Boctrias veges Soe tvidades em ste poling lens sepataos Levedoras Seto atvadades em dois poligptalees separados Vercebrados See ales em a fice peipeptides eande Fgura 21-7 ~ Estrutura das sintazes dos acidot graxos. A acco 17970 sintase de bactéres e vegetais € um compiexo ce sete polpept thos verertes, Na lovedura, todas as sete atldadesloraleam-s= em apenas dos celipeptidecs, enquarta nes vertebrados em um unico oipentceo orance. Calas animaic€ Alas de leveduras Citosal + Procusdo de NADPH (via fa pemiones fost © cerwima mila) + [NADPH}/(NADP) ata + Primceonesdgion dus + Siatese de aides prawn Figura 214 Mitocodria * Sem oxidagie dos cies gras | + Onidagao dor seas grazor + Prodan de aeet-CaA + Sintese de corpor cetonicos 1 Sineue de eseros (timo estagos Aumento da codcin dos Scion gra 605 ros nao si liberados do complexo enzimatico até que scia ob: do © produto final, Como nos casos que encontramos nos capi tulos anteriores, essa conalizagio dos intermediarios de um s tigativo para o proxime aumenta a eficiéncia do procesto global. AAs acido graxo sintases da Tevedura e dos vertebrados sa0 ‘também complexos multienzimsticos, porém a sua integragao & ainda mais completa que na E. coli e nos vegetais. Na leveduts, ‘5 sete sitios ativas lstintos localizam-se em apenas dois poli- peptideos multifuncionais muito grandes.e nos vertebrados, um. “nico polipeptideo grande (M, 240.000} contém todas as sete atividades enziméticas, bem como a atividede hidrolitica que libera 0 écide graxo da porgio ACP do complexo enaimitico. A forme stiva dessa proteina multifuncional é um dimero (M, 480,000) no qual as duas subunidades identicas estdo dispostas, ‘cabega com cauda” formando dois sitios ativos nas interfaces. CO alongamenta da cadeiaacila em crescimento em ura subuni- dade ¢ catalisado por sitios sitzados na outra subuniiade, A sintese dos acidos graxos ocorre no citosol de muitos organismos, mas ‘nos vegetais ela ocorre nos cloroplastos [Nos eucariotos superiores, 0 complexo da scido gras sintase & encontrado exclusivamente no , presente na maioria dos tipos celulares de snaferos, taca os fosfolpidios de membrana iberando oara- ‘quidonato, 20414") de se ligagio com 0 carbono do meio do glicerl. Um grupo de enaimas presentes no reticulo endo- pleemético liso converte © araquidonato em prostaglandinas, fm umn processo que se inica cam a formacto de PGH, 0 pre- cursor imediato de maites outras prostaglandinas etromboxae hos (Fig. 21-163), As duas reagoes que leva até PGH; envol- 4 de oxigen molecular ambos si catalsados por tuma encima bifuncional eidoxigenase (COX) também chame~ da de prostaglandina Hi sintase. No primeiro dos dois pasos a atividade cicloxigenase intzoduz oxigénio molecular na molé- cule convertenco araquidonato em prostaglandina G, (PCG) (© segundo pass, catalisado pela atividade de peroxidase da en- zima bifuncional, converte PG; em PCH, A aspirin (acetiss- liiats Fig, 21-16b) inativa ireeversivlmente essa enzima(in- pedindo atsim a sintete de prostaglandinas ¢ romboxanos) por aceflagio de um residuo essencial de serina, 0 que bloguela 0 Sia cataltco, © ibuprofen, um anti lamatério nio-esterdi- delargamente usado (NSAID; Fig. 21-16e) éume droge que tam bbém age po inibigdo da mesma enzima,A descoberta recente da exsténcia de dus isozimas COX levou &esperanga de que po- A-OHF B+ HO onde AH € 0 substrato principal ¢ BH 0 <0-subs Sn tyato. Come a maioris das monoxigensses cxtalsa reayOes nas quais 0 substraty principal torna-se hhidroxilado, elas também si0 charmadas de hidre- Ailoses. Algumas yezes s20, tambem, chamedat de oxidases de fungao mista ou oxigenases de Fungi ‘mista, para indicar que oxidam dois substrates d= Ferentes simultanearente (note que o emprege de “oxidase” € um desvie do significado geral desse Os tromboxanos, como as prosiaglandinas, contém um anel de cinco ou seis dtomos,¢ a via que leva do araquidonato até ‘e8sas duas classes de compostos ¢, as vezes, chamada de via “ci: clic’ para distingui-la da via “hinear’; que leva do araquidonato avé o8 leucotrienos que sto lineares (Fig, 21-17). 4 sintese dos leucotrienos comeca com a agao de varias lipoxigenases que ca lalisam a incorporagio de oxigenio molecular no arequide- hnato, Esses enzimas, encontradas nos leucécitos, caragao, cére- bro, pulmdo e baco, sia oxidases de fungaa mista que empre- gam 0 citocromo P-450 (Adendo 21-1). Os virios leucotrienos dhiferem na posigo do perdxido que ¢ intriluride por essas lie axigenases. Essa via ineer de araquideato, diferentemente das vias ciclicas, nao é imbida pela aspirina ou por outras drogas aatiinflamatorias nao-esteroides. ‘Tambem os vegetais fazem derivar des acids graxos subs- ‘ancias sinalizadoras importantes. Como nos animmais, um pas- so-chave na iniciagdo da sinalizacio envolve s ativagao de uma fosfolipase especifica, Nas plantas, 0 dcido graxo produzido € 0 linelenato. Uma lipexigenase cataisa entéo o primeira passo em lum via que converte linelenate en jasmonato (Fig, 21-13). Fan 402s sinalizadoras do jasmonato foram identiticadas na defesa contra insetos, resistencia a patogenos fuingicos e na maturagio do plea. © jasmonaco também afeta a germinacao das semen- es, 0 crescimento das raizes ¢ 0 desenvolvimento de frutos & sementes, 8 Jasmonate Biossintese dos Triacilglicersis ‘A maior parte dos écidos graxos sintetizados ou ingerids por lum organismo tem um de, dois destinos: incorporasao em i= acilglicerdis para armazenamento de energia metabolica ou inou Dependdenda da natwreza do co-substrato, exis sean diferentes classes de monoxigenases. Algumas usam flavina nucleotideos reduzidos (FMINE, ou FADH,), outras usam NADH ou NADPH e, ainda, ‘outras usama-ceteglutarato como co-substrato. A enzima que hidroxilao ane fn! da fenilalanina para formar a tirosina € uma monoxigenase que tem como co-substrato 2 tersidrobiopterina (veja Fig 18-22), Esta €a envima defeiiuosa na doenga gené tica humana chemada feriletoniiia, ‘As reagdes de monoxigenagie mais numerosas & ‘mais complexas s20 aquelas que empregam um tipo ide heme-proteina chamadla itecromo P-$50. Em tgeral, ese tipo de citocromo esté presente no ret alo engoplasratice liso € nio nas mitocondrias. (Como a eitocrome oxidase mitocondrial, 9 citoero- -mo P-450 pode reagie cam 0 O; € com o manéxido de carbon, mas pode ser diferenciado da citocro- imo oxidase porque o complexe de sua forma red: ida com © monoxido de carbono exibe uma forte absorgaa luminesa er #30rm: dal ¢-nomte P-456. © Gitoczome P-450 caalisa as reagées de hidro- silasdo nas quais umn substrate organieo RH ¢ hi ‘Grexilado para ROH incorporando um stomo de (SABE Onidade Reduzido, RH ¥ je . nape edwits ovdade ‘on Figura coniginio do Os 0 outro étomo de oxiginio ¢ redu- ido até H.O pelos equivalentes redutores fornec: dos pelo NADH ou NADPH, mas usualmente pas- sades para-¢ P-450 par ura proieina ferro-enxofre; ‘AFigara 1 mostra umm esquema sinplifcad de me ‘canismo da agdo do citocromo P-430, 6 qual tem passos intermediatios ainda nao completamente entendicos Na realidaceo citosromo P-450¢ ura familia de proteinas muito semelhantes entre si viias cent has de membros dessa fain de peoteinas jt s20 conhecidas, cada uma com ciferente expecifcidade ‘pata © substrate, No edrtex adrenal um citocromo P-450 especitico participa na hidroxilagao dos cesteroides para Lberar os horménios adrenocort ‘ais, por etemplo (Fig. 21-44). 0 ciocromo P50 também € importante na hidroxilagdo de muitas drogas diferentes, somo os barbiturates ¢ outros xe nobioticos (substancias que sio estranhas 20 org nismo), paricularmente se els sao hidrofobicas © telativamente insoliveis, © carcindgeno ambiental benzolajpireno (encontrado na funtses do. cigar ro) softe, no curso de sua detexficagao, uma hid silagao que € depenulente do ctoctote PASO, A hic droxilagao de compestas estranhos ao organismo tuansformam esses compostos em subsincias mais sokiveis em igus, o-que permite sa eliminagao na tring, Infelamente, a hidroxilagao de alguns com- ppostos os convertem em substéncias txica, sub vertendo o sistema de detoxicago. ‘Asteagoes descritas neste capitulo, catalisadas por oxidases de fongao mist, sto aquelas envolvidas nt Aessaturagio do aci-CoA graxo (Fig. 21-14}; sinte= se de eucotrienos (Fig, 21-17), sintese de plasma stnios (Fig. 21-28), converso do esqualeno em co lesterol (Fig. 21-85) ¢ sintese de hormanios exterdt- dls (Fig, 21-4). corporagio em fosfolipidios componeates de membramas. & teparticao entre esses dois destinos alternativos depende das necessidades do organismo, Durante © crescimenta corporal ripido,a sintese de novas membranas requer a sintese de fos- falipidios de membrana: os orgonismes que dispem de um suprimento abundante de alimento, mas nao estdo em cresc: mento, derivam a maior parte dos seus dcidos graxos para a satese das gorduras de reserva. As vias de armazenamento dos, lipidios eas varias classes de fosfolipidios de membrana come- ‘gam no mesmo ponto: a formagio de ésteres acil-graxos