SEME YOUSSEF REDA

AGAMAGLOBULINEMIA CONGÊNITA DENTRO DAS IMUNODEFICIÊNCIAS

PRIMÁRIAS EM CRIANÇAS

PONTA GROSSA
2000
 SEME YOUSSEF REDA

AGAMAGLOBULINEMIA CONGÊNITA DENTRO DAS IMUNODEFICIÊNCIAS

PRIMÁRIAS EM CRIANÇAS

Monografia apresentada como

requisito à conclusão do curso de
Especialização em Microbiologia e
Imunologia, Universidade Estadual
de Ponta Grossa, Departamento de
Análises Clínicas e Toxicológicas.
Orientador: Prof. MSC. Paulo
Roberto Fávero.

PONTA GROSSA

2000
 Nome: Seme Youssef Reda

Título da Monografia: Agamaglobulinemia Congênita Dentro das Imunodeficiências

Primárias em Crianças

Comissão Julgadora
da
Monografia para a obtenção do Grau de Especialista

___________________________________
Prof. Msc. Paulo Roberto Fávero
Presidente e Orientador

___________________________________
Prof. Dr. Luís Antônio Esmerino
Membro

___________________________________
Prof. Dr. Roberto Ferreira Artori
Membro

Ponta Grossa, 13 de Novembro de 2000

 Ao anticorpo

Atrás de sua aparência

protéica e sem vida
aos olhos dos
céticos,
vela-se a verdade:
um anjo zeloso!
Ao meu filho João Victor
que na sua inocência
de criança me inspirou
fazer este trabalho

À minha filha Nathália

que no meu colo me
fez companhia nos
momentos solitários
à frente do computador
A ignorância é um demônio (Karl Marx)
 AGRADECIMENTOS

Aos pediatras do Hospital Infantil João Vargas de Oliveira, com os quais

aprendi muito através de seus exemplos.

À Professora Dra. Elizabete Moro, por suas aulas enriquecedoras e por sua

disponibilidade em todos os momentos.

 AGRADECIMENTOS ESPECIAIS

Ao Prof. Msc. Paulo Roberto Fávero pela sua dedicação e paciência nos

momentos cruciais deste trabalho.

Ao médico e pesquisador Dr. Luís Carlos Pastorino, cuja ajuda foi inestimável

à execução deste trabalho.

Ao médico Ricardo Mussi, homem público que nas suas oratórias mais do que

expor, postula. Um amigo sempre presente.

À professora Dalila Sabedotti, que com extrema maestria, transmitiu-me seus

conhecimentos de forma exímia. Meus agradecimentos àquela que foi uma grande

mestra.
 SUMÁRIO

LISTA DE FIGURAS...................................................................................................... ix

LISTA DE ABREVIATURAS........................................................................................ x

RESUMO.......................................................................................................................... xi

INTRODUÇÃO............................................................................................................... 1

CAPÍTULO 1: CONSIDERAÇÕES SOBRE O SISTEMA IMUNOLÓGICO................ 3

1.1 O SISTEMA IMUNOLÓGICO......................................................................... 3

1.2 ÓRGÃOS LINFÓIDES..................................................................................... 4

1.3 CONSTITUIÇÃO DOS TECIDOS LINFÓIDES............................................. 8

1.4 CÉLULAS FAGOCÍTICAS DO SISTEMA IMUNE....................................... 11

1.5 ANTICORPOS: AS IMUNOGLOBULINAS DO SISTEMA IMUNE............ 14

1.6 CLASSIFICAÇÃO DAS IMUNOGLOBULINAS........................................... 16

1.7 DESENVOLVIMENTO FETAL DAS IMUNOGLOBULINAS..................... 18

1.8 NÍVEIS SÉRICOS DAS IMUNOGLOBULINAS........................................... 19

1.9 FUNÇÕES DO SISTEMA IMUNE.................................................................. 20

CAPÍTULO 2: IMUNODEFICIÊNCIAS......................................................................... 24

2.1 IMUNODEFICIÊNCIA PRIMÁRIA................................................................ 24

2.2 IMUNODEFICIÊNCIA SECUDÁRIA............................................................. 25

2.3 IMUNODEFICIÊNCIA PRIMÁRIA DE CÉLULAS B................................... 26

2.3.1 Classificação das doenças em que o defeito primário está nas células
B.............................................................................................................. 26

2.3.2 AGAMAGLOBULINEMIA DE BRUTON OU XLA............................ 27

 2.4 FISIOPATOLOGIA NA XLA.......................................................................... 28

2.4.1 Achados Clínicos Relacionados à XLA.................................................. 32

2.5 AVALIAÇÃO LABORATORIAL NA XLA................................................... 34

CAPÍTULO 3: DESCRIÇÃO DE CASOS PUBLICADOS............................................. 38

3.1 AGAMAGLOBULINEMIA CONGÊNITA: RELATO DE UM CASO.......... 38

3.2 ANORMALIDADES PULMONARES EM PACIENTES COM

HIPOGAMAGLOBULINEMIA....................................................................... 39

3.3 NEUTROPENIA NA XLA............................................................................... 40

3.4 PATOLOGIA GASTRINTESTINAL EM PACIENTES COM

IMUNODEFICIÊNCIA VARIÁVEL COMUM............................................... 41

3.5 UM CASO RARO DE INFECÇÃO REFRATÁRIA AO Camphylobacter

jejuni EM UM PACIENTE COM XLA: TERAPIA COMBINADA, BEM
SUCEDIDA, COM PLASMA MATERNO E CIPROFLOXACIN................. 42

3.6 MENINGOENCEFALITE ENTEROVIRAL CRÔNICA EM PACIENTES

COM AGAMAGLOBULINEMIA................................................................... 43

3.7 NEUTROPENIA COMO MANISFESTAÇÃO PRECOCE DA XLA............. 44

3.8 MONO-ARTRITE PEDIÁTRICA COMO MANIFESTAÇÃO INICIAL DA

XLA................................................................................................................... 45

3.9 AGAMAGLOBULINEMIA LIGADO AO CROMOSSOMO X SE

APRESENTANDO COMO ARTRITE JUVENIL CRÔNICA........................ 45

3.10 ARTRITE CRÔNICA EM CRIANÇA PORTADORA DE

AGAMAGLOBULINEMIA PRIMÁRIA......................................................... 46

3.11 DIABETES MELLITUS TIPO I E DÉFICIT DE HORMÔNIO DO

CRESCIMENTO (GH) EM PACIENTE COM AGAMAGLOBULINEMIA
CONGÊNITA.................................................................................................... 47

3.12 PNEUMONIA CAUSADA POR S. pneumoniae EM CRIANÇAS DE 6

MESES COM AUSÊNCIA DE BTK................................................................ 47

DISCUSSÃO.................................................................................................................... 49

CONCLUSÃO.................................................................................................................. 52

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.......................................................................... 54
 LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Estrutura de um linfonodo em corte transversal............................................ 5

Figura 2 - Corte transversal de linfonodo visto de outra posição................................... 6

Figura 3 - Seqüência de maturação dos linfonodos nos órgãos centrais e

periféricos...................................................................................................... 6

Figura 4 - Medula óssea.................................................................................................. 7

Figura 5 - Células germinativas que dão origem ao linfócito......................................... 8

Figura 6 - Neutrófilo....................................................................................................... 11

Figura 7 - Eosinófilo....................................................................................................... 12

Figura 8 - Monócitos...................................................................................................... 13

Figura 9 - Estrutura geral de um anticorpo..................................................................... 15

Figura 10 - Etapas da maturação do linfócito B na MO................................................... 28

Figura 11 - Transmissão do caráter fenotípico da XLA................................................... 30

