TEÓRICO 13: ANTICOAGULANTES.

Le hemostasis constituye el mecanismo fundamental de defensa que tiene el organismo

para impedir la pérdida de sangre después de la lesión de un vaso. La activación de este
proceso depende de la compleja interacción entre factores muy diversos: la dinámica del
flujo sanguíneo, los componentes de la pared vascular, las plaquetas, y ciertas proteínas
del plasma y de los tejidos. El resultado fisiológico de esta interacción es la formación
del tapón hemostático y del coágulo sanguíneo, constituidos por una acumulación inicial
de plaquetas y por la formación de una malla de proteínas insoluble, la fibrina, que
engloba a otros elementos formes de la sangre. La formación de la fibrina se debe a la
acción de la trombina. Se requieren, al mismo tiempo, mecanismos que controlen o
equilibren la formación de la fibrina, ya sea mediante la inactivación de la trombina o
bien mediante el proceso de la fibrinólisis como consecuencia de la activación de una
enzima fibrinolítica conocida con el nombre de plasmina. La pérdida del equilibrio entre
todos estos mecanismos significa la aparición de cuadros patológicos, conocidos con el
nombre de diátesis trombótica y de diátesis hemorrágica.

FARMACOLOGÍA DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA.

La lesión de un vaso o de su superficie endotelial provoca el reclutamiento de plaquetas

en la sangre circulante que forman el tapón hemostático. Esto se debe a una serie de
interacciones entre las plaquetas y la matriz subendotelial (adhesión plaquetaria) y de
las plaquetas entre sí (agregación plaquetaria).
La adhesión ocurre sobre la superficie vascular lesionada o sobre la superficie de un
cuerpo extraño. Merced a la presencia de receptores de la superficie plaquetaria, se
establecen puentes de fijación que constituyen el fenómeno de la adhesión. Es así como
el factor von Willebrand, fijándose en el complejo glucoproteíco Ib-IX de la pared del
vaso, permite que las plaquetas circulantes se adhieran a la zona lesionada. La adhesión
plaquetaria provoca la activación de la plaqueta, si bien la activación también puede ser
generada por diversos compuestos (adrenalina, serotonina, vasopresina, angiotensina,
ADP y trombina). El proceso de activación es muy complejo y en él intervienen
numerosas cascadas de reacciones en las que participan procesos asociados a distintas
proteínas G. Entre las consecuencias originadas destacan la fosforilación de ciertas
proteínas, la movilización de calcio endógeno y la liberación de ácido araquidónico que
termina convirtiéndose en TXA2. Todo ello provoca la reorganización de proteínas
citosqueléticas, cambios morfológicos y formación de seudópodos.
La agregación plaquetaria requiere la activación del complejo receptor glicoproteína
IIb/IIIa (GP IIb/IIIa). Este receptor se mantiene oculto en la plaqueta inactivada y sale
al exterior y se expone en la superficie en respuesta a la acción de varios agonistas
fisiológicos, entre los que se destacan la adrenalina, ADP, trombina, colágeno y TXA 2.
El fibrinógeno es la principal proteína que se une bivalentemente a los receptores y
establece los puentes de agregación entre plaquetas.
En el proceso de liberación, la plaqueta expulsa productos contenidos en sus lisosomas,
gránulos densos y gránulos . Algunos de estos productos tienen intensa actividad
estimuladora de la agregación.
En la vena, donde el flujo es relativamente lento, la iniciación del trombo se debe
primariamente a un mecanismo de estasis sanguínea y el trombo se parece más a un
coágulo. En la arteria, donde el flujo es más rápido, la formación del trombo se debe a la
interacción entre la superficie vascular, que se ha hecho anormal, y las plaquetas. Es por
ello que los antiagregantes plaquetarios actúan principalmente a nivel arterial.
Los antiagregantes plaquetarios no ofrecen respuestas contundentes a los problemas,
pero poseen un valor profiláctico cada vez mejor definido. Los principales fármacos de
esta clase son:
a) Ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalicílico (aspirina) produce una inhibición
irreversible de las COX por acetilación de ambas isoformas. Lógicamente la
inhibición debería representar un descenso en la síntesis tanto de TXA 2 plaquetario
(de acción proagregante) como de PGI2 del endotelio vascular (de acción
antiagregante), contrarrestándose un efecto con el otro, pero en la práctica, dosis
pequeñas de aspirina inhiben de forma eficaz y en mayor grado la COX-1
plaquetaria productora de TXA2 que la COX-2 endotelial productora de PGI 2.
Además, las plaquetas no tienen capacidad de sintetizar las COX (son células
anucleadas), a diferencia de las células del endotelio vascular, de ahí que, al ser
inhibida irreversiblemente la enzima, la plaqueta no tenga capacidad de restaurarla y
sí, en cambio, la célula endotelial.
Presenta una biodisponibilidad del 50%. A pesar de que la semivida de la aspirina es
corta y su nivel en plasma dura muy poco, su capacidad inhibidora de la COX-1 es
grande y prolongada, por lo que basta administrar una sola dosis al día.
No se observa una relación dosis/respuesta en relación a su efecto como
antiagregante. Por ende, es conveniente el uso de dosis bajas para evitar la aparición
de las reacciones adversas características de los AINE.
Las principales contraindicaciones, absolutas y relativas, son:

b) Ticlopidina y clopidogrel. El clopidogrel aventaja a la ticlopidina en que es 40 veces

más activo, tiene una acción más prolongada y es mejor tolerado. Dentro de los
problemas del clopidogrel, sin embargo, puede mencionarse la elevada
intervariabilidad individual en lo que se refiere a su metabolismo. Ambos fármacos
antagonizan de forma selectiva y no competitiva la agregación plaquetaria
provocada por ADP. El ADP suprime la actividad antiagregante de AMPc y activa a
las plaquetas estimulando la exposición de GP IIb/IIIa. El incremento de AMPc o
de GMPc conlleva a: i) la estimulación del secuestro de calcio en membranas del
sistema tubular, disminuyendo la motilidad plaquetaria, ii) la inhibición de la
fosfolipasa C, disminuyendo la síntesis de TXA2 proagregante, e iii) inhibiendo la
fijación de la trombina a su receptor y, por ende, la formación del coágulo de fibrina.
La ticlopidina y el clopidogrel se absorben bien por vía oral, la biodisponibilidad
mejora al ingerirlos junto con alimentos, y se unen altamente a proteínas. El
clopidogrel suele administrarse en forma conjunta con aspirina para lograr así un
efecto sinérgico.
c) Antagonistas del complejo GP IIb/IIIa: Este nuevo grupo de fármacos evitan la
unión del fibrinógeno a las plaquetas y actúan en la última instancia de la
coagulación, inhibiendo todas las vías activadoras de plaquetas. Teóricamente
deberían ser antiagregantes ideales. Las complicaciones más frecuentes sin embargo
 son las hemorragias, ligeramente superiores a las de otras opciones terapéuticas,
quizá por la inseguridad todavía existente en el ajuste de dosis. Pueden provocar
trombopenias y producir anticuerpos contra los fármacos. El abciximab es un
anticuerpo monoclonal sintetizado por recombinación genética contra el complejo
GP IIb/IIIa. El tirofibán (no peptídico) y la eptifibatida (péptido cíclico) son
antagonistas del complejo GP IIb/IIIa.
d) Dipiridamol: Actúa como inhibidor de la fosfodiesterasa y, por ende, de la
degradación de AMPc. Los niveles aumentados de AMPc inhiben la agregación
plaquetaria.

FARMACOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN.