do, glicerol, Discutiremos primeiro a via até os triacilglicerois ¢ sua regulscao, 0s triacilgliceréis e 05 glicerofosfolipidios sho sintetizados a partir dos mesmos precursores Os animiais podem sintetizar ¢ armezenar grandes quantida- des de triailglicerdis para 0 seu emprege posterior como com- bustiveis (vela Aderdo 17-1). Os humanos podem armanezar apenas poucas centenas de gramas de glicogénio nas células rmusculares ed figado, uma quantidade apenas suficiente pere suprir as nevessidades de enezgia corporal por 12 horas. Em contraste, a quantidade total de triacilglicerdis em um homer de 7Okg ¢ compleigao média ¢ perto de 15g, 0 suficiente pars suprir as necessidades basais de energia por 12 semanas [yeja Tabela 23-4), Os tiscilglicerois possuer 0 mas alto contetido em, cenetgia dos nutrientes armazenaclos — mais do que ~38KI/g, Sempre que os carboidrats s20 ingeridos além da capacidade de armazenamento na farma de glicogenio, eles sio converti- Gos em triacilglicerdis e armazenados no tecido adiposo. As plantes também produzem triacilglicerdis como combustivel rico emi cnergia, que sio armazenados, principalmente, nas fr tas ¢ sementes. (s triacilglicer6is ¢ 08 glicerofosfolipidios, como a fosfat diletanolamina, compartilham dois precursores (os acil-Coa {graxos eo glicerol-3-fosfato}e varios passos enzimaticas em suas respectivas vias de biossiatese nos tecidos animais.O glicerol-3-oz Fesfoliidio contend araquiconate isotope JO prquidonato, coo A? cOO" i Ox Aspisina COX acetitada Salicilato, G5, ® Sa Ze ito gn 238d auton sgn «wonorto Ot ote te a stages de ccloxigoase de peroxdase da COX também charnada de prbsialainasitase catalan 9 produto de PGH, a precursor db ‘emai proseclandnas € tiomboxaros, tb) & aspirna Inbe a prmewa reacio por acctlagso de um resid easencal de serra de eraine te 0 ‘huroiena tambem inibo ese passe, provavelmente por mimetizar a estrutura do substrate cu de i niermedhdt a eacae ok LO ARR ei eee oe bh Figura 21-17 — A via “linear” do araqulidenato até leucotrienes.{esfato pode ser formado deduas maneires (Fig.21-18), Ele pode ser gerado da ditdroxiacetona fosfato que aparece durante a gli- cilise pela acio da glicerol-3-fosfato desidrogenase citosolica ligada a0 NAD; no figado ¢ no rim cle também ¢ formade do glicerol pela acio da glicerol quinase. Os outros precursores dos, ‘wiacilglicerdis sio 0s acl-CoA graxos, formados dos dcidos gra xo pelas acil-CoA sintetases (Fig. 21-18), as mesmas enzimas responsaveis pela aivacao dos acids graxos para s froxidagio (oeja Big. 17-5). (© primeino estagio na biossintese dos triacilglicerdisé aac lagao dos dois pruposhidroxila livresdo L-glicerol-3-fosfato por Glicoxe Gon c=0 Dinroniacetons festno L aot Acid fostaidivo 613 <éuas moléculks de acil-CoA graxo para liberar o diaclglicerol 3-fosfato, comumente chamado de acido fosfatidico ou scido fostadidato (Fig. 21-18). Embora o Acido fostatfdico ocorra apes nae er quantidades muito pequenas nas células, ele é um inter: medirio central na biossintese dos lipidios e pode ser conver. tido tanto em triaciiglicerdis como em glicerofosfelipidios. Na via que leva aos riacilglicersis, o écido fosfatidicn & hidroisa do pelo acid fosfatidico fosfatase pare formar um I,2-diaci: slicctol (Fig. 21-19). Os diaclglicerdis sio entao convettidos ‘em triacilglicerdis por transesterificagio com um terceiro ae CoA geaxo, cH.0H HOH Glicerl i (HL0H ape ° 1) oe o L-Glicetol:3-fstato me at ee const coo” >CoA-St b __| Figura 21-18 A via blossintetica do cio Fosfatidice. Os grupos acl-araxos so primetemente atvacos pals formagdo de moécuas de a.com {70 cue dopots so raretedas para uma Igagse ester cam a L-gicero}-+-fosiato, formado em uma ou outta ts dua ves mostadas. O Bodo sfoideo & mosvado ag coma estereoquimca coveta em C-2 oe molkcua do gicero. Para eccramia de espago nas figuras subsequentes Ce ‘ambom na Hg 21-15) ambos os pas otlgtanas das gierofestelpidies e todos 0518s grupos aca dos tinclaicerGis so mostiodos projptand> sepee deta,14 Adendo 21-2 Figura 1 © alivio esta no sitio ative Em todo o mundo, witnares de tonoladas de aspiri- ra (acetibaliclato) s20 consuraidas todos os anes para o alivio de dores de cabega, misculos dolori- dos, artienlagoes in‘damadas febre, Como a api nna também inibe a agregaqzo de plaquetas e a coa- golagio de sang, ela tambem € emipregada em doses pequenas para tatar pacientes com risco de softer infarto do miocrdio, As propriedades medi nals das substincias conhecidas come salicilatos, inclusive @ apitina, foram descrtas pela primeiea ver pela citncie ecidental em 1763 quando, na In- aterra, Edmond Stone notou que a cases do sal aguciro Suféc alba era efeciva contra febees e dores Por volta de 1830 os quimios aleriaes purifcaram ‘95 componentes ativos extraides do salgucira ¢ de otra planta rica em saleilator, 0 arbusto Spiraea ubmaria. Na virada do séeulo, a aspirina (nome for mado pora de acti spirde Spies, jalavraale- sma que designa o dcido cetirad da Spiraea) j4 era largamente empregada. A aspirina ¢ uma das subs tdmiias NSAID, sigla formada de parce das palavras inglesas“nonseroidal anti-inflamatory drugs? (dro. 26 antiinflamat6rias nio-esterdides); outras drogas desse grupo so © ibuprofen, o acetaminofeno ¢ 0 naproxen (Figuea 1), todos eles vendidos ivremen- fe de forma legal. Infelizmente 2 aspirina pode ter ceitos coleterais graves comp sangramentos esio- ‘maceis, insuficiéncia renal e em casos extremos, morte. Fm breve, novas NSAIDs com os eet be isos da asprina mas sem seus colaterais indese ives estardo & disposieao da medicina, & 4 Aspiring (acetic) ‘A aspirina e outtas NSAIDs inbem a atividade ddacicloxigenase da prostaglandina H,sintase (tam bem chamnada COX. de cicloxigenase) que adicin. na onigénio molecular a0 araquidonato para iniciae 8 sintese das prostaglandinas(voja Fig, 21- 16a). As prostaglandinas regulam muites processos fio logicos incluindo agregacto das plaques, contra- ‘20 uterina, dor, inflamacdo e seczegdo de mucinas {que protegem a mucosa géstrica contra 0 écido as enzimas proteoliticas secretados 10 estima, A invitagdo estornacal que € um efeito secundario ‘comum nos tratamentos com a aspirin resulta de sua interferencia coma secrecio da musina gstrica, ‘Nos mamiferas existem duas isozimas da pros tlandina Hasintase, COX-1 e COX-2. Flas tem fun Ges diferentes mas seqiiéncias de aminodcidos ‘muito similares (idéntieas em 60% o 65%) mec: nismo de reagao tambem similar er ambos os cen tras cataliticas. A COX-1 ¢ responsave pela sintoe das prostaglandines que regulam a secreqo am ‘ina pastrica © a COX.2 pelas prostaglandinas que farem a intermediaga0 dos procesios como infla ‘magi, dor e febre. A aspirina inibe as das i802 -mas quase igualmente, assim. somente uns daseque seja suficiente para reduzir um processo inflamat: Fo também pedera provocar ieritagdo da mucowe do esiomaga, Numerosas pesquisas so atualmente Uisiglas para o desenvolvimento de novas NSAIDs {que sejam imbidores especificas da COX-2 wirias elas deverao estat disponiveis, Acctaminofeno ctygh ad ‘ ; gt it615 re (a ant ‘ Figure 2 ~ Estrutura da COX-1 determinada por cistalografia de raios X. Esta enzima ¢ composta por {do iroromeras dontces, ad ecnda) cata um dels contenico {is doruiios urna ancora conssteice ke ‘quatro hilices anfpstices, um segundo domino que de iguma tora se parece 2 um domino do fator de “restimenta epiderico, o domi calalica contendo as etvidades de Ccloxioerasee pereidase bem como canal hidtoebico na val subsrat (araquidonato) se Iga. 0 heme que & pee do sto aia da peroncse tests em wermelho © um residuo mportante (yr ™| ro sto atwo 42 cicenigenase esta em cor azu-turquesa ‘Outtos ests cataliicos importantes inluem: Arq” lazubescuro), 5° (verde) © See™ temareo}. Um ribicer 3 efaga anbinflamatoria nao-esterone ineldora (iuorbiprofeno, er alaranaca), Logue Ge frre cvidente 0 acesso a0 sito de angdo do substrate, © desenvolvimento de inibidores especificos da COX-2 tem side auxiliado pelo conhecimento de talhado da estratura tridimensional da COX: (Fie 2), Basa proteina€ um homoxiinera, Cada m0 romero (44, 79.000) tem um dominio anfipstico {alaranjado que penetra mac nao atravessa a mem- bana do reticulo endoplasmaticn; isso ancora a en zima no lado luminal do reticulo (oma topologia incomum — em geral as regides hidrofSbicas de proteinas integrais de membrana atravessam toda a bicamada), Os Goi siti catahticos estao no domi- tio globular fazul) projetando-se no Kiimen do re- ticle endoplasmitico. ‘Ambas, COX-1 e COX-2, ttm esteutura tercidria «e quaternaris quate idénticas, mas existem diferen- {28 ats no canal hidrofibico longo que se estende ‘la membrana interior superficie do kamen. O ¢a- nal inclu os dois sitios cataliticos o ¢ presumido ser ‘sitio de ligaso para o substrate hidrofobico,0 arz- guido. & posse localizaro sitio de Higagdo para ‘asNSAIDs por meio dactistalizagiode COX-I nappre- senca de uma dessus substineias,o fluorbiprofeno. Ligads a enzim, essa droga bloquela o canal hidro- ou | ‘Coo | “ uorbiprofeno {hice ¢ impede a entrada do araguidonato. As die. series sutis entre os canais da COX-1 e da COX-2 tr projetar uma NSAID que se adapte a canal de uma mss nio a0 de outra «assim, inbir oma dessas enzimas com efi muito maior, fu vive, algumas deagas potenciais discriminam entre COX-1 e COX-2 poe uny fator de 1.000 veees. O emprego ce informacces precsas sobreaestrutura do sito atvo de uma enzimnaé um {nstramento poderase no deserwolvimenta de éxo~ {gas melhores e mais espectfias,cH.