Figura 12 - Representação ilustrativa dos domínios do gene para a enzima Btk............. 31

ix
 LISTA DE ABREVIATURAS

Ac Anticorpo

Ag Antígeno

Btk Tirosino Quinase de Bruton

CD Clusters de Diferenciação

CHP Complexo de Histocompatibilidade Principal

CL Região constante do anticorpo

DMID Diabetes Mellitus Insulino Dependente

FAN Fator Antinúcleo

FC Fração complemento

GH Hormônio do Crescimento

IDVC Imunodeficiência Variável Comum

Ig Imunoglobulina

MO Medula Óssea

NK Linfócitos Natural Killer

PCR Reação da Polimerase em Cadeia

PFA Proteína de Fase Aguda

RN Recém-nato

SNC Sistema Nervoso Central

UFC Unidade Formadora de Colônia

VL Região variável do anticorpo

XLA Agamaglobulinemia Ligada ao Cromossomo X

x
 RESUMO

A agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X (XLA), é uma doença de caráter

hereditário em que o defeito genético está no cromossomo X. Fundamentalmente, a
XLA é transmitida de mãe para filho e se manifesta por volta doas 6 meses de idade.
Sua ação nefasta incide sobre a maturação dos linfócitos pré-B na medula óssea
(MO). Isto é devido a um defeito no gene que codifica a enzima tirosino quinase de
Bruton (Btk), que está intrinsecamente envolvida na diferenciação dos linfócitos pré-
B em linfócitos B na MO. O resultado é uma diminuição da síntese de anticorpos e
da perda de sua funcionalidade. Os primeiros sinais clínicos começam com
infecções recorrentes por patógenos comuns, evoluindo para bronquiectasia,
meningoencefalite viral, artrite séptica e não-séptica, sepse e diminuição do ritmo de
crescimento. Os exames laboratoriais revelam queda acentuada da concentração
sérica de imunoglobulina G (IgG) e de linfócitos B; déficit de hormônio do
crescimento (GH) e neutropenia nas infecções agudas. O estudo teve por objetivo,
caracterizar a ação intrínseca que a XLA causa dentro do sistema imunológico e
quais os exames laboratoriais necessários a sua detecção.

Palavras-chave: XLA, agamaglobulinemia, agamaglobulinemia congênita, Btk.

xi
 1

INTRODUÇÃO

A Agamaglobulinemia Congênita, que tem outros sinônimos como

Agamaglobulinemia de Bruton ou Ligada ao Cromossomo X (XLA), é uma doença

grave de caráter hereditário, que atinge cerca de 1 em 100.000 meninos nascidos

vivos (PASTORINO et al.,1997; CHIN, 1999). Manifesta-se clinicamente como

infecções repetitivas, principalmente nos pulmões, seios da face e ossos, iniciando

visivelmente sua manifestação após os seis meses de idade quando os anticorpos

maternos já desapareceram do organismo da criança. Os exames laboratoriais

demonstram uma diminuição acentuada de Imunoglobulinas, principalmente de

Imunoglobulina G (lgG) (HAUGHEY, 1999; PASTORINO et aI., 1997; CHIN, 1999;

IDF, 1993; PUNK, 1993). Este é o primeiro sinal de que uma possível

imunodeficiência pode estar ocorrendo (ABBAS et aI., 1998; TIMMERS, 1991).

É uma doença que está ligada ao cromossomo X, recessiva, e que se

manifesta apenas em crianças do sexo masculino. Portanto, os meninos manifestam

a doença enquanto que as meninas serão .somente portadoras (PASTORINO et

al.,1997; MERCK, 2000).

O mecanismo de ação da XLA incide sobre a deficiência de maturação dos

Linfócitos pré-B em Linfócitos B , devido à ausência da enzima tirosino quinase de

Bruton (Btk), interrompendo com isso a síntese de Imunoglobulinas (ABBAS et aI.,

1998; XLA, 2000). Algumas vezes pode ser demonstrado que o fato de crianças do

sexo masculino apresentarem fragilidade imunológica grave diante de doenças que

normalmente não causam gravidade, pode ter sua causa numa imunodeficiência

específica, como a XLA (PASTORINO et aI., 1997; ABBAS et aI., 1998; CHIN, 1999;

AARDA, 1999).
 Este trabalho fará uma revisão do sistema imunológico e descreverá a ação

da XLA dentro deste sistema. Também abordará os aspectos clínicos e laboratoriais

da doença, sendo apresentados, por fim, alguns casos publicados por

pesquisadores em hospitais e universidades.

CAPíTULO 1: CONSIDERAÇÕES SOBRE O SISTEMA IMUNOlÓGICO

1.1 O SISTEMA IMUNOlÓGICO

O termo imunidade (dentro do estudo da imunologia humana), deriva da

palavra latina immunitas, que historicamente significava "proteção de doença

infecciosa" (ABBAS et aI., 1998). Assim, as células e moléculas responsáveis pela

imunidade de um indivíduo, constituem o que se chama de sistema imune ou

imunológico e sua resposta coletiva e coordenada à invasão de substâncias

estranhas ao organismo é a resposta imune ou imunológica (ABBAS et aI., 1998;

BIER, 1989; STITES,1992). Mas segundo MOTTA JR (1999), vários tecidos e

órgãos representam papéis importantes na defesa do hospedeiro e funcionalmente

são classificados como o sistema imune. Portanto, o sistema imune é composto por

uma variedade de tecidos e órgãos linfóides, cada um contribuindo especificamente,

de algum modo, para a função imunológica de um indivíduo (IDF4, 1993; STITES,

1992; BIER,1989).

O sistema imune também mantém seu sistema particular de circulação

constituído pelos vasos linfáticos com os quais permeia todos os órgãos do

organismo com exceção do cérebro. Os vasos linfáticos contêm um fluido branco e

espesso (linfa) formado de um líquido gorduroso e de células brancas do sangue

(MERCK, 2000; BIER, 1989). Além dos vasos linfáticos, o sangue circulante também

é o meio pelo qual as células de defesa atingem os diversos órgãos do organismo

humano.
1.2 ÓRGÃOS LlNFÓIDES

Podem ser classificados em:

a) Primários ou Centrais

b) Secundários ou Periféricos

a) Órgãos linfóides primários ou centrais: são o Timo e a Medula Óssea (MO) nos

mamíferos (Bursa de Fabricius nos pássaros). A MO é a origem da linhagem de

células pluripotenciais, as quais se diferenciam em linfócitos, granulócitos, eritrócitos

(hemácias) e populações de megacariócitos. Nos mamíferos, a MO também auxilia

na diferenciação dos linfócitos (MOTTA JR, 1999; ABBAS et al.,1998; BIER, 1989,

STITES, 1992). No homem, os Linfócitos T são maturados no Timo. Os linfócitos

primordiais que posteriormente irão se diferenciar em Linfócito B passam do fígado

fetal para a MO, onde se maturam (ANTUNES; MATOS, 1992; STITES, 1992;

ABBAS et aI., 1998).

b) Órgãos linfóides secundários ou periféricos: são os linfonodos (Figura 1 e Figura

2), o baço, os tecidos linfóides associados a mucosas e o sistema imune cutâneo

(ABBAS et aI., 1998; BIER, 1989; STITES, 1992), que são conectados uns aos

outros através do sangue e dos vasos linfáticos. Através destes vasos, linfócitos

circulantes, respondem ao Antígeno (Ag) e difundem a reação específica desta

exposição ao Ag, para todas as partes do sistema linfóide (MOTTA JR, 1999). São

locais nos quais há geração de uma resposta imunológica específica aos antígenos

ali concentrados. Os linfócitos T e B produzidos nos órgãos primários, após

migrarem para os órgãos secundários, vão se localizar preferencialmente em

determinadas regiões destes órgãos (ANTUNES; MATOS, 1992; ABBAS et aI.,

1998; STITES, 1992).

Figura 1 – Estrutura de um linfonodo (órgão periférico) em corte transversal (MOTTA

JR, 1999, modificado).

A Figura 2, ilustra a estrutura interna de um linfonodo cortado

transversalmente. Da parte côncava (hilo) sai uma veia que drena o sangue dos

linfonodos e um vaso linfático eferente. Os canais brancos (seios capsulares)

representam o local onde circula a linfa, que drenam para os seios peritrabeculares

(são os canais ao redor dos septos) correndo em direção à zona medular, onde se

originam os vasos eferentes. Uma artéria também entra neste local para nutrir os

tecidos dos linfonodos. Observa-se o aspecto reticular (trabecular) da zona medular

e a pobreza de células linfóides. Na região cortical aparecem nódulos em aspecto

tridimensional e à direita no alto da figura é mostrado de perto um nódulo separado,

no qual se pode observar uma região mais escura periférica, e uma região mais

clara (centro germinativo) no centro (MOTTA JR, 1999).

