ARTIGO DE REVISO

Arq Med Hosp Fac Cienc Med Santa Casa So Paulo 2005; 50(2):56-60

Tratamento da anemia hemoltica auto-imune

Therapy of autoimmune hemolytic anemia
Rodolfo Delfini Canado*, Dante Mrio Langhi Jr **, Carlos Srgio Chiattone***

Resumo O tratamento apropriado da anemia hemoltica auto-imune (AHAI) depende do diagnstico correto e da classificao deste grupo de distrbios hemolticos. O diagnstico da AHAI requer tanto a evidncia sorolgica do auto-anticorpo quanto a evidncia clnica e laboratorial de hemlise. AHAI pode ser classificada baseando-se na temperatura de reatividade do auto-anticorpo contra os glbulos vermelhos e tambm na etiologia, isto , idioptica ou secundria. Desta forma, AHAI deve ser considerada no diagnstico diferencial das anemias hemolticas, especialmente se o paciente apresentar concomitantemente distrbio linfoproliferativo, doena auto-imune ou infeco. Quando clinicamente indicado, o tratamento da AHAI pode incluir glicocorticides, esplenectomia, agentes imunossupressores e transfuso de glbulos vermelhos. Esta reviso discute a apresentao clnica, a avaliao laboratorial e enfatiza as principais opes teraputicas da AHAI. Descritores: Anemia hemoltica auto-imune, Autoanticorpos, Eritrcitos
*Professor Assistente de Hematologia da Disciplina de Hematologia e Oncologia do Departamento de Clnica Mdica da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de Misericrdia de So Paulo, So Paulo, Brasil. **Professor Assistente de Hematologia da Disciplina de Hematologia e Oncologia do Departamento de Clnica Mdica da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de Misericrdia de So Paulo, So Paulo, Brasil. *** Chefe da Disciplina de Hematologia e Oncologia do Departamento de Clnica Mdica da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de Misericrdia de So Paulo, So Paulo, Brasil. Trabalho realizado na Disciplina de Hematologia e Oncologia do Departamento de Clnica Mdica da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de Misericrdia de So Paulo, So Paulo, Brasil. Correspondncia: Rodolfo Delfini Canado. Hemocentro da Santa Casa de So Paulo. R. Marqus de Itu, 579 - 2 andar. So Paulo/ SP - Brasil - CEP 01223-001 E-mail: rdcan@uol.com.br

Abstract The appropriate therapy of autoimmune hemolytic anemia (AIHA) depends on the correct diagnosis and classification of this group of hemolytic disorders. AIHA diagnosis requires serologic evidence of an autoantibody as well clinical and laboratory evidence of hemolysis. AIHA can be classified according to the temperature of reactivity of the red blood cell autoantibody and the etiology, i.e., idiopathic or secondary. Therefore, AIHA must be taken into consideration while making differential diagnosis of hemolytic anemias, especially in the case of concomitant lymphoproliferative disorder, autoimmune disease or infection. When it is clinically indicated, the treatment of AIHA might include glucocorticoids, splenectomy, immunosuppressive agents and red blood cells transfusion. This review discusses the clinical presentation, laboratory evaluation, and highlights the main treatment options of AIHA . Key words: Anemia, hemolytic, autoimmune; Autoantibodies; Erythrocytes Introduo Anemia Hemoltica Auto-Imune (AHAI) caracteriza-se pela destruio precoce das hemcias, devido fixao de imunoglobulinas ou complemento na superfcie da membrana das hemcias. Seu diagnstico baseia-se na identificao sorolgica da presena do(s) auto-anticorpo(s) e na evidncia clnica e/ou laboratorial de hemlise. Os pacientes apresentam, na maioria dos casos, reaes sorolgicas positivas (teste de coombs positivo), porm sem nenhuma repercusso clnica de AHAI. Isto ocorre devido ao aumento da eritropoese capaz de compensar a menor sobrevida das hemcias. O paciente pode apresentar sinais clnicos e laboratoriais de hemlise (ictercia, esplenomegalia, reticulocitose, esfercitos, policromasia), sem desenvolver anemia. Nesses casos, denominados hemlise com-