-o tt 9 Go Lae Acid foto b uot ec stvlain :) GH-0—¢ CHLOH 12 Diaclgieerol iol» aol | lf b,-0-1-o Glicerofosolipicio cro e ncigicert Figura 21-190 dio fstatiiconablossintete cl lipcos 9 - dertosstaco ee proer dos tacignewcr eos alcool ois 0s meconismos pare ¢ liaacSo do gruao cabeca durante 2 Sniese do foslalprs sate csertae aohnte Nos animais a biossintese dos triacilglicerdis € regulada por horménios Naespécie humang a massa da gordura corporal pode permiane- cer quase constonte durante longes periodes, embora possam ‘ocorter algumas variagdes em espago de tempe curte, na mes- ‘ma medida das flutuacoes da ingestao calorica durante esse tem po, Eniretanto, se carboidratos, gorduras eu proteinas Forem ‘consumidos em quantidades que excedam as necessidades ener: ticas, o excesso serd armazenado na forma de trlacillicerois, A gordura estocada por esse proceso pode ser retirada e consti- rida para 0 fornecimento de energia e capacita o arganiema a suportar periodos de jejum mais ou menes longos. A biossintese ¢ a degradacae dos triacillicerdis s20 regula dds reciprocamente, com a concessdo da preferéncia para uma dss vias depencendo das necessidades metabdlicas do momen to considerado e dos recursos disponiveis nas fontes metabéli ‘as de fornecimento. A velocidade da biossintese de triacilglice ris € muito alerada pela agao de varios hormonios. insulin, por exemplo, promove a conversto de carboidratos em triacil tlicendis (Fig. 21-20). Pessoas com dialsetes melito severo, devi- ddo 3 fala da secregio de insulina ou da sua agao, nao $6 sa0 incapazes de utilizar a glicose adequademente, come também fatham em sintetizar écidos graxos a pactir de carboidratos on aminodcidos. Mostram velocidades aumentadasda cxidacio das {gorduras, da formagao de corpos cet6nices (Capitulo 17) e, por sso, eas percem peso, © metabolismo dos triacilalicerdis tam: bbém ¢ infuenciado pelo glucagon (Capitulo 23), pelo horménio de crescimento da hip6fisee pelos hormonios adrenocorticais. eee” case Ke ® | AcethCoA—3 3 —> Compo —— | SER eta Asides granes | Tracer Figura 21-20 - Regulacéo da sintese de tiaclolicerdis pela insu 1 Airsuineesirnula a comnersao em orsura dos cxbaiaton © it proteras da almentacao, Nos ndulduce com diabetes melo n30-ro tado ocore falta desse horménioe, devdo@ sso, acare a diacso de sintese dos Acidos gratas, nanat careticans o AC3t-COA provenien te do catabolsmo dos carboidratos e das protelnas & dervaco pars @ froducdo dos compos cetonos. As pessons Com celese seta chara Siacetona e, as vez, 30 estace € confungsda Com 0 de embraguer (veja pig 603) Biossintese dos Fosfol de Membranas No Capitulo 11 introduzimos das classes principais de fstali- pidios de membrenas: os glicerofosfolipidis eos estngolipidios. Notamios que varias espécies de fosfolipidios diferentes podem ser construidas pela combinasio dos viiosdcidos granos egri= Pos cabega polares com 0s esqueletos do glicrol ou da efingo= sina (veja Figs. 1-8 e 11-10), Embora o miimero de produtos finais diferentes da biossintese dos fosfolipidiosseia grande, to dos eles sto sinttizados de acordo com alguns poucos pactdes Inisicos que sera descritos neste topico. Em geral, a montagem ds fosfopidios, a paride precursores simples, requer: (1) cin- fese de uma moléculaesquleto (0 glicerol ou aesfingosina; (2) ligagdo de dcidos graxos ao exqueleto, por mci de ligagoes ter ‘ou amidas 2) adigdo de urn grupo eabeca hidrofilico, anido a0 esqueleto por meio de uma ligagéo fosfoitster:e finalmente ‘em alguns casos, (4) alteragao ou mudanca do grupo cabece pa liberar o produto fosfolipidico final. Nas célulaseucariticas, a sintese de fosfolipidios ocorre primariamente na superficie do reticulo endoplasmatico liso © hha membrana interna da mitocdndria, Alguns Fosfoliptos re «ém-sintetizados permanecem naguela memisrana, mas a maio- tia cestinada para outraslocalizagbes clulates.O processo pelo qual 0s fosfoipidios insokveis em agua se mover da sitio de sua sintese para aquele de sue fungao inal no ¢ totalmente come Preendido, mas concluiremes discutinde alguns mecanismos Propostos em anos recentés,Dacca! G-0—E Kg | hnoa oon oo Hom Ho Aci taste ‘ons | Glicerotesfoipidio Figura 21-210 gripe cabera foxtlipicica¢Iigado 20 diac coal por Uta acto fofotestr, rad quando 0 acco fosorco se condense com dew aleaoe, eimianda cuss mola d H.O. strate Dincilgierol otivedo 2 eM EDP discigheeral Figura 21-22 - Duas estiatéglas gerals de sintese da ligacio fostodiéster dos fosfolipidi 43 loxqno rosteaioner ly Existem duas estratégias para a ligaao dos grupos cabeca ‘Os primeiros passos na sintese dos glicerafsfalipidios sto come parcithedos com a via que leva aos triacillierois (Fig. 21-19): dois grupos acl-graxos so esterficados.em (-1 ¢C-2 do (=e cerol-3-fosfato para formar 0 écido fostaidico, Freqiemte mas nao invariavelmente, © icido graxo em C-1 € saturado e aquele emC-2 € nsaturado. Uma segunda via para o dcido fostatidico & & fosforiacao de um diacilglcerol por uma quinase especifia © grupo cabesa polar dos plicerofosfolipdios ¢ligado por meio de uma ligacao fosfodisstet,na qual cacia uma das hidroxi- los aleodlicss (uma no grupo cabeca polar ¢ uma no C-3 do gl- cevol forma um éster com um acide fosténicn (Fig. 21-21). No processo hiossinttico, uma das hidroxis & atvada primeito pela ligigdo de um nucleotideo, a citidina difesfato (CDP). citidina monotosiato (CMP) & entin deslocad em um ataque nudleofilico pela outta hides (Fig, 21-22). A CDP 6 igada ou ao dicilicerol,formando o acido fesftidicoativado, CDP-dia cilplicerol(estrategia 1), 04 a0 grupo hidroxila do grupo cabega [estratégia 2). As c#lulas eucariticas empregarn as dua estrate gis, mas os procariotos usam apenas a primeira. A importancia central dos nucleonidens de ctdina na biossintese de lipiaios foi descoberta por Ragene P Kennedy, no inicin da década de 1860 wm 7 Eugene ® Kenedy atrnegia 2 Grupo cabeso asivado com CDP. 9 I on L2-Diavlgheerol Nos dos casos, a CDP Fomnece o grupo fsfatoos A sintese dos fosfolipidios na £. colf emprega 0 CDP-diacilglicerol 'A primeira estratégia para ligagao do grupo eabega est ilusteada pela sintese da fosfatiiserina, fosftidiletanolamina e fosfati- dilghcerol na £ cal. © diaciglicerol € ativado pela condensayao do Acido fosftidico com CTP para formar CDP-diaciglicerol, com a eliminagao de pirofsfato (Fig, 21-28). 0 deslocamento 6a CMP pelo ataque nucleoflca pelo grupo hidosila da serina ‘ou pea hdres em C-1 do glcerol-3-fosatolibera espectvae te, fosftidiserina ou fosfatidlcerol-fosao, 0 atmo € process posteriormente pels clivagem do mono¥ster de fos- fato (com liberagio de P) pote libra fosatciiglicerol, Figura 21-23 - Origem dos grupos cabeta polares dos {esfol pidios na E, coli ric almente, um grupo cabeca 2. fina ou glcerol-3-fostato) & Igado por reio Ge urn interne ddavio de CDP-acigictol te trategia 1). Para 08 fealoinid fs. que n&0 0 fesfatiserine, © ‘po cabega @ ainda mas mo- Aifeado, come mastade aqui eo de eo ty mal osftiilcerl-3tos Ho, E ono tee kn by-o-Lo Fosatdlgicerol Fosatiilcerl DS tier nods bic by-o-fo Cardioipina ce prods - andi bol | ‘alte \ cn-o-kw node | ° — | & FoshnidetanolaminsA Toslatidilserina © o fosfatidilgliceral podem servir como precursores de outros lipidios de membrana nas bactérias (Fig, 21-23). descarboxilucio da fragdo serina na fostatidifserina pela fosfacidilserina descarboxilase libera fosfatiiletanolamina. Na E.coli, a condensario de duas moléculas de fosfatidilglicerol, coma eliminagio de uma molecula de glicero,libera a cardio pina, na qual dois diacilglicer6is estio teunidos por meio de um grupo cabece. 