pneumophila. Sao exoretadas por via renal Figura 33.5 Administracao e destino das fluoroquinolonas. Reagdes adversas Em geral, esses farmacos séo bem tolerados. Toxicidades similares as do cido nalialixico foram registradas para as fluoroquinolonas (Figura 33.7). 1. Gastrintestinal. Os efeitos adversos mais comuns das fluoroquino- lonas séo nduseas, vmito e diarréia, que ocorrem em 3 a 6% dos pacientes. Cprotioxacino plasmatieo (mg/mL) 2. Problemas no SNC. Os efeitos mais proeminentes das fluoroquinolo- nas no SNC so cefaléia e tonturas ou vertigens. Assim, os pacientes com distirbios do SNC, como epilepsia, devem ser tratados cautelo- ‘samente com esses férmacos. (Nota: O ciproffoxacino interfere na bio- transformagao da teofilina e pode provocar crises.) Figura 33.6 Efeito do calcio presente na dieta na absorgo de ciprofioxacino. 3. Fototoxicidade. Pacientes sob tratamento com fluoroquinolonas sao avisados para evitar a luz solar excessiva e usar protetores. Os tltimos, contudo, no protegem completamente. Assim, é recomendavel que 0 faérmaco seja suspenso no primeiro sinal de fototoxicidade, 4. Hepatotoxicidade. © trovafioxacino 6 associado a grave lesdo hepd- tica, e, por isso, seu uso é limitado a infeogdes ameacadoras da sobre- vivéncia (p. ex., pneumonia, infecgdes intra-abdominais ou infecgdes ginecolégicas ¢ pélvicas que ndo responderam a outros antibi6ticos).O386 Richard D. Howland & Mary J. Mycek premen ans FOTOTOXICIDADE: Figura 33.7 ‘Aiguns efeitos adversos as fiuoroquinolonas. tratamento com trovatloxacino s6 deve ser feito em hospitals © dades de cuidados de enfermagem e nao deve ultrapassar 14 6 5. Problemas de tecido conjuntivo. As fluoroquinolonas devem tadas na gestagao, durante a amamentacao e em jovens co de 18 anos, devido a erosio da cartlagem articular (artropat vada em animais experimentais imaturos. (Nota: Criangas 00 cistica que recebem ciprofioxacino apresentaram poucos pra mas a monitoragao cuidadosa 6 récomendada.) Em adults vezes as fluoroquinolonas podem causar ruptura dos tendGes. 6. Contra-indicagdes. Esparfloxacino ¢ moxifioxacino prolo valo QT e, assim, nao devem ser usados em pacientes pr arritmias ou sob tratamento com antiarritmicos. 7. Interagées de férmacos. O efeitc ‘dos antidcidos ¢ cations ¢40 das fluoroquinolonas foi considerado anteriormente. O ino e 0 offoxacino podem aumentar os niveis séricos de inibir sua biotransformagao (Figura 83.8). [sso n&o ocorre ca oroquinolonas de terceira e quarta geragdes, que podem ai niveis séricos de varfarina, cafeina e ciclosporina. A cimetidina 1a eliminago das fluoroquinolonas. RESUMO DOS ANTAGONISTAS DO ACIDO FO! Coenzimas que contém acido folico séo necessérias para a sintese de pirimidinas? (precursores de RNA e DNA) e outros compostos neo para 0 crescimento ¢ a multiplicagao celular. Portanto, na falta de ack as células nao orescem nem se dividem. Os humanos néo consegt tizar Acido félico e, assim, precisam obter o folato pré-formado como: na dieta. Em contraste, varias bactérias sao impermedveis ao acide or isso, dependem da sua capacidade de sintetizar folato. As sulfa (sullas) so uma familia de antibacterianos que inibe a sintese de Um segundo tipo de antagonista do acido folico - a trimetoprima = converséo do dcido félico na sua forma ativa (écido tetraidrofdlico, zima). Assim, ambos os compostos interferem na capacidade de uma: infectante de se multiplicar. A associagéo da sulfonamida sulfa trimetoprima (a denominagao genérica da associagao 6 co-trimoxa ciona uma combinagao sinérgica usada como tratamento eficaz infecodes bacterianas. Ill, SULFONAMIDAS AAs sulfas raramente so usadas como férmacos tinicos, exceto nos B desenvolvimento, onde continuam sendo empregadas devido ao b eficdcia em certas infecgdes bacterianas, como tracoma e as do tra Contudo, quando foi introduzido 0 co-trimoxazo! na década de 1970, © interesse nas sulfonamidas. As sulfas diferem entre si ndo s6 nas: priedades quimicas e fisicas, mas também na farmacocinética. © Ver Bioquimica lustrada, 3" edigSo, Armed Ecsta, para uma discuseso sobre a sk dinas.Farmacologia liustrada 387 Mecanismo de acao Acido félico 6 sintetizado de dcido p-aminobenzéico (PABA, p-amino- benzoic acic), pteridina e glutamato (Figura 33.9). Todas as sulfonamidas usadas atualmente na clinica sao andlogos sintéticos do PABA’. Devido a ‘sua semelhanga estrutural com 0 PABA, elas competem com esse subs- ‘rato pela enzima bacteriana, a diidropteroato-sintetase. Assim, elas inibem sintese bacteriana de dcido folico ©, por isso, a formagao dos cofatores AS sulfas, incluindo 0 co-trimoxazol, sao bacteriostaticas. Espectro antibacteriano As sulfonamidas sao ativas contra algumas enterobactérias no trato urinario © nocardia. Além disso, a suifadiazina, combinada com o inibidor da di ‘drofolato-redutase, pirimetamina, 6 a forma preferida para o tratamento da ‘oplasmose e da malaria tesistente & cloroquina, Figura 33.8 7 Interagdes dos férmacos com as Resisténcia fluoroquinolonas. Somente organismos que sintetizam seu préprio Acido folico sao sensiveis 4s sulfonamidas. Assim, os humanos nao sao afetados, e bactérias que no ssintetizam Acido folico séo naturalmente resistentes. Resisténcia bacteriana de ser adquirida pela transferéncia de