Figura 2 – Corte transversal de linfonodo visto de outra posição (MOTTA JR, 1999,
modificado).

Figura 3 – Seqüência de maturação dos linfonodos nos órgãos centrais e periféricos

(ABBAS et al., 1998, modificado).
Figura 4 – Medula óssea (exemplo de órgão central) (MOTTA JR, 1999).
1.3 CONSTITUÍÇÃO DOS TECIDOS LlNFÓIDES

Os tecidos linfóides e reticuloendoteliais compõem-se, primeiramente, por células

epiteliais, fibras reticulares interligadas e por linfócitos, que se constitui no tipo

celular predominante (ANTUNES; MATOS, 1992; ABBAS et aI., 1998).

Os linfócitos, assim como todos os elementos do sangue, são derivados de

uma população de células indiferenciadas, precursores hematolinfóides,

denominados Unidade Formadora de Colônia (UFC). Estas se desenvolvem a partir

de células mesenquimais nas ilhotas sangüíneas do saco vitelino do embrião.

Posteriormente, há a colonização do fígado, baço e MO. Após o nascimento, a MO e

o baço tornam-se locais de produção de UFC (Figura 5) (ANTUNES; MATOS, 1992;

ABBAS et aI., 1998).

Figura 5 – Células germinativas que dão origem ao linfócito (ABBAS et al., 1998,
modificado).
Os linfócitos circulam pelo organismo através dos vasos linfáticos (Figuras 3 e 4)

(ANTUNES; MATOS, 1992; STITES, 1992).

São responsáveis pelo reconhecimento específico inicial de um Ag (MOTTA

JR, 1999). Consistem em subconjuntos distintos bem diferentes em suas funções e

produtos protéicos, ainda que todos pareçam morfologicamente iguais (ABBAS et

aI., 1998). Principal célula do sistema linfático, é relativamente pequena se

comparada com os macrófagos e neutrófilos. Diferentes dos neutrófilos, os quais

não vivem mais que 7 a 10 dias, os linfócitos podem viver por anos ou até décadas

(MERCK, 2000). Eles estão divididos principalmente em linfócitos B (de Bursa) e

linfócitos T (de Timo) (MOTTA JR, 1999).

Os linfócitos T são derivados das células primordiais do sistema

hematopoiético que entram no Timo, onde sofrem modificações e depois

abandonam este órgão. Na glândula tímica, aprendem a diferenciar as estruturas

protéicas estranhas ao organismo (MERCK, 2000; STITES, 1992). Ao saírem do

Timo vão colonizar os órgãos linfóides periféricos (CARVALHO et al.,1998). A fase

de maturação dos linfócitos no Timo envolve o aparecimento e desaparecimento de

receptores e principalmente uma dicotomia dos linfócitos T. Esta dicotomia pode ser

avaliada pela presença dos receptores CD4 E CD8, que Ihes são exclusivos

(ANTUNES; MATOS, 1992). Portanto a presença de moléculas de superfície

chamadas de Clusters de Diferenciação (CD) identificadas através de anticorpos

monoclonais, tem possibilitado estabelecer um padrão evolutivo desses linfócitos. No

sangue periférico, dos linfócitos T totais (CD3+), cerca de 65% expressam fenótipo

CD3/CD4 e são denominados de "auxiliares/indutores" e os restantes são portadores

dos CD3/CD8 e são denominados "supressores/citotóxicos", que não se maturam no

Timo, mas na MO. Pequena porcentagem dos linfócitos circulantes, por não
expressarem em sua superfície CD ou moléculas de Imunoglobulinas, são

conhecidas como células nulas (não T, não B) . Atualmente ficou aparente que a

maioria das células nulas são linfócitos grandes com numerosos grânulos

citoplasmáticos capazes de destruir várias células tumorais e infectadas por vírus,

sem prévia estimulação antigênica. Como resultado, estes linfócitos são chamados

linfócitos granulares grandes ou células matadoras naturais (NK - Natural Killer)

(STITES, 1992; MERCK, 2000; ANTUNES; MATOS, 1992).

Os linfócitos T, participam da resposta celular a certos estímulos antigênicos e

no recém-nato (RN), a maturidade da resposta celular é comprovada pelo sucesso

da vacinação neonatal contra a tuberculose e varíola, bem como pela capacidade de

rejeitar transplantes de pele homóloga. O número absoluto de linfócitos T no sangue

periférico dos RN é maior que o de adultos (CARVALHO et aI., 1998). Os linfócitos T

auxiliares e os citotóxicos têm uma especificidade incomum para antígenos:

reconhecem somente os antígenos peptídeos ligados a proteínas codificadas no

Complexo de Histocompatibilidade Principal (CHP) e expressas nas superfícies de

outras células. Daí resulta que as células T reconhecem e respondem a antígenos

associados à superfície celular, mas somente os antígenos não-solúveis, isto é, que

não estão dissolvidos no plasma (ABBAS et aI., 1998). Os linfócitos B não possuem

receptores CD2, CD4 nem CD8, porém apresentam receptores para componentes

do Sistema Complemento, para a Fração complemento (Fc) de imunoglobulinas e

imunoglobulinas na sua superfície.

No homem, as células precursoras dos linfócitos B, parecem maturar na MO.

Na sua evolução na MO, passam a apresentar na sua superfície a molécula IgM,

terminando sua maturação, quando além da IgM, apresentam IgD ou IgG e IgA

(ANTUNES; MATOS, 1992).

1.4 CÉLULAS FAGOCÍTICAS DO SISTEMA IMUNE

São células responsáveis pela fagocitose de todas as partículas estranhas ao

organismo e que possuem propriedades antigênicas.

Características:

Realizam sua maturidade na MO, circulam pelo sangue por um curto tempo, e

penetram no espaço tecidual por diapedese através da parede capilar em resposta a

um fator quimiotático liberado na inflamação (MOTTA JR, 1999).

a) LEUCÓCITOS POLlMORFONUCLEARES OU NEUTRÓFILOS

Originam-se na MO. Estas células circulam no sangue e tecidos, e sua função

primária é também a fagocitose e destruição de partículas antigênicas (MOTTA JR,

1999; ABBAS et aI., 1998).

Possuem núcleos multilobados, morfologicamente diversos (Figura 6), são os mais

numerosos e respondem rapidamente a estímulos quimiotáticos (ABBAS et aI.,

1998).

Figura 6 – Neutrófilo (MOTTA JR, 1999).

b) EOSINÓFILOS

São freqüentemente encontrados em locais de inflamação ou locais de

reações imunológicas (MOTI A JR, 1999; WINTROBE, 1998). Expressam receptores

para uma classe de anticorpos chamados IgE e são capazes de se ligar avidamente

a partículas revestidas por eles (ASBAS et al, 1998). Fazem fagocitose, mas

destroem partículas invasoras com menor eficiência quando comparados com os

neutrófilos. Além de ter uma função regulatória ou modulatória em vários tipos de

inflamação, são as principais células envolvidas com a reação imunológica aos

parasitos intestinais (MOTIA JR, 1999; WINTROBE, 1998).

Figura 7 – Eosinófilo (MOTA JR, 1999).

c) MONÓCITOS OU MACRÓFAGOS

São as grandes células brancas do sangue, fagocitando prontamente

qualquer Ag com os quais entrar em contato. Como antígeno entende-se qualquer

substância que estimule uma resposta imunológica, como bactérias, por exemplo

(MERCK, 2000; IDF, 1993). Os macrófagos e os monócitos, são a mesma célula

embora em ambientes diferentes. Os monócitos circulam no sangue e os

macrófagos estão em difusão nos tecidos. Eles têm a seguinte função: quimiotaxia,
fagocitose, processamento e apresentação do Ag em uma forma imunogênica para

os linfócitos.

Os macrófagos (Figura 8), não têm especificidade antigênica como os

linfócitos (MOTTA JR, 1999).

Figura 8 – Monócitos (MOTTA JR, 1999).

d) BASÓFILOS OU MASTÓCITOS

Os basófilos são análogos aos mastócitos porém aqueles estão sempre

circulando no sangue enquanto que os mastócitos são os basófilos que passaram

para os tecidos. Basófilos e mastócitos expressam receptores de alta afinidade por

IgE (ABBAS et aI., 1998).