0s eucariotos sintetizam fosfolipidios aninicos a partir do COP-diacilglicerol Nos eucatotos fosfatidilelicero, carolina ¢ foslatiilinos és (todos fosfoipidis aniénicos; veja Fig. 11-8) so sintetza- dos pela mesma esteatéga empregada para sintese dos fostol- Pidios na baterias. O fesfatdipicerolé feito exatamente como ras bacteria, A sinteve da cardiolipina nos ecariotos difere le- emente: 0 Fosiidilglierol se condenss cara o CDP-Aiacli= cero (Fg, 21-24), e ndo com outra molécul de fostatidce- rol como oa. col (ig. 21-23). © fostatiilinositol ésinetizaco pela condensagio de CDP- Aiacilgicerol corn inosiol (Tig. 21-24). Fosfatiilinosite! qui- asco espcificas convertem entio o fosfaticilinositel nos seus dlezivadosfosforiledos (yea Fig, 11-15)- Nos eucaritos, o fst tiiinositole seus produtos Fosfor lads na membrana plasma tiea desempenham um papel central ra transduya0 de sinas, como deserito nas Figura 13-8 813-17. cH, 0-4 ais 619 Nos eucariotos as vias de sintese de fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina ¢ fosfatidilcolina esto inter-relacionadas Na levedura, como nas bactéias, a fosfatcilserina pode ser pro duzida pela condensagao de CDP diacilgicerole sein oat diletanclamina pode ser sinttizada da fosfatiilserina na rea #0 cotalisada pela fosfatidilerina descarhoxslase (Fig. 21-25), [Nas celuas das mamiferos uma via alternativa pt foal serina é uma rea de troca de grupos cabega, na quel a serina livie desioca a elanolamina. A fosatcileanolamina també pode see convert em fosfatidileolina (lecitina) pele adigio de tuts grupos metila ao eu grupo amino, Todas as rs reagoes de retilacio tém a Saderoslmetionina como ceadora do grupo seta (yea ess tes ceagbes na Fig. 18-1). ‘Nos mamiferos sfosfatidiserina nio ¢sinetizada a partir: ‘do CP-icliglicerol, mas sim éerivada da fosfaticiletanolam na por mele de um reagan de roca de grupos cabega (Fg. 21- 25). Nos mamiferas, a statese de todos os fosTipidias que con {my nittogenio ocorre pela estratégia 2 da Figura 21~ lasio eativagio do grupo cabega seguidas pela condensagio corn © tiaciiglicerol. Por exeanplo, a colina éreutilizeda (recuperada) or meio de um processo de fosforlago & a seguir, corvertida ¢m CDP colina por condensagde com C1P, Um diselgicerol desloca a CMP ca CDP-colna,produsndoafosfatidilolina ig 21-26) Uma via de recupecapio analogn convert etanolamina ‘bcd na dieta em foséatiilerenolamina, No figao a fosfaiil- fost Figura 27-24 - a sintace de cardiolipina # fostatidl- Hinositel em eucariotos. Estos glicoroistolpidios sao sinceizados usando a estetésia | na Figura 21-22. 0 festaciighcerd@ simeazada toma nas hacteras (ja Fig 21-23), biol oo ps tom i eo 6 CDP diaciticersd esti gH | cw, 9 canoes | yo CR | > bicsoelp Ys. de bebe ' bi “Ets grupos OH! ser enterifeados Fosfntiiinostal(3 adoMet SP peaked: 8 fosfatidiletanolamina e fosfetidikolina existente na levedura A fosfaidserna e 2 fosfataletanolarana S20 bnercarwartidar por um roagio reverse! de roca de grupos cabeca. Nos mamnferos a fost serine € dereda da fosfaidle‘enolamina por reversea Ges teaca0, dani representa Sadenosimetionra (ej Fa. 18-12), ade repre Serta Sederosiomacstina «colina também ¢ produzida pela metilagao da fosfatidiletanola- ‘mine empregando a S-adenosilmetionina, como descito ante- riormente; mas em todos os outros tecidos, entretanto, a fosfa- Lidilcolina ¢ procuzida apenas pela condensagio de dicilglice- tol e CDP-colina. As vias para fosfatidilcolina ¢ fostatidiletano- lamina nos varios organismos estao resumidas na Figura 21-27. Embora 0 papel dos lipidios nas fungoes das membranas «elulares ndo sejainteiramente compreendido, pademos obser- ver osefcitos dramticoscle alteragies eles, Foram abtidas mos- «as das frutas com mutagdes no gene que codifica a enzima eta rolaming quinase (andloga 8 colina quinase, Fig, 21-26): a falta dessa enzima elimina uma via de sintese da fosfatidilcolina, iso [Provoca reducio 0 conteudo de membranas celulares. As mos- ‘cas com 0 genstipe “ce choque facil” ("easly shocked” ) carte {gam essa mutagao e exibem paralisia tempordria em seguida & extimulagto eltrica ow 20 choque mecanico, A sintese do plasmalogénio requer a formacéo de uma ligacao éter com um alcool graxo A via biossintética dos lipidios com ligagio éer na estruiura ‘molecular, substincias que inciuem os plasmalogénias ¢o fator ativador de plaquetas (veja Fig. 11-9), envolve o deslocamento SOD ENER coins arp ADP eDpcolina ofa ee] cnr [7 Diaiicerol OME i eno bette | ® (0 | ameeng t Fostnidiloling Figura 21-26~ A via de sintese da fosfatidilcoina a partir da colina ‘nos mamiferos. A mesma estrarega (osvategia 2 na figura 21-22) 8 ‘empregada para arecuperacio da etanolerrina na sintese da fostatcie- tarclaming ddeum grupo acil-graxo esterificade por um alcool decedeia longa para formar a ligagdo tier (Fig. 21-28). Segue-se a ligagao do grupo cabecs por meio de mecanismos essencialmente igiais Aqueles que ocorrem na sintese dos fosfolipidins formades por Ligaeio éster, Finalmente, a dupla ligagdo caracteristica dos plas: rmalogénios ¢ introduzida pela ag30 de uma oxidase de funcao mist similar aguela responsével pela dessaturagdo de acidos {graros (Fig 21-14). © local de sintese da maioria dos plasmalo genio 60 peraxissoma, A sintese de esfingolipidios precursores e alguns mecanismos Abiossintsse dos esfingoipidios corre em quatro extgios (2) simtese de uma emina com 18 carbons, a exinganina, «partir do palimitoi-Cos e da serina; (2) higagio dem acid graxo por melo de ligagao amida para formar N-aclesfinganina; (3) des- saturajao da porgao esfinganina para formar N-acilesfingani- ra; e (4) Tigao de um grupo cabega ora produit um esfngo lipsio, tal como um cerebrosidio ou esfingomielina (Fig. 21 29). Essa via compartlha vias earacteristias conn a8 vias de siniese dos glcerofosolpidios.ASm, o NADPH formeceafor-¢2 redutorae 0s écidos graxos entram na via na forma dos seus derwvados de Cod ativados, Na formagao dos cersbrosideos, 05 agdcaresentram como seus derivados de nucleotides aivados 2 ligaggo dos grupos cabesa durante a sintse de esfingolipdios cemviiosaxpectsorigiais. A fosfuidlcolina antesqueaCDP- colina, ¢ que funciona como doadora de fesfocolina na Sintese de esingomilina (Fig 21-29). Nos glcoipidis, os cerebro deos ¢ 0s gangliosideos (seja Fig. 1-10). 0 grupo cabeya é um aca lgndo diretamente a C-1 hidrela da esfingosina emf facto glicosidca,e nio por meio de uma lgasio fosfoiester; © ems as vias que levam a alguns das muitos compostos deriva- dos das unidades de isopreno e que compartllar 08 primeiros pss da biossintese do colestera, A biossintese do colesterol a partir do acetil-Coa tem quatro estagios A moiécula do colesterol, como aguela dos deidos yraxos de ‘adeia longa, € construida com moléculas de aeeti-Co, mas 0 ‘squema operacienal de montagem & muito diferente nos dois ‘casos. Nos primeiros experimentos a respeite desse assunto, 0s animais foram alimentados com aeetato marcado com "C, quer nocarhono metla, quer no carbone carboxil, 0 padrio de mar ‘ago no caleserol isolado dos dois grupos de animais (Fig, 21 30) forneceuoresquema de operagto dos passes enziméticos que ‘ocorrem na bicssintese do colesterol O processo ocorre em quatra csigios (Fig. 21-31). Noesté sio (Das tres unidades de acetato se condensam para form um intermediério com seis earbones, 0 mevalonate. O estigi ‘Denvolvea conversio do mevalonato em unidades de isopreno ativado e estigio @) consste ne polimerizacio das sci unida des com cinco atomos de earbono do isopreno para formar a esirura linear do esqualena, com: 30 stemos de carbon. Fi nalmente, ao estdgia @). a eilivagto do esqualeno forma os qua tro anéis do micleo esterdide ¢ uma ulterior série de muciangas {oxidagies, remocio ou migrasao de geupos mila levam 20 produto final, colesterol Estagio D) Sintese do mevalonato a partir do acctato, © primeiro estigio na biossintese da colesterl leva a interme dirio mevalonaco (Fig. 21-32). Duas molecules de acetil-CoA condensam-s.formando azroacatibCod,estese cones com tama terceira moléeula de acsti-CoA para liberar un compost cotn seis dtomos de earbono, @ Bchidroxi-B-metilgltaril-CoA (HMG-CoA). Ess duas primeias eagbes, atlas pela tio- lusee pela HMG-CoA sintese,respectivameate, sio revcrsvcis ¢ sa ocorréncia no implica © comprometimento defnitivo da calla coma sintese d colesteol eu outros compastosisopre- Illes. A HMG-CoA sintasecitoslica dessa via € diferente da isozima que catalist a sintese do: HMG-CoA durante a forma- si dos corpos cetiicos (ve Fig. 17-16) Eatretantoya fercira raya representa esecomprometinente ¢ €0 paso decisivo, sem setomo: a reduxae do HMG-CoA en mevalonato, para 9 qual duas molécules de NADPH doar cada wma delas dos elétrons. A HMG-CoA redutese, una proteins integral de membrana do reticulo endoplasmatico liso 6 como veremos,o principal ponto de egulagdo na via paca o colestero, Estégio 2) Conversdo do mevalonato em duas unida- des de isopreno ativado. No estigio seguinte da sintese do colesterol,trés grupos fosfatos sae transeridas de trés molécu las do AT? para o mevalonato (Fig. 21-33). 