plasmideos ou mutago aleatoria. (Nota: Microrganismos resistentes a um membro dessa familia de férmacos 0 resistentes a todos.) A resisténcia em geral é irreversivel ¢ pode ser corrente de 1) alteragao da diidropteroato-sintetase, 2) diminuig&o da ‘permeabilidade celular &s sulfonamidas ou 3) maior produgao do substrato natural, PABA. i Humanos 5 icrorganimos icrorganismes 2NADPH ‘Sintese de +2H° — 2NADP” pe mcidte oxniooal: Di wa-{)-coon eat pe Fpleridina + Acido p-aminobenzbico tie Acido télico| 4 (PABA) terete a ler 4 Glutamato Sintese de timing Yer Bioquimiea fustrada, 9 eco, Arimed Ecitore, para uma diecusslo sobre a sintese © as a8 do cotatores do dei folio.388 _ Richard D. Howiand & Mary J. Mycek D. Farmacocinética 1. Administracéio. Apés administragao oral, a maioria das sutton 6 bem absorvida no intestino delgado (Figura 33.10). A sulfasale excego: nao ¢ absorvida por via oral ou como suposit6rio e, por 6 reservada para 0 tratamento da doenga inflamatéria crénica in (p. ex., doenga de Crohn ou colite ulcerativa). (Nota: A flora int local divide a sulfasalazina em sultapirina @ 5-aminossalicilato, iltimo exercendo efeito antiinflamatério. A absorgéio da sulf ode causar toxicidade em pacientes que sao acetiladores lent a seguir)) Sulfas por via IV em geral sao reservadas para p: incapazes de tomar preparagées orais. Devido ao risco de sen: ‘¢40, as sullas no séo aplicadas topicamente. Contudo, em uni queimados, cremes de sulfadiazina de prata ou acetato de (c-amino-p-tolueno-sulfonamida) s8o eficazes na redugéo da associada a queimaduras, pois previnem a colonizacao de ‘Superinfecodes com bactérias ou fungos resistentes podem (Nota: Suttadiazina de prata é preferida, pois a mafenida pr na aplicagao, Além disso, a mafenida pode ser absorvida em pi queimados, aumentando 0 risco de desequilibrio dcido-base.) © tarmaco sravessa a bares sanguo-céebro 2. Distribuigdo. Em circulagdo, as sullas so ligadas a albumina ‘em extensao dependente do pK, do férmaco em particular. quanto menor o pK, maior a ligagéo". As sulfas se distribuem ‘a agua corporal e penetram bem 0 LCE - mesmo na auséncia magdo. Também atravessam a barreira placentaria e entram dos tetas, 3. Biotransformacao. As sulfas sao acetiladas, primariamente produto é isento de atividade antimicrobiana, mas retém 0 toxico de precipitar em pH neutro ou dcido. Isso causa cristal Stas Figura 33.10 mago de calculos”, ver a seguir) e, assim, potencialmente lesa ‘Administragao ¢ destino das sulfonamidas. 4, Excregao. As sulfas s4o eliminadas por filtragao glomerular. a fungao renal diminuida, ocorre actimulo da sulla e seus As suifonamidas também podem ser eliminadas no leite, E. Efeitos adversos 1. Cristaldria. Desenvolve-se nefrotoxicidade como resultado ria (Figura $3.11). Hidratacao adequada e alcalinizacao da u nem o problema reduzindo a concentragao do farmaco @ py sua ionizagdo. As novas sulfas, como sulfisoxazol e sulfamet mais soltiveis no pH urinério do que as mais antigas (p. © Zina) @ S80 menos propensas a causar cristaliria. Hipersensibilidade. Reagdes de hipersensibilidade, como angioedema e sindrome de Stevens-Johnson, sao razt comuns. A sindrome ocorre com mais freqencia com as. longa agao. ©” Ver Bioquimice lustrada, 3* digo, Armed Editors, para uma cSscussio sobre pK.3. DistUrbios hematopoiéticos. Anemia hemolitica é encontrada em pacientes com deficiéneia de glicose-6-fosfato desidrogenase®. Granu- locitopenia e trombocitopenia também podem ocorrer. Kernicterus. Esse disturbio pode ocorrer em recém-nascidos, pois a sulfa desioca a bilirtubina dos locais de ligagéo na albumina sética. A bilirrubina fica livee para entrar no SNC, pois a barreira sangue-cérebro do recém-nascido ainda nao esta completamente desenvolvida (ver a seguir). 5. Potencializacao de férmacos. Ocorre potencializagéo tempordria do efeito hipoglicémico da tolbutamida ou do efeito anticoagulante da varfarina ou da biidroxicumarina devido ao deslocamento dos locais de ligagao na albumina sérica. Niveis livres de metotrexato também podem aumentar por deslocamento. 6. Contra-indicagdes. Devido ao risco de kericterus, as sulfas devem ser evitadas em recém-nascidos e criangas com menos de dois meses, bem como em gestantes a termo, Como as sulfonamidas condensam com formaldeido, elas néo devem ser administradas a pacientes que recebem metenamina para ITUs, TRIMETOPRIMA trimetoprima, um inibidor potente da diidrofolato-redutase bacteriana, exibe ectro antibacteriano similar ao das sutfonamidas. A trimetoprima 6 associada mais freqdéncia a sulfametoxazol, produzindo a combinacao denominada ‘rimoxazol. Mecanismo de agao A forma ativa do folato é 0 derivado tetraidro que se forma pela redugao do diidrofolato pela diidrofolato-redutase’, Essa reagao enzimética (ver Figura 88.9) 6 inibida pela trimetoprima, diminuindo a disponibilidade da coenzima tetraidrofolato necessaria para sintese de purina, pirimidina e aminodcidos. A redutase bacteriana tem muito maior afinidade pela trimetoprima do que a enzima dos mamiferos, 0 que causa a toxicidade seletiva do térmaco. (Nota: Exemplos de outros férmacos que funcionam como inibidores da folato-redutase incluem a pirimetamina, usada com sulfonamidas no trata- mento de infecedes parasitarias, e 0 metotrexato, que 6 usado na quimiote- rapia do cancer.) Espectro antimicrobiano O espectro antimicrobiano da trimetoprima 6 similar ao do sultametoxazo. Contudo, a trimetoprima entre 20 @ 50% mais potente do que a sulfa. A trimetoprima pode ser usada sozinha no tratamento de ITU agudas € no tratamento de prostatite bacteriana (embora as fluoroquinolonas sejam pre- feridas) e vaginite (Figura 33.13). Ver Bioquimica lustrada, #*edi¢do, Artmed Editora, para uma dscusséa sobre a deficiéncia de cose-6ostato desidrogenase, Ver Bioquimica fustrada, 2* edigao, Armed Ealtora, para uma discusséo sobre as reagies catal- das pola cicrofolete-redutase. Farmacologia llustrada 389 Figura 33.11 Algumas reagdes adversas as sulfonamidas. 