Uma abordagem multidisciplinar LATOR AE Lalo team OFLA) LT) <’ Carla B. Collares-Buzato haCopyright © 2005 Ealtora Manole Ltda. por n ato com as organizadores, Capa: Nelson Mielnik e Sylvia Mielnik Editoragao eletronica e projeto grafico: Join Bureau Tustragses dos Capitulos 1,4,5,6,7,8, 10, 1, 12, 14,15, 17, 18 (exceto 18.12), 20 26,28, 29, 30,31, 33, 34 Ricardo Corréa Dados Internacionais de Catalogacao na Publicagio (CIP) (Camara Brasileira do Livro, SP, Brasil) Células: uma abordagem multidisciplinar / ndes F, Carvalho, Carla Beatriz Collares-Buzato|. -~ Barueri, SP ; Manole, lorganizadores Het 2005, Varios autores, Bibliografia ISBN 85-208-1967-4 1, Biologia 2. Células 3. Citologia 4, Histologia arvalho, Hernandes F II, Collares-Buzato, Carla Beatriz ony cDD-571.6 Indices para catélogo sistematico: L.Calulas : Biologia 571.6 Todos 0s direitos reservados. Nenhuma parte dest livro poderé ser reproduzida, por qualquer process, sem a permissio expressa dos editores B proibida a reproducao por xerox. Direitos adquiridos pel: iditora Manole Lda Avenida Ceci, 672 ~ Tamboré (0460-120 — Barueri ~ SP Brasil Fone: (11) 4196-6008 ~ Fax: (11) 4196-6021 www.manole.com.br info@manole.com.br Impresso no Brasil Printed in BrazilAbreviacoes ABP Proteina ligad: AG ~ Acids graxos AG AMH — HormOnio anti-mulleriano AMPe - 3'5"-Monofosfato cilic AR ~ Receptor de androge AREs BDNE ~ Fator de crescim (do inglés, Brain-Derivel Growt BEU-E (do inglés, Burst Form BH~ Tetraidrobjopterina BMP ~ P Morphogen CaBP — Protet Binding Protein} Acidos graxos livres de adenosis 10 derivado do tecido neural Factor ing Units-Erythroid) jeas (do ingles, Bone ingles, Ca CaMKII ~ Calmodulina quinase It CCCa ~ Canal de cloro ativado por calcio CFTR Regulador da condutincia transmembrana da fibrose Consdichance Regulator CFU-E — Unidades formadoras de colonias eritrdides (do inglés, Colony Forming Units-Erythroid CGRP als, Cali €Ks ~ Citoqueratinas NTE ptideo relacionado ao gene da calctonina (do in in gene-related peptide) Fator neurotrofice ciliar (do inglés, Ciliary Neurotrophic Factor) comt cox: CTGE ~ Fator de crescimento do tecido conjuntive Da—daltons DAG - Diacilglicerol DHT — Ditdrotesto bit py FAED ~ E colient ECA=Encim ECL — Células semethantes as € Bnteroch' cells) ECP ~ Protein dos cosindfilos (d Eosinophil ¢ EDN ~ Neurotoxina derivada dos eosin6filos (do inglés, Eosinophil-Derived Neurotoxin) EDHF— Fator hiperpolarizante deriva glks, Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor) EDRF ~ Fator de rclaxamento derivado do endotelic conversora de angiotensina romafins (do. inglés catiOnic ingles. Protein) doin ‘gs, Endovhelium-Derived Relaxing Facto EGE —Fator de crescimento epidermal (do inglés, Epidermal Growth Facto FAM és, Endoth PMSP-1 EPEC-E Molécula de adesio leucscito-endoteial-1 (do in al Leucocyte Adhesion Molecule) Serina-proteinase da matriz do esmalt apatogenica EPO — Peroxidase dos eosindfilos (do inglés, Eosinophil ETEC - Esch FABP roteina ligante d Acid Bind FADE FAK - Q) wina adenina dinucleotideo inase dle adesto focal (d FATP— Proteina transportadora de did Fatty Acid Transport Protein FGF — Fator de erescimento dos fibroblastos (do inglés Fibroblast Growth Factor FI Fator intrinseco fMLP F EMN PSH — Horménio folicul G-CSF ~ Fator estimalador de coliniasde granulbcites GDNF -F ales Glia Flavina manonucleotideo ‘stimulant N tine-De hie Factor) ed NeurotnGEAP ~ Proveina scida fibrilar da glia (do inglés, Glial ‘brillary Acidic Protein} GH = Horménio de crescimenta (do inglés, Growth Hormone) GIP Peptideo in pti GM-CSF ~ Fator estimulador de colonias de Gramulécitos macrofagos (do ingles, Graaulocyte Col ie Fuhibitory dor gstrico (do ingle GMPe~ Manofosfato ciclico de guanosina GnRH ~ Hormonio liberador de gonadotrofina HbA ~ Hemoglobina do adulto HB-EGP—Fatorde crescimenta epidermal liganted heparina dermal Growth Fac do ingles, Heparin-Binding E HDE—Hemoglobina fetal hCG - Gonadotrotina cori HETEs — Acidos hidroxidoiecosatetrandicos HGF ~ Fator de ereseimento dos hepatocito- Hepatocyte Growth actor HIRKs ~ Fatores liberadores de histamina (do ingles Histamine- Releasing F HLA - Sistema de antigen associados aos leucdeitos hu HSC ~ Células-tronco hematopoeticas (do ingle Hematopoietic Stem Cell Hsp 90 ~ (do in ICAM- = M ss Heat Shock Provein 90 kDa jécula de adesao intercelular | (do ingles, te Adhesion Molecule 1) rescimento homéloge a insulina (do ingle Insulin Like Growth Factor) TEN-g — Interferon- gam, IL tnverleucina IP, -1.4.5-Trifoslato de inositol JO— fungio de ¢ ACAT — Levitina colesterolaciltransferase LDL ~ Lipoproteina de baixa densidade (do inglés, Lov Density Lipoprosein LH Horménio luteinizante LHS ~ Lipase sensivel a hormonic LiF nibidor da leucemia (do ingh’s, Leukemia Intarory B Ur — Leucotrienos LPL=Lipoprateina lipase LPS — Lipopolissucarideos bacterianos MAO ~ Monoaminooxidase MAP ~ Proteina associada aos microtubulos MAP ~ Proteina bisica principal (do ingles, Basic MCP ~ Proteina quimiotéxica do mondcite (do ingles Monocytic Chemoattsactant Prote M-CSF ~ Fator esti ingles, Maer 2¢ Colony Stimulating Facto mpatibilidade (do in MH ~ Complexo principal da histx ior Histocompatibility Compe MIP-1 ~ Proteina inflamatés Macrophage Inflammatory Protein) MIT —Monoiodotirosina > macrdfago (de inglés, MICK ~ Quinase dacadeialeveda miosina (do inglés, Micsin Light Chain Kinase) Metaloproteinases da matriz MPC — Proteina quimiotatica para macrofagos NAD — Nicotinamida ad nina dinucleorideo fosfato re duzida N-CAM — Molkcula de adesto de edlulas neurais (do ingles Newral-Cell Adlesion Molecule) NGP — Fator de crescimento do nerve (do ingls, Nerv Growth Eactor, Ns Células matadoras naturais(d NMDA— Nemetil-D-aspartate NO — Oxido nitrice inglés, Natural Killers tuitrico sintetase isofoema constitutiva NOS ~ Oxido nitrico sintetase isoforma induptvel eNOS ~ Oxido nltrico sintetase endotelial ANOS — Oxido nitrico sintetase neuronal Neurotrofina-3 Fator agregador de plaquetas (do ingles, Plateler Activating Pactor) PDGE ~ Fator de crescimento derivado de plaquetas (de in les, Plareler Derived Growth Factor AM-I — Molécula de adesio plaqueta-endoteial (4 inglés, Platelet Endthelial Cells Adhesion Molecule 1), PGs ~ Prostaglandins Pc PIP.-Fosfatidilinositol-4-5.-bisfosfato PKA — Proteina quinase dependente de AMPc PKC — Proteina quinase dependente de calcio PSA Aatigeno prastitico especifico PTHrP — Peptideo relacionada Parathyroide Hormone Related Peptide) PTH ~ Paratorméni PTK —Proeina tirosina quinase PTU ~ Propil tiouraci ANTES ~ (do ingles, Regulated on activation, normal T expressed and secreted) ANK (do ingles, Receptor Activaror of Nuclear Factor Kuppu Bi RANKL (doin Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand) REL ~ Reticulo endoplasrntico liso RER (ou REG Reticulo endoplasmnatica rugoso (ou gra SCE — Fator de célula-tronco (do inglés, Stem Call Factor) SGT1 ~ Co-transpartader de sédio ¢ glicose 1 (do ingle Sodtiwn-Glucose Transporter B) SNARE ~ Receptor de conexao sensivel & N-etilmaleimida (do inglés, Soluble N-cthrylmaleantide-seusitive factor Aurachient proven Receptor.SNC Sistema nervoso central SNP — Sistema nervoso periferico SOD ~ Superoxido dismutase SRS-A~Substincia de reasio lenta da anatilaxi Slow Reaction Substance of Anaf tT T,~ Tiroxina TAG ~ Globulin de lig TIBPA — Préallbumina del TF —"Transterri TG ~ Triaciglicen TOP ~ Fator de Transforminy TIMP Inibidor das metaloprotei Ko de tiroxina wth Factor) de necrase tumoral (do inglés, Tumor Necrasis actor) TRAP — Fosfatase dcido resistente a tartara TSH ~ Hormonio estimulador da Tires TSI — Imunoglobulina tireoestimulante TXA,~Tromboxano A, VCAM-1 ~ Molécula de adesdo celular vascular (do inglés, ascular Cell Adhesion Mol VEGF ~ Fator de crescimento do endotelio vascular (do i Enutothelial Geoweh Factor VLDL — Lipoproteina de densidad nuit aixa (do ingles y Light Density Lipoprotein Proteina desacopladora (do in ncoup— Sumario é é Abreviagoes XII Preficio xvIl CarirvLo 1 Adipécito . 1 Hetena Courinno Franco ne Ouveira CaptruLo 2 Condrdcito u Sencio Luts Feusaivo & HeRsanbes F, CaRvaic Captruto 3 Fibroblasto 22 Suzana GuineanAes Morass & Paulo Prvro Joazeino CAPITULO 4 Osteoblastos 4 Luis Avrowio Vioun Pentina ® KELen Faniota ARKOTELA CaptTULO 5 Osteoclastos ys Jose Mavko Granteio © RuMIO T4Ga Captrvio 6 Célula Muscular Lisa 68 Luz Awtomo B.A. Vasconceos & Hernanbes F. Canvas Captruto 7 Célula Muscular Estriada Esquelética 83 Masti Daz Par Suva, Vitauino Dat Pai & Rossow Francisco CanvatHc CaptruLo 8 Ameloblasto 95 aque Fennanna GERLACH # SeRGi0 ROBERTO Peres LINE CartrvLo 9 Odomtoblasto 107 Sercio R. P, Live E Pepro D. NovatsCeuaas — Uva aponoactie macroasciruan Captruto 10 Célula Oxintica Canta B, Co.anes-BUZATO E SARAH ARANA Caprruto 11 Enterdcito Canta B. Couaxes-BuzaTo, CAROLINA PRavo Franca CanvaLto F Buss M, Boucany Puxoro Captruto 12 Hepatécitos Chsastiya Maton Taxi & Ravovan Borogevic Captruto 13. Células Acinares Pancredticas. Seaasri4o Roazrro Tanoca, Rejane Maina Goes & Parnicia Ststont Lerre VilaMaton Caprruto 14. Células Caliciformes Ruane Maina Gots # Serasruio Rowsiiy Tasoca Captruto 15. Tiredcitos Cannen Verrssiva Pennerea © Hexxannes F Cawvaino Cartruro 16 Cétulas Endoteliais. ANGELINA ZANESCO £ EbsoN ANTUNES Cavtruto 17 Células Epiteliais Tubulares Renais Paretcis Aune Bots & Jose Axroxto Roca Goxtiio CAptruLo 18. Podécitos Parvaicia Ausé Hotx ¢ Jose Axon Rocha Gontuo Cartruto 19 Neurdnios i Roweero Ler, Danteta Uztet ¢ Danivo A. Furrapo Captruro 20. Célutas de Schwann ‘Manis Jou Manges Caprruto 21 As Células da Glia Pewna C. Baneapas, Liwy A, CAvALCANTS, FLAVIA CARVALHO ALCANTARA GOMES, Flavia Reciwa Souza Lists, Vivatvo Moura Nero & Axprea GoNcaves Trescrin Caprruto 22. Neurdnios da Retina Dows Fix Vewruna 6 DAxin Hamassaxi-Brcvo Captruto 23. Espermatozsides ise L1No Nero, Luts Baxaonbes, Doucias T: Canreut & Hennanpes F. Canvanino Captruto 24 Célula de Sertoli. Lurz Rexaro pe Franca & Hato Curakint-GarctaTeroisa Hote Cartruto 26 Masur G Captrute Pauats M, Caprruro 28 Captruro 29 Cavtruto 30 Captruo 33 Lave Caer Lut Mir Detia ( MB Mi FCA 54CAdipdcitos sto célulasaltamente diferenciadas, que tém fun Gio essencial na homeostase e na regulaeao dos luxos de ener gia corporal. O papel principal e mais bem estudado dos adipdcitos & 0 de-armazenar energia na forma de triacilgh cerdis, quando a ingestao de substratos energéticos ¢ mai ‘que 0 gasto energético (lipogénese].e liberar energia na for ima de dcidos graxns, nos perlodos de privagao alimentar (lipolise), Esses process0s sto precisamente controlados por imecanismos neurais, hormonais ¢ humorais. A gordura corresponde a cerca de 80 a 959% do volume do adipécito maduro, com cerce de 0,3 4 1 pg de gordura por célula, Para acomodar # reserva lipidica, 0s adipéecitos ‘slo capazes de aumentar seu didmetro cerea de 20 veres € variar seu volume em algumas centenas de veres, Um indivt duo adulto normal tem entre 19 ¢ 20 kg de gordura corpo. ral,o que representa 90 mil a 180 mil kcal em depésitos sub: ‘cutaneos viscerais, Em teoria, uma quantidad m jejum por cerca de 45 a 90 dias, ssa capacidade quase ilimitada de armazenar: dar energia no corpo provavelmente representou grande van tagem adaptativa para o ser humano durante muito tempo de sua historia evolutiva, No e habitos culturais de elevado consumo de alimentos proces: sados ¢ enriqueci jos a redugio da atividade fsica de ‘modo geral tém contribuido dle maneira significativa para © aumento da prevaléncia da obesidade e de patelogias asso- s hipertensao ¢ aterosclerose, Pela pri iia da humanidade, ndimero de indivi duos obesas equipara-se ao populagao mundial, Trata-se de grave problema de saude pu blica que ndo mais se restringe as populagdes dos chamados paises desenvolvidos © desenvolvimento do tecido adipose ocorre sobretude por volta do periodo do nascimento, mas o numero de célu las adiposas pode aumentar ao longo de toda a vida em res posta 4s variagbes nutricionais. A adipogénese &0 resultado. de uma remodelagao do padrao de cranscrigao genica com suficiente para viver nto, na vida moderna, os ciadas, como diabet 4 Helena Coutinho Franco de Oliveira ativagie ¢ repressio de considenivel ndime: {quais atuam cooperativa e sequers 4 diferenciagao programada de células precussoras dos ai pocitos. Por muite tempo a tecide adi tecido de reserva passive ¢ metabolicamen No entanto, as pesquisas da ltima década demonstraram que 0 tecido adiposo tem importantes fungdes de sinal ‘t0-endocrina, aut6crina. Fssas fungdes capaci fam oadipocitoa influenciar aatividade metabslica do pr prio tecido adiposo e de outros tec Juindo cérebro, Iiiscule e figado, Neste capitulo serao discutidas a citologia, a diferencia as fungoes metabdlicas, endocrinas e pardcrinas/au Tacrinas do adipécito, sobretude alguns aspectos relacio dos @ abesidade e suas complicagoes, como resisténcia & Insulina, diabetes, hipertensao e docnga cardiovascular de genes, 05 mente determinando foi considerado um * Localizacao e morfologia dos adipécitos HG dois tipos de adipdcitos maduros gue diferem em sua morfologia, fun idade € distribuigdo n0 cor po, Sao eles 05 adipécitos uniloculares, com ua dnica in Sefrio ocorre rapida redugio do contetido lipidico do adipoci {to multilocular do tesido adiposo marrom. + Lipolise e lipogénese © adipocito € especializado na esterificagio de acidos sgraxos e na sua liberagao a partir dos trnciglicersis (TG) (Figura 1.2). Nos seres humanos,o figado ¢ 0 principal sitio de sintese de nov de dcidos graxos a partir do excesso de ‘qualquer dos mactonutrientes disponiveis, Estes sto entao «sterficados formando TG ee secretados pelo figado 1a for ‘made lipoproteinasde densidace muito baixa (VLDL). bbém os 7G provenientes da absorga0 intestinal da dieta € transportados nos guilomicrons sto fonte de écidos graxos ‘o tecido adipose, Os TG transportados na cocrente son- guinea nos quilomicrons € nas VLDL sofrem agao da lipoproteina lipase, enzima sintetizada no adipacito e secre tada para as células endotelinis adjacentes. Fla se encontra ancorada na face luminal do enddteliocapilarde varios teci- ddos extra-hepaticos. Os quilomicrons ¢ a VLDL contém a ap Cl que ¢ ativadora da lipoproteina lipase (LPL).Y Os decides graxos liberados s40 captados pelo adi- pricito,ativados a acil-coenzima A e transferidos ao glicerol. Osliceol-J-fosfato, um intermediiin-chave nessa biossin- tese, € formado a partir do catabolismo da glicose na via slicolitica, Osadipocitos so incapazes de fosforilar 0 glicerol ‘endégeno pois nao possuaem a respectiva quinase. Assim, as «élulas adiposas precisam de glicose para sintetizar T (0s TG dos adipocitos sio hidrolsados 1 acidos graxos € slicero}, reagdes catalisadas por um complexo mulienzima- ticointracel ular, denominado lipase hormOnio sensivel (LHS) (Figura 1.2). A liberacao do primeiro dcido graxo € a etapa da lipdlise. LHS €ativada por fosforlagao media- oprotein Ai dda pela proteina quinase A,a qual é dependente da concentra io intracelular de AMP ciclico, Os TG estio continuamente sendo hicrolisidose resintetizados no adipscito (Figura 1.2), © glicevol derivado da lipdlise ¢liberado na corrente sangui- nneae reutilizado pelo figado. A maior parte des dcidos graxos formados na lipolise sera reesterificada seo glicerol-3fosfato for abundante, como no periodo pos-prandial. Em contraste, s¢-0 glicerol-3-fosfato estiver escasso em virtude do baixo porte de glicose para adipdcito, por exemplo, no jejum ou no diabetes mellitus, os dcidos yraxos serdo liberados para a corrente sanguinea.’ Assim, a captagao de glivose pelo adipseito & um importante determinante do destino dos aci dlos graxos do adipdcito, isto &, se eles serao liber ssangue ou reesterificados intracelularmente. A Tipogénese & estimulada no periodo pés-prandial pe {a agio da insulina, enquanto a lipdlise € estimulada pelo glucagon no periodo pés-absorptivo. A insulina estimula a lipogénese de varias manciras: 1) estimula a LPLendotelih auumentando a liberagao de acidas graxos para o tecide adiposo; 2) tem agao inibiréria direta sobre a LHS, impe indo a lipélise dos TG intracelulares; 3) aumenta a quan tidade dos transportadores de glicose, GLUT, na mem- brana do adipdcito, propiciando maior entrada de glicose « formasio de glicerol-3-fosfato; 4) sintese de novede éci dos graxos por aumento da glicolise, da piruvato desidro- genase, da acetil CoA carboxilase e da deido graxo sintetase, Esta altima via € pouco significativa para 0 tecido adiposo do homem, porém é de considerivel importan ‘mazenamento de glicase na forma de gordura nos roedores.* ‘O transporte de dcidos graxos de cadeia longa para den: tro do adipocito também ¢ estimulado pela insulina. Embo- ra cles possam difundir-seatravés da membrana plasmatica, ‘ha também um transporte especifico e de alta afinidade des os para <6 =o = Sangue om Figura 1.2 fsauems simpliicado da ‘inten da doracaqi0 Oe Mac agicerts {79} no tecico adiposo. QM. gullom ‘fons; VDL: tpapraeas de densi ruta aka LPL Ypaprotoina pace: tis pase hormone seve, AG. ac os panos‘ CeAs ~ Un asonacete irene ses icon granos que ocorte em varias céluls, O grupo de 1H. Lodish identificow varias proteinas homdlogas de mem bana, denominadas FATP (do ingles. fatty acid transport protein). 8 FATP! € 0 principal transportador de scidos ‘graxos do adipocio e € também expressa no coragao. A ex pressao da FATP! ¢ indurida durante a adipogenese. Outras proteinas citosiicas, como as FABP (do inglés, fatty acid binding protein) Jou LACS (ao inglés, fomg chain farty acyl ‘CoA synthase), podem entao ligarse aos Acidos graxos in diatamente apés sua entrada medida pela FATP!, redusin- dloa concentra ctosolics de eidos graxos, mantendo um sradiente entre os compartimentos extra eintracelula fa 030-4 49, Cloyd, A; Plachamana, R.& Boon, X.. (1982) “The dramatic inflacaeof loading yloity wn the compressive respoese of artical 4 Paci Meta (1695) "Tenacin eannciat development Bev De 19831233 14, Palsen, DF (1984) "Rts acd fo Hanks bud outgrowths ree nt hypotes Anat bry 90, $9413 42 Poole, A Ke al. (1988) “Association of an entrcellular rote (Chonseosaen} ith the calication of cartage in endochonsral tom formation J Cll Mot 4 5. 18, Poe, A987) "Arica caragechondrons: frm fonction und fade? 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Wiotesror. tal (12) "Calg Mas Protea com ponent Bone Sie Res 1281capitulo ( termo fibroblasto€tradicionalmente empecgado p tlicaro membroda familia de células de origem ue sintetiza 05 camponentesfibriaces (colageno e elastina), € ndo-fibrilares (glicoproteinas ¢ proteaglicanos) da matriz extracelulardo tecide conjuntivo. Esse tecido,po porciona sustentagao estrutural ¢ metabolica para outros te ‘ids ros que constituem o corpo. O fibrablasto, carne ‘élula“imatura” ou de caracteristica mesenquimal,¢ reconke- ido.como o tipo celular versitil dos teeidos conjuntivos, dada ‘capacidale potenial para se Jasddos tec dos cartilaginoso, dsse0, adipoto e musculat liso. © fibroblasto, além de ser responsivel pela formasto € remodelogio dos tecidos classficadoshistologicamente came conjuntivos propeiamente ditos, participa de modo ativo de processos de cicatrizagio e de fibrose em determinadas doen ‘4s, Uma ver diferenciados como subtipos celulates""madu ros" os fibroblastos ainda exibem diversidacle consideravel teristicas morfold so de receptores de superficie celular espectficos ¢ capaci ddade de renovagio celular. Tal diversidade faz essas celulas constituirem populasdes heterogéncas.”* nesenqui ua vee, pro no que dit respeito as car as, expres: Estrutura e ultra-estrutura Estudos da morfologia dos fibroblastos ps ‘aracteriza-1os,ao microseepio de luz, como cétulas que apre- seatam nucleo volumoso eeliptico, de cromatina frouxa eum ‘ou mais nucléolos evidentes; prolongamentos citoplasmaticos irrogulares, de difleil observagao se ins as depositadas durante a atividade de sintese de matriz ext celular. A redugio gradativa da atividade de sintese faz os fi broblastos adquirirem progressivamente perf slongaxlos ou fusiformes com menor niimera de prolongamentos cite plasmatieos, nicleos condensadas ¢ citoplasma acidofilo 1 das morfologica picos das células identifi, figura 3.1), te como fibrocitas™ 4 Fibroblasto Suzana Guimaraes Moraes Paulo Pinto Joazeiro Aexploragio ulira-estrututal de flbroblastos permite cons tatar gue nucleo dessas ceulas apresenta cro enquanto 0 citoplasma possui polissomos livres, embora sua ‘maior porgao sea ocupada pelo reticulo endoplasmatica gra nnular (REG), seguido pelo complexo de Golgi. Essa caracte risticas ultra-estruturais so coincidentes com aquelas de células que sintetizamm, exportam ¢ ndo acumulam proteinas. Em geral, os fbroblastas jovens possuem também maior nu erode mitocéndrias, mas nao tém grinulos de sccres0, pois seus produtos de sintese que sto lberacos pelo conjunto de vesiculas que integram a via de secregao constitutiva de macromoléculas da matriz extrucelular (Fi: guru 3.2A), ‘Ouiroscomponentes pouco observadas no citoplasma do fibroblasto sio microfilamentos,centriolos, cilios ¢ goticulas de lipid frouxa indo acunulat ‘que diz respeito aos contatos entre prolonga peg cidos normais de animais adultos, As jungoes celulares sa0 ‘mais numerosis entre fibroblastos de tecidos embrionsrios, fetaise de recem-nascidos. Em algumas oportunidad, pode. se observar jungoes celulares, como jungoes comunicantes © de adesdo, como as observadas nos tenddes.” As variagdes da atividade funcional dos fbroblastos res ‘tam em diferengas nos volumes nucleares e de compartimen tos citoplasrticos. Na fases de menor atividade,onclo ¢ 08 ‘compartimenioscitoplasinticus diminuern cons Ke de volume e as caractersticas ultra-estruturaiscorrespondem as das cAlulas identificadas a0 microscopio de luz como fibrocitos*® (Figura 3.2B). As varias combinagoes entre componentes da matriz extracelular, secretadas e organizados pelos fibroblastos Dresentes em diferentes sitios anatOmicos, também refle tem claramente a diversidade de fendtipos para atender as demands funcionais. Tais combinagdes atuam como fa tores microambienta es papéis tno desenvolvimento de caracteristicas expecificas das c& das broblastos, les si dlesempenhamn imposJules, o que sugere que cada drgdo possul fibroblastos com ‘caracteristicas fenotipicas distintas.”* + Variagdes (ou subpopulagées) s fbroblastos apresentam variagoes funcionais que per imitem a caracterizasao ce subpopulagdes clulares eapazes de desempenhar virios papéis na histofisiologia dos diferentes tecidos e Gryios também em determinadas doensas, Na con: dligao de células interstcias, as diferentes subpopulagdes se arranjam para sintetizar e modificar os componentes da ma triz que onferem apoio estrutural, resultando nos arcaboucos, ‘psulas ou tunica adyenticias de orgaos no estabelecimento Franowuasto n Figura 3.4 cormo Problasog ovens \etas) om mitosefastericoh e mado Ob fircto fabeca de seta, em preparados hisklbyCos convenconais ‘Nassesproparados, ogra dle compacta da crmatina 6 0 par dos uleos so as caracteristicas cue permite a Kenfeagso rerio eca ‘08 Fenotpos celtares, como 08 apontadcs ra ura, Um Vaz 8 05 frolangamentas cteplamatices sto fines € de dill recorhecien entre a5 Fras de calgeno, ‘caacteristcas merfoegices ticas de coutas Kernen de comunicagdes celulares: no desempenho de papeis contriteis, enddcrinos ou no armazenamento de vitamina A, ‘bservados no estroma de drgios como figado, bago rns, pele, pulmocs © gonadas, sem, no entanto, perderern a capacidade ‘de amplificar fungdes que levam a fibrilogenese ou & deposi (ode grandes quantidades de matriz extracelular*"" cultivo de fibroblastos in vitro tem demonstrado que les s40 capazes de se diferenciar em diversos subtipos celu lares com caracteristicas morfoldgicas e bioquimicas distin las, que podem carresponder 3 variedade celular observada i vivo" Estudos dos mecanismos responsaveis portals mo dulagdes fenotipicas indicam que eitocinas promotoras de crescimento, bem como os priprios compo Figuras 3.28.0 3.20 ticrograigs eletyoncas mostandocaracterist) ‘ca fr estutiats co bcttaso (A) €or (Gu eter pe longamenos etoplasmsticos ao redor de libs colipenas (COU. Note 6 fm A. que feroblastopossutmleo Ge comatina ean, mak note + de cists do REG (eticulo endopisméticn granite, ritocénaris ‘vesieulas ceplasmaticas. Observe or, quo o Foret ou Nroblast> ‘reduro) possol menor numero ce organelas ciloplasnitcas an ror ‘ueleo o cromatna conoensada™ Chunas ~ Una Abononcen suincescnunan Tabela 3.1 Principals mediadores que regulam atividades dos fibrobiastos tetas | Medtacores | Fontes cotulaes«rcicuais xvas + | TorReTOF« Lunes T: Macrfagos,Fbroblestos, mrocaorProteacto Conde Mucculares Esaueletize + peer Fibroblestos; Cis Endteliak;Eptewas Uiero, | WigrecBorroheraglo Cvane: inse Tratogasrntestina Musculores sas. Glas +) Fa, For ‘eh Endotea (reba Retn, Mati Ose) | MiracaorProeragao @ Macrotages + [er ‘ronlbcios: CBs Eciodermicas: Rin Gland: | wigrachorProioragio lus Duoderais: Paquetas =| imerteron-y Uniécitos Te Célula NK igracacrProwieracio +P imenoucras—a-tacn-1p | Monctos/acrtagos,itéctos eK, | airardorProtoragao Fitrotastos Querativitox Cues Endotdinis tiseulares (sas e Glas + | poor Plaquetas; Macrotagos, Células Endototais, | wigrapaorPrtioracao Epitalas busciares sas © Gls + | rien “infOenes T brobastos; condos: MigroqaciProtier Osteoblast, Callas Enotes Figado a [wp Unost05 Prokeracho + | otigeno roduridos por diverses ceils preseries na Ma | migragao Fitronectina tne baraceior ” Etastina + | Fatores qumictaieos | Plasma ‘rac Dertvadis do Soro te oe Tees + [hee ‘Mondeitoe Maer Oagos, nics tease Fbrobastos + Fstimulagio; - Inibigao, ‘exercem importantes papéis na modulacao das funghes e na diferenciagao de fbroblastos (Tabela 3.1). Os fendtipos dos fibroblastos in vitro sto influcnciados ‘por fatoresambientais como: métodos decultivo, suplemento ‘nutricional, densidade populacional e natureza do substrato. De mode geral, os broblastos em cultura apresentam for- ‘ma alongadl e polarizada, Nestas células, 0 nucleo eliptico, «com varios nucléolos, se localiza frequentemente na regiao central (Figura 3.3). A exploracio ultea-estrutural permite ‘constatar que citoplasma possul virias mitocéndriase uma grande quantidade de fibras de estresse, In vitro, 05 fibroblastas s40 interconectados por jungées comunicantes, ‘que 6 indicativo de que essas c¢lulas estao metabolicamen teassociadas.!* A identificagao de marcadores de diferenciagao em fibroblastos, principalmente de elementos de citoesqueleto, tem permitido o reconhecimento da heterogencidade entre ‘esas células, em particular no que diz respeito aos diferen- {es comportamenios biomecinicos. Fibroblastos, que pos suem caracteristicas morfoldgicas semelhantes aguelas das adem estar ‘Os mecanismos que determinam tanto a diferenciagao das células progenitoras em fibcoblastosfibroctos terminal mente difevencladn Aeposigdo ou degradagao da matriz extraceliar S80 eegula dos por um conjunto de citacinase fatores de crescimento «que desempenham pape variados ¢eomplexos(Tabela3.), © equilbcio dos mecanismos de regulagio se far nceessrio ppara.a manutengio daorganizagio funcional dos tecidos com Juntivos, enquanto 0 desequillbrio acarreta severas altera na horneostas do tecido, (Os mecanismos que promover a regulagto do lismo da matrizextrcelular,particularmente adeposigao do coligend, estio fundamentadas no saldo entre processos ‘igure 3.7 oferonciaco sequencial de ibroblastos desde. compar ‘mero das caus tenco mesenxamais, thvoblisiosrmtotcamente twos (FM, forod.astosMbeScos possteicos PRD, ate a as eke las erm apocnose.™% Crauias ~ UMA aBorDAGeN suLTOcin man ‘Tabela 3.) interagdes entre fibroblastos e principals familias de macromoléculas da matriz extraceluiar Tipomolecular | Resutado da nteragso Evidence in vito ‘colageno Promove de fibroblastos. 08 quais | Contragdo da mat fib. nibigo da contra. ‘earranjam fibrils om malas triimensionais, | ¢80 por ctocatasin, anticorpoantintegtina Bi, ‘Agontes estimuladores POGF,TGF-p @integrinas | e agentes intraceulares que lmpedom combi 4p) 00s fibrobastos. : hnagoes de actinas-miosinas ‘astina Promove a quimiotaxia de fibroblastos | mnibi¢a0 da quimiotaxia com emorego d tropoetastina etastogénicos anticorpos antipeptideos VGPAPG* (sequencia (Clase sotcve0 ‘altamente repetitive na tropoetsstine). eminioa | Promove adesio e prolferarao de Nbroblastos | inibigBo parcial ca adesdo com emprego de ‘em esposta ao estinulo com POGF e intesrinas_| antcorpos antintegrinas«, € ‘ej, partiularmente dos fibroblasts sno, Fibronectina Rowasenre rere eres B, | imbicbo da adeséo de fibroblastos © organiza- fig Anatase emorwtzato ‘0 de Hamantos de foronectina com erpre- ce oe antcorpos antinneyyinas © ‘enascina ‘Proporciona adesividede sem achatamento dos | O emprego de anticorpos antintegrina f, mpe- ioroblastos vito. A adesividade a tenascina | de @ adesdo de foroblastos, ‘aumenta nas clas trensformacas, Varonectina Promove a adesio de fibrobiastos 90s sunories | inii¢do de Ise cellar Wnduada por fatores Go plastics @ de wr empregados em culturas | complemento e por enzimascioiteas prodkzt _| cotares. ‘95 po finfoctos Te NK Feito Naurénico | Praporciona o primero suporte trkimensional | Disperséo de oroblastos apds tratamentos depositado a0 tedor de fbroblastos cultwados | brandos com riaiuronidase, neuraminidase cu ‘a presenca de inioidores ce proteases. ‘nucleases @ também anticorpos entkrecepto ‘es do ido haluronic, ad a oir 7 TABS Completa da ergs com Taras de reaveicanos | aia como modiacorese morkladors (nibh | crescent, pbs rtamento com concrttnaee Proto ane® cina | tO%0s} das interacdes de membros das familias | ABC eB (clvam dermatary stato) psa te atores de crescimento do tec conjuntivo (C1GE)e TOF p coma supetice cele. *Sencia VGPAPG ansinaidon V (yaa; G (cia P (protean) positivas e megativos.® Os mecanismos positives residem no controle ¢ na Fegulagto da transcrigao, traducao © modifica- ‘gbes ps-tradugao das moléculas da matriz, bem como na for- ‘magio de ligagies covalentes entre moléculas que resultam ‘em agregados supramoleculares como as fibrilas. Os meca- hismos megativos incluem as degradagOes intracelulares ef ‘ou extracelulares (mediada pelas metaloproteinases) ¢ 4 fagocitose, que s80 partes inerentes a0 ciclo “de vida” do coligeno. ‘© controle das atividades critcas dos ibroblastos,incluin- do proliferacio, diferenciacao, producio e deyradayao dle ma- trie extracelular, € também apoptose, envolve ativacao de vias dle sinalizagao intracelularesinduzidas por citocinas multifun- cionais, Entre estas se destacam os metnbros da superfamilia do'TGF-B.que modulam 0 recratamento ea proliferayao dos Fibroblastos, estimulam a produgio de coldgeno, proteogli- ‘anos, glicoproteinas ndo-colagenicas, diminuer a produgio decnzimas protealticas (metaloproteinasese serina proteinases) .paralelamente, a producio de inibidores destas cenaimas conhecidas como TIMPs (inibidores das metalopeo- spinas (inibidores da ativagao de teinases dos tecidos) ¢ $ plasminogenio). (05 membros da superfamilia do TGF: cexcrcem se sm particala ‘efeitos por interagoes com seus receptors es pecificos da superficie de fibroblastos (TBR I ¢ TBR 11). A ativasao do TBR H resulta na foxforilagao do receptor E que ddesempenha papel de quinase, responsive! pela propagasao do estimulo pelos substratos intracelulares. Estes substratos constituem uma familia de pratetnas (Smads). que, uma vez fosforiladas sao translocadas para 0 micleo, onde exercerdo ‘seus papéisregulat6rios, interagindo simultaneamente com fatores especificos de ttanserigaa e com componentes do DNA." ‘Além dos membros da familia do TGF, outrascitocinas podem estinnular migrag3o e proliferagio de fibroblastos (Ta bela 31). Algumas delas, com potencial pré-fibrotico tmulam a sintese de coligeno, a exemplo da interleucina: 1 (L-1) edos fatores liberados por granulicitos. Outras ainda diminuem a sintese de coligeno,come o Interferon yea IL-4 ‘© reconhecimentodestes papistem aberto perspectivas para ‘0 emprego de anticorpos e citocinas recombinantes no tra- tamento das fibroses. 3s fibroblastos também tm capacidade de metabolizar lipideos de membrana eliberar subprodutosque atwam comofatorespré-inflamatrios, Essa capacidade ter conve base 0 catabelecimento de interagoes entre o matcador de superi- ele CD-40, uma glicoproteina do tipo t de 45-30 kDo, pre sentena membrana plasmitica de ibroblastoseseu respective ligante-CD (CD-A0L/CD-154) da superficie de infocios T tivados, mastocitos,eosinofilos,basofils eplaqueta, Tais interagdesindurem,em subpopulagées de Fibeoblasto, 0 mento da metabolizagto de lipkleos de membrana com li- beragao de fatoresprd-inflamatorios, 4 exempla das pros tuglandinas, € aumento das expressis de TGF-B € outs citocinasfibragénicas expressas pelos Hbroblastos presentes nas fibrosesteciduais. equilibria expresio dessas citosinas pleotropicase de suas respostas antagSnicas por subpopuilades de fibroblastos contribuem para a homeostase detec ¢6rgaos. Orato re ‘proctutor fem /é um exemple bastante importante, Neleas tnadifcages fxoliyicesinduzidas peo ciclo menstrual e peli gestagdoresltam em resposts inflamatorias cilicas eespago temporalmente bem definidas contoladas, Nests resposts, 06 fendmenos que tegulam as expresses das ctcinas, ane rormente mencionadas. a exemplo do IPN-Yedo TGE-B, bem como o equibbrio das respostas gue elas incuzem 10s fibro: blasts do endométrio e do miométro, garante a manuten- «40 do ciclo menstrual ou da gestagdo. Consequentemente, pera da regula pod levaedscistunsbes do ciclo menstrual ‘ou ao parto prematuro? O controle de mecanismos de regulagao dos fibroblastos: também eavolve a produsio de enzimas proteolitias,parti- cularmente dis metaloproteinaes ede seus inibidores Asime- taloproteinasesconstituem un grupo ce cerea de 1 enzimas ‘Pqura 3.8 Wicrograta ebrronica mastando pare eum fbrblasto Intrurnenteasseclodo i Nas coligenas. 0 Rbablast exbe caracte disease coluas om atvade metabocn que dmaria gato ce ent fi. 08 de ansperte Ge molécutas armazenadas em compartimentas ‘weseulaes Note, ea ura, «presenga de mitecOndts i Yok $5 prdnimas a um grande namo de vesiclas (setae) no choplasma ‘otc onde tribe se ooservam agnags conten Os fees Oe Worle que constituem as fioras coldgenss presentes na matt var Fivnoa.asto n difereotes que incluem a colagenase MMPI (colagenase-1), classicamente produzida pelos fibroblastos; a forma ‘mesenquimal MME-# (colagenase-2); colagenase MMP-13 (colagemase-3), reconhecida como metaloproteinase de new trofils, mas que pode ser produzida também por fbrobas- tos estimulados pelo TNE-a. Os fibroblastos também produzenos inibidores da metaloproteinases (TIMP). A.ex- pressio de TIMP-1 €induzida nos fibroblasts peas citocinas pr0-inflamotorias IL-1, 1L-6, TNE-@ TGR, estrdgeno € progesterona.” + Regulacao da sintese da matriz A estimmulagax das vias metabsicas da sintese de matrix cextracelular corresponde a ura das ultimas etapas do proces: so de diferenciagao, pelo qual passa conjunto de células fibroblisticas dos tecidos conjuntivos até adquirie perfil de fibroblastos terminalmente diferenciados. Estas células corfespondem aos fibroblastes com eapacidade para sinet zat oy colgenos intersticiais dos tipos I Ie V, glicoprote!: tas nio-colagénicas, proteoglicanos ¢ outros componentes dda matria." dos comparativos dos mecanismos da regulacao da deposigao de matriz nas lesdes da pele de animais mostra ram que os fibroblastos da derme de fetos, de neonatos e de adultos sintetizam os cokigenos dos tipos 1, Il IV e VI, Po ‘em eles si0 mais rapidamente depositados nos tecids Fetais ‘onde ha reparagio por regeneraao.diferentemente da que focorre na teparagto de lesdes nos individuos neonates ou adultos em que hi formacao de ur tecido cicatricial." ‘Tanto os fibroblastos da derme fetal quanto os de individuns adulios saa capazes de sintetizar grandes quantidades de coligeno do tipo It, cansierad o tipo fibrilarbisico da repa ragi0 tecdual. Entretanto, a deposigio deste € proporcional figura 3.9 ncrograia elotiGnica do espaco porta neitico mostra do Sbroblasto (Fem esl coniato como neta ci, Nota se que © oradasio apresenta eticuo endoplesnatica granule WE), compiexn de Gola (6) desarwoti, im oe goticulas oe hpleos (asteriscon © ‘umerosas microvesiclon, Pace se Observance sa (0), ‘nad portal (V),arfangamentos de eéldes musciares los) € pat Te ceum hepato icaw = Une mente maior nos tecidos fetals do que squela observada na dderme normal de adultos, Outra diferenga significativa na regulagao da deposigae de matriz, durante a reparagao teck ‘dual, estaria na capacidade dos fbroblastos fetais produri~ ‘em uma matra rica em glicosaminoglicanos de alta massa ‘molecular, particularmente 0 deido hialurdnico, que garan- tiria um ambiente permissive a ocorréncia de migracdes ce- Julares se comparado ao das reparagoes de lesdes dos tecidos adultos. Nestas ultima, hit excessiva deposigao de coldgeno ¢ rneovascularizagao,acompanhados do decréscimo de comteico Je dcido hialurénico © aumento de glicosaminoglicanos sulftados,favorecendo a formaglo de fibras colagenas adapta- clas para resstir a0 aumento das forgas de tens que atuar sobre a derme na vida ps-natal * Disfun¢ao PeRDA DA FUNCAO Entre os fatores que induzem perdas da capacidade proliferativa, funglo € morte de fbroblastos destacam-se 0s ambientais, quimicos e fisicos. Estes dltimos representados pela radiagao e pela agdo de forgas mecinic: ‘A hipyixia desencadeia mecanistos distintos que poder le vardesdea perda da capacidade proliferativa dosfibroblastos até | morte celular por apoptase ou por necrose. A perdi da capaci- lade probiferativa dos fibroblastosresultante do somatori de fa- tores fo observada nos fbrablasiosco parénquima pulmonar de portadore de enfisema, quando expostos ao extrato do tabaccs A inibiglo branda da respiragio mitocondrial, in vitro, desencadeia, nw matioria das fibroblastos,o aparecimento de sinais morfologicos e bioguimicos condizemtes com ag) ‘descritos na apoptose.” Entre estes sinais destacam-se: a Imentagio do DNA, degraslagao: nuclear e aparecimento de corpos apoptdticas, os 4) citoplasmstico da rupturada membrana plasmatica carac~ teristicas da necrase celular. A medida que a bipoxia se faz mais sever, desencadeia-se um mecanismo particular de morte celular, ou aponecrose.” Esse mecanismo ocorre so mente quando as fibroblastos perdem completamente suas reservas de ATP. Fle mimetiza as fases iniciis da apoptose seguida por extensa ise celular, caracteristica da nectose, ‘A martensao da viabilidade celular e, consequentemente, dda homeostase do wide conjuntivo também é resultante da capacidade de suas células em responder constantemente 0 estresse representado por fatores ambjentais, Entre estes; ob- servou-se que as tadiagSes ionizantes induzem simultanea: ‘mente reduga de cetea de 40-50% da expectativa de vida de fibroblastos/ibrdcitos ¢ aumentam a capacidade destas celu- Jas em secretar 0s coligenos dos tipos 1, 1H ¢ V2 Embora s¢ recorthega que as populagoes celulares tém. capacidade para decodificar 0s sinais recebidos e gerar ou- ‘ros que resultam em respastas que levam ao equilibrio fun ional pouco se conhece sobre o efeito das mudangas de dicosies, amplitudes e freqaéncias das forgas que atuam so- bre tecido durante o desempenho de seu papel biomecanico, diferem do intumescimento tampouco sobre os mecanismos moleculares que regulam a sobrevivénciaea morte de fibroblastos quiescentes ¢ estacio- narios do interior de tramas de coldgeno que compoem & matriz extracelular do tecido conjuntivo de dzgi0s, como a decme.™ £ amplamente reconhecido que a sobrevivéncia dos fibroblastos ¢ dependente da via desinalizagao da quinase3- fosfatidilinositol (quinase-PI3) de membranas plasmaticas, que leva ao crescimento € & sobrevivéncia de fibroblastos, inibindo os mecanismos de apoptose.* Hi, ainda, contro- vérsias no que diz respeito ao pape das forgas de tensto que se ‘ansmitem por meio da interagdo entre elementos da matriz€ ddas membranas dos fibroblastos. Observou-se que estas forgas poder atwar tanto como inibidoras deste processo de morte de fibroblasts daepicerme humana quanto promotorasdespop. tose em fibroblastos do ligamento periodontal” Fienose a £ grande o interesse sobre a biologia do tecido conjunti- vo que se forma durante a reparagao de lesoes, Este processo de reparo tecidual caraceriza-se pela inflamagto aguda se sguida pela deposigao de um tecido de granulaeao transite ta, constituido principalmente por fibroblastos e uma matr2, cextracelular vacularizada, comtendo os.oligenos do tipos le {Lc fibronectina (Figuras 3.04 ¢ 3.108), "Asevidéncias morfofisiokigicassugerem que os fibroblastos de areas adjacentes as lesdes migrem, proliferem e depositem ‘matric extracelular como parte do complexo mecanismo que ova 8 cicatrizagio e& reparago.™ Apesar desas evidencis, ‘outros estado dao lastro a hipétese de que os fibroblasts po ‘dem ser derivado de clulas do endosteo,precursoras de todas ascélulashernocitopoeticas na medula Gssea, que também er am capazes de migrar ede se ransformar em céulas semelhan tes aos fibroblstos, observadas durante o reparo deletes." © proceso de fibrose envolve ciclor de proliferasao di- ferenciacao celular dos fibroblastos, bem como scexe¢ao &xa- cerbada de matri extracelular, particularmente de colégen, ‘com a conseqiente distor¢do da histo-arguitetura de Organs: Muitos dos eventos-chave observados nas fibroses s80 de correntes tanto da geragao de uma cascata de ctocinas expe cificas quanto da interagao entre as células do sistema imunitario e dos tecidos, particularmente de fibroblastos € linfocitos, com o envolvimento de citocinas como a 4, © CD-40 e CD-d0-ligante [CD-404L)| {As citocinas fibrogenicas sao representadas pelas interleucinas IL-1 a IL-1, secretadas inicialmente por linfécitos T helper CD-4+ ¢, posteriormente, por um vi- riedade de células, incluindo macrofagos, neutrofilos, cosin6filos, mastdcitos e pelos proprios ibroblastas dos t- idos. Os fibroblastos também tém a capacidade de produ- zir ainda outras intetbeucinas, com: IL-4, 1-5, L-10,1L-13, Proteina Quimiotatica para Monocitos (MCP-1), 0 TGF-Be (0 fatores de interagdo CD-A0/CD-40 Se, por utm lado, o sistema CD-40/CD-40 caracteriza-se como responsavel direto pelo aumento da fungi dosFrancesco » Fiquras 3.104 ¢ 3.108 Fotomicrogafias mostrando xo2ess0 dere Dragan oo eso a pote Nota se a Fig a SaNxa0 de COMMUN {dodo enitéo (EP. onftationlamakéno asterisco) eo preenchimenta {toto por e200 de garulay30 atamente vasculrizado (Canoga de sta), bserve-se na Figura dela do fecido de ranula, ne cua fibroblasts ede outras céulas dos 6 19s por outro, oTGE-B ‘poxeinduzira proliferagao celular indiretamente pela indugio de outros fatores de crescimento, a exeraplo do PDGE. Essa citocina exacetba a sintese de colageno, inibe a produgao de colagenase e estabelece um estado aparente de estimulagio autocrina de fbroblastos ¢ de outras células dos érgaos. Isso resulta naativagao crdmicae na diferenciagode um fenstipo fibrotico, via indugao terminal de diferenciagao de fibroblastos, com capacidade paca produit os coligenos dos tipos I, Ie V, proteoglicanos e outros componentes da ma- riz extracehulas. DoENGas ASsOCDAS Fibroblastos ¢ componentes da matriz extracelular do Iecido conjuntive constituem um todd interativo interdependent. Desse modo, modificassies de ur deles, por fitores extrinsecos (ambientais) e/ou intrinsecos (sistemicos, hereditarios ou relacionados ao envelhecimento) poder ter conseqiténcias adversas a0 tecide rgio. De modo geral, as injrias que atingem fibroblastos, pro- ‘movidas por fatores extrinseeos efou intrinsecos, com fre ‘gdéncia levami 3 formagae de um tecido fibroso, 0 qual se constitui em um dos principais elementos da reparagio {ecidual e da manutengio da integridade funcional de ér- gilos. Quando esse tecido c9 mente, observa-se a fibrose tecidual, 0 que leva a perda de Fungio do orgio. Doenigas ibrogénicas sto aspectos caracteristicas de am: plo espectro de mocificagoes estruturais e/ou funcionais em ‘muitos Orpiose sistemas, As lestes que levam as fibroses de {ecidos parenguimatosos dos pulmdes, rins, figado, coragio ¢ pele frequertemente ocorrem pds exposicao a injurias endlogenas, Nestes Orgios,as populacoes de fibroblastos ate tadas por doengas fi nicas podem expressarcitocinas e ‘extto prosontes 0 nbroblasts ovens caberas de setae em disao (seta) 0 ave siete au as cus ce drs adjacent & eso tea ‘apaciciae para migra, prolifera e depostar maiz xtacoiuis, como, arte do complexo mecanismea que levara 8 reparagho do bdo. fatores de ctescimento pleiotropicns que atuam de modo sinérgico na indugao da atividade de transcrigho de diversos {genes responsaveis por fendunencs que levam tanto a prof feragao celular quanto & clevagio persistente da sintese de rmoléculas da matriz extracehular."*" ‘A integract0 dos fentimenos resultantes de proliferagte «celular, expressto exacerbada de genes de componentes da matriz extracelular (indutores da sintese de colageno € nibidores da colagendilise),diferenciagto prematura de cé lulas progenitoras, estimulagao autécrina dos fbroblastos jovens e dos fibrécitos terminalmente diferenciados poe nduvir 4 ativasio permanente das células para deposigio ‘exacerbada de matriz nas inflamagoes cronicas, Sobre as doengas hereditérias do metabolismo do tect do conjuntive, resultantes de mutacdes apresentadas pelos fibrablastos, elas sto, com frequene _modificagoes das caracteristicasfertipicas das proprias ce Tuas, bem como da matrizextracelular do tecido conjunti vo. Fire essas mutagies destacam-se as que resutam em ertos na sintese, deposigao ou organizagao do coldgeno, elastina, glicoproteinas, e proteoglicanas, como aquelas bsetvadas nas sindromes de Phler-Danlos, de Martan, ‘osteogenesis imperfecta, displasia espondilacpifisaria © cutis axa. De modo geral, 0s defeitos quantitatives re sultantes da deleya de alelos de um gene (haplo-insuficin cias) resultam em formas moderadas das sindromes, ‘enquanto 0s qualitativos resultantes das substituigdes, in serstes, deleyies de nucleotidens resubtam em formas mais severas das sindromes, Ess mutagdes raramenteafetam um Linico aspecto da fungao macromolecular dos componentes «da matriz. Com feeqhéneia promovem distinbios na inte racio, na organizagio geral e nas propriedades mecinicas dos componentes, os quais repercutem no maior ou no menor yrau da feagilidade dos assose de outeos tecidos con juntivos.a Cees Figura 3:19 Foomlerograia do ecko count dens de um por or de osteogenesis imperfect Nota se na figura prolongamento ‘aplasmatico de Neablasto rico em flamers # xs), cum em te psec des mats dead a0 odor da fibras colagenas) edo Sete fasten (As Abas Oo sti elas apresenta coeido Seaapect ragmntago au doscontiouo, ometnantes bs bras pre ods tas as fbr cosgenas apresentam fr de Bret os vata fase grosin (tas Nota e, no deta ae as Wrias colores fas (abeces do seas pessuem comoxnasegaares ene as Fes os: ‘sas possuem aspect corto seas. Em virtude do amplo espectro de modificagdes presente rnaquelassindromes,os fibroblastos podem apee 50es quanto 3 morfologis, a0 némera eo tamanho dos pro- longamentos celularese de organelascitoplasmalticas. Ne que die respite 0s co pais altera- .0e¢ morfoloicas sto observadas nos sistemas cobigeno eels tice, Frequentemente, o sistema coldgeno mostra fibrlas de contocnon irregubates c amplas varbusesde seusclitmetno.er {quanto o sistema eistico mostra aumento de fbra feagmenta- «as ou ramificadase algumas yezes com dissociago nitida entre aclastina€ o componente mierofibrilar (Figura 3.11), nponentes da matrie, asp BiauoGRana 1 Alert ta, (2000) Madar logy of he cal Gand Scene, New York. Kona, Le functional dint Thy and Thy human Kemal epeodaive eae Abe An] Paha 5895.35, 4. Rodemann 17. 8 Ramberg, M1995) “Cellular bass of ada Induce iron’ Raster Oral 85-90, 4A, Janguira, 6 & Carne, (200%) Ras ilo The MeGrew-Hil Campane ne, New York S. Hayes Menai AL Ralphs 1 (1993)°Role of atin tres fires {a the devdopment of the intervertebral di: yoke cont sree matey assembly Dey Dy 215. 179-89, (Mangers Salle, 1 MAF (1975) Ul: errand fami ala lar Eig icc, de ene, 7. 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Os osteoblastosesta0 loca: lizados na superticie dos ossos e sintetizam, transportam ¢ organiza os diversos componentes da matriz éssca* Essa maitia, de inicio, & chammada nio-mineralizada (osteoide} © devera softer um processo de mineralizagao, mediado pelo proprio osteoblasto, para garantir a dureza ea dos ossos."* Uma vez que 0 osteoblasto tenha sintetizade a atriz Oss eesteja totalmente envolvido por la, este passa a ser chamado de ostedcito, Alguns asteoblastos pert como células de reserva na superficie dssea, constituinde as chamadas bone lining cells (denominadas, neste capitulo, ¢é hulas de revestimenta dsseo), Alguinas células derivadas de mondcitos sanguineos se diferenciarao em osteoclastos e se ro responsaveis pela reabsorgao da matriz sia (Figura 4.1) ‘Antes de iniciar 0 processo de sintese da matriz dssea, 0s fosteoblastos estabelecem prolangarnentos citoplasmaticos SSS N\Figura42 _Fotomicrogaia de um eco de orsincaan rivamereraresa Dsteobiasts em interse atid de Sintuo dos competes do main (sea apresentam formato cubokse, Ceptasma basi ence oxcorut 9.com rut procranente (cao (as do seta. As cOllas apontadas Das sets ado presumieente co [tas ostcprogerinos, esas cas ‘io comumente acratacas € nei limos ptewascutaes Os ostectos (Sets tae ents rede ‘ox mail sea, ocupando um espa {Go denominac lacum ostoctica O Serco mca vaso senguinen ‘entre sie, através de jungdes communi garantem « comunica etamente cenvolvidos pela matriz ossea por les mesmos produzidls. ApOs serem envolvids pela matriz dssea, esses prolongamentos ce- lulares permanecean em esteuturas conhecidas como canal «culos, muitos dos quas se projetam para as superficies osseas par alcangar 0s vasos sanguineos ¢ assim garantir a nutrigdoy ds ont (ou gap junction), celular antes de ser con ‘Quando em intensaatividade de sintese dos componen tes da matriz assea, 05 osteoblastas apresentam formato cubside amtentos celulares, citoplasma basil, ico e nuckolo proeminente (Figura 4.2). A\ultra-estrutura de um osteoblasto & compativel com a de ‘oma célu ‘eticulo endoplasmtica rugose e muitas plexo de Golgi, relacionados com asintese eo processamento {dos componentes da matriz 6ssea; tambem estdo presentes numerosas mitocdndri na endossbm ‘o-lisossomico e grande quantidade de vesiculas de secrecao que sintetiza proteinas: apresenta abundante melas do cor Figwa 43 Betroniciogata doun ostecbasn,opresertan babundans reveuo orceplaumate ugoeo ct esta) € us leas do cenehoxo de Gh raconesos com a ‘Sree oprocetamomt doe companerts mat 322%, (rvoas tas de colapeno do po betas kegs aco) 0 ‘he apresona cromana Wousa ¢ruléoa mato aos {bea Pcs cepa nce px rea ‘accartn aga 20 9 mars cae as mio cakcada fe tensco, Contest de Paulo Pro az Osttomasv » ‘contend, sobretudo, colageno tipo | (Figura 4.3)” Os os ablastos secretam ainda: proteinas ndo-colagtnicas (alg mas com rel spel na mineralizagae dssea),fatores de specificos, prostaglandinas, colagenases ¢ fos ina, Esta iltima parece estar envolvida na sina zagao transmembrane tem funga na regulacao da migracd0 da diferenciacio dos osteoblastos. fatase ak * Variagdes ou subtipos Oosteoblasto 6a célulsresponsivel pela siatese depasigio.e ineralzagao da matria dssea extracelula, eniretanto 10 é 0 Lunicotipo celular constituinte do tecido dsseo propriamente dito, ‘© esteoblasto pertence a tina Hinhagem de células chariaela Ti ‘ohagem osteoblistica, da qual purticipar, por exemplo, as célu- 1a progenitorasdo ostenblasto eos ostxicites, que constiruers 0 «stgio final da diferenciagao das céluas dessa linhagem, As células asteoprogenitoras so celulas mesenquimais pluripotentes, indiferenciadas- primitivas; possuer alta capa% Ctiveas = Une atcnoasen wuundecirim dade proiferativa eso capares de se especializar em células ‘sseas maduras, condroblastos ou mesmo fibroblastos, de acordo coma natureza ou 0 pcebem, Essas cella s40.comumente achatadas.e encontradas inicial- mente em tecidos conjumtivos perivasculares e nas superficies dos tecidos dsseossendasteo ¢ per O process pelo qual urna célula asteoprogenitara se dite ia em células da linhagem osteoblistica, ¢ nao em condroblastas ou fibeoblastos, no ¢ ainda ber fsndamenta do, Contudo, ado estimulo que’ iguns estimuladores, como glicocorticoides, ¢ certs prote as BMPs (do inglés, Bone Morphagenic Proteinsou Proteinas Osseas Morfogensticas) parecer deser: penhar impo ‘osteoblasto é uma célula oriunda da € papel nessa diferenciagio. O pre- a osteoprogenitora sendo considerado 0 precursor imediato do osteoblasto, Essa «eluléidentificada em parte por sua local «camadas acim: Os pre-osteoblastos apresentam estrutura, ultra-estrutu lividade fosfatase alcain prio osteablasto; entretanto, caracteristicas presentes nas células maduras mo a capacidade de sintetizar coligeno tipo Le wa varie dade de proteinas nao colageni Ja linha dos osteoblastos das superfices doseas, pparecidas com as do pe tam-Ihe ainda muitas oute como osteocaleina sialoproteina, oeteopontina ereceptores parahorménios e fa totes de crescimento. Muitos das asteobla «que secretam e acabam aprisionadosem lacunas,sendo entao chamados ostedctas. Os ostedcitos so as élulas mais rosas do tecida 6sse0 ecortesponddem as formas mais diferen. ciadas do osteoblasto, OF 0 sicitos sto considerados células Figura 4.4 Elotromicrogrofie demanatrando a presenca de cbllas fateoprogentoras (eet) a recor Ge vasos sanglanoe(astersco) DObsenar a cuss mais peices que emitem canals rao interior o de Lt to seurna of Utrastuctare Resoarch 6:%B8, 1974, com do 0s6o ji formado e estia completamente rodeados por ma Itiz 6ssea, dentro de espagos isolados, denominados lacunas ‘steociticas (Figura 4.2)" Estreitos prolongamentos dessa ta ‘cunas formam canais, ou canaliculas 6sseas, que abrigam os prolongamentas ctoplasmaticos dosrefe cio descusprolongamentos citoplasmaticos ess clulas eo 1s coum a matriz dssea e com 0 espago extracelular (F estigio de diferenciacio dos osteoblasts e, no decorter do processo de diferenciasio, sofrem modificagoes morfologicas e ultra gura 4.1)° Os ostedcitos consistem no tltim ais. A basofilia do citaplasma diminui, a quantidade de membranas de Golgi decresce ¢ sobressacm os prolongamentos citophasms silo endoplasmatico ¢ do complexo de ticos sustentados por microfilamentos, que cortactan tum antes (Figura, 4.3). Essas jungies permitem a passagem de moléeulas g ‘ostedcito a outro por meio de jungoes commun rantem a sobrevivéncia da célula na sua lacuna isolada, © fostedcito ¢ uma célula incapaz de se dividir, co em estudos com culturas © nam-se inativos € revestem as superticies 6sseas, sendo entio denominados eth Jas de revestimento dseo (ous bone fining els (Figura). Fs- sas células recobrem as superficies dsseas, o endosteo e 0 peridstea dos ossos de um individuo adulto (cujo ctescimer vo jd est coneluida). Eases células, quiescentes, apresentam enuicleo alongados, organelss em pequens quan- vidade e protongamentos celulares que se estendem dentro citopla dos canaliculos; jungdes comunicantes intereonectam: tanto células de revestimento dssco adjacentes qu no estas co os ostedcitos dentro. calcificada (F Figura 4.5 _Eleworicroprata dum otek joven dent de su ac fa Essa célula ainda aprocenta muitas membranas do reticulo frdoplasmalco ugaso edo comeexa de Gol 0 espa claro a0 seat 1a cua & ocupad por uma mata ro-minralizaa na Qual $0 par ‘mente vives bras coligenas A exquerti,observar Um process ‘tolasmanco adentande un canal, Reproado do WeNss (189, ‘ana Mss sy, Urban & Sao, ce prs.Figura 46 Fotomicrogesfa deronstrands cétins de revestmento 6s formando umabarreira que protege 0 tecido Osseo subjacente losexicacchulares*econtribui na tegulaco do lu- 10 dos fons cilio e potissio para dentro e para fora ce trutura osea, Asceluls de evestimento 6sseo possivelmente ‘lo derivadas de osteoblasts que tenham cessado sua avid de, mas curiosamente, de acorde com estimulos, podem rotormara ser uma célula osteqprogenitora,! ‘Osostencastos nan pertencem ’linhagem dos osteoblasos, mas deserpenham importante fungao durante os processos de formagio, mamutensa0 © remodelasdovrenovayso das extra 1s Ossas. Os osteoclastos so ceils multinuckeadas (6 4 12 riceos) formadas a partir di. fusao de elas progenitoras ‘rnomcnuleares da linhagens ds onditowmacrOfagoss sa principal fungao¢promeovera reabsurgo dssea.” Ososteocastos ‘so encootridos normalmente nas superficies sss € so Jalasltamecntepolarizadas,cujos icles sc agregam nama po sigao mais distante da area em que se dard o processo de reabsorgto (Figura 47): Devide & seu tamanho © a atvidade inetabolica, un unio ostcoclasto pode rabsorver a matr2 ds sca depositada por 10 otcablnstos. Ese fendmen justifica que fs oxieaclastos nao sejam enconttados em grande niimeto, ‘mesmo em areas com intensaatividade de reabsorspo, Tip contra lu Figuraa7 _ Fetomicrograta de osteocastes (0 ostoocasios (otas so celulas panes, ‘multinicleades, encontradas normamente ‘Seopladas db supericos doseas ocupando a= Covacbes rasas denomninadas lacuna de owshia (cabogas dest, Osttonasios| ” mente, os osteoclastos sto encontrados acoplados superficie ‘sea, ocupando escavagoes rasis denominadas de lacuna de Howship.criadas pela propria atividade reabsortiva desta c&lu- 1a!'0 processo de formagsio de um osteoclasto parece sex, 30 menos em parte, controlada pelo contato estabelecide elas <élulas da linhager osteablistica.” Mais informagies sobre cs- sas célulss podem ser encontradas no capitulo espectica deste livto. * Ossificagao: tipos Os osteoblastos so capares de sectetar sua matriz efor mar tecido 6sse0 por dois diferentes pracessos: assifcagao intramembranosa e ossificagao endocondral, As das vias esultam num 0860 histologicamente igual quante a0s com ponentes celularese moleculares Inicialmente forma-se un ‘0850 primario (ostedide), que € reabsorvidoe substituido par ‘0880 sectundirio ao longo de toda vida, num ritmo lento. OSSIFICAGAG INTRAMEMBRANOSA Esse provesso acomtece a partir de um tecido auimal vascularizado, As células mesenquimmais se dliferenciam em célulasosteoprogenitoras, que, por sua ves, se diferenciam em osteoblastos. Os osteoblastos secretarm mattis em forma de expiculas ow tcabsculas; esta matria, ainda pobremente cakificada,¢ chamuua ostedide. O pos. terior acimulo de matrz ea caliicagdo desta resultam na Aliferenciagde dos osteublastos a ostecitas, que, como escrito neste capitulo, estabelecem um sistema de canaliculos entze 0 0390 em formagao (Figura 41), Certs tegides do tecido dsseo em formacao nao calcificam, tespondendo as repiaes do endsteoe do peridstco.” OSSIFICAGAD ENDOCONDRAL Esse tipo de formagio de tecido dsseo ocorre sobretudo em oss0s longos e iniciasse com a formagio de um moldecarta sm area pouco vascularizada, no local em que 1 sto seri formado, As células mesenquimais, em condi bes de baixas tensbes de oxigenio, di am-se de prefe ndroblastos, Os condrobiastos passam a secretar tmatriz cartilaginosa, constituindo o 8 tipico de lacus pas contende conde ios. Certas regioes do pericondrio esse o tornam-se vascularizadas, razens de cartlagine do novas células mesenquimais a regio. A presenga dos va do suprimento de oxigenio disponivel, favorecenda preferencialmente a diferenciacao progenitorase os: ar e formar 0 tecido dias células mesenquimais em cAlulas ost ¢ss¢o, Internamente, os condrocitos hipertrofiam em respos ta.a sinais oriundos do pericéndrio, Os condrocitos hipertréticas produzem fatores, como o VEGF (do ingles Vascular Endothelial Growth Factor ow Fator de Crescimento do Endotelio Vascular), que induz. crescimento de vasos na 1 08 vasos chegam fatores indut sua ditesao. ( sda apoptose dos condeocitos hipertraficos, Os loc mente ocupados pelos condrocitos, agora em de nvadidas por botdes osteogénicos, trazidos com os va sos (Figura 4.8) Sugere-se a leitura do topico Fratura Ossea, neste mes ‘no capitulo, para complementar o entendimente sobre quais fa inteamembranasa ou endocondral ss determinam a ocorréncia do p peesso de assificagao * Tipos de organizacao dssea asso compacto e esponjoso Para atender a condigoes fistologicas distintas, © tecido Gsseo seeretado pelos osteoblastos pode se em dois dlferentes arranjos: 0x80 compacto ou osso esponjosa, B ims portante lembrar que os mesmos tips celulares e moléculas dda matrie extracelularconstituern ambos os tipo de organ zagao do tecido dsseo, Todo oss0 apresenta ainda, tanto na do conjunt superficie externa qu de revestin denominado, respec cenddsteo, Nesies revestimentos encon predduzem e © oss0 compacto, tambem chamado cortical, apresenta abundante quantidade de matriz 6ssea calkificada, na qual fibras de cobiger imtadas (lamelas) es tao dispostas em torno de um vaso sanguineo central rmargeands o peridsteo eo endosteo cortical Entre aslamelas, ‘ou mesmo dentro delas,estdo distribuidas as lacunas com, cm-se as e€lulas que absorvem 0 tecido dsseo, ‘ostedsitos. Os v sanguineos centrais, em conjanto com ostedcitos ¢ lamelas concéntricas a0 vaso, constituem o Sis tera de Havers. Eases sist ésdeum segundo grupo de vasos sanguineos, transversais ou obliquos, denominados.canais de Volkmann.* bém chamado trabecular ou mes {0 0880 esponjoso, tam: atria dssea (orga: hizada em lamelas longitudinais) ¢ os ostedcitos estao organizados em trabéculas, Preenchendo 0 espago entre as trabéculas encontram-se o tecide conjuntivo (medula dssea) 08 vacos sanguineos (Figura 4.9) * Origem embrionaria e aspectos da diferenciagao (fatores indutores da diferencia¢ao) As células progenitoras dos osteoblastos, bem como os fibroblastos, as células reticulares, as células clos vasos san {guineos ¢ as adipécitos, sto originadas a pa cellos ‘que constituem a mesoderma intra embrionaria, as mesenquimais.? As cGlulas progenitoras dos osteoblastos sto originadas de ude regioes distntas da mesoderme intra-embrionaria.” As lulas das cristas neurais cranianas originam as células osteoprogenitoras que constitutirdo parte do esqueleto «craniofacial. Ascelulas da mesoderme somitica Juss progenitoras que constituirio 0 esquele tedo equeleto craniano. [das clulas asteoprogenitoras que consti tuirao 0s ossos dos membros sao originadas da mesoderme lateral (placa lateral) Assim, uma ver que diferent apresentam «Alulas stonprogenitoras precisam ser repides do esqueleto adulto truturas mesoxlérmicas primordia especificas as paves de responder a tum grandeespectro de sinais regulatorios dentro de ume ‘em desenvolvimento, Esses sinais medeiam a diferenciagio das «élulas progeni dleseivolvimento de sas prop ieablasiose garantem a progressiodo Figura aa Fotomicrogtatla ee win foca d ‘endocondal am asso longa. No moide cartiaginas Eonardstos Nporacos, as cabeeas do seas lndiam condrcckas em fata awvidade de proiferegao. Bots ostoogenios (asterseas) Wazem aptaressanguineos e osteoblasts para aformagao de tecda seo 8s rmargens do teido cartaginosoAnda nio est bem estabeevide 0 process pelo qual uma célula pluripotente se transforma em uma célula sieoprogenitora. Hé muito cifculdade em se reconhecer act lula progenitora da osteoblasts antes que esta exprese algurn fendtipo de célula dssea. Contudo, € sabido gue a cella ‘sicoptogenitoradifrencia-se a partirdasceluls mesenquimas «la medalaéssea, tendo limitada capacidade de proiferag3o Inerappesclula-celula ecehls-matra parecem desempenhar importante papel durante process de diferenclagao das c&- lulas da inhagem asteoblistca. Assim, por exemplo,a expres so temporal de proteinas endimas envolvidas na aderénct celular bem como envolvidas na produgio e na modificagao de oatrieextracellay, pasesem ser esencias pra promover a mineralizagio da matria Ossea e a diferenciugdo final do ‘osteoblasto em ostedcito. Cada uma das subpopulagoes de ‘aro substi por oso secunaa, neste caso. a ftves de coldgeno so ‘dopostadaslenamente em um aranjo larelor organo (seta. Notar aus 3 smaviaosseae mak: denca(eosndtta/ns regia doesso secundiro da que a do ‘ossoprimatoOstromasros “ Fura 4.14 _blgrama pra raprmsentacto da processo do remodels ‘ho dssea Todo c#s0 madiro(A) esteem conc remNOGeabO Osea Sse pracesso envove cu elapas deta: a reabsorca0 Gssea rea {ids elas esteolastos (Be (C) 0 a doposigdo Oe 0x40 novo patos ‘Sstelsastos (Dye) «GF Mo fo da remodegan.ostencasts sets) incim sa avenge de reabsorao resutando ra fraagao de ems tte Kowship na tecido Gsseo (8) © (C) Em resposia a alividade tsteaclistca, ystoeolastos (0) presentes na roo, ou dererciados @ parte cob to Cevestimenta Osseo, ou awa a part de Cekdas cortespondem as fibras de coligeno e outras macromole- cults assccidas,organizadas em estruturas molecularmente orientadas.’O ostedide (oso primario ou embrionaio) nor rmulmente & encontrado no esqueleto dos ftos, nas placas decrescimento e nos focos de consolidagao de fraturas. Esse tecido ossen primatio ¢ sitetizado rapidamente e resiste a forgas oriundas de todas as diregoes. Durante 0 erescimen to, 0 ostedide ¢ substituida de made gradual pelo 0380 lamelar (oss0 secundario ou adulto), © qual ¢ depositado tmais lentamente ¢ € mais resistente do que 0 asteside. No tecido 6gsco adulto, as melas se onganizam em quatro di~ ferentes orientagoes, Tres delas estan presentes apenas na tegito cortical do 0330: sio as lamelas circunferenciais (in ternas eexternas),coneéntricis intersticias. O quarto tipo de lamtla ¢chamade amela longitudinal esas lamelas es tio presentes no osen medular (esponjoso ou trabecular) (Figura 49). 'No proceso de farmagho da matriz dssca deve sex en- tendido que o fuido tecidual, apesar de supersaturado em relagio aos ions de cilcio ¢ fosfao, nie sore processo de calcificagao, Iso acorte em virtude da presenga de mucror mokgulas que impedem que estes minerais adquiram sua estrutura cristalina.” Na matriz 6ssea, entfetanto, 0 costeoblastoseceetafatores que facilitam a deposigto de gran- des quantidades de minerais (ions fosfto e sobretudo cil cin)? Além disso, para que a matriz seja minetalizada, € preciso que ocorra o aumento de ligagbes cruzadas entre as fibras de coligeno ea remogao enzimatica ds proteogtica- tos, con a consesdente iberagio de eilcio. Os tons calcio liberados iro s liga s fosfoproteinas especifcas do tecido {sse0, que sipvultaneamente se ligam as moléculas de coligeao.’O componente inorginico da matriz 63889 aci- tmula-se nao apenas entee as ibilas de eolageno, mas, na verdade, 70 a 80%6 do mineral ésseo localiza-se dentro da propria fbi.” ‘setconrogenitrasporvasculares, assim a sacetar mur Osea ic mente nto minoratada stevie (as lacias, esta ate sora subs uid por mati eaeieada. No final Go procesto ta 4 lacus fermacn peta acan dos ostmoclasos estar prenctila por 0880 NOVO ‘epositado pea acio dos osteobastox. Oxtoodiasos creunces por trata callicada sao chars osteocles algun osteoblasos park Buantes do proceso deremodolacbo podem tna se quescenes cons thu cenans de evesineo sen, Urnha cement marca oles ete asso artigo w 0350 naolormago Monevacho F REMODELACAO OSSEA (0s exteublasios € 0s osteoclasts atuam de forma oorde nas durante os processos de modelago e remodelagao és ‘A modelagio dssea 0 procesio pelo qual 05.0808 0 inci mente formacos por deposigo de matte 6ssea em determina dos locas, precedida ou no por um molde dle cartilagem ~ ‘ossificagoes endocondtral ou intramembranosa,respectivamen te. A modelagio dsseaenvole tanto a formagio dssen quanto a reabsorgio. Esse process pode ser evidenciado de mancira mis clara durante o desenvolvimento emrionario, quando, er de terminadaestrutura, uma quantidade de mairadssea € deposi tada de maneirairregulye a forma defiitiva das estruturas antics vat send esculpida pela aga0 reasortiva dos onten- clistos Portanto,no pracesso de modelacio disse reconhecen- se uma fase de deposigio (atividade de osteoblasts) «outa de reabsorgao (ativdade dos osteoclasto). ‘A reniodeligao dssea também € um processo Fisiologia, dindimico, eu objetivo é manter comstante a massa dssen du rante toda a vida adulta do individuo."” Assim como na modlagao sea, a remodelagao envolve das etapas distin ‘a reabworgio dssca realzada pelos osteocastos ea deposicao de ‘oss0 novo pelos osteoblastas,"ouseja, depend da interact de ‘Alulas oriundas de das linhagens precursoras diferentes? A remodelagio dssca acontece para corigi as microlraturas que ‘ocorrem com freqiéncia no organismo, reaientar a mass ds sca corporal para resstr de moo adequado as forgas de estresse fe adequara massa dss (volume) em resposta a aumento ov ‘iminuigao da carga funcional. Além disso, a remodelago tor- na disponiveis as reservas de edci ¢fosforo colaborando para ‘1 homeostase mineral." Pela remodelagao ossea, o osso velho & substiudo pela deposicio de novas lamelas, num processo ciclco (aproxi- wdamiente quatro meses nun homem adulto) ¢ mais Kento ‘quea modelagao dssea (Figuras4.11.¢4.12)"Nesse momentodeve ficar claro que a modelagao dssea 96 acontece no indi vido que esté em crescimento diferentes velocidades, & uma constante a0 longo de toda a vida do individuo, AA diferenga erite o volume de osso reabsorvido pelo ‘osteoclasto ¢o volume reposto pelos osteoblastos ¢ definido halango dsseo.A velocidade de processo de remodel ‘glo dssea erm um individuo em crescimento é variivel (30 100% a0 ano) e dependente da idade do individu” A reno. 0 cessa quando am is lentamente. No osso compacto de urn wra de remadelagao osseu éde 2a 3 este valor parece ser cansistente com a manutengao das proppriedadesfisicas da esteutura dssea compacta, Non. lanto, a remodelagao 6550 njoso esta ao redor adelayao, embora en idad vagao ossea keangada,emn= individuo adultoa 0 0560 esp de 20% a0 ano e parece ser bem mainr do que a requer pera a manutengo da estrutura, sugerinde que esse aspecto. também destinado ao metabolis da remodelagio dssea se ‘mo mineral.” Esse mecanismo, associado todo o sistema de lacunas, canaliculos ¢ jungées comunicantes entre as cé Jul da linhagem osteoblistica tem come fungi controlar ‘\homeostasia mineral ¢ assegurar a vitalidade Durante fase decrescimento,aformagan éssené tala que a reabsorgia, e portunto.o balango dsseo € positive. (Uma vez que 0 esqueleto atingiu a maturidade, remodelagao ‘6asea mantém 0 organismo em equilbrio ems relagi & form ‘oe reabsoryio dssea (0 balango dssen é zero). No-entanto, 3 partir dos 30-40 anos de idade, a remodelagao 35ea adquire aractersticas especiais. No peridsteo o balanso dssco é leve miente positivo, enquanto no endésteo cortical é mais nega ‘voem relacio ao ganho do periésteo, No endésteo haversian ‘6 balango ¢ praticamente zero, No endéstco trabeculado © balange € o remodelagao dssea, a cortical eas trabéculas ésteas tendem a ficar mais delgadas. O resultado final desse processo qu dde uma dim igao da massa Ossea esquelética, em especial aquela do 0s50 espanjase, de tade 0 processo de ngo da idade, é normal a ocorténc Figura 412 Fotomicroxratio ‘360. 08 osteocasts (1) 380 re fonsaves pa reabscrca0 oss S contigo cone dereredelagso ‘presenta um vaso sanguine Central (2h, de onde pattern pre: cotecblatos pardrices (ce Faiclados a partir de gelulae fonteoprogenkras. A rego pon eles setas correspond & matte ssn née caleteada re ‘can shntizada ped cots fr comrade ao tc 62280 eerie see Fepnct (de busar ox. (996), grea (80 dso seta na plats ‘Qurvossenco Puokshng. com er A remoxtlagao ssen ocorte simultaneamenteem nitipkis do regulada tanto por fatores locais (autocrinos ou paricrinos, como citocinas, prostaglandinas ¢ fatores de crescimen: ) quanto por fatores sistemicos As Tabelas 4.041 resumem 0 principaisfatoressistémicos ¢ locais que regulam (endécrinos), como hormdnios sexuais.'* ‘o process de remodelagdo desea, * Mecanismos de regulacao © pico da massa ossea de um individuo € atingido na fase adulta, Esse apice ¢ determinado por grande variedade de fatores,como 0 tipo de receptor herdado pa ,o estado nutricional, a in ‘estado hormonul, Na forma msidade de atividades fsicas © rma esquelético,e osteoblasio tem impor pape ‘nas par sintetizar a matriz Ossea, importante controle da reabsor paratormanio,a IL-1 eo TNEaprese rhimos ou nulos sobre os osteaclasto atividade do osteoctasto, Os indutores 6s5¢4, como 0 horménio da p Na verdade, 08 n trados nos osteoblasts, Evid estima osteoblasto libera um mediador solivel que induz a ago reabsortiva dos osteoelastos. Citocinas e fatores de cresci as sugerem qu » de modo adequs mento, liberadosda mattis sea durante o processo de reab> sorcao, estimulam a formagao ea at de forma que passem 4 sintetizar ea depositar uma quanti dade equivalente de novo osse no local de reabsor Gitocinas,fatores de creseimento e alguns hormonios sie capazes de induri costeoblastos a partir das células da medula osse sistemicos tambem poder inf formagéo dssea. O paratorménio esti populagto osteoprogenitora e 0 fator de crescimenta PTH? funciona como uma sitoci 2¢a0 dos ostenblastos sciat 05 estgio iniciais da ue promove aumento na ativi dade de osteoclastos.” Sio conhecidas alguns fatores wediadores fisiologicns da, ; OO Osteowasi0s ® Tabela 41 Regulagao sistémica da remodelagao dssear* Fatores Etelto sobre a feito sobre a Reabsorgao Osses FormacBo Osea PH ‘Aumenta Diminwt 1,25- dideaxivitamina D ‘Aumenta ‘Aumenta (porém altas doses - Inibem a sintese de colegeno) alctonina Diminut Aumenta Estrogeno Diminui Diminui um pouco Hage umenita Aumenta Te, hormones ‘Aumenam ‘Aurea da trie) Giicocorticoides: ‘Aumentam (inibem a absoreao de iminwer calcio @ a producio de hormones. sexuais) nds GH: Groth Hormone ou Horne do Cescimente: NGF: Inaln-fike Granth Factor Pato de Cro neato SemeliantedLasulina:T, <= primirio), néo sofrendo remo- §_aspectos regenerativos Figura 4.15), Fstudos ultra-estruturais demonstram Frarura € conse OSSEA milaridades entre a formagao éssea embriondcia ossarcoma, Interessantemente, otecido deseo neo! Otecido 6500 possi a habilidade deauto-indugao 8 arcoma nao softe reabsorgdo pelos ost regeneragio, Apés uma fratura 0 osso pode ser completa i trando que 0 osso maligno ndo sofre mente recanstituido pela reativacdo de processos que sb ocor remodelagao dssea, em na embriogenese, Imediatamente apos a ocorréncia sasco € local muito comum de metistase ( ama fratura dose, forma-se um codguilo eur rede de ib | xeminasao) tumoral, send a reabsorgae da matriz 6 que preenchem 0 espago entse os fragmentos dsseas ese dis an squente desse fendmeno, Ascélulas me. ribuem ao redor do foco da fratura, Celulas inflamatsria titica ores (sobretudo os PTHrPs) que i nigram para a area e iberam varios mediadores quimice dduzem a diferenciaggo dos esteoclastos e simultaneamente _fatoses de crescimento capazes de ativar as élulas osteop tivam os osteoclasios maduros a fag smatriz. Porta itoras¢ as células de revestimento dsseo.'A formag to, neste pro agente destruidor do tecido 65560 na stara na dependéncia da existéncia de uma ampla red: as clubs i proprios © 108 € ascular ee estabilidade mecdniea dos fragsen mutados pela isicas stabilidade do foco da fratura facilita a yasculariaacto Figura 4.15. AFotograiace un osteassarcoms lealacFigura 4.18 Fotomicrogratia de um toca de distragao os TeoRtsca em fs cll de fumagho desea Ober var reste carte tres gona ltintas azona central, consid po tekSo conus. Zor pera, constitidas portion Onsen secuio Azona el eorrespnce a0 face dase dh tag 80 Cas cat > comrecpondants do esquema D da Figura 417; cem um meio vascularizado e form 0 oso, Se houver pro- porcionalmente poucos vasos ou mavimentagao dos segmen tos da fratura, ocorrerd a formagao de cartilagem e posterior substituisao desta por tecido dssea (ossficacao endocondeal). <; no entanto, a movimentagio for excessiva eo suprimento vascular escasso, haverd le possbilidade deestabelecimen- tivo fibrose Jocal (ibrose) fode um tecido coni Disreagao ostrocewica A distragao osteogénica éuma metodologia de regeneragao ‘04 aumento dsseo indicada para tratamento de defeitos 6sseos congénitasou aduir costeotomia (fratura oss) cintrgica, sega pela dstragao (se paragio) lenta e continua dos segments 6sseos obtidos pela ‘osteotomis. Mediante aparelhos, conhecidos com

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