0 fosfato ligeda a0 ‘grupo hidroxila no C-3 do mevalonate no intermedia 3-fos- fo-5-pirofosfomevalonato é um bom grupo abandonador: no 3an—Coo Aces o| | a eof ah oH Sentra | i On i i= cth-0- P00 pe o 6 Irene ativado : os onan Figura 21-31 - Um resumo da blossintese do colesteral, 05 quato ‘stags esdo dscuidos ra texto, AS uncades de oo eno Ho exude: no S20 derclaes jes Inhas vermelhastracejatas, proximo passo esse fosfato & 6 grupo carboxila proximo seem, deixando uma dup ligagte ne produto de cinco tomes de car bono, 0 A -isopentenil pirofosfato, ¥te 6 primeira de dois iso prenos ativador centrais na formagao do colesterol. A isometi- 24640 do A’-isopentenil pirofosfato libera o segundo ‘sopreno ativaco, o dimetilalil pirofosfato (Fig, 21-33), A sintese do i0- pentenl pirofosfato no citoplasme das celulas vegetais segue a vin descrita aqui. Entretanto, em muitas bactérias © nos coro: plastos das celulas vegetais, ¢ empregoda uma via independente para o mevalonate. Essa via alternativa no existe nos animaise, por isso, representa um alo atrativ pata o desenvolvimento de ows antibioticas Estagio (3) Condensago de sels unidades de Isopre- no ativadas para formar o esqualeno, 0 isopentenil pi rofosfato ¢ 0 dimetilall pirofosfato softer agora wma conden- sgto “tabece com cauda” na qual um grupo pirfosfato édes- locado e € formada uma cadeia de 10 carbonos, © geranil pirofosfato (Fig, 21-34) (a “eabega” 6a extremidade na qual o pirafosfato esti ligado). O geranil pirafosfato sofre outra con: ‘Gensagaa “cabeya com cauda’” com o isopentenil piroFosfatoy0 ren S504 ° ty H oA AceloseetCod Ts = cos chine 08 2 A pido attr Goa Acetll on 0” “scon (HMG-CoA) @ | wore \ sonar! | const | ont o Figura 21-32 ~ Formacéo do mevalonata a pare do acat-Caa, A orem de C-1 €C-2 do rmevalonato a parr do acet-CoA est5 mostada fen vermieo, berando o intermediario de 15 carbonos farnesl pirofestato. Finalmente, duss moléculas de farnesil pirofosfato unem-se “cabega com cabeca’, com a eliminagao cos dois grupos pito- fosfato, ¢ formam 6 exqualeno (Fig. 21-84), Os nomes comuns esses cornpostos deriva das fantes das quais eles foram iso= Tdos pela primeira vez. O geraniel, um componente do dleo de resas, tem o cheiro de gerinins, © facnesol € uma substancia aromética encontrada nas Mores de uma devore, a acdcia Farne- se. Muitos aromas naturais de origem vegetal sto sintetzados a pattir de unidades de isoprene. 0 esqualeno, isolado primeiro do figado de tubardes (ganero Squalus), tem 30 carbonos, 24 na cadeia principal ¢ seis na forma de ramificagdee de grupos rmetile, Estagio @ Conversio do esqualeno no niicleo este roide com quatro anéis. Quando a molécols de exaleno € represents com na Figura 21-4, a relagto de sa extrucra linear pare aestrturaciclica dos esterdides¢aparente, Todos os esterdis ttm quatro anéis fundidos (o mécleo esterdide) ¢ todos sie dlcois, com um grupo hidroxila em C-3 dat o nome "ete- tol” A agdo da esqualeno monoxigenase acrescenta um étomo 635 once. Pol Movalanato ~ aor ° i “ I Osos e rneraonat aor a ° tot 006 C= ¢ cH“, —0 “0 0 \ on & 0 spice @ imevaorao aor was oo i to BBB cin—¢ cr, cH, 0 -F-0 +0 3+ Faxfo-5-ptafosto ‘mevalonate t 9 4, -0-bo to 3 “bh 4 2 (0 aMsopentent ; 1 pirotoette & Dinesh oO piofoefte Figura 21:33 - Conversio de mevalonate em unidades ativadas de isopreno Seis esos undadescombrirse-ia pata forma 6 astute lena, Os grupos auarconadotes do 2fostesSprefoviomesalonate aso sombreados em vermeh, dde oxigénio do Os na extremidade da eadeia do esqualene, for ‘mando um epéxido. Essa enzima €ouira oxidase de fungdo mista (Adendo 21-1}; 0 NADPH reduz 6 outro dtomo de oxigénio do © até H.O. As duplas ligagbes do produto, esqualeno-233-ep6 ‘ido, so posicionadas de al forma que urna notivelreagco con certada pode converter o epoxido de esqualeno linear em uma cstrutuca cilia, Nas células animais, essa cilieagao resulta na formasao de lnnoesterol, que contém os quatro aneis caracte risticas do muicleo ested. Finalmente, 0 lanoesteroléconver- tido em colesteol em uma série de aproximadamente 20 rea Ges, que ineluers a migrayo de alguns grupos metilae a remo- Glo de outros. A elucidagao dessa via biossintéticaextraordina, ‘uma des mais complexas conhecas, foi cohseguid no final da ‘éceda de 1950 por Konrad Bloch, Feodor Lynen, John Com forth e George Popigk.626 Dimer pins pro nate | swoon | | Figure 21-34-A formacto do esqua- leno. Fstaesturuts com 30 somes do careones surge por meio de condersa oes sucessivas de undades Ge scp no (Scarbenos atadas ee al Geran pirfosiato Popo abIsapentenil pirafesane + : ie ae aig a Fares pirofestte Farnssl pirofostace equaleny © colesterol ¢ 0 esterolcaracteristico das células animais, “mas os vegtas fungos e proristas, em vea de colesterol, ste ram outros esters intimamente relacionados, empregando rmcama via sinttica até a pass do exqialeno-2,3- raha sive + ADP (2) eghtamil foto NI —> luting +P, + HY Som: Glatamato = NH + ATP —> latanine + ADP + E.4H @22-1) ‘A glutamina sintetase ¢ encontrada em todos o5 organis- amos. Alem da sua importancia paras assimilagao de NH nas bactrias, eta €uma reagao central do metabolism dos amino dcidos nos mamiferos ela & principal via para 2 conversto da aimdnia livre, que é muito Oxia, em glutamina, que nae sendo \aiea pode ser transportada no sangue (Capito 18) [Nas bactriasevegetais,o glutamato ¢ produzido pela agio duenzimo glatamoto sintase. Esso enzima catalisa a aminacio redutiva do a-cetoglutarato, um intermedirio do ciclo do de docitrico,empregando glutamina como doadora de nitrogenio: ccCetegluaato + ghaamioa ~ NADPIL + 2 giutmate + NADP aay 643 A reagae Hiquida Final ghutamina sintetase ¢ gluiamato sintase reagdes 22-1 € 22-2) € ‘e-Cevoglutaate + NH} + NADPH 4 STP —> Leglatamato + NADP 4 ADP + P, Agia tase nunca foi encontrada nos animais, eos al tosniveis de glutamato sto mantides por processos, comma a tean- wsio do a-cetoglutarato, durante catabolisma dos ami- noécides, (O glutamato também pode ser formado por uma outra vis, embora menor. A reagio entre o a-cetoglutarato ¢ 9 NHj para formar glatamato ems um dnico pasco pela agdo da L-glutamato ddesidcogenase, presente em todos os organismos. A forga redu: tora necessaria ¢ fornecida pelo NADPH: ‘o-Cetoglatarsta + NH; 4 NADPH —+ L-potomite + NADP! 4 1,0 Encomtsamos esta reagdo no catabolism dos aminoscidos (Ci Pitulo 18). Nas células eucariotas,¢ L-ghotamato desidrogenase ¢stélocalzada na matriz mitocondcial.O equilib para reag0 favorece 0s reagentes€ 0 Ky para © NH; (-ImM) ¢ tio alto que «ssa reagio provavelmente faz apenas uma modestacontribuigao para a asimilagao do NH; (lembre-se de que a reagao invertida cha gluamato desidrogenate (Fig, 18-8) ¢ uma fone primaria de NH destinado aa ciclo da urea). As bacteria da solo ea plan. vas deforma geral, dependern da via ele dus envimas descrias anteriormente (Equagoes 22-1 €22-2).Concenttagdes de NH 8i- fiientemente alts para possbiltar que a rea da glutanto desideogenase possa fazer uma contibuigio sgnifictiva para os nivcis de gutameto somente ococrem quando a amnia ¢adico rade ao solo ou quando microrganiimos so cultvados em labo ratorio na presen de altasconcentragées dessa substincia A glutamina sintetase 6 um ponto primario de regulacéo do metabolismo do nitrogénio Aatividadade da glutamina Sincetase éregolada em todos osorga~ nismos—o que ngo é surpreendente seconsierarmosseu papel importante central como ponte de entrada no metabolism do nitrogénio reduzido, Em bacteria emtéricas come a Escerichia cof, essa regulagio ¢ de complexidace incomum. Ela esté sucita aos dois tipos de regulagio enzimética: alostericae por modifies 80 covalente..\ enzima é consttuida por 12 subunicadesidént: asd M, 50.000 (Fig, 22-5) eéregulada de das formas: alostér- ea por modificagao covalente. Ao menos seis produtosfnais do snetabolismo da glutamina lem da alanina e da ghicina S20 ini- bidoresalostévicos da erima (Fig. 22-6), e cada subunidade te sitios de ligas3o para todos os oitoinibidoresalém de um sto tivo para a eaélse.Sozinbos, cada urn des inibidoresfornece apenas inibigao parcel. Entetanto, os efeitos dos lferentesini- bidoressio mais do que simplesmenteaditivos, todos 0 ito jun tos vitualmente desigam a enzima, Esse mecanismo de controle prové um ajuste continuo do suprimento adequado de glutami za para atender a todas as necesidades metabslicas dela, ‘Superposta regulagao alostéria esta ainibigao por adenil «a0 (adigao de AMP) da trosina®” (Fig, 22-7), localizada proxi- ‘mo a0 sitio ativoda enzima. Essa modificagio covalenteaumen a sensibilidade da enzima para os inibidotes aostérios e a sua atividade decsesce & medida que cada uma de sues 12 subunida cies sao adeniladas. Tanto aadenilagdo quanto a desadenilagio so promovidas pela enzima odenilltransferase, que toma parte em ‘uma cascataenzimitica complexa que respond aos niveis de gh tamina, a-eetoglutarato, ATP ¢ PA atividade da adenilitranse ase € moduleda pela ligacaoa uma proteina reguladora chamaca © efeito de Pp, por sua ver, €regulado por modificagao cova-() Figura 22-5 — Estrutura em subunidades da glutamina sintetase ‘como determinada por difracao de raios X. (a) Vita toral Ax 12 suloundades 580 idért cas, elas esto colores de forma cifererte pare lustia! oe pecolarentoe alocakzacaa.tB).A vsae da lace uperer Iolicula mostra estes atvos (om verd lente (urdasa), novamente em um resido de rirosina. © com. plexo da adeniltransferase com Py (Py-UMP) estimula a desade. nilagdo, enguanto um mesmo complexo com a Py desuridilada «stimula ¢ adenilasao da ghutamina sintetase. Tanto a uridilagao. quanto a desuridilagdo de P),sio realizadas por uma tinica enzi ‘ma, uridililtransferase. A urdilacao ¢ estimulada por @ cetoglu {rato eATP