9 ft =e Contra-indicadas oid eee) Figura 33.12 Contra-indicagao para o tratamento com sulfonamida,390__ Richard D. Howland & Mary J. Mycok (co-trimoxazo), ||apresentam maior inibieso do | erescimento bacteriano. ‘Nimero de bactrias (unidedes abirrias) Figura 33.13 Sinergismo entre trimetoprima @ sulfametoxazol na inibigaio do crescimento de Escherichia coli. C. Resisténcia ‘A resisténcia das bactérias gram-negativas € devida & presenga diidrofolato-redutase alterada que tem menor afinidade pela trimet ‘superprodugao da enzima também pode provocar resisténcia, assim a diminuigdo da permeabilidade ao férmaco, D, Farmacocinética ‘A meia-vida da trimetoprima 6 similar & do sulfametoxazol. Contudo, farmaco ¢ uma base fraca, s4o obtidas concentragées mais elevad ‘metoprima nos liquidos prostaticos @ vaginais que sao relativamente férmaco também penetra no LCE. A trimetoprima sofre alguma tilagao, mas a maior parte excretada sem alteracGes através dos E. Efeitos adversos ‘A trimetoprima pode produzir os efeitos da deficiéncia de acide Esses efeitos incluem anemia megaloblastica, leucopenia e gr penia, especialmente em pacientes gestantes e nos que tém dis pobres. Esses distirbios sangliineos podem ser revertidos com a tragao simultanea de Acido folinico, 0 qual nao entra na bactéria, V. CO-TRIMOXAZOL A associagao de trimetoprima a sulfametoxazol, denominada de co- apresenta maior atividade antimictobiana do que quantidades equival ambos os férmacos usados individualmente (ver Figura 33.13). A as: selecionada pela similaridade das meias-vidas dos dois férmacos. ‘A. Mecanismo de agao A atividade antimicrobiana sinérgica do co-trimoxazol resulta da i duas etapas seqlienciais na sintese do dcido tetraidrofélico: 0 201 inibe a incorporacao do PABA no Acido folico e a trimetopri redugo do diidrofolato a tetraidrofolato (ver Figura 33.9). B. Espectro antibacteriano © co-trimoxazol tem um espectro de ago antibacteriana mais que as sulfonamidas (Figura 33.14), E eficaz no tratamento infocg6es do trato respiratério, bem como na pneumonia por Pi jeroveci e infecedes sistémicas por salmonella resistentes & ar olorantenicot, C. Resisténcia A resisténcia & associagao trimetoprima-sullametoxazol 6 encor menos freqiiéncia do que a resisténcia a cada um dos farm. isoladamente, pois isso exige que a bactéria adquira simult resisténcia aos dois farmacos. Ver p. 972 do Bioquimica fustrada, 3¥ eigao, Armed Eeitora, para discussdo cobea ‘cide tlica,Farmacologia llustrada 391 PNEUMONIA POR PNEUMOCYSTIS JIROVECI + Egsa é uma Infecedo oportunistica comum complicando SIDA. Co-irimoxazoléo tratamonte male ofloaz. | LISTERIOSE ‘no tratamento da septicemia e da ‘meningite causada pola Usteria monocytogenes. * A profilaxia com co-rimoxazol é recomendada par pacientes infectados com HIV com menos de 200 elulas CDAs/mL. INFECCOES NA PROSTATA E NO TRATO URINARIO: ‘+ A trimetoprima concentra-se nos Nquidos da préstata o vaginal, tormando-se efleaz no tratamento do intocgee nesses locale, «+ Infecg6es crénicas do trato Lurinérlo respondem ao covtrimoxazol. INFECCOES RESPIRATORIAS *+ 0 contrimoxazol 6 oficaz contra ‘Haemophilus influenzae. + 0 co-rimoxazolé um tratamento alternative contea ‘pneumophila. remnant ope rrr INFECCOES GASTRINTESTINAIS ‘+ 0 co-trimoxazol 6 itt no tratamento da shigelose ‘@da salmonola monotitéide. ‘+ 0 férmaco também 6 atl no tratamento de portadores de Salmonella typhi. Figura 33.14 Aplicages terapéuticas tipicas do co-trimoxazol (suifametoxazol + trimetoprima), 'D. Farmacocinética Ofarmaco atravessa = AA trimetoprima 6 mais lipossolivel do que © sulfametoxazol e tem um maior volume de distribuigdo. A administragao de uma parte de trimetoprima © cinco partes da sulfa produz uma relagao dos farmacos no plasma de 20 partes de sulfametoxazol para uma parte de trimetoprima, Essa relagéo 6 Gtima para 0 efeito antibidtico. O co-trimoxazol geralmente 6 administrado por via oral (Figura 33.15). Uma excegao envolve a administrago por via IV pacientes com pneumonia grave causada por P. jeroveci ou a pacientes que no podem tomar o farmaco pela boca. Ambos os férmacos se distri- buem por todo 0 organismo. A trimetoprima se concentra em meio relativa- mente Acido dos liquidos prostatico vaginal e € responsavel pelo uso da _associagéo trimetoprima-sulfametoxazol nas infegdes nesses locais. Tanto 05 farmacos quanto seus metabdlitos sao excretados na urina. E. Efeitos adversos 1. Dermatolégicos. Reacées envolvendo a pele s4o muito comuns & podem ser graves nos idosos (Figura 33.16). Figura 33.15 2. Gastrintestinal. Nausea, vomito, bem como glossite e estomatite, nao Administragao @ destino do co- so ineomuns, trimoxazol.392 Richard D. Howland & Mary J. Mycek Figura 33.16 ‘Algumas reagdes adversas a0 co- trimoxazol. 