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pensada, recomenda-se aos pacientes reposio de cido flico (5mg/dia) e acompanhamento clnico e laboratorial sem necessidade de tratamento clnico especfico(1). Quando h necessidade, o tratamento da AHAI tem como objetivos: reduzir a produo de anticorpos, diminuir a quantidade de anticorpos viveis e diminuir ou cessar a hemlise mediada por auto-anticorpos ou complemento(2). A eficcia do tratamento depende, basicamente, do tipo de auto-anticorpo (IgG, IgM, IgG e IgM, IgA) e da causa (primria/idioptica ou secundria). Em geral, as AHAI por Ig M e de causa secundria respondem pior ao tratamento quando comparado s AHAI por Ig G e de causa primria. Do ponto de vista clnico, a histria e o exame fsico podem auxiliar no diagnstico diferencial entre AHAI primria e secundria. importante salientar que, freqentemente, o quadro laboratorial de AHAI pode preceder semanas ou meses o diagnstico de uma outra doena associada. Assim, o indivduo com diagnstico de AHAI idioptica deve ser reavaliado periodicamente com o objetivo de detectar possvel doena subjacente(3,4,5). AHAI por auto-anticorpos a quente AHAI a quente corresponde a 60%-70% das AHAI e causada por auto-anticorpos eritrocitrios da classe IgG. Cerca de 98% dos casos so da subclasse IgG1, de natureza policlonal, e reagem contra antgenos do sistema Rh(1). A indicao de tratamento especfico depende da intensidade do quadro hemoltico. Quando h indicao, alm da suplementao de cido flico, o tratamento inicial consiste do uso de corticosterides, preferencialmente prednisona, com o objetivo de suprimir a produo de auto-anticorpos IgG. A prednisona parece ter efeito especfico nos linfcitos T, diminuindo sua ao sobre os linfcitos B e estimulando a apoptose. Outro mecanismo de ao dos glicocorticides alterar a membrana do macrfago diminuindo sua atividade fagoctica. Outras drogas quimioterpicas citotxicas, como ciclofosfamida e azatioprina, bem como ciclosporina A, tambm atuam regulando a expresso das clulas T, e promovendo a diminuio da produo dos auto-anticorpos(2). A dose de prednisona preconizada de 1 mg/Kg/ dia, com a qual obtem-se remisso completa ou parcial em cerca de 60% a 70% dos casos. Geralmente, os pacientes apresentam alguma melhora na primeira semana, e cerca de 70% a 80% melhoram em 3 semanas. Essa dose deve ser mantida por pelo menos 2 a 4 semanas, perodo suficiente para se observar reduo da hemlise, normalizao da hemoglobina e negati-

vao do teste de coombs direto. Nesse momento, recomenda-se iniciar a reduo do corticosteride, que dever ser feita gradualmente num perodo de 30 a 90 dias at a suspenso completa da droga(2,5). Entretanto, apenas 15% a 20% dos pacientes apresentam resposta completa e duradoura aps a retirada do corticosteride. Nas recidivas, pode-se empregar o mesmo esquema e procurar ajustar a dose do medicamento a fim de manter valores de hemoglobina acima de 10 g/dl(2,4). Nos casos de resposta insatisfatria, com recada precoce ou dependente de doses elevadas de corticide (superior a 40 ou 60 mg/dia) por tempo prolongado, e nos casos em que houver contra-indicao ao corticosteride (Cushing iatrognico, psicose, lcera pptica, hipertenso arterial de difcil controle, diabetes e glaucoma), indica-se esplenectomia ou administrao de drogas citotxicas(2,4,5). Esplenectomia usualmente o segundo passo no tratamento dos pacientes que no respondem ao corticosteride. A destruio eritrocitria mediada por clulas do sistema mononuclear fagocitrio, particularmente moncitos e macrfagos esplnicos que possuem receptores para a frao Fc das imunoglobulinas. Desta forma, a retirada do bao promove a remoo do principal stio primrio de hemlise extravascular, alm de diminuir a produo de anticorpos. Devido ao maior risco de infeco por bactrias encapsuladas, os pacientes esplenectomizados devem ser vacinados contra o pneumococo e o meningococo, preferencialmente antes da esplenectomia(1,4,5). No possvel precisar antecipadamente quais so os pacientes que tero melhor resposta remoo do bao. Os pacientes com captao esplnica aumentada de hemcias marcadas com radioistopos, provavelmente so aqueles que respondero melhor esplenectomia. Aproximadamente 60% a 70% dos pacientes obtm resposta completa ou parcial esplenectomia, embora elevada porcentagem necessitam de tratamento de manuteno, geralmente com doses baixas de corticosteride. Alguns pacientes recaem meses ou anos aps a esplenectomia(5). Estudo de Akpek et al (1999)6, comparando a resposta esplenectomia entre pacientes com AHAI primria e secundria, mostrou que a resposta prxima de 100% nos pacientes com AHAI primria, enquanto que nos pacientes com AHAI secundria essa resposta de apenas 50% a 55%(2,5). Pacientes que recaem aps esplenectomia ou que no apresentam condies clnicas para a realizao desse procedimento cirrgico, so candidatos ao uso de drogas imunossupressoras como: ciclofosfamida (60 mg/m2/dia) ou azatioprina (80 mg/m2/dia) por, pelo menos, trs a seis meses. Comumente, associa-se