para P,,,mas inibida pela ligag3o com glutamine eP, (© resultado final desse mecanisma complexo de regulacaoe uum decréscimo da atividace da glutamina sintetase, quando os niveis de glotamina sao altos, ¢ um umento dessa atividade, \quando os niveis de glutaming sda baivos e estan disponiveis os substratos -cetoglutarato e ATP Varias classes de reacoes desempenham. paptis especiais na biossintese dos aminodcidos e dos nucleotideos Asvias descritas neste capitulo oferecem exemplos de ums grande vaiedade de interessantes rearranjos quimicos. Varios deles sie recorrentese merecem nota especial antes de discutirmosas vias em si mesmas, Estes sto: (1) as reagdes de transaminagaa e ot {0s rearranjos promovides por enzimas que cont®m piridoxal fosiato; (2) a transferéncia de grupos monocarbdnicas, usando ou tetraidrofolato ou S-adenosilmetionina como co-fator: ¢ «atransferéncia de grupos amino derivados do nitrogénio amida do glutamina, SH, ADP +R, @ ~~~ Glicina @ + -~Alanina i amr Carbamil fosfto His osanina--foNa00 Figura 22-6 Regulacéo alostérica da glutamina sintetase 4 er ra sate fegulagae cumultna par es produto: fnar do metabolamo da glutamna A denne # e clens provavemerte sewer coma cca flores do estac goral do metabolism celubr de arynoacises © piridexalfosito (PLP), tetradrofolato(H, folato} eS addenostmetonina (adoMet) s40 desritos em detalhes no Ca- Pitulo 18: voja as Figuras 186, 18-16 ¢ 18-17, espectivamente. ‘Azorascstudaremos apenas transfréncia do grupo amino er volvendo 0 nitrogénio aida da glutamina Bxiste mais de uma ciria de reagdes biosintticasco- necidas, nds quais a glatamina & «principal font fisolog- ado grupo amino, © maior destas aparece nas vias descr tas neste capitilo, Como uma ease, ss enzimas que catalsam esas reagoes sto chamadas de glutamina amidotransferass tes tém dois dominios estrturais. Un clomnio liga 2 gl- tamina eo outro liga o segundo substrata, que fanciana coro um receptor do grupo amino (Fi. 22-8), Acteita-se que. na reacio um residuo de cistena no dominio de igagao da gl- tamina age como um nuckeofiico, quebrando a ligacao ami- da da gltamina cformando um internediicioglutemi-en- zima covalente. A NH, produrida nessa eacio, permancce na sitio ative eage com o segundo substrato pars formato produto aminado. O intermedisrio covalente é hidrolisado para formar aenzima livre eo glutamate. Se o segundo subs- trae precisa ser ativado, o ATP ¢, em gera,eprepado para ge- rarum incermediii acilfosfito (representada como R—OX na Fig. 22-8). elutaminase age de manera simi 211.0 como o segunda substrata ¢ Hira NH: eghitamato (ig 492),645 o) iq aN ost 1 per [fico +P, 1 _ 1 Gr) | ats i i i 1 1 itty’ ' fa Figure 22-7 - 0 segundo nivel de regulacie da glutamina sintetase: regulacéo covalente (a) Un esha cle roses adenlada (b)Cascate que ‘eva adanlagao Gnatvagio) da glutamina stetace AT teplesantaadenitransteraca Ul urdiitransterace. Cx decals Cosa notece. Biossintese dos Aminoacidos Tados os aminoscidas sto derivadas de rermedirios da gh cali, da ciclo do dcidlo eftrica ou da via das pentoses fosfato (Fig, 22-9). 0 nitrogtnio entra nessas vias por meio do gluta matoe da glutamina. Algumas vias sio simples, outta ri dos aminosicidos estio distantes dos seus precursor: por apenas um ou poucos pessos enzimticos. Para os demais, ‘como os aminodcidos arométicos, as Vins biossintéticas sio mais complexas (Os diferentes organismos variam muito em sua habilidace para sintetizar 05 20 aminodeidos ditos padrao por setem os {que comparecem nas proteinas, Enquanto 3 maioria das bacteé- Fas e dos veyetais pode sintetizar todos os 20, os mamtferos podem sintetizar apenas perto da metade deles, geralmente sin- tetizados por vias mais simples, Pstes sto chamacios de amino Acidos nao-essenciais paca deixar evidente 0 fato de que nao é necessirio que estejam presentes na alimentagdo (veja Tabela 18-1), Os demais, 03 aminodcidos essenciais, precisam ser ob- tidos, obrigatoriamente, dos alimentos. Enquanto nio indica do ao contrario, as vias apresentadas 2 seguir sa0 aquelas que focorrem em bacterias, ra so acidos [Uma mancica itil de organizaras vias biossintéticas das ami- nosicids &agrups-las em seis familias corzespondentes aos pre cursores metabolicos de cada aminoacido (Tabela 22-1), sare mos a maneira empregada nas descrigoes detathadas dessas vias, resentaidas a seguir Tabela 22-1 ~ Familias biossintéticas dos aminodcides agrupados segundo © precursor metabélico feces nee ee ae srosogerno foto — Fenlaienina’ cenit cones = sa, a Essencial ern ania ue Jamnoscidesessenoat "Dervade da ferelanina nos mart,Dominio de Dominio de gsc ch repepgao da NI, Glutarnina aminotransferase ee: . ies ano ho Giutomate A asin a. EO aio re ‘Figura 22-8 - Mecanismo proposto para a glutamina amidatrans- ferase. Cada enzma er dot domines. O dominio de baacao da guts. ‘na tem um niznero de elementos estruturasconsersados ete rm tas esas eri, Inlainda ui yesiua decsta necesita a atv ‘ate. 18.0 min receptor de NH, (segundo substiao) sete var ogee. 0 nivogéni y-amido da glutamina vsmelho} € liberado na forma de INH er ua raga cue, provavelmente, envoba a farmacao de um inermedssro gluiaribenema, So mostrados os dos ties de recento- Fes Ge rnin. X representa um giupo ater tpicamente um fasfaro ‘erveco oo ATP que ‘acta 9 deslacamento pela NH, ce Um gtupe hi- roxla do RO, licoxe ving] Serina | Gilicina isla | shia Alaina freien ating ett ” ewcing iv 4. | + | cuiasics | | “sonia rains Tiina Argiing tecsacing Figura 22-9 - visao geral da biossintese dos aminodeidot. sore. cutsres dos aminodeides esto soribreados equndo su ovgem, 08 da ‘lice (ermal), do cdo Go dcidociica ‘azul eta va das parcves ‘osfato (purpura) eos aminaaades deles darars est30 om quacrDs de cores corespordentes.Q mesme artic, 2 or assocendo os prec "es aos produtos finals de vo, serd wmpregado has lutragces das vas indweuats as. 22-10 a 22-20),Paiste, em aig ses precursores, um intermediirio ne. Livel que teaparece em muitas vias: & 0 5-fosforr Fosfato (PRP). alent § i A Liglag (PRE © PRDP & sintetizado da ribose-5-fosiato derivada da via das pentoses fsfato (voja Fig, 15-20), em uma reayao catalisada pela ribose fosfate pirofosfoquinase: Ribose Slant 4 ATP —> fone bos 1 pitofosiato + AMP ssa enzima ¢ regulaga alostéricamente por muitas das biomo- leculas que tam 6 PRPP como precursor. O a-cetoglutarato dé origem ao glutamato, a glutamina, a prolina e 2 arginina As biossinteses da glutamina do glutamato jd foram deserites. forma;ao da prolina, um derivado ciclizado do glutamate, é mos. trada na Figura 22-10, No primeito passo da sintese da prolina, 0 ATP reage como grupoy-carboxila do glutamato para formar um, acil-fosfato este 6 reduzide pelo NADPH para formar glatamao spseminildeido, Esse imermediin é cictizaco de forma esponti- nea eripida e reduzido para iberara prolia, a Cetogtatarato ! 4 | Glutamion S Prolog Arginine na ¢ sintetizada do glutamate via: crniting ¢ ciclo de uréia (Capitulo 18). A ornitina pode, tam bém,ser sintetizada a partir do glutamato 7-semi-sldeido por. ansaminagio, masa ciclizagko do semi-aldeido, que ocorre nna vie da proling, € uma feagao eapida ¢ espontanea que im- pede um suprimento suficiente desse intermedisrio para a sin- tese de ornitina, As bactérias possuem uma via biossintética nif, amber para aaegininal que, em alguns passes, é paralela 8 via da profina, mas inclui dois pas- 40s adicionais para bloquear a vielizagao espontanéa do grupo, amino do glutamato y-senti-aldefdo (Fig. 22-10). No inicio, 0 grupe a-amino do glutamato ¢ bloqueado por aeetilagto em lima reagio que envolye o acetil-CoA. Depois do passe da ‘ransaminagio, © geupo acetila 6 removido para liberar a or nitina AS wias de sitese da prolina € da arginina Sto algo diferente nos mamiforas, A prolina posde ser sinevizadla pela via mostrad na Figura 22-10, masela tambémé formada da argininaobtida de deta ou da hidrolisede proteinas tissulares.Aarginase, umaenci ma do ciclo dla rela, converte arginina em ornitina c em uréie (rela Fig. 18-25). A omnitina € convertida em ghutamato y-seri aldcido pela encima ornitina 8-aminotransferase (Fig, 2-11]-O Nos animals « argis para omnitina [e, por aT semi-aldcido cieliza em A-pirrolina-S-carboxilate, que & con- vertido em prolina (Fig. 22-10). A via de mostsada na Figura 22-10, esté ausente 10s mamiferos. Quan- doa arginina de fontes alimentares ou proveniente da reciela- gem de proteins ¢ insuficiente paraa biossintesegeral de protel- nas, a oritina 6-aminotransferase opera na diregie da forma ‘40 de ornitina eesta ¢ convertida em arginina em citrulina no ciclo da ureia Serina, glicina e cisteina so derivadas do 3-fosfoglicerato A maior via para formacio de serina é a mesma ei todos os ‘organisms (Fig, 22-12). No primeiro passo, 0 grupo hidroxila do 3-fosfoglicerato é oxidado por uma desidrogenase (usando NAD") para liberar 0 3fosfoidroxipiruvato. 