La coagulación de la sangre es un proceso multifactorial y dinámico que se caracteriza

por una cascada de reacciones proteolíticas cuya finalidad es la de convertir el
fibrinógeno, proteína soluble del plasma, en fibrina insoluble que forma redes de fibrina
capaces de envolver el trombo plaquetario. Este proceso es regulado, a su vez, por un
sistema de anticoagulantes naturales.
La mayoría de las proteínas de la coagulación son enzimas que se sintetizan en el
hígado y circulan en el plasma como quimógenos inactivos. De ellas, los factores II,
VII, IX y X, así como las proteínas C y S, necesitan la presencia de la vitamina K para
su síntesis. Precisan una carboxilación de los residuos de ácido glutámico, que se
transforman en carboxiglutámico, en una reacción en la que actúa como cofactor la
vitamina K. La coagulación puede tener origen a partir de una vía extrínseca o una vía
intrínseca, y ambas culminan en una vía común.
i) Vía extrínseca: El paso clave en la iniciación de la coagulación es la exposición del
factor tisular (FT) a las proteínas plasmáticas. El FT es una molécula de superficie
que se encuentra en todas las células, excepto en las células endoteliales y en las
células de la sangre circulante. En primera instancia el factor VII se une a la porción
fosfolipídica del FT gracias a sus residuos, utilizando iones Ca 2+ como puentes. Este
complejo provoca la activación del factor VIIa, que en presencia del factor III y de
Ca2+ actúa sobre el factor X convirtiéndolo en la proteasa activa Xa. En este punto
termina la vía extrínseca y se inicia la vía común
ii) Vía intrínseca: El proceso de coagulación en esta vía se desencadena cuando la
sangre entra en contacto con una superficie diferente al endotelio vascular. En el
caso de una lesión vascular, la membrana basal del endotelio o las fibras colágenas
del tejido conectivo proporcionan el punto de iniciación. La precalicreína, el
quininógeno de alto peso molecular (HMWK), y los factores XII y XI se adsorben
sobre la superficie cargada negativamente, formando el complejo cebador o de
iniciación. El factor XII activa a la precalicreína convirtiéndola en calicreína. La
calicreína, cuya actividad catalítica se ve potenciada por el HMWK, actúa sobre el
factor XII para convertirlo en XIIa, una enzima muchísimo más activa. Por último la
proteasa XIIa actúa sobre el factor XI para liberar XIa. En presencia de iones Ca2+ el
factor XIa cataliza la ruptura del factor IX para formar factor IXa. Posteriormente,
sobre la membrana de las plaquetas se forma un complejo constituido por los
factores IXa, X y VIIIa (el factor VIIIa se forma a partir del factor VIII por acción
de la trombina). El complejo formado, en presencia de Ca2+, actúa sobre el factor X
para convertirlo en Xa. En este punto termina la vía intrínseca y se inicia la vía
común
iii) Vía común: La conversión de protrombina (factor II) a trombina (factor IIa) debida
al factor Xa se acelera notablemente por la formación de un complejo con el factor
Va y Ca2+ sobre la superficie de las membranas plaquetarias (el factor Va se forma a
partir del factor V por acción de la trombina). La trombina finalmente cataliza la
conversión de fibrinógeno (factor I) en fibrina (factor Ia). Los haces paralelos de
fibrina polimerizada forman una asociación laxa, que se encuentra en equilibrio con
la forma monomérica de la molécula. Por lo tanto, sería imposible que estos haces
cumplieran su papel de formar un coágulo estable sin reforzar esta estructura por
medio de enlaces covalentes entre hebras vecinas. La formación de estos puentes
covalentes intercatenarios es catalizada por el factor XIIIa. El factor XIIIa es
formado a partir del factor XIII por acción de la trombina.
Existen también por parte del endotelio unos mecanismos de freno a la formación del
trombo que influyen tanto sobre las plaquetas como sobre los factores de coagulación.
En relación con los últimos, podemos encontrar: i) la trombina activada se une a la
trombomodulina y el complejo trombina-trombomodulina activa a la proteína C, la cual
una vez activada se une a la proteína S y da lugar a la inhibición de la coagulación por
proteólisis del factor Va y VIIIa; ii) la antitrombina III es estimulada por la heparina de
las células endoteliales y neutraliza a la trombina y al factor Xa; y iii) el TFPI
sintetizado por las células endoteliales inhibe la activación del factor VII.