3. Hematolégicos. Anemia megalobléstica, leucopenia @ tromb penia podem ocorrer. Esses efeitos podem ser revertidos pela nistragao concorrente de dcido folinico, que protege o paciente 6) entra no microrganismo. Anemia hemolitica pode ocorrer em tes com deficiéneia de glicose-6-fosfato desidrogenase decorte sultametoxazol. 4. Pacientes de SIDA. Pacientes imunocomprometides com pret por P. jeroveci freqientemente mostram febre induzida pelo f Urticaria, diarréia e/ou pancitopenia: 5, Interago de farmacos. Tempo de protrombina prolongado ern tes que recebem trimetoprima e varfarina foi regjstrado. A plasmatica da fenitoina pode ser aumentada devido a inibic&o. biotransformagio. Os niveis de metotrexato podem aumentar deslocamento dos locals de ligagao na albumina pelo sullamet VI. ANTI-SEPTICOS DO TRATO URINARIO As infecodes do trato urinario (mais comumente cistite e pielonefrite ndo-complicadas) em mulheres jovens, de idade quase infant, e em ido lum dos problemas mais comuns encontrados pelos médicos de cuidados rios. Escherichia coli 6 o patégeno mais comum, causando cerca de 8% ITUs superiores e inferiores ndo-complicadas. Staphylococcus sapy © segundo patégeno bacteriano mais comum causador de ITUs, inclu ainda Klebsiella pneumoniae © Proteus mirabilis. Essas infecgdes pod tratadas com qualquer um dos férmacos de um grupo denominado anti do trato urinario, incluindo metenamina, nitrofurantoina e a quinolona ai dixico. Esses férmacos nao alcangam niveis antibacterianos na circulagao, como se concentram na urina, os microrganismos daquele local podem tivamente erradicados. A. Metenamina 1. Mecanismo de agdo. Para agir, a metenamina precisa se dé no pH dcido de 5,5 ou menos na urina, produzindo, assim, for que 6 téxico para a maioria das bactérias (Figura 33.17). A re lenta, necessitando de trés horas para alcangar 90% de decom ‘A metenamina nao deve ser usada em pacientes com cateter manentes. As bactérias néo desenvolvem resisténcia ao forme (Nota: A metenamina frequentemente é formulada com acide ‘como 0 Acido mandélico, que diminui o pH da urina, auxiliando, na decomposigéo do farmaco.)Farmacologia lustrada 393) 2. Espectro antibacteriano. A metenamina é usada primariamente para © tratamento supressivo crénico. As bactérias que degradam uréia & alcalinizam a urina, como as espécies de Proteus, geralmente sao resistentes & agao da metenamina. A metenamina é usada para tratar ITU inferior, mas nao ¢ eficaz para as ITUs do trato superior. 3. Farmacocinética. A metenamina & administrada por via oral. Além do formaldeido, produzem-se fons aménio na bexiga. Como o figado rapidamente metaboliza a aménia para formar uréia, a metenamina 6 contra-indicada em pacientes com insuficiéncia hepatica, nos quais os niveis elevados de fons aménio circulantes podem ser t6xicos ao SNC. ‘A metenamina se distribui por todos os liquidos corporais, mas néio acontece decomposigao do farmaco em pH 7,4. Assim, nao acontece toxicidade sistémica. O farmaco ¢ eliminado na urina, 4. Efeitos adversos. O principal efeito adverso do tratamento com mete- namina & distresse gastrintestinal, embora em doses mais elevadas Possa desenvolver albumintiria, hematuria @ urticaria. O mandelato de metenamina 6 contra-indicado em pacientes com insuficiéncia renal, ois 0 dcido mandélico pode precipitar. (Nota: As sulfonamidas reagem com 0 formaldefdo e nao podem ser usadas concomitantemente com ‘metenamina [Figura 33.18}.) Nitrofurantoina A nitrofurantoina & menos comumente empregada para tratar ITUs devido ao seu espectro antimicrobiano estreito e a sua toxicidade. As bactérias sensiveis reduzem 0 férmaco a um produto ativo que inibe varias enzimas @ danifica 0 DNA. A atividade antibiética é maior na urina acida. O farmaco 6 bacteriostatico. E util contra E. coli, mas outras bactérias gram-negativas: comuns do trato urinario podem ser resistentes. Os coos gram-positivos ‘so suscetiveis. Os efeitos adversos incluem distirbios do TGI, pneumonite agua ¢ problemas neurolégicos. Figura 33.17 Formagao de formalde’ metenamina em pH acido. apartir da ee) “od a Contra-indicada Stems Figura 33.18 Contra-indicaeao para o tratamento ‘com metenamina,Farmacos Antimicobacterianos i. RESUMO micobactérias so bactérias finas com formato de bastonete e parede bacte- nna rica em lipideos que coram mal com o corante de Gram; contudo, uma vez adas, as paredes nao conseguem ser facilmente descoradas pelo tratamento sm solventes organicos acidificados. Por isso, séio denominadas Acido-resis- ites. A infecgdo micobacteriana mais encontrada 6 a tuberculose, a causa indial lider de mortes por infeccao. Os membros do género Mycobacterium bém causam lepra, bem como varias infeceses tipo tuberculose em huma- As infeogdes micobacterianas séo intracelulares e, geralmente, resultam formagao de lesdes granulomatosas de crescimento lento responsaveis pela incipal destruicdo tecidual’. Cinco farmacos antimicrobianos de primeira esco- so recomendados correntemente no tratamento antituberculose (Figura 1). As medicagdes de segunda escolha so menos eficazes, mais téxicas ou foram estudadas téo extensamente. Sao iiteis, entretanto, naqueles pacien- que nao toleram os farmacos de primeira escolha ou que esto infectados F micobactérias resistentes aos farmacos de primeira escoiha. QUIMIOTERAPIA CONTRA TUBERCULOSE Mycobacterium tuberculosis, uma dentre inimeras micobactérias, pode rovocar graves infeccdes nos pulmdes, no trato geniturinario, no esqueleto as meninges. O tratamento da tuberculose, bem como outras infecgdes jicobacterianas, representa um problema terapéutico. O microrganismo cresce tamente; assim, 0 doente precisa ser tratado por seis meses a dois anos. rorganismos resistentes emergem facilmente, particularmente em pacientes tiveram um tratamento prévio ou que deixam de aderir ao protocolo estabe- ido. Estima-se que cerca de um tereo da populagao mundial esta infectado sm M. tuberculosis, com trinta milhdes de pessoas apresentando a doenca iva. Mundialmente, ocorrem oito milhdes de novos casos, ¢ dois milhdes de ss0as morrem da doenga @ cada ano. 7 Ver Microbiiogiatvsrad,Artmed Eaora, para ua cscussdo sobre as infecgBes micobacteranas, FARMACOS ANTIMICOBACTERIANOS FARMACOS USADOS NO. TRATANENTO DA TUBERCULOSE |. etambuto! + Isoniazid _ L Pirazinemide oe oe L- itemptcina rimeia |. estepromicna [Acido aminossalicitico emer Gitsorna a L edemarits acon | uccamacene fi secretin: eseaha — a FARMACOS USADOS NO TRATAMENTO DA LEPRA |. cotazinina aeeeses | atempcina Figura 34.1 Resumo dos farmacos usados no tratamento de infecgdes causadas por micobactérias,396 Richard D. Howland & Mary J. Mycek oe ° 0 Cer 0 i 3 i : i ‘Dias apés 0 inicio do tratamento Figura 34.2 Porcentagem cumulativa de cepas de Mycobacterium tuberculosis que apresentam resisténcia & estreptomicina. Figura 34.3, Um dos varios esquemas recomendados de multifarmacos para o tratamento da tuberculose. A. Estratégias para retardar a resisténcia a farmacos Cepas de M. tuberculosis que so resistentes a um farmaco em pa lar emergem durante o tratamento com um tinico farmaco. Por e fa Figura 34.2 mostra que a resisténcia se desenvolve rapidamente pacientes que recebem sé estreptomicina. Por isso, 6 empregado mento com varios férmacos no combate a tuberculose, em um esforeo retardar ou impedir a emergéncia das cepas resistentes. Isoniazida, picina, etambutol, estrepiomicina e pirazinamida sao os principals ou & denominados farmacos de “primeira linha” porque so eficazes e tem de toxicidade aceitavel. Entretanto, hoje em dia, devido & pouca col a0 do paciante © outros fatores, 0 nimero de microrganismos resis 0s varios férmacos tem crescido. Foram identiicadas algumas baet que sao resistentes a até sete farmacos antituberculose. Por isso, e 105 regimes de tratamento variem em duragao e nos farmacos emp eles sempre incluem 0 minimo de dois tarmacos, preferindo que a sejam bactericidas (ver p. 342-343). A combinagéio de farmacos deve venir a emergéncia de cepas resistentes. O regime de vérios far deve continuar até bem depois do desparecimento da doenga clinica, ‘erradicar algum microrganismo persistente. Por exemplo, a quimi courta contra tuberculose inclui isoniazida, rifampicin @ pirazinamie dois meses e, entdo, isoniazida e rifampicina pelos préximos quatro (a “fase de continuacao”, Figura 34.3). Etambutol e estreptomicina podem ser adicionados a esse regime. A aderéncia do paciente geral 6 baixa quando os esquemas de multitérmacos duram por seis m mais. Uma estratégia bent-sucedida para alcangar melhores resulta conclusio do tratamento é o “tratamento observado diretament paciente toma seu medicamento enquanto é supervisionado e observe B. Isoniazida A isoniazida, uma hidrazida do Acido isonicotinico, é um analogo sit da piridoxina. E 0 mais potente dos férmacos antituberculosos, mas 6 usado isoladamente no tratamento da tuberculose ativa. Sua intros revolucionou o tratamento da tuberculose. 1. Mecanismo de ago. A isoniazida, freqlientemente referida como 6 um pro-férmaco que é ativado pela catalase-peroxidase ricob riana (KatG). Evidéncias genéticas e bioquimicas identificaram ‘menos dois alvos enzimaticos para a isoniazida no sistema sinteta Acido graxo Tipo II singular envolvido na produgéo de dcidos mics (Nota: O Acido micélico 6 uma classe singular de acido graxo f xilado de cadeia muito longa encontrado nas paredes celulares micobactérias. A diminuigao da sintese de acido micélico correlae com a perda de Acido-resisténcia apds a exposigdo & isoniazid enzimas-alvo sao a proteina transportadora enollacil-redutase ( a frcetoacil-ACP-sintetase (KasA). O férmaco ativado ligase 09 temente @ inibe essas enzimas, que séo essenciais para a sintes Acido micdiico. 2. Espectro antibacteriano. Para bacilos na fase estacionatia, niazida é bacteriostética, mas para microrganismos em diviséio 6 bactericida. E eficaz contra bactérias intracelulares. A ison specifica para o tratamento de infecgdes por M. tuberculosis, © Mycobacterium kansasif (um micforganismo que causa 3% das as clinicas conhecidas como tuberculose) possa ser suscel dosagens mais elevadas. Quando usado de forma isolada, a resis ‘emerge rapidamente.Farmacologia llustrada__ 397. 