4 transaminagio com o glutamate libera 3-fosfosserina e esta bbera serina por hidrlise pela Fosfosserina fosfatase { i (© aminoscido serina vom trésdtomos de cathono €0 pre- cursor da glicina com dois atomos de carbano, essa transfor rnagae s¢ faz por meio da remoca0 de um stomo de carbono pela serina hidroximetiltransferase (Fig, 22-12). tetra folato € 0 receptor do atomo de carbone fp (C-3) da se formsanclo uma ligagao metileno entre N-5 e N-10 do tetra tikine # NAD" + tctraidoolte As bacterias eos vegetais produzom o ensorre redurido ne- cessirio para zsintese da cisteina (e da metionina, descrita adi- ante) a partir de sulfatos encontrados no meio ambi ‘mostrada na Figura 22-13.0 sulfato¢ ativado em dois pasos ¢ produ 3-fosfoadenosina ¥'-fosfossulfato (PAPS), ¢ qual € re Cuzido a sulfeto pela recepedo de oito clétrons, O sulfeto én: ‘1, empregade na sintese da cisteina a partir da serina em uma via dedois passos. Nos mamiferosacisteina ésintetizade a partir de dois outros aminoicidos: « metionina fornece o tomo de ‘enxofre, ea serina entra com 9 esqueleto carbdnico, A metioni ‘na € primeiro convertids em S-adenosiimetionina (seja Fig. 8 17) e esta pode ceder seu grupo metila para qualquer um dos muitos e2ceptores se transiormar em S-adenasilomoc se produto, desprovid do grupo metila,é hidrolisade para Tiberar a homocisteina, A seguir, a homocisteina reage com a serina em uma reagdo catalisada pele cistationina-B-sintase para liberar cistationina (Fig. 22-14). No ultimo passo, a cistationi rnavy-iase, uma enzima gue requer PLP, eatalisa a remogio de meni ¢ aclivagem da cistationina paca liberar, enfima cist na live.648 i . \ I cH, —eH,—CK—coo —— (Pach C—C00 oO Glusamats N sctiglutamato ADP, “NN ape | L fosfate Qo fosfate @. andere NG aDeey* ze pone Q cu oe Oe » SR, CH -CH—COO Glotamato semi aldotdo -Acetilg tame fl “psemialdests | 7 he-@ D+ e-cephaarate n—C tt—coo Se Al Polina 5 carbeiato : i sc) onl i CH) cH. CO0 @. ie Wecetlorntna rat A ame cos Ho ~cHcoo- He SS c00 wee Nw i =bi-c00 Protina Carbannt fst eh LGiraling Hart time se prinataagra spades socnen QO ‘tamato om bactérias. Todos os cinco dtomos de carsano da proina sr ctignerrse do glutamate. © ysemitadelda na vada praia soft uma [Ss ase «re elzaczo rapa @ reversal para A™-pirina's Feafadenoina Sosa (PAP) SOF Sulfeto rue 22:13- dt st enn Terra: eter ater CADP ‘vegetais. 4 origem do ervotre reduzhXH, (006—FH=CH.—CH,—SH + HOCH. —CH—coo Homociseina Serine 10 Ruy (00C—CH—CH,—CH. $C —CiH—C00 Cinationing Nu. I 006—C—CH,—Cll, + HS—CH—CH-coo seCetobutieata stein Figura 22-14. Biossintese da cstoina a partir de serina e homacis- telna nos memiferos. Ahamacisieina¢ formada da metionia confor me descite eText, Trés aminodcidos néo-essenclais ¢ seis essenciais sdo sintetizados do oxaloacetato e do piruvato ‘Aalaninae 0 aspartato si sinteizados do pituvaio do oxalo~ acetato respectivamente, por transaminagao desses did corn olutamato, A asparagina ¢ sintetizade por amidagdo do aspat- {ato, com e glutamina doando o NHj, Estes eminodcidos sio nio-esienciaise suas vias biossintéticas simples sfo encontra- das em todos os organismos. (Os aminodcidos metionina, treonina,lisina, isoleucina, va lina e leucina s40 essenciais. As vias biossintéticas pars esses _minoscidossio complexas. intertigadas, Em alguns casos, acot- rem diferengas significativas entre as vias respectivas presentes nas bactérias,fungos evegetais. As vias acterianas est resi mids na Figura 22-15 © aspartato dé origem 4 metionina, & treonina € 2 lise. Pontos de ramificasio ocorrem: no nivel do aspartato-f-semi- eido, umn intermedisrio nas tes vias e na aleura da homosse- rina, um precursor da treonina e da metionina. A treonina, por sua Vez, um dos precursores ca isoleucina As vias da valina ¢ Aspartate wg ‘Asparagina | |Mevionina sina | | Treonina Aianina | Yalina | Leucina | tsoeveina AL ‘scleucineeomparithan quateocnvimas (Fg. 22-15, passes B 2). 0 piruvao dé origer valinaeisoleucina em vias que omejam coms condensasao de dois carbons do pruvato [na forma de hideoxietl timing pirotosato vee Fig. 15-9) som otra molécula de piravato [via da valina) ou com o a-ceioba- tirato (vie daisleucina) O a-estobutirato¢ derivado da treo rina por meio ce uma ragao que requ piridonal fost (ig 22.13, passo @). Um incermedidrio ne vin da vlna, 0 cto svar goponodepanidaderamifesta ara ravi cm ato pason que eva até a Teocina (pass 9» Corismato € um intermediario-chave nna sintese do triptofano, da fenilalanina eda tirosina Embora o anel benzénico seja muito estivel, ais erométicos nao sao facilmente disponiveis no meio ambiente. A via rami cada que leva 20s aminodeidos triptofano, fenilalanina e tro: nna, que ocorre nas bacteria e vegetas, éa principal rota biologi a de formayao do anel aromatico. Fla ocorre pelo fechamento cm anel de um precursor alifitico, seguide de adignes sucessivas deduplasligagdes, Os primeiras quatre passos resultam na pro- dugao de shikimato, no qual molécules de sete caronos sto de- rivados da eritrase-4-fosfato edo fosfoenolpinuvato (Fig, 22-10), (O shikimato ¢ convertido em corismato em trés passos subse: ‘quentes que incluer a adigio de mais trés carbenos de outra moléculs de fosfoenolpiruvato, O corismate 6 primeire pono homossorma desidrogenase,C, atreovina descratase sm ich —Gt—CO0- Teonina ou | | axe: | | © I CH CH. —C—coo Any HUN—COO- Isoleucina Aspartat af ad a 8 Asparlff osfto Metionina ae, “rearing {1 a-Cotobatnato659 Daas melésules de S.aminolevlinata swctn-on u—coo protoportrna Ika portina da hemogiabina ¢ da miogtobina ros ‘mamiferos.O: somos lomecide pla gies ese0 ‘ostadon em vermetho. Os somos decane re famtestao deuadosca grup sccm a9sucanhcom | Seema datas D3 luda se, @ pxrlobtietia sitase, Q ueporienogénc Sina: @ utportnnayero costae, ue Irrogene descaboriose © co-peportnnogono dase Oe" neces pro comaetrheme jo F711) @ adeionado em un passe caabsace pela ferme ferroqulaate (i es mestaes) Nas Ba thriase vegeta, a gltamate&0 precursor da Sami Ohons Foo poricbilinegéaso is Opa Porfohilinggtnio TP eAmine Pecetoudipate BM {-aminolevalioato I oo DProcopetieina Dx Adendo 22-1 Bioquimica de reis e de vampiros As porfiras sto um grupo de doengas genéticas nos {quais efeitos na sintese de ensimas da via Biossin- tetica que vai da glicina até as porfrinas Jevam a tum actimulo de precursores ds porfrina nos eri ‘trocitos, nos fluidas corparais e mo figado. A forma mais comum € porfiria intermitente aguda pro vecada por uma deficiéncia na porfobilinogénio de saminase (veja Fig. 2-28). A maioria dos indivi- duos afeiados € heterozigota geralmente ass matica, porque a c6pia normal do gene fornece um nivel suficiente da enzima com fungzo normal. Entretanto,fatarecambientals ou nutricionals pou co comhecidos podem provocen nesses individuos, ‘um aumento nas concentragdes de 6-aminolevul- ato e por‘obilinogénio, levando 2 surtos de dor abdominal aguda e 2 cisfungao neuroldgiea. O rei George Ill, monarea britinico durante a Revolu: ‘go Americana de indepencéncta eum homem sen- sato em circunstaneias normals, softeu vérios epi s6dios deloucura aparente que manchsram seu de- sempenho real. Os sintomas exibidos nessa cond: ‘do sugerem que George III softia de porfiria agu- dda intermitente, ‘Uma das porfrias mais raras, que aetam princi palmente os eritrdcitos, esulta do aciimale de uro- porfirinogénio I, um isdmero anormal de um des precursores da protoporfiina, ise compasto tinge 2 urina de vermelho, faz com que os dentes exibarn ‘luerescncia forte sob luz ulravieleta e deixa.a pele anormalmente sensivel hi solar Devido 2 sintewe Insuficiente do heme, os individucs afeiados 20, com frequéncia, antmicos. Essa condigao genética pode sera origem dos mites sobre vampiros das len- ‘das populares. (s sintomas da maioria das porfrias do agora facilmente contrelados com mucangas na alimen- ‘acto ou com a aulministragao ce heme ou deriva dos do heme,Os aminoacidos sao necessarios para a biossintese da creatina e da glutationa A fosfocreatina, derivada da ereatina, ¢ um importante reser vatdrie de energia no miisculo exqueletico (pag. 397). A eres tina ¢ sintetizada cla glicina e da arginina (Fig. 22-24), ea me tionina, como S-adenosilmetionina, € a doadora de grupos metila ‘A glutationa (GSH) esté presente em veget «em algumas bactérias, geralmente em concentrasees altas,¢ pode ser vista com um tampao redox. Ela é urn tripeptide for mado por residuos de glicina, ulutamato ¢ cisteina (Fig. 22- 251. O primeiro pesso ma sua sintese ¢ a ativagaa do grupo 7 ‘carboxils do glutamato pelo ATP para formar um acil-fosfato intermedidrio que reage com o grupo amino da cisteina, O segundo passe ¢ similar, com @ grape a-carboxila da cisteina atiyado, Jormando um acil-fosfato ge permite a condensagao com a glicina A glutatione provavelmente ajuda a mantes, no estado re~ duzido, os grupos sulfidrila das proteinos eo fon ferro do grupo. hheme no estado ferros0 (Fe™},funcionando ainda eomo agente redutor para a glutarredoxina durante sintese de desoxirribo- hnucleotideos (veja Fig, 22-37). A sua fungaa redox pode tar bem ser empregada na remogao de perosidas toxicos que, sob condiges aeréhicas, Formam-se no curso do ersscimenta e no etabolismo: 2G3H + ROO G88 + HL0-4 ROM ‘A forma oxidada da glutationa (GSSC} contém duas moléculas, do tripeptideo, unidas por una ligagéo dissulfeto (Fig, 22-25), Esso reagao & catalisada pela glutationa peroxidase, usa engin notayel pelo fato de conter um atomo de selénio (Se) ligado co valentemente na forma de selenocisteina (veja Fig, 5-88) ¢ es- sencial para a sua atividade -Aminodcidos so encontrados primariamente em bactérias Os D-aminodcidos nao sto, geralmente, encontrados fazendo parte da estrurura primaria das proteins, mas servern a algu~ ‘nas fungnesespeciais na estrutura de paredes celalares bacteria- nase em antibidticos peptidicos. Os peptidevglicancs (veja Fig. 9-19) das bactérias contém D-alaninw e D-glutamate, Os D-ami- nodcidos surgem dirctamente dos isornctos pela a nnoacidos racemases, as quais tim 0 piridoral fostato comio um o-fator necessario (ja Fig. 18-6). racemizagio dos aminos ornitins = . ene te — fa saat Be N-cH, so e 100" Fostacreatine | Figura 22-24 -Biossintese da creatinae da fosfocreatina. 