Los fármacos anticoagulantes pueden ser de uso:

i) IN VITRO: Dentro de este grupo se encuentran los bloqueantes del ión calcio. Entre
ellos se encuentran el citrato de sodio, el oxalato de sodio, el EDTA disódico, y el
cloruro de sodio. No pueden emplearse in vivo con fines anticoagulantes porque dan
lugar a la contracción exacerbada de los músculos y, posiblemente, a la muerte.
ii) IN VITRO E IN VIVO:
a) Heparinas: Las moléculas de heparina pertenecen a la familia de los
glucosaminoglucanos, es decir, a las cadenas polisacáridas de los proteoglucanos. La
secuencia básica de las heparinas consiste en la alternancia de un ácido urónico (el
ácido -D-glucurónico o su efímero el ácido L-idurónico) y la -D-glucosamina,
unidos por enlace glucosídico 1-4. Algunas subunidades de glucosamina se
encuentran N-acetiladas y las restantes son sulfatadas.

La heparina no fraccionada o de alto peso molecular (HNF) es una mezcla de

polímeros de bajos y altos pesos moleculares. Dependiendo de la fuente y del
método de extracción puede haber en un preparado de HNF de 10 a 30 especies
moleculares distintas. Mediante técnicas de fraccionamiento de heparina,
purificación y síntesis, se consiguen preparados mucho más homogéneos de
polímeros de bajo peso molecular que se denominan heparinas fraccionadas o de
bajo peso molecular (HBPM).
La acción de la heparina consiste en unirse a la antitrombina III y provocar en ella
un cambio conformacional, de manera de tal de acelerar la velocidad con la que esta
enzima inactiva varias enzimas de la coagulación, principalmente a la trombina y al
factor Xa. Puede emplearse tanto in vitro como in vivo debido a que la heparina no
es más que un catalizador que actúa sobre una enzima ya presente en la sangre.
La principal diferencia entre la HNF y la HBPM consiste en su comportamiento
frente al factor Xa y la trombina. Cualquier heparina que contenga la secuencia de
pentasacárido inactiva el factor Xa mediante simple asociación con la antitrombina
III, provocando así la aceleración de la interacción entre ésta y el factor Xa. En
cambio, para que la heparina inactive la trombina es preciso que la heparina se
asocie no sólo a la antitrombina III, sino también a la propia trombina formándose
un complejo ternario. Para que se pueda formar este complejo, las cadenas de
heparina han de tener una longitud de al menos 18 unidades de monosácarido. La
mayoría de las moléculas de HNF tienen esta longitud, mientras que muy pocas de
las HBPM la tienen. Es por ello que actualmente es preferible el uso de la HBPM
debido al menor riesgo de provocar hemorragias.
Además, las HBPM presentan mayor biodisponibilidad cuando se administran por
vía subcutánea que las HNF, presentan mayor tiempo de vida media, no presentan
una eliminación cinética de orden 0 saturable a dosis bajas, se fijan mucho menos a
las proteínas plasmáticas, y presentan un mayor volumen de distribución. Además
son resistentes a la inactivación por el factor 4 plaquetario liberado durante la
coagulación (el factor 4 es una proteína plaquetaria que neutraliza a la heparina).
Las heparinas pueden ser administradas por vía intravenosa o subcutánea. Ninguna
de las dos atraviesa la barrera placentaria, así que pueden ser utilizadas durante el
embarazo. Además cabe mencionar que el factor que más modifica la cinética de las
heparinas es la insuficiencia renal.
Las reacciones adversas más comunes son hemorragias y trombopenias. Esto último
se debe a la generación de anticuerpos antiplaquetarios por parte de las heparinas.
La administración en forma local por vía subcutánea puede dar lugar a necrosis de la
 piel. En el tratamiento crónico se observa además tendencia a la osteoporosis,
hiperaldosteronismo, e hiperpotasemia.
Para las HNF, el antídoto es el sulfato de protamina, un péptido rico en grupos
básicos que neutralizan los grupos ácidos de la heparina y, por ende, la actividad
anticoagulante de las heparinas.
b) Heparinoides: La danaparoida posee una alta actividad anti-Xa y una baja actividad