São os mediadores da hipersensibilidade imediata (como o que ocorre no

choque anafilático) e tem um efeito significativo sobre o sistema vascular e sobre a

resposta inflamatória (MOTT A JR, 1999).

1.5 ANTICORPOS: AS IMUNOGLOBULlNAS DO SISTEMA IMUNE

O termo Anticorpo (Ac), foi usado pela primeira vez em 1890 por von Bhering

e Kitazato, trata-se de proteínas com função de combater partículas estranhas ao

organismo.

Tiselius e Kabat em 1939, propuseram que os anticorpos pertenciam à fração

gama do soro. Mais tarde verificou-se que sua distribuição eletroforética ia da fração

gama até alfa, e desde então os termos "anticorpo" e "gamaglobulina" deixaram de

ser sinônimos (apud ANTUNES; MATOS, 1992). Um outro nome comum para Ac é

imunoglobulina (lg), referindo-se à porção gamaglobulina que confere imunidade ao

indivíduo (ABBAS et aI., 1998). Quando estimulados por um Ag, os linfócitos B

começam a produzir anticorpos (MERCK, 2000; ABBAS et aI., 1998; STITES, 1992).

Após sensibilização, os linfócitos T e B continuam a colaborar na regulação dos

linfócitos B com as subpopulações de células T CD8 agindo como células

supressoras no papel essencial de interromper ou regular para baixo a síntese de Ig

(FIREMAN; SLAVIN, 1998).

Todos os anticorpos (Figura 9) têm uma estrutura central comum de duas

cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas. As cadeias leves

consistem de uma região variável na molécula (VL) e uma região constante (CL)

(ROSKOSKI, 1996).

Tanto as cadeias leves quanto as cadeias pesadas contêm uma série de unidades

homólogas repetitivas, que se enovelam independentemente, chamadas de "domínio

da imunoglobulina" (ABBAS et aI., 1998). As imunoglobulinas são um grupo de

glicoproteínas presentes no soro e nos líquidos teciduais. Todos os seres humanos,

exceto alguns poucos pacientes que manifestam uma síndrome de deficiência de Ig,
produzem moléculas de imunoglobulinas capazes de atuar como anticorpos

(FIREMAN; SLAVIN, 1998).

Figura 9 – Estrutura geral de um Ac (MERCK, 2000, modificado).

1.6 CLASSIFICAÇÃO DAS IMUNOGLOBULlNAS

Há cinco classes de imunoglobulinas baseadas na estrutura da cadeia

pesada: a) IgM, b) IgG, c) IgA, d) IgE e) IgD.

a) IgM: é o Ac que é produzido sob exposição inicial a um Ag. Por exemplo, quando

uma criança recebe sua primeira vacina antitetânica, anticorpos antitetânicos da

classe IgM são produzidos 10 a 14 dias depois (MERCK, 2000). Esta Ig é incapaz de

atravessar a barreira placentária (MOTTA JR, 1999), e assim não conferem proteção

ao RN contra antígenos somáticos de bactérias Gram – negativas (Salmonela sp,

Shigella sp, E. coli), por exemplo. Ao contrário das células B produtoras de IgG, as

de IgM estão em número normal no RN e, quando adequadamente estimuladas in

vitro, são capazes de sintetizar IgM (CARVALHO et aI., 1998).

b) IgG: é o mais predominante tipo de Ac, produzido sob uma exposição

subseqüente a um Ag. A IgG está presente tanto no sangue quanto nos tecidos. É o

único Ac que é transferido por via transplacentária da mãe para o feto (MERCK,

2000; ABBAS et aI., 1998). A IgG corresponde a 80% das imunoglobulinas séricas e

é a classe principal das defesas sorológicas de uma pessoa. Possui atividade

antiviral, antibacteriana e antiprotozoário. Em condições de normalidade, a

velocidade de síntese da IgG é de 35 mg/Kg/dia o que equivale a 2g/dia de IgG

sintetizada por um adulto com peso de 70 Kg. A meia-vida plasmática da IgG é de

23 dias sendo a proteína de vida mais longa (CARVALHO et aI., 1998). A habilidade

da IgG se difundir por todos os tecidos do organismo facilita a combinação e

eficiente eliminação dos antígenos (MOTTA JR, 1999).

c) IgA: é a principal Ig de toda a superfície mucosa e secreções exócrinas (MOTTA

JR,1999), dos tratos respiratório e gastrointestinal (CARVALHO et aI., 1998). A IgA

não atravessa a barreira placentária e está presente em pequena porção no sangue

de cordão de RN normais. Embora a IgA seja encontrada em tecidos e no soro, sua

principal função é a defesa das mucosas (MOTTA JR, 1999; CARVALHO et aI.,

1998).

d) IgE: é o Ac que causa uma reação alérgica imediata. A esse respeito, a IgE é

única classe de Ac que aparentemente faz mais danos que bem. De qualquer forma

a IgE pode ser importante na luta contra infecções parasitárias, como a

esquistossomose (MERCK, 2000). Também não atravessa a placenta (CARVALHO

et aI., 1998), e está normalmente presente em muito baixa concentração, embora

níveis elevados são observados em doença atópica, por exemplo (MOTTA JR,

1999).

e) IgD: é um Ac presente em baixa concentração na circulação sangüínea (MERCK,

2000) e representa apenas 0,2% do total de imunoglobulinas do soro (ANTUNES;

MATOS, 1992). Sua função não está bem caracterizada e sua estrutura é similar aos

das outras imunoglobulinas (MOTTA JR,1999). Sua concentração sérica é de 0,03

mg/ml.
1.7 DESENVOLVIMENTO FETAL DAS IMUNOGLOBULlNAS

Os linfócitos B com receptores para IgM, IgE, IgA, IgD e IgG na membrana

celular são demonstráveis no feto entre a 10a e 12a semanas de gestação e podem

alcançar níveis de adulto por volta do final do segundo trimestre. Entretanto, a

síntese de quantidades correspondentes de imunoglobulinas séricas geralmente só

começa após o nascimento, a menos que o feto esteja infectado, ou que os

antígenos tenham tido acesso as tecidos fetais. Nesses casos, as imunoglobulinas

séricas (em geral, IgM e IgA) podem ser sintetizadas em quantidades apreciáveis

antes do nascimento.

Ao contrário da IgG materna, as IgE, IgM e IgA não cruzam a barreira

placentária. Uma vez que a IgG é catabolizada, o nível sérico total de IgG do bebê

diminui desde o nascimento até os 3 a 6 meses de idade. A partir desta fase seu

organismo começa a sintetizar por si próprio (FIREMAN; SLAVIN, 1998).

1.8 NíVEIS SÉRICOS DAS IMUNOGLOBULlNAS

O nível sérico normal de IgG em adultos é 10 mg/ml (FIREMAN; SLAVIN,

1998), embora BRUTON (1952) tenha publicado a concentração de 200 mg/dl para

a IgG. Segundo FIREMAN e SLAVIN (1998), a concentração sérica de a IgA é 2,0

mg/ml, de IgM é 1,5 mg/ml e IgE é 0,0002 mg/ml.

A concentração de cada Ig é determinada por sua taxa sintética e catabólica.

A meia-vida biológica normal da IgG é de 23 dias, a mais longa das cinco

imunoglobulinas. A IgE por sua vez possui a meia-vida biológica mais curta, em

torno de 2,3 dias. IgG, IgA e IgE são distribuídas de forma quase igual entre os

compartimentos intravascular e extravascular, enquanto a IgM e a IgD são

encontradas basicamente no compartimento intravascular.

1.9 FUNÇÕES DO SISTEMA IMUNE

Basicamente, a função do sistema imune é defender o organismo contra

invasores, como microorganismos patogênicos (MERCK, 2000). Tecidos ou órgãos

transplantados de outros indivíduos ou até mesmo alguns tumores, também são

reconhecidos pelo sistema imune e igualmente combatidos (IDF5, 1993; MERCK,

2000). Em contrapartida, a deficiência ou disfunção do sistema imune, leva a uma

variedade de doenças clínicas de expressão e severidade variadas. Desordens que

vão da rinite alérgica à artrite reumatóide severa (MOTT A JR,1999; ABBAS et aI.,

1998).

Dentro das funções do sistema imune pode-se classificar a imunidade de uma

pessoa em dois tipos básicos:

a) Imunidade Não Específica ou Inata

b) Imunidade Adaptativa, Adquirida ou Específica.

a) Imunidade Não Específica ou Inata, é aquela em que os mecanismos de defesa

estão presentes antes da exposição do organismo a agentes infecciosos ou

macromoléculas estranhas (ABSAS et aI., 1998). Os componentes deste mecanismo

reagem de modo semelhante a todas as substâncias estranhas, e o reconhecimento

dos antígenos não varia de pessoa para pessoa (MERCK, 2000). É a primeira a ser

ativada através dos fagócitos e permite excluir o agente agressor, sem que haja

dano ao organismo na maioria das vezes. A maioria dos microorganismos é

detectada e destruída em algumas horas por este sistema. Fazem parte desse

mecanismo o Sistema Complemento (CARVALHO et aI., 1998), Proteínas de Fase

Aguda (PFA), citoquinas (MERCK, 2000), assim como o sistema fagocítico

(CARVALHO et aI., 1998), e as células Natural Killer (MERCK, 2000). O Sistema

Complemento e o sistema fagocítico desenvolvem-se independentemente da

presença de infecções e não são providos de especificidade para um determinado

Ag (CARVALHO et aI., 1998). O sistema fagocítico é responsável por ingerir e digerir

os microorganismos. Como integrantes do sistema fagocítico incluem-se os

neutrófilos e monócitos (MERCK, 2000) , os eosinófilos no sangue circulante e os

macrófagos nos tecidos (ABBAS et aI., 1998). As citoquinas são secretadas pelos

monócitos e linfócitos em resposta à interação com um Ag específico (MERCK,

2000). Também como proteção contra os microorganismos, tem-se barreiras físicas,

como superfície epitelial do corpo (ABBAS et aI., 1998). Quando os microorganismos

conseguem transpor a pele, a infecção ocorre. Os RN, sobretudo os prematuros, por

apresentarem um adelgaçamento da pele como um todo, estão mais propensos a

apresentar piodermites, por exemplo (CARVALHO et aI., 1998).

b) Imunidade Adaptativa, Adquirida ou Específica, é aquela em que os antígenos

induzem o aparecimento de algum tipo de defesa por parte do organismo (ABBAS et

aI., 1998). Esta defesa é constituída então pelos linfócitos B, produtores de

anticorpos, e pelos linfócitos T (CARVALHO et aI., 1998). Ao nascimento, o sistema

imune de uma pessoa não teve ainda contato com o mundo externo, entretanto

começa a desenvolver memória imunológica. Mecanismo pelo qual, adquire a

capacidade de "se lembrar" de algum Ag que já tenha entrado em contato

anteriormente, o que leva a um rápido combate frente ao agressor. O sistema imune

então aprende a responder a todos os novos antígenos aos quais entra em contato.

A imunidade adaptativa é, então, específica para os antígenos contatados durante

toda a vida da pessoa. Portanto, a grande característica da imunidade específica é

sua habilidade para aprender, adaptar, e se lembrar (MERCK, 2000). Este sistema

de defesa é sempre requerido quando o microorganismo, burlou primeiramente os

mecanismos da imunidade não específica. Isto fará com que ocorra uma geração de

células efetoras antígeno-específicas, que atuarão na prevenção do organismo da

pessoa a infecções subseqüentes pelo mesmo agente (CARVALHO et aL, 1998).

Existem dois tipos de Imunidade Específica: a imunidade ativa e a imunidade

passiva.

A imunidade ativa é a forma de imunidade pela qual o indivíduo é exposto

previamente a um Ag qualquer e a imunidade passiva é a forma de imunidade

conferida a um indivíduo quando a este se transfere células ou soro (anticorpos) de

um outro indivíduo previamente imunizado (doador) contra um Ag específico, sem

que o que recebeu a transferência (receptor) nunca tenha entrado em contato com o

Ag em questão (ABBAS et al, 1998; STITES, 1992). Por exemplo, a proteção contra

a poliomielite requer a existência de anticorpos a este vírus, já formados em um

outro indivíduo, que atuarão neutralizando este agente, impedindo que ele atinja as

terminações nervosas com conseqüente dano motor irreparável ao indivíduo

receptor (CARVALHO et al, 1998).

Com base nos componentes do sistema imune que medeiam a resposta

específica, podemos também subclassificar esta resposta em dois tipos:

1) imunidade humoral, que é representada pelos anticorpos presentes no plasma ou

no soro (MERCK, 2000; STITES, 1992).

2) imunidade celular, mediada por leucócitos (ABBAS et al, 1998; MERCK, 2000).

Na falha ou deficiência de alguns desses sistemas de defesa, teremos maior

freqüência a infecções, uma característica das imunodeficiências primárias e/ou

secundárias (ibid).

A suspeita de imunodeficiência se observada quando:

a) ocorre maior suscetibilidade a infecções, como:

- aumento da sua freqüência

- maior gravidade

- prolongamento do curso

- complicações inesperadas

- acometimento por germes de baixa patogenicidade

b) ocorre fenômenos de auto-imunidade, destacando-se anemia auto-imune, Lúpus

Eritematoso Sistêmico (LES), artrite reumatóide, tireoidite, anemia perniciosa,

síndrome de Sjögren, Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI), hepatite crônica

ativa e miastenia grave;

c) manifesta-se doenças malignas, cujo aparecimento supera em 10 a 200 vezes a

freqüência normal da população geral;

d) ocorrem processos alérgicos muito graves, freqüentemente associados à

deficiência de IgA (CALlCH, 1989; FIREMAN; SLAVIN, 1998; MERCK, 2000;

VIHINEM, 2000; RÚPULO, 2000).

CAPITULO 2: IMUNODEFICIÊNCIAS

As imunodeficiências podem ser classificadas em primárias e secundárias.

2.1 IMUNODEFICIÊNCIA PRIMÁRIA

É um espectro de defeitos primários envolvendo os anticorpos, e que são

agrupados em grupos e subgrupos. A significância clínica de alguns subgrupos tem

sido reconhecida só recentemente. Dentre alguns subgrupos pode-se citar a

Imunodeficiência Variável Comum (IDVC) e a XLA, como exemplos (PIA4, 1993;

XLA, 2000).

Quando o defeito primário aparece em um ou mais componentes do sistema

imune, ele pode ser dividido em quatro grupos principais:

a) Deficiência primária de células B;

b) Deficiência primária de células T;

c) Deficiência primária de células fagocíticas;

d) Deficiência primária de Sistema Complemento (MERCK, 2000; VIHINEN,2000;

IDF7, 1993; ABBAS et aI., 1998).

2.2 IMUNODEFICIÊNCIA SECUNDÁRIA

É um defeito do sistema imune que resulta em doença para uma pessoa

previamente normal e é freqüentemente reversível. Este tipo de imunodeficiência é

mais comum que a imunodeficiência primária e ocorre em muitos pacientes

hospitalizados (MERCK, 2000; IDF6,1993; VINIHEN, 2000; ABBAS et al.,1998;

ANTUNES; MATOS, 1992). Desenvolve-se em conseqüência à desnutrição,

cânceres disseminados, tratamento com imunossupressores ou infecções das

células imunocompetentes, mais notadamente pelo vírus da imunodeficiência

humana (ABBAS et aI., 1998).

2.3 IMUNODEFICIÊNCIA PRIMÁRIA DE CÉLULAS B

A imunodeficiência de células B, é uma desordem que é restrita a função de

Ac. Tampouco o desenvolvimento da célula B é prejudicado ou há sinais de falha na

resposta das células B ou das células T (VIHINEN,2000).