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prednisona at a obteno da reduo da hemlise, para ento proceder sua retirada e estabelecer a dose mnima necessria da droga citotxica. Estudos mostram que a taxa de resposta desse grupo de pacientes de aproximadamente 40% a 60%(2,5). Nos casos de hemlise fulminante, plasmafrese teraputica pode ser indicada como tratamento coadjuvante, at que a ao farmacolgica do corticosteride ou da droga citotxica seja alcanada. Via de regra, deve-se evitar transfuso de hemcias em pacientes com AHAI uma vez que os autoanticorpos tambm destruiro as hemcias transfundidas, tornando muito difcil o encontro de unidades de concentrado de hemcias compatveis. Deste modo, este procedimento deve ser limitado apenas s situaes extremas, nas quais o risco de evento isqumico cardaco ou cerebral, ou mesmo de bito do paciente, supera os riscos relacionados transfuso. Nestes casos, preconiza-se pulsoterapia com metilprednisolona associada transfuso de hemcias(2,5,7). Outras drogas podem ser utilizadas no tratamento de pacientes refratrios ao corticosteride como: danazol, ciclofosfamida em dose alta e, mais recentemente, ciclosporina A e anticorpo monoclonal anti-CD 20 (rituximab)(2,5,8,9,10). A Figura 1mostra o algortimo para o tratamento da anemia hemoltica auto-imune por auto-anticorpos a quente(2).

AHAI por auto-anticorpos a frio AHAI a frio corresponde a 20%-30% das AHAI e causada por auto-anticorpos eritrocitrios da classe IgM. Esses anticorpos normalmente reagem melhor em temperaturas mais baixas (0 a 4 Celsious), ligamse s hemcias na regies corpreas mais frias e fixam complemento. Quando retornam s reas centrais mais aquecidas do organismo, os anticorpos se desligam deixando fraes do complemento na superfcie das hemcias, que so removidas predominantemente por clulas fagocitrias no fgado e, raramente, no bao. Assim, a presena de esplenomegalia menos freqente nesses pacientes que nos pacientes com AHAI a quente(1,5). Geralmente os pacientes com AHAI a frio no apresentam resposta satisfatria ao tratamento com corticosterides e esplenectomia, uma vez que a hemlise ocorre predominantemente no fgado, so resistentes tambm drogas imunossupressoras e ao uso de imunoglobulina endovenosa, embora essas opes possam prevenir a diminuio da hemoglobina a valores que coloquem em risco a vida do paciente(2,5). Quando a hemlise est relacionada infeco viral ou infeco pelo mycoplasma, observa-se resoluo espontnea do quadro hemoltico com a melhora da infeco e, geralmente, no h necessidade de tratamento. Mais freqentemente, AHAI a frio devido proliferao clonal de linfcitos secundria presena de doena neoplsica ou como manifestao ou fenmeno paraneoplsico. Nesses casos, o diagnstico e o tratamento quimioterpico da doena de base so fundamentais para a resoluo do quadro hemoltico, que torna-se um parmetro laboratorial importante do controle e, principalmente, da recidiva da doena de base(5). Uma vez que os auto-anticorpos da classe Ig M se distribuem predominantemente no espao intravascular, os pacientes com AHAI a frio so candidatos potenciais ao tratamento com plasmafrese. Embora o benefcio clnico deste procedimento seja transitrio e no proporcione respostas duradouras, de grande valor no preparo de pacientes para cirurgia(1,5). Os pacientes que se mantm clinicamente estveis, medidas de proteo ao frio e reposio de cido flico podem se constituir na principal forma de tratamento. Nos casos de hemlise grave, imunossupresso com clorambucil ou ciclofosfamida pode ser de grande benefcio, assim como a administrao de interferon alfa, que, em alguns casos, tem se mostrado muito eficaz em reduzir o grau de hemlise(2,5,11). Nos casos de AHAI a frio secundria doena linfoproliferativa, tratamento com agentes quimioterpicos e, mais recentemente, com anticorpo mono-