antitrombina, en ambos casos mediadas por la antitrombina III. No es neutralizada
por la protamina.
c) Inhibidores sintéticos de bajo peso molecular: Son inhibidotes competitivos
reversibles de la trombina. Dentro de este grupo se encuentran el argatrobán, el
napsagatrán, el inogatrán, y el melagatrán. No son neutralizados por protamina.
d) Hirudina y derivados: La hirudina es un polipéptido que está producido por la
sanguijuela Hirudo medicinalis. A diferencia de la heparina, consigue inhibir todas
las acciones de la trombina sin necesidad de actuar a través de la antitrombina III y
es capaz de inhibir la trombina unida al coágulo. Su principal reacción adversa,
como en el caso de la heparina, es la hemorragia espontánea. En los últimos años se
han producido muchas formas recombinantes de hirudina de las cuales hay tres
preparados disponibles para uso clínico: la lepirudina, la desidurina, y el hirulog.
iii) IN VIVO: Dentro de este grupo se encuentran, entre otros, los derivados de la 4-
hidoxicumarina como la warfarina y el acenocumarol. Los dos poseen un carbono
asimétrico, por lo que son ópticamente activos y pueden existir en dos formas de
estructura diferente: la S (–) y la R (+).El enantiómero S (–) de la warfarina es 2-5
veces más potente que el respectivo R (+), mientras que el R (+) del dicumarol es
más potente que el S (–). Estos fármacos se administran por vía oral e interfieren
con la acción de la vitamina K. Actúan exclusivamente in vivo porque la síntesis de
los factores de coagulación solo ocurre dentro de los organismos. Para que la
vitamina K pueda actuar como cofactor en la carboxilación de los residuos de ácido
glutámico necesita estar en forma reducida como hidroquinona, lo que se consigue
mediante una serie de quinona reductasas. Posteriormente, en la reacción de
carboxilación de los residuos de ácido glutámico, la hidroquinona reducida da lugar
a un epóxido de vitamina K que es inactiva. Una enzima, la vitamina K-epóxido
reductasa, reduce el epóxido para convertirlo de nuevo en quinona activa. Los
fármacos cumarínicos tienen la capacidad de inhibir las quinona reductasas y la
vitamina K-epóxido reductasa. Por lo tanto, en su presencia se va consumiendo la
cantidad de hidoxiquinona hasta que se agota y las proteínas dependientes de
vitamina K van saliendo al plasma en forma sólo parcialmente carboxiladas, es
decir, inactivas.
 Las cumarinas no se utilizan en situaciones de emergencia, sino como terapia de
mantenimiento o bien con fines profilácticos debido a que su acción requiere de
determinado tiempo para comenzar a manifestarse de manera importante. Este
tiempo está determinado por el tiempo de vida de media de los factores de
coagulación vitamina K dependientes.
La terapia en caso de intoxicación con cumarinas incluye la suspensión de la
administración del fármaco, plasma con factores de coagulación, y quizás la
administración de vitamina K si el médico así lo dispone. La recuperación
dependerá de la resíntesis de los factores de coagulación vitamina K dependientes y
estará dada por el tiempo de vida media del anticoagulante. No existe, a diferencia
de lo que ocurre con las heparinas, un antídoto específico.
Aunque todos se absorben bien por vía oral, su velocidad es variable según el
preparado y según el paciente. Se unen intensamente a proteínas (95 %), presentan
un bajo volumen de distribución, atraviesan la barrera placentaria y están presentes
en la leche materna. Se eliminan principalmente por metabolización hepática.
El acenocumarol y la warfarina son drogas con un bajo índice terapeútico y la
reacción adversa más común es la hemorragia. Otras reacciones más raras son:
diarrea, necrosis del intestino delgado, urticaria, alopecia, necrosis de la piel que
empieza por equimosis extensas, y dolores en la parte inferior del cuerpo o en la
mama. Se encuentran contraindicados en el embarazo, en los alcohólicos crónicos, y
en los pacientes con demencias no controladas (los anticoagulantes pueden ser
utilizados para cometer suicidio).