4 cictina @Sinetzada ¢ pare de 1 aminoaclas glia, angina = metionma sia a mestra a versatidade cos arinaxcidos come precusores ns bie: sintese de outras bomoléculas n Yours. Os aminodcidos aromaticos so precursores de muitas substancias vegetals Nos vegetais, os aminodcidos fenilalanina,tirosina etriptofane so convertidos em uma grande variedade de compostos im portantes. © polimere rigido lignina ¢ derivaco da fenilaning ‘eda titosing e, nos tecidos vegetais, apenasaacelulose¢ mais abun: dante do que ele. A estrutura da lignina é conplexa e nao est bem esclarecida, 4 fenilalanina e a tirosina também originam ‘muitos outros produtos naturais de importincia come! cluindo os taninos, que inibem a oxidegao dos vinkos: leads, que, comoa morfina,exibem potentes efeitos fisialdgicos;¢ com. Ponentes flavorizantes de produtos como oleo de cinemono 08 ‘canela, noz-moscade, baunitha, cravo e pimenta de Caiena 0 triptofano di origern a0 indol-3-acetato ou auxina (Fig, 22.26), queéo horménio ce crescimento vegetal. Essa moléculs tem sido implicada na regulagao de ur largo espectro de pro- esos biokigicos nas célulis vegetaiso aver, mam) ee tuo 661 1Gu-Gn-Gy ‘Glutabows (SH) su [lucations (GSH) | Uredieids Olney Gly 1 yGlu-Cye Gly Glutationa (G86) {onidada) Any eH. —i—coo Oy n r k—€—000 OG Inxbl--pinuvato dovatatse CO} eH)—Coo, en Oyarorevo Indol-3-accteto inamate (ausiea) | a) oo Figura 22.26 - Duas substanclas cuja biossintese se faz a partir de aminodcides [a Idol 3-acetato (auxina eb) cinamato laroma de rel} (Os aminodcidos sao convertidos em aminas biolégicas por descarboxilacso Muitos neurotransmissores importantes s40 aminas primarias ‘ou secundirias derivadas des aminoscidos por meio de vas sim- ples. lem disso,algumsss poliamtinas que estzo complexadas com ‘6 DNA sao derivadas do aminoscide ritina, um componente do ciclo ds uréia. Lim denominadar comum de multas dessas vias 6 reagan de descarboxilagao dosaminaacidos, uma reagao {que envolve o piridosalfosfato (veja Fig. 18-6). A sintese de alguns neurotransmissores esté ilustrada na Figura 22-27. A tirosina di origem a uma familia de catecol ‘minas gue inclu a dopamina, norepinefrina c epinefrina. Os niveis de eatecolamina estao correlacionados (entre outeas coi s35) com mudan¢as na pressao sangtines em animais. A doeng de Parkinson, urn disturbio neurologic, estéassociada a uma subpraducae de dopamina ¢ tem sido tratada pelz adminis- tragie de L-dopa. Uma superprodugao de dopamina no cére~ bro esté associada a distirbios neurologicas, como a esqu ofrenia {A descarboxilagao do ghutamato dé origem 20 y-aminobu- tirato (GABA), um neuroteansmissor inibidor, Sua subprodu ‘40 est associada,s crises epilepticas. O GABA empregado na formacologis do tratamento da epilepsia eda hipertensao arte- rial, Os nivels de GABA podem ser aumentados pela adminis tracao de inibidores da enaima GABA aminotranferase que des- ‘oi o neurorransmissor. ‘Quire neurotransmissor importante, a serotonina, & deri- vado do triptofano por uma via de dois passos. ‘A histidina € descarboxilada para formar histamine, um ‘yasodilatador potente, presente nos tecidos animais. A histami 1a é liberada em grandes quantidades, como parte da resposta alérgica la tambem estimula a secreeao acida no estomage. Um. arsenal crescente de agentes farmacologicos esta sendo projetaTettaidcobioptesina oO: 10 Dixhobiopterins vod or bireno Dopa “000—CH—CH:—CH, ‘pAminobatirato IGABA) Hs Hy—CH= COO" Any as ECO" qu Tetaidrobiapterina o; Ho Diideabiopterina - 5-Hidroxitriptofane Ru, | H,—t—c00 AH, cute “CX do para intererir, quer com a sintese, quer com a ago da hista- ‘mina. Um exemplo proeminente é 0 antagonista do receptor da histamina, a cimetidina (Tagamet) um andlogo estrutural de histarina que promove a cura das wceras duodenais pea inibi- ho da secregz0 do deido gastrieo, npc i Nooo Gimecidina (Tagamet) Poliaminas, como a espermina ¢ a espermidina, emprega- das no empacotamento do DNA, sao derivadas da metionina e da ornitina pela via mostracia na Figura 22-28. © primeiro pas- 0 ¢adescarboxilagio da ornitina, um componente do cielo da uréia eprecursora da argnina (veja Fig, 22-10). ornitina des- carbenilaseé uma enzima dependente de PLP e€ 0 alvo de virios inibidoces potentes desenvotvidos comercialmente como agen- tes farmacduticos (Aderdo 22-2) Figura 22-27 - Blossintese de elguns neurotransmissores a partir de aminodcidos. 0 favo decisia @ 0 mesmo em cata aso. a reacao de Gescarbnlaa0 depart de PL? i 2 0 AH, zc ; As a sil | Histemina On Norepinefrina sienna OPE He iH, hci 5 ail poke be Gn A arginina ¢ 0 precursor empregado ina sintese blolégica do éxido nitrico ‘Uma descorbeta surpreendente,realizada no meio da década de 1980, £0 o pape do Gxido nitrico (NO) como mensageiro iol co importante jd que previamente era conhecido principalmente ‘como componente do ‘smog’ Essa substancia gasosa simples se dlfnde com fcliade através das membranas,emborasia grande reatividade quimica limite su difusio 2 perto de Imm do ponto de produgao. Na espécie humana,» NO desempenha funges em “um ariado espectrode process isioligicos queinchuera newro- ‘ransmissio, coagulasdo sanguinea ¢ controle da pressio arterial, ‘Omecanismo de agio est deserto no Capitulo 13 (vea pig. 48). © éxito nitrico € produzido da arginina em uma reagio dependente de NADP cataliseda pela 6xio nitro sintase, uma fenzima dimerica relacionada estruturalmente com a NADPH, citocromo P-450 redutase (veja Adendo 21-1). reagao é uma oxidacio envolvendo cinco elétrons (Fig, 22-29). Cada subuni- dade da enzimna contém uma molécula de cada urn dos quatto «co-fatores: MN, PAD, tetrad robiopterina e heme-Fe". 0 dxi- do nitrico é uma moléculainsidvel enio pode ser armazenada, Sua sintese ¢estimulada pela interagao da éxido nitricosintase «com o complexo Ca” -calmodalina (veja Fig, 13-19).663 S-Adenosilmetionina WNA{CH,) NH, Putrescina emmy on +f ie Meltondensina dover — sleveerbonilde HR ICH),ONHICH| NI Espermidinn Hysol] HyN{CH)-—-NH— ICH), —-NH—(CH,) NH spermina Figura 22-28 - Biossintese da espermina e da espermidina. Os passo: de descarbonlocdo deperdente de PLP esto semnbreados em veirneo. Nesta eacoes, a S-elenosimetionina fen sua forma dexcarboriatla)alua coma win one de grupos proplena Gambreade em a2), woo «oo pss wigan ie hes CAs NADPH.Os NADP" 10 fe WDPHH.O; FADE ERO Fs fe i on ha tn fn ‘Oneo Ace (ti jean p* ay be we, rine ironing carina L — eee eee Figura 22-29 - Biossintese do dxido nittice, Os dois passos séo catalizados pela Gedo ritico sintase. O ntragéne 6a NO 6 cedido do grupo ‘aridino da aginnaAdendo 22-2 ‘Curando a doenga do sono africana com um “cavalo de Tréia” bioquimico A doerga 8a sono siricama (tambem chamads tri= panossomniase africana) &causada por protitas (eu- sariotos unicelalares), chamados tripanossomos (Fig. 1). Essa doenga (e outeas causadas por tripa nossomos) & dle grande importincia méciea ¢ eco imuitas nagdes subdesenvolvidas ¢ até recentements sie tidas como incurives. As vacinas 30 ineficaze, pois esse parasita tem um notevel me canismo de fuga da sistema imunotogice do hospe- Aeiro. A capa celular € recoberta por uma tinica pr: fcina, a qual reage ao sistema imunoligico de bos pedeito, Mas, de ver em quando, algumas poveas ‘élulas mudam para uma nova cobercura procéica ‘que nan & recanhecida pelo sistema imunologice. Isso ocorre por um processo de recombinagae ge nélica(veja Tebela 28-1). Esse processo de "mudan ‘ga de capa” pode ocorrer, tales, centenas de vezes © resultado # uma infecyo lieaerbnica. O paci- cente deservolve febre que desaparece & meida que ‘6 sistema imunologico combate ¢ comesa a vencer a primeira infeegao, Entretanto, as celulae que m= sGaratn de capa Se tornam a semente para uma se- ‘eunda infecgio © a febre ceaparece. Esse ciclo pose

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