Figura 1 - Algortimo para o tratamento da AHAI por autoanticorpos a quente (modificado de Rose et al, 1997)

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clonal anti-CD20, tem mostrado resultados satisfatrios(5,9,10). Nos casos extremos pode ser necessrio transfuso de hemcias, que dever sempre ser precedida da administrao de corticosterides, preferencialmente pulsoterapia com metilprednisolona, e/ou da infuso de imunoglobulina endovenosa(5,7). Os auto-anticorpos IgM so dirigidos contra o antgeno I presente nas hemcias e, freqentemente, esses pacientes necessitam de transfuso de hemcias. A tipagem ABO e as provas pr-transfusionais so alteradas pela pan-reatividade dos auto-anticorpos, e os hemocomponentes devem ser aquecidos antes do incio das transfuses. O aquecimento das extremidades dos pacientes pode tambm reduzir o risco de hemlise durante as transfuses. Se houver indicao clnica de transfuso, preconiza-se: 1) transfundir hemcias menos incompatveis possvel in vitro; 2) empregar hemcias lavadas, para remoo de protenas sricas e complemento; 3) transfundir lentamente pequenas quantidades (100 ml) em intervalos curtos; 4) acompanhar atentamente o paciente durante o ato transfusional devido ao risco de agravamento da hemlise e do aparecimento de sinais compatveis com coagulao intravascular disseminada. Essas medidas visam minimizar os riscos de reaes agudas e de aloimunizao eritrocitria secundria(1,2,3,5,7). AHAI por Ig A Auto-anticorpos a quente do tipo Ig A raramente causam AHAI. A produo deste tipo de imunoglobulina depende dos linfcitos T e, desta forma, os pacientes se beneficiam com o uso de corticosterides. Como predomina a hemlise extravascular, a esplenectomia pode ser til nesses casos(2,5). AHAI por IgG e Ig M AHAI por auto-anticorpos a quente e a frio (AHAI mista) ocorre em cerca de 5% dos casos. Quando os auto-anticorpos Ig M apresentam grande amplitude trmica e reagem intensamente em temperaturas mais elevadas (acima de 37 Celsious), o quadro hemoltico tende a ser mais grave(4,5). AHAI induzida por droga Inmeras drogas podem induzir a formao de anticorpos dirigidos contra s ou contra antgenos eritrocitrios e, conseqentemente, causar AHAI. Os principais mecanismos etiopatognicos so: (1) Adsoro da droga: a droga (exemplo, penicilina), que funciona como hapteno, liga-se fortemente s prote-

nas da membrana eritrocitria, resultando na sntese de anticorpos dirigidos contra a droga ligada s hemcias; (2) Adsoro de imunocomplexos: os anticorpos reagem com a droga (quinidina, fenacetina, cefalosporinas de terceira gerao) para formar imunocomplexos que so adsorvidos por receptores especficos das hemcias e podem ativar o sistema do complemento e desencadear hemlise intravascular; (3) Induo de auto-imunidade: drogas (alfa-metildopa, procainamida) que podem induzir formao de auto-anticorpos que reagem com antgenos eritrocitrios, em geral, relacionados ao grupo sangneo Rh(1,4,5). Quando a droga corresponde ao principal componente do antgeno, na maioria das vezes, a suspenso da mesma usualmente suficiente para assegurar o trmino da hemlise. Quando o anticorpo tem atividade sobre outras glicoprotenas ou antgenos eritrocitrios, o processo auto-limitado e requer cerca de 2 a 12 semanas para a resoluo completa do quadro hemoltico aps a suspenso da droga(2). Dos casos de AHAI induzida por droga, somente 0,5% a 1% desenvolvem anemia hemoltica que, na grande maioria dos casos, desaparece com a retirada da droga. Alguns pacientes permanecem com teste de coombs direto positivo durante alguns dias aps a interrupo do medicamento. Tm sido relatado casos de AHAI, geralmente quadros graves, secundrio ao uso de drogas que interferem no sistema imunolgico, como por exemplo, fludarabina, pentostatina, tacrolimus e interferon alfa (2,5). Referncias Bibliogrficas
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