3. Resisténcia. Esta associada a varias mutagdes cromossémicas dife- Nos acstiladores rentes, cada uma resultando em uma das seguintes alteragées: muta- a 40 ou apagamento do KatG (produzindo mutantes incapazes de ativar tem mela-vida longa © pré-farmaco), mutag6es variantes das acil-proteinas transportadoras (-8 hore). ou superexpressao do InhA. Nao ocorre resisténcia cruzada entre iso- niazida e outros férmacos antituberculose. 4, Farmacocinética. A isoniazida administrada por via oral 6 bem absor- vida. A absorgéo & impedida se a isoniazida é tomada com alimentos, Particularmente carboidratos, ou com antidcidos contendo aluminio. A isoniazida difunde em todos os liquidos corporais, células e mate- rial caseoso (tecido necrético assemethado a queljo, que 6 produzido nos tubérculos). Os niveis no LCE sao quase os mesmos do soro. O 700 150° 200 250 férmaco penetra facilmente as células hospedeiras e é efieaz contra Meia-vida (min) bacilos em crescimento intracelular. O tecido infectado tende a reter © férmaco por mais tempo. A isoniazida sofre N-acetilagao e hidré- reves Figura 24.4 lise, resultando em produtos inativs. (Nota: A acetilacao 6 regulada Distibuigao iesudal ies ee geneticamente, com os acetiladores répidos sendo autossomicamente ts sawed ee dominantes. Existe uma distribuigao bimodal de acetiladores répidos actin? aaolen e lentos [Figura 34.4],) Doenca hepatica crénica diminui a biotransfor- mago, € as doses precisam ser diminuidas. A excregao é por filtrago glomerular, predominantemente como metabdlitos (Figura 34.5). Os acetiladores lentos excretam mais férmaco inalterado, Funeao renal gravemente deprimida resulta em actmulo do farmaco, primariamente: em acetiladores lentos. 5. Efeitos adversos. A incidéncia de efeitos adversos 6 muito baixa. Exceto por hipersensibilidade, os efeitos adversos sao relacionados com a dosagem e a duragdo da administracao. a. Neurite periférica. Se manifesta como parestesia @ 6 0 efeito adverso mais comum, parecendo ser decorrente de deficiéncia relativa de piridoxina. A maloria das reagdes tOxicas € corrigida pela suplementagao de piridoxina (vitamina B,). (Nota: A isoniazida pode aleancar niveis suficientemente altos no leite para causar deficiéncia de piridoxina no lactante, a menos que a lactente seja suplementada com a vitamina*.) Isoniazida b. Hepatite e hepatotoxicidade idiossincrésica. Hepatite potencial- Figuract Administragdo e destino da mente fatal 6 0 efeito adverso mais grave associado a isoniazida. ee Foi sugerido ser conseqiléncia do metabdlito téxico monoacetili- drazina, formada durante a biotransformagao da isoniazida. A inci- déncia aumenta entre os pacientes com mais idade, entre os que tomam rifampicina ou entre os que ingetem bebida alcodlica diaria- mente. ©. Interagdes de férmacos. Como a isoniazida inibe a biotransfor- magao da fenitoina (Figura 34.6), ela pode potencializar os efeitos adversos da feritoina (p. ex., nistagmo e ataxia). Os acetiladores lentos sao os mais suscetiveis. d. Outros efeitos adversos. Anormalidade mentais, convulsdes em pacientes propensos a crises e neurite éptica foram observados. Reagdes de hipersensibilidade incluem urticéria e febre. Figura 34.6 A isoniazid potencializa os efeitos 7 Vor Gioguimica lusts, 3 ecco, Armed Edtora, para uma cecussso sabre pidoxina, adversos da fenitoina.998 Aichard D. Howland & Mary J. Mycek C. Rifampi A rifampicina, que 6 derivada do fungo do solo Streptomyces, tem ativid antimicrobiana mais ampla do que a isoniazida ¢ ¢ usada no tratamento indmeras infecgdes bacterianas. Como rapidamente surgem cepas resist tes durante o tratamento, nunca usada como férmaco tinico para trata: tuberoulose ativa, Mecanismo de ago. A rifampicina bloqueia a transcric&o interagi com a subunidade B da RNA-polimerase DNA-dependente bacter ‘mas no a humana”. (Nota: Assim o farmaco é especifico contra pr riotos.) A rifmpicina inibe a sintese de RNA suprimindo a etapa inici 2. Espectro antimicrobiano. A rifampicina é bactericida contra mi fee térias intra @ extracelulares, incluindo M. tuberculosis, e micobact atipicas, como a M. kansasii. E eficaz contra varios microrganist gram-positivos e gram-negativos @ com frequéncia 6 usada profil Higuras4.7. ‘mente por individuos expostos a meningite causada por mening: Admmibirarta ¢ desine oo ‘ou Haemophilus influenzae. A rifampicina 6 0 térmaco antileproso speararnctes ona packets aoe, ativo atualmente, mas para retardar a emergéncia de cepas resist ps teres ia ere aoeaec™ goralmonte 6 asociade a outs trmacos A riabutin, um analogs Panes) ‘ilampicina, tem alguma atividade contra 0 complexo Mycobact avium-intracellulare, mas é menos ativa contra tuberculose. Resisténcia. A resisténcia a rifampicina pode ser causada por mi na afinidade da RNA-polimerase DNA-dependente da bacteria pelo maco ou por diminuig&o da permeabilidade. 4. Farmacocinética. A absorcao 6 adequada apés administragao A distribuigéo da rifampicina ocorre para todos os érgaos @ iq) do organismo. Niveis adequados sao alangados no LCE mesmo auséncia de inflamagao. O faérmaco é captado pelo figado e sofre culagao enteroepatica. A rifampicina pode causar indug&o das oxi hepatiicas de fungdo mista (ver p. 14), levando & reducao da meia: A eliminago dos metabdlitos e do férmaco original é pela bile fezes ou pela urina (Figura 34.7). (Nota: A urina e as fezes, bem outras secregdes, coram-se de vermelho-alaranjado, ¢ os paci devem ser alertados. A secrecao lacrimal cora permanenteme! lentes de contato flexiveis de vermelho-alaranjado.) 