FARMACOLOGÍA DE LA FIBRINÓLISIS.

La fibrinólisis se produce por el ataque enzimático de una proteasa llamada plasmina

sobre la fibrina recién formada. La plasmina se encuentra normalmente en forma de un
precursor inactivo denominado plasminógeno. El plasminógeno existe en dos fases:
libre en el plasma o asociado a la fibrina. Es precisamente el asociado a la fibrina el que
resulta más selectivamente activado por la acción de la alteplasa (o activador tisular del
plasminógeno (tPA)), una proteína específica liberada por las células endoteliales. Si no
encuentra a sus sustratos, la plasmina es inmediatamente inactivada por inactivadores
del plasma, principalmente la antiplasmina 2.
Los fármacos fibrinolíticos más relevantes son estreptocinasa, anistreplasa, urocinasa, y
alteplasa. Los actuales compuestos trombolíticos actúan directa o indirectamente como
elementos activadores del plasminógeno. Todos estos compuestos fibrinolíticos deben
administrarse por vía parenteral, preferentemente por vía intravenosa, ya que no se
absorben por vía oral. La reacción adversa más frecuente es la hemorragia. La
hemorragia ha de tratarse de acuerdo con su intensidad y localización. Se debe
suspender la administración de fibrinolíticos y administrar plasma fresco o
crioprecipitado. Si la hemorragia es cerebral, se administrará un inhibidor de la
fibrinólisis; no así si la hemorragia se encuentra en el tracto genitourinario por el peligro
de producir un trombo y obstrucción. La estreptocinasa y la anistreplasa pueden
producir reacciones alérgicas. La estreptocinasa produce intensa hipotensión, sobre todo
si se administra de forma rápida, debido principalmente al incremento de bradiquinina.
Esta hipotensión es claramente menor en el caso de la anistreplasa e inexistente con los
demás productos fibrinolíticos.
Por su parte, los fármacos inhibidores de la fibrinólisis son sustancias que poseen
especial afinidad por la molécula del plasminógeno, a la que se fijan reversiblemente e
inactivan. Las más importantes son las denominadas inhibidores aminocarboxílicos,
derivados de aminoácidos: el ácido tranexámico, el ácido -aminocaproico y el ácido p-
aminometilbenzoico. Existe además un inhibidor natural de carácter polipéptido, la
aprotinina, con afinidad por varias enzimas proteolíticas. Se absorben bien por vía oral.
Las reacciones adversas son muy escasas, y menos frecuentes con el ácido tranexámico
que con el -aminocaproico, probablemente porque, al ser más potente, las dosis son
menores. Por ello es más recomendable el uso de ácido tranexámico. Pueden aparecer
náuseas, diarrea, y en ocasiones, reacción ortostática. Además se pueden formar
trombos extravasculares. Se utilizan en la prevención de hemorragias posquirúrgicas y
postraumáticas, en las recidivas hemorrágicas tras una hemorragia subaracnoidea, y en
hemorragias intensas.