2.3.1 Classificação das doenças em que o defeito primário está nas células B (PIA4,

1993; IDF1, 1993):

- Agamaglobulinemia Ligada ao cromossomo X (XLA)

- Imunodeficiência Variável Comum (IDVC)

- Deficiência Seletiva de IgA

- Imunodeficiência Combinada Severa (IDCS)

- Síndrome de Wiskott-Aldrich

- Ataxia-Telangiectasia
2.3.2 AGAMAGLOBULlNEMIA DE BRUTON OU XLA

A Agamaglobulinemia Ligada ao Cromossomo X (XLA) é uma

imunodeficiência primária que afeta, em média, 1 em 100.000 meninos

(PASTORINO et al.,1997; SANDERS, 1999; CHIN,1999). A XLA é uma doença

imune descrita primeiramente por Bruton em 1952 (AARDA, 1999; HAUGHEY, 1999;

IDF, 1993). Esta doença chamada também de Agamaglobulinemia de Bruton ou

Agamaglobulinemia Congênita, é uma doença herdada hereditariamente em que os

pacientes não conseguem produzir anticorpos, têm nível sérico de linfócitos B muito

baixo e os tecidos linfóides estão com ausência de centros germinativos, notada

mente nos linfonodos (IDF, 1993; PASTORINO et al.,1997; HAUGHEY, 1999; CHIN,

1999; ABBAS et aI., 1998).

A imunidade celular conserva-se normal (IDF4, 1993; XLA, 2000). Esta

doença manifesta-se em meninos, os quais usualmente estão bem até os seis

primeiros meses de vida em média e ainda os anticorpos maternos estão presentes

no organismo da criança (MERCK, 2000; IDF7, 1993). A partir daí, começam a

desenvolver infecções severas e recorrentes (IDF, 1993; CHIN 1999; HAUGHEY,

1999; PASTORINO et aI., 1997; SANDERS, 1999; AART, 1999).

2.4 FISIOPATOLOGIA NA XLA

Na XLA há uma mutação do gene para a enzima Btk tirosina quinase

localizado no braço longo do cromossomo X, no lócus Xq22 (CHIN, 1999;

SANDERS, 1999; ABBAS et aI., 1998), que é a chave da regulação do

desenvolvimento das células B (SANDERS, 1999; VÄLIAHO, 2000). A deficiência da

tirosina quinase nas células B causa um bloqueio na maturação das células pré-B

(ou pré-linfócitos B) em células B (Figura 10). Com isso, ocorre uma diminuição

acentuada ou ausência completa de linfócitos B maduros no sangue periférico e

órgãos linfóides, devido ao bloqueio no estágio pré-B, não havendo rearranjo dos

genes para cadeias leves das imunoglobulinas. Há também diminuição ou ausência

de imunoglobulinas de superfície nos linfócitos, mas as células pré-B são

encontradas na MO em número normal (PASTORINO et aI., 1997; IDF,1993; CHIN,

1999; OCHS; SMITH, 1996; HAUGHEY, 1999).

Figura 10 – Etapas da maturação do linfócito B na MO (ABBAS et al., 1998).

 O gene para a Btk, codifica para 19 exons, localizado no cromossomo X e é

expresso em toda linhagem de células hamatopoiéticas, mas é seletivamente

regulado para baixo nos linfócitos T (OCHS; SMITH, 1996; HAUGHEY, 1999;

THOMAS, 1993; OHTA, 1994). O gene defeituoso é recessivo e causa efeitos

danosos, somente em meninos. Isto porque estes possuem só um cromossomo X e

invariavelmente desenvolverão a doença. Ao contrário das meninas que por

possuírem dois cromossomos X, serão somente portadoras da doença, pois o outro

cromossomo X normal, é dominante sobre o gene defeituoso, prevenindo meninas

de desenvolverem a patologia (MERCK, 2000; CHIN,1999; SANDERS,1999; ABBAS

et aI., 1988).

Na Figura 11, é mostrada uma representação esquemática de como o caráter

genético da doença é transmitido.

No exemplo 1, tem-se o cruzamento genético de mãe normal com pai com

cromossomo X recessivo defeituoso. Observa-se na descendência, meninas

nascidas com um cromossomo X recessivo defeituoso e o outro cromossomo X

dominante normal. Elas não manifestarão a doença mas carregarão o gene

defeituoso: são portadoras do caractere da doença. Os meninos nascem normais

pois seu único cromossomo X, é normal. No exemplo 2, tem-se o cruzamento

genético de mãe portadora com pai normal. Na descendência observam-se meninas

com os dois cromossomos X normais. Já os meninos nascem doentes pois seu

único cromossomo X recessivo, é defeituoso (PIA1, 1993; MERCK, 2000).

 Exemplo 1: meninas afetadas Exemplo 2: meninas normais
meninos normais meninos doentes

Figura 11 – Transmissão do caráter fenotípico da XLA (MERCK, 2000, modificado).

Como pode ser visto, o gene defeituoso codifica uma proteinoquinase

citoplasmática, que é designada como tirosinoquinase de Bruton (Btk) (SANDERS,

1999; VINIHEN, 2000; CHIN, 1999; HAUGHEY, 1999). Os pacientes com XLA têm

mutações ou deleções em pontos naquele gene, e, portanto não produzem uma

forma funcional desta proteinoquinase (ABBAS et aI., 1998). O gene para esta

tirosinoquinase consiste de cinco domínios estruturais (Figura 12): domínio PH,

domínio TH, domínio SH2, domínio SH3 e um domínio Quinase. Nestes cinco

domínios, diversos tipos de variações estão presentes. Aproximadamente, metade

das mutações são localizadas no domínio quinase (SANDERS, 1999;

VINIHEN,2000; CHIN,1999; HAUGHEY,1999). É, portanto, provável que a Btk esteja

envolvida em sinalizar eventos essenciais para a expressão genética de cadeias

leves (ABBAS et aI., 1998).

 PH TH SH3 SH2 QUINASE

Figura 12 – Representação ilustrativa dos domínios do gene para a enzima Btk

(MOTTA JR, 1999).

PH: este domínio é importante na ativação da Btk.

TH: mutações neste domínio causam XLA devido à inativação da enzima Btk. Isto é

devido provavelmente, à aparente inabilidade da enzima em se autofosforilar.

SH3: Existem alguns mecanismos de mutações estruturais descritas, entretanto as

mutações mais comuns parecem romper o peptídeo fosfotirosina nos locais de

ligação. Uma interessante deleção da estrutura do SH3 com 21 resíduos foi descrito,

no qual a atividade normal da quinase está presente, mas ainda causa XLA.

SH2: A maioria das mutações no domínio SH2 que causam XLA, alteram os locais

de ligação para o peptídeo pY, modificando as interações entre a Btk e as proteínas

contendo SH2.

QUINASE: as mutações no domínio da quinase computam quase 50% de todas as

mutações para a XLA identificadas. Dez por cento destas mutações estão contidas

no lóbulo superior da quinase na qual estão conservados os resíduos de ligação de

alta energia do ATP . Estas mutações induzem aos fenótipos mais severos da XLA.
2.4.1 Achados Clínicos Relacionados a XLA

Os pacientes com XLA, são propensos a desenvolver infecções porque neles

há falta de anticorpos. As infecções ocorrem principalmente perto da superfície

corporal (membranas mucosas) e são repetitivas. Acometem com freqüência o trato

respiratório, causando sinusites, otites, bronquites e pneumonia. As infecções

sistêmicas como sepsis, osteomielite, meningite e artrite séptica, são também

observadas (HAUGHEY, 1999; MERCK, 2000; PASTORINO et aI., 1997; ABBAS et

aI., 1998; CENTRE FOR IMMUNO-ENERGY THERAPY, 1999; IDF5, 1993;

ZENONE, 1996).

Estas infecções podem não ser mais severas do que na população em geral,

mas podem vir a ser crônicas e seguramente mais graves nestes pacientes (IDF,

1993; CHIN, 1999; PASTORINO et al.,1997; ABBAS et al.,1998; PIA2, 1993), que

também são susceptíveis a certas infecções virais, como a poliomielite e a

parasitoses intestinais como a Giardíase (ABBAS et aI., 1998; CENTRE FOR

IMMUNO-ENERGY THERAPY, 1999; PIA2, 1993). As bactérias mais comumente

identificadas são: o S. pneumoniae, H. influenzae tipo B, Streptococcus sp e o

Staphylococcus sp. O micoplasma pode também ser um importante patógeno

naqueles pacientes com doença pulmonar crônica (IDF3, 1993; HAUGHEY, 1999;

CHIN, 1999; PASTORINO et al.,1997; ABBAS et al.,1998; CENTRE FOR IMMUNO-

ENERGY THERAPY, 1999).

Assim, as infecções bacterianas são manifestações clínicas muito comuns,

devido à falta de uma resposta imune humoral adequada.

Ocasionalmente, estas crianças desenvolverão anemia hemolítica autoimune,

glomerulonefrite e dermatomiosite. Alguns desenvolvem leucemia e/ou linfomas

(CENTRE FOR IMMUNO-ENERGY THERAPY, 1999). E com menor freqüência, os

pacientes podem apresentar alopecia totallis, glomerulonefrite, má absorção com

deficiência de dissacaridase e amiloidose (CHIN, 1999). Vinte e um por cento dos

pacientes com XLA, podem apresentar os primeiros sinais clínicos da doença, entre

3 a 5 anos de idade (ibid).

O diagnóstico diferencial deve incluir estudo de hipogamaglobulinemia transitória da

infância, enteropatia por perda de proteína e imunodeficiência comum variável em

criança (ibid).
2.5 AVALIAÇÃO LABORATORIAL NA XLA

Todas as vezes que há suspeita de imunodeficiência primária, baseado em

achados sugestivos na história familiar e no exame físico do paciente, entram em

ação os testes laboratoriais para documentar e delinear o defeito imunológico (IDF2,

1993).

O diagnóstico pode ser fundamentado em estudos por análise de

imunoglobulinas, para avaliação da imunidade humoral (IDF3, 1993). Assim, tem-se:

1) concentração de IgG que está em geral inferior a 200 mg/dl (2,0 g/ml). A IgA, IgM,

IgD, e IgE estão usualmente em níveis baixos ou ausentes. A análise de linfócitos B

por técnicas de imunoflorescência, detecta níveis muito baixos ou ausente daquelas

células (CENTRE FOR IMMUNO-ENERGY THERAPY, 1999; FIREMAN; SLAVIN,

1998). A avaliação da resposta dos anticorpos a antígenos protéicos e

hidrocarbonados em conjunto com a dosagem das subclasses da IgG e

quantificação das subpopulações de linfócitos envolvidos na produção de anticorpos,

isto é, linfócitos CD4, CD8, CD19, CD23, também é utilizado (PIA3, 1993);

2) anticorpogênese negativa (Reações Sorológicas);

3) neutrófilos pela contagem diferencial de leucócitos: diminuídos na infecção aguda;

4) a imunidade celular e Ig de superfície: ausentes ou diminuídas;

5) nível de células T normal.

Segundo estudo publicado por PATORINO et al (1997), pela Unidade de

Alergia e Imunologia do Instituto da Criança do Departamento de Pediatria, Serviço

de Alergia e Imunopatologia da Faculdade de Medicina e Departamento de

Imunologia da Universidade de São Paulo, na avaliação de nove pacientes

matriculados na Unidade de Alergia e Imunologia do Instituto da Criança "Professor

Pedro de Alcântara" no período de 1981 a 1996, com idade entre 11 meses e 7 anos

e 2 meses, foi aplicado um protocolo de procedimentos para a avaliação deste

pacientes para o diagnóstico da XLA. Dentre os procedimentos, constava dados de

anamnese, exame físico e exames complementares em imunologia, como avaliação

da imunidade humoral e celular, avaliação do sistema complemento além de outros

exames que avaliaram quadros alérgicos ou auto-imunes. Foram igualmente

avaliados a história familiar para imunodeficiências e o esquema vacinaI dos

pacientes.

A avaliação da imunidade humoral constituiu-se de :

1. dosagens de imunoglobulinas séricas por técnica de imunodifusão radial;

2. produção de anticorpos através de dosagem de iso-hemaglutininas;

3. reação de neutralização para anticorpos antipoliovírus;

4. inibição da hemaglutinação para sarampo;

5. teste de Schick para difteria;

6. dosagem das imunoglobulinas de superfície dos linfócitos B por

imunoflorescência direta.

A avaliação da imunidade celular constituiu-se de:

1) testes intradérmicos de leitura tardia como tuberculina, varidase, levedurina e

tricofitina, considerando-se o teste positivo um diâmetro final maior que 5mm, em

pelo menos um dos antígenos;

2) contagem de subpopulações de linfócitos T por imunoflorescência indireta;

 O Sistema Complemento foi avaliado através de ensaios hemolíticos para via

clássica e alternativa. Nos pacientes com sintomas alérgicos ou doenças por causas

auto-imunes foram realizados exames laboratoriais específicos:

a) dosagem sérica de IgE;

b) testes cutâneos de leitura imediata;

c) pesquisa de Fator Antinúcleo (FAN);

Conforme relatos publicados por DECKER (1999) e CURTIS et al (2000), o

exame laboratorial para o diagnóstico conclusivo da XLA, é a Reação da Polimerase

em Cadeia (PCR). Por esta técnica é possível detectar a Btk em MO.

Outro estudo realizado pela IDF3 (1996), a avaliação laboratorial, constituiu

em:

a) teste da imunidade celular:

- contagem e diferencial das células B;

- proliferação linfocítica em resposta a antígenos mitogênicos;

- quantificação dos linfócitos CD3, CD4 e CD8.

b) teste da imunidade humoral:

- análise quantitativa de IgG, IgA, IgM e IgE;

- resposta à imunização;

- níveis séricos de IgG e subclasses;

- quantificação dos linfócitos B.

c) teste da função fagocítica:

- contagem de células B com diferencial

- teste do azul de nitrotetrazólio

d) teste do Sistema Complemento:

- capacidade hemolítica

- dosagem dos componentes do Sistema Complemento

CAPíTULO 3: DESCRiÇÃO DE CASOS PUBLICADOS

3.1 AGAMAGlOBULlNEMIA CONGÊNITA: RELATO DE UM CASO

Estudo realizado por MARANHÃO et al (1999), na disciplina de Alergia, Imunologia e

Reumatologia do Departamento de Pediatria da UNIFESP-EPM; laboratório de

Imunologia de Mucosas do Instituto de Ciências Biomédicas da USP; Hospital

Israelita Albert Einstein, São Paulo, BRASIL.

Paciente: V.R.M. , menino, 13 anos. Aos cinco meses de vida apresentou a primeira

infecção: uma pneumonia. Dos seis meses aos dois anos de idade apresentou

diarréia crônica, herpes nasal, artrite no joelho esquerdo, abscessos cutâneos e uma

pneumonia com derrame pleural. Aos três anos apresentou edema generalizado,

endurecido, sendo diagnosticado uma miosite que respondeu ao uso de corticóide.

Aos cindo anos apresentou quadro convulsivo seguido de hemiparesia, sendo

diagnosticado meningoencefalite, com líquor asséptico. Aos sete anos foi

diagnosticada deficiência de hormônio do crescimento (GH). Como seqüela da

artrite, desenvolveu luxação no quadril. Houve comprometimento da função motora,

com dificuldade progressiva para a deambulação e deterioração da função

pulmonar. Aos 12 anos o quadro clínico do paciente era grave, com insuficiência

respiratória restritiva, dificuldade de deambulação, desnutrição e crises de ausência.

Nesta época foi diagnosticado siringomielia e realizada neurocirurgia, com melhora

do nível de consciência do paciente. A descrição do caso deve-se à associação

entre siringomielia e agamaglobulinemia congênita.

3.2 ANORMALIDADES PULMONARES EM PACIENTES COM

HIPOGAMAGLOBULlNEMIA

Estudo realizado por KAINULAINEN et al (1999), pelo Departamento de Pediatria do

Hospital Universitário de Turku, em Turku, Finlândia.

Complicações pulmonares são comuns em pacientes com

hipogamaglobulinemia. Apesar do uso na terapia com Ig intravenosa reduzir a

ocorrência de complicações pulmonares, elas ainda ocorrem. A proposta deste

estudo foi avaliar anormalidades pulmonares em 22 pacientes com

hipogamaglobulinemia primária, sendo que 18 tinham IDVC e 4 com XLA. Assim

como, administrar por três anos seguidos, um estudo para avaliar a possível

progressão de anormalidades pulmonares. Alterações pulmonares foram avaliadas

com o uso de imagens pulmonares como: radiografia de tórax, tomografia

computadorizada de alta resolução e testes de função pulmonar.

A tomografia computadorizada de alta resolução revelou anormalidades

pulmonares nos 21 pacientes. A Bronquiectasia foi uma destas anormalidades e

esteve presente em 16 pacientes, enquanto que as radiografias de tórax revelaram

somente em 3 pacientes. O teste de função pulmonar mostrou obstrução em 5

pacientes. Nos três anos seguintes, o estudo se baseou em 14 pacientes. O estudo

mostrou uma progressão silenciosa da Bronquiectasia (5 dos 14 pacientes) em todos

aqueles os quais receberam imunoglobulina intravenosa e tinham pré-infundido soro

com concentração de IgG com 5g/l ou mais.

3.3 NEUTROPENIA NA XLA

Estudo realizado por FARRAR (1996), pelo Departamento de Pediatria do Colégio

de Medicina da Universidade do Tennessee, Memphis 38103, Estados Unidos.

Uma revisão de registros médicos de pacientes nos quais tinham sido

identificadas mutações em Btk, foi indicado que 13 de 50 (26%) pacientes do sexo

masculino, tinham experimentado episódios de neutropenia profunda.

Em 12 dos 13 pacientes, a neutropenia era parte de uma enfermidade aguda

que precipitou uma avaliação para imunodeficiência. É provável que esses meninos

tivessem menos de 1 ano de idade quando da época do diagnóstico e pouca

probabilidade de terem uma história familiar de imunodeficiência. A neutropenia foi

associada com septicemia por Estafilococo ou Pseudomonas em 6 dos pacientes.

Sua duração foi variável mas foi freqüentemente mais que uma semana e não foi

notada em qualquer paciente com XLA que estava sendo tratado com Ig

intravenosa. Embora não tenha sido associada com qualquer mutação específica na

Btk, a maioria das alterações neste gene nos pacientes com XLA e com neutropenia,

resultaram em ausência da proteína Btk ou em substituições de aminoácidos em

locais que se pensa ser crítica a função da Btk. A Btk pode não ser requisitada para

a produção de neutrófilos sob condições normais mas pode representar alguma

função na resposta ao problema.

3.4 PATOLOGIA GASTRINTESTINAL EM PACIENTES COM IMUNODEFICIÊNCIA

VARIÁVEL COMUM E COM XLA

Estudo realizado por WASHINGTON et al (1996), pelo Departamento de Patologia

do Centro Médico Universitário de Duke, Durham, Carolina do Norte, Estado Unidos.

Uma revisão de registros médicos de 43 pacientes com IDVC e 23 pacientes

com XLA revelaram uma alta incidência de reclamação por problemas

gastrointestinais crônicos, precisamente diarréia em geral. Trinta e oito biópsias,

ressecção de quatro pequenas amostras de intestino grosso, e uma autópsia de 10

pacientes com IDVC e uma de paciente com XLA, mostraram uma ampla escala de

anormalidades. Uma forma que lembra uma doença aguda de rejeição a enxerto,

com linfócitos em criptas, foram observados no estômago de 4 pacientes, no

intestino grosso de três pacientes e no cólon de outros três pacientes.

As amostras de intestino grosso de três pacientes com IDVC com má-

absorção mostrou leve a severa atrofia das vilosidades. Em três pacientes verificou-

se Giárdia por ocasião da biópsia. Dois casos de linfoma de intestino grosso

associados com hiperplasia nodular linfóide foram identificados em pacientes com

IDVC. Paciente com XLA teve fissura recorrente com necrose de intestino grosso

que se assemelha à doença de Crohn. Pacientes com IDVC e XLA manifestaram um

espectro de anormalidades no trato gastrointestinal, doença inflamatória intestinal, e

doença de Whipple, uma doença incomum, caracterizada clinicamente por anemia,

pigmentação da pele, artralgia, artrite, perda de peso, diarréia e má absorção

severa, com freqüente envolvimento da mucosa intestinal (MERCK, 2000).

3.5 UM CASO RARO DE INFECÇÃO REFRATÁRIA AO Camphylobacter jejuni EM

UM PACIENTE COM XLA: TERAPIA COMBINADA, BEM SUCEDIDA, COM

PLASMA MATERNO E CIPROFLOXACIN.

Caso descrito por AUTENRIETH et al (1996), pelo Instituto para Higiene e

Microbiologia da Universidade de Wurzburg, Alemanha.

Uma cepa rara do Camphylobacter jejuni hipurato-negativo, causou uma

infecção crônica refratária num paciente com XLA . Esta infecção persistiu por mais

de 2 anos a despeito da terapia com vários antibióticos e imunoglobulinas. Para

caracterizar o estado defensivo desse paciente, vários estudos in vitro, incluindo

aqueles com células T e leucócitos polimorfonucleares, foram feitos. A resposta

específica das células T para o C. jejuni foi apenas fraco neste paciente. Estudos de

quimioluminescência e antibacterianos com polimorfonucleares revelou que a

atividade bactericida dos polimorfonucleares contra o Camphylobacter foi herdada

mais vigorosamente pelo plasma materno do que pela preparação comercial de

Imunoglobulinas.

Baseados nestes resultados, o tratamento combinado com ciprofloxacin e

plasma materno foram iniciados, e a infecção com C. jejuni foi rapidamente

debelada. O relato deste caso mostrou que in vitro a análise imunológica pode ser

útil para a caracterização da função imune do paciente com infecção crônica ou

refratária por C. jejuni, conduzindo assim a estratégia para o tratamento individual.

3.6 MENINGOENCEFALlTE ENTEROVIRAL CRÔNICA EM PACIENTES COM

AGAMAGLOBULlNEMIA

Estudo realizado por MCKINNEY JR et al (1987).

Pacientes com agamaglobulinemia são particularmente susceptíveis a

infecções enterovirais crônicas no Sistema Nervoso Central (SNC). Dados sobre 42

pacientes foram obtidos em revisão da literatura, em comunicações com outros

médicos, e em experiências pessoais. Trinta e oito pacientes tinham

imunodeficiências congênitas, mais freqüentemente XLA. A maioria dos pacientes

que puderam ser avaliados, recebeu terapia de manutenção com gamaglobulina

intramuscular antes da infecção enteroviral. Sete pacientes não tinham sido

reconhecidos como agamaglobulêmicos antes do princípio da infecção. O patógeno

mais comum encontrado foi o ecovírus. Assim, quatro pacientes tiveram infecções

subseqüentes ou simultâneas com um segundo sorotipo de enterovírus. Como

outras características da patologia foram relatadas, fraquezas, letargias ou comas,

dor de cabeça, perda de audição, convulsões, ataxia e parestesias. Alguns

pacientes tiveram também manifestações não neurológicas pela infecção crônica

enteroviral, incluindo febre, síndrome da dermatomiosite, edema, e hepatite.

O tratamento constituiu primeiramente de administração de anticorpos, em

preparações intravenosas de imunoglobulinas ou em plasma imune. Vinte pacientes

receberam imunoglobulina intraventricular através de dispositivos de reservatório.

Seis de 12 pacientes melhoraram substancialmente, como pode ser julgado através

de critério clínico.
3.7 NEUTROPENIA COMO MANIFESTAÇÃO PRECOCE DA XLA.

Estudo realizado por RODRIGUEZ et al (1999), na Unidade de Imunologia, do

Hospital Universitário de La Paz, Madri, Espanha.

Determinou-se a freqüência da neutropenia associada a XLA e descreveram-

se as características clínicas da criança diagnosticada em nossa unidade. Foi

executada uma revisão de registros e literaturas médicas durante um período de 28

anos (1970 - 1998), de acordo com o critério de diagnóstico da XLA. Foram incluídos

no grupo de estudo, aqueles pacientes que manifestaram uma neutropenia. Foram

feitos estudos imunológicos por técnicas padronizadas. Dos 37 pacientes que foram

submetidos aos critérios de diagnóstico de XLA, 4 casos experimentaram episódios

de neutropenia (10,81%). A freqüência de neutropenia dentro do grupo sem

antecedentes familiares foi de 15% e dentro do grupo com antecedentes familiares

foi de 5,88%. Em todos os casos, a neutropenia esteve presente durante uma séria

doença infecciosa aguda. A neutropenia foi transitória e prontamente resolvida