5. Efeltos adversos. Nao se constituem em problema com a rifam; mas podem incluir nduseas e vomitos, urticéria e febre. O farmaco ser usado judiciosamente em pacientes com insuficiéncia hey devido a ictericia que ocorre em pacientes com doenga hepatica nica, em alcodlatras e em idosos. 6. Interagdes. Como a rifampicina pode induzir intmeras enzimas cromo P450 (ver p. 14), ela pode determinar a redugao da meie-vi outros farmacos que 80 co-administrados e biotransformados por sistema (Figura 34.8). Isso pode exigir maiores dosagens ck ‘macos. (Nota: A substituicao da rifabutina por rifampicina deve ser siderada para individuos infectados pelo HIV tratados com inibid protease ou inibidores da transcriptase reversa nao-nucleotideos, 2 rifabutina no aumenta a biotranstormacao desses farmacos.) A rifampicina induz 0 citocromo 450, 0 qual pode diminuir a meia- Vida de férmacos co-administrados que so bictranstormades por esse Ver Bioguinica usted," eseso, Armed Edtoa, para uma cscusséo sobre a fungte da sistema. polerase DNA-dependent.Farmacologia Wlustrada__ 399 D. Pirazinamida A pirazinamida 6 um bactericida antituberculose sintético, ative por via oral, usado om associagao a isoniazida e rifampicina. E bactericida contra microrganismos em divisdo ativa, mas o mecanismo de ago é desconhe- ido. A pirazinamida precisa ser hidrolisada por enzimas a acido pirazindico, que 6 a sua forma ativa. Algumas cepas resistentes nao tém a pirazinami- dase. A pirazinamida é ativa contra 0 bacilo da tuberculose no meio Acido dos lisossomos, bem como nos macréfagos. A pirazinamida se distribui Por todo o organismo, penetrando o LCE. Sofre extensa biotransformacao. Cerca de 1 a 5% dos pacientes que recebem isoniazida, rifampicina e pira- Acido sirico Zinamida apresentam distunoao hepatica. Também pode ocorrer retengao de uratos © pode precipitar ataque de gota’ (Figura 34.9). Figura 34.9 A pirazinamida © 0 etambutol podem Etambutol causer refengBo le waioe © staques © etambutol é bacteriostatico e especifico para a maioria das cepas de M. de gota. tuberculosis © M. kansasii. 0 etambutot inibe a arabinosiltransferase, uma enzima que é importante para a sintese da parede celular arabinogalac- tano da micobactéria. A resisténcia nao é um problema se o farmaco & empregado com outros antituberculosos. O etambutol pode ser usado em ‘combinagao com pirazinamida, isoniazida e rifampicina no tratamento da tuberculose. Absorvido por uso oral, 0 etambutol é bem distribuido por todo ‘© organismo. A penetragao no SNC 6 terapeuticamente adequada na menin- Gite tuberculosa, © férmaco e seus metabdlitos sao excretados por fitracao glomerular e secregao tubular. O e'eito adverso mais importante 6 neurite 6plica, resultando em diminuigo da acuidade visual e perda da capacidade de discriminar entre verde e vermelho. A acuidade visual deve ser exami- nada periodicamente. A interrupgéo do farmaco resulta na reversao dos sin- tomas t6xicos. Além disso, a exctegao de uratos diminui podendo exacerbar a gota (Figura 34.9). A Figura 34.10 resume algumas das caracteristicas FARMACO EFEITOS ADVERSOS COMENTARIOS Estreptomicina Oto e netrotoxicidade Realizar testes audiogratico e de fungie renal evitar ou reduzir as doses em pacientes com m: -Etambuto! ‘Neurite 6ptica com visio borrada, ‘Avaliar 0 padrdo de aculdade visual e viséo colorida; cegueira verde-vermelna {estar mensalmente, "Isoniazida Elevapio das enzimas hepsticas, Medir as enzimas hepaticas prévi hopatite, neuropatia periférca ppaciente estd sob risco de 96 to Clinicas signiticativas com fenitoinae farmacos (az6is) antiingicos, Prrazinamida ‘Néusee, hepatte hiperuricemia, urticaria, Realizar medida prévia das enzimas hepsticas e écido trico: ores aiticulares e gota (aro) ropotir se anormal ou o paciente esté sob risco de se {tornar sintomatice. -lfampleina Hepatite, dlsturblos Gi, urticaria, Realizar medida prévia das enzimas hepiticas © contagem de CSC; ‘sindrome ipo gripe interagao repetir so anormals ou 0 pacionto esta sob risco de se tornar ‘significaiva com varios tarmacos sintomético. Advertiro pacionte que ‘vermelho-alaranjado, Figura 34.10 Algumas caracteristicas dos férmacos de primeira escolha no tratamento da tuberculose. CSC = contagem sangiiinea completa. Ver Bioquimica lustre, 3 edipfo, Armed Ealtora, para uma discusso sobre cdo trio @ gota,400 Richard D. Howland & Mary J. Mycek dos fétmacos de primeira escolha. (Nota: Gomo com qualquer farmaco, antituberculose tém uma margem terapéutica, ou seja, a diferenga en concentragao minima de férmaco necessaria para inibir 0 crescimento IM. tuberculosis e a concentragao maxima que pode ser administrada provocar toxicidade. A Figura 34.11 mostra como essa margem terapé varia para os diferentes farmacos de primeira escolha.) ‘A margem terapéutica 6 estreita para pirazinamids,| F. Farmacos alternativos de segunda linha ftambutole estroptomicina Bor iso, Inimeros farmacos — acido aminossalicilico, etionamida, ciclosser (08 desvios des dosagens oe Cons es Soe capreomicina, luoroquinolonas @ macrélidos — s40 considerados ‘grave do que p cos de segunda linha, seja porque eles nao s4o mais eficazes do que: dnonlerice o:riernptctns: de primeira escolha ou suas toxicidades séio muito graves, ou ainda ue so particularmente ativos contra cepas atipicas de micobactéri estreptomicina, 0 primeiro antibidtico eficaz no tratamento da tubercul discutida com os aminoglicosideos (ver p. 370). Sua ago é dirigida microrganismos extracelulares. Infecgdes decorrentes de microrgani estrepiomicina-resistentes podem ser tratadas com amicacina, & qual bacilos continuam sensiveis. Acido aminossalicilico é usado com pouca frequéncia hoje, & sua escassa tolerancia. E um bacteriostatico que atua como ii ‘competitive com 0 acide p-aminobenzéico (PABA) na biossintes folato’ 2. Capreomicina é um peptideo que inibe a sintese protéica. E ac ‘rado por via parenteral. A capreomicina & reservada primariat para o tratamento de tuberculose multirresistente. E necessaria rizagio do paciente para evitar nefro ¢ ototoxicidade. 3. Ciclosserina é um tuberculostatico eficaz por via oral que parece gonizar etapas da sintese da parece celular bacteriana envolver D-alanina’. Distribui-se bem pelos liquidos organicos, incluindo 0 Figura 24.14 A ciclosserina é biotransformada e junto com os metabdlitos exer iAnipaliaha serene par. nna urina. Ocorre actimulo na insuficiéncia renal. Os efeitos ad iorarias farmanos ardltuberculase envolvem distuibios do SNC, podendo exacerbar atividade con epiléptica. Neuropatias periféricas também sao problemas, m: pondem a piridoxina. 4, Fluoroquinolonas como 0 ciprofloxacino e 0 levofloxacino tem: importante no tratamento da tuberculose resistente a varios far Algumas cepas atipicas de micobactérias também sao sensiveis. ‘1rmacos sao discutidos em pormenores no Capitulo 33 (ver p. 5. Macrélideos como a azitromicina e a claritromicina sao pi regime que inclui etambutol e rifabutina para o tratamento de in pelo complexo M. avium-intracellulare. A azitromicina preferi pacientes infectados por HIV, pois interfere menos com a biot magao dos férmacos antiretrovirais. Pormenores da farmacol macrdtidos estao no Capitulo 32 (ver p. 373). Figura 34.12 7 L Ver Bioquimica lustrads, 9" echo, Armed Esitora, para uma ciscussdo sobre 0 papel 0 Acido aminossaliaico © a peminebonasico ra bessintass do flat. etionamida podem inibir a acetilagao * Ver Microbiologia Nustrade, Arimed Editora, para uma discussao sobre o papel da D-alanir da isoniazid. sintese da parede celular bacter|. QUIMIOTERAPIA CONTRA LEPRA lepra (ou como 6 especificada nos servigos de satide publica dos Estados dos, Doenga de Hansen ou Hanseniase) é rara nos Estados Unidos, mas Pequeno numero de casos, importados ou adquiridos domesticamente, & istrado a cada ano. Pelo mundo, a lepta é um problema muito maior (Figura -13). Aproximadamente 70% dos casos no mundo esto localizados na india. bacilos das lesdes cutaneas ou da secrecao nasal dos pacientes infectados netram os individuos suscetiveis pela pele abrasada ou trato respiratério. A inizagdo Mundial da Satide recomenda o regime triplo de farmacos: dap- 1a, clofazimina @ rifampicina por 6 a 24 meses. A Figura 34.14 mostra os efei- do tratamento muttifarmacolégico. Dapsona ‘A dapsona 6 estruturalmente relacionada com as sulfonamidas. E bacte- riostatica contra Mycobacterium leprae, mas copas resistentes s40 encon- tradas. A dapsona também & empregada no tralamento de pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci em pacientes infectados com o virus da SIDA. A dapsona atua como antagonista do PABA para inibir a biossin- tese do folato. O Farmaco é bem absorvido do TGI e se distribui por todo © organismo, com niveis elevados concentrados na pele. O farmaco entra na circulacdo enteroepatica e sofre acetilago hepatica. A dapsona e seus metabdlitos so eliminados através da urina, As reagées adversas incluem hemélise, especialmente em pacientes com deficiéncia de glicose-6-fosfato desidrogenase’, bem como metemoglobinemia, neuropatia periférica e a Possibilidade de desenvolver ‘eritema nodosum leprosum” (uma complica- 0 cutdnea séria e grave da lepra). (Nota: E tratada com corticosterdides ou talidonnida.) Clofazimina AA clofazimina 6 um corante fenazina que se liga a0 DNA e evita que sirva de modelo para futuras replicagdes de DNA. Suas propriedades redox Podem levar a formagao de radicais de oxigénio citotéxicos que também so t6xicos para a bactéria. A clofazimina 6 bactericida contra o M. leprae tem alguma atividade contra 0 complexo M. avium-intracellulare. Depois de administragao oral, 0 férmaco se acumula nos tecidos, permitindo 0 tra- tamento intermitente, mas nao entra no SNC. Os pacientes podem desen- volver uma coloracéo vermelho-marrom da pele. Enterite eosinofilica foi observada como efeito adverso. O férmaco também tem alguma atividade antiinflamatéria; por isso, nao se desenvolve o “eritema nodosum leprosum?. Ver Bioquimice ustrada, * edigao, Armed Editor, para uma discussdo sobre a defciéncia de cose estato desidrogenase. Farmacologia lustrada 401 Figura 34.13 Registros de prevaléncia da lepra no mundo, Figura 34.14 Paciente leproso. A, Antes do tratamento. B. Depois de seis meses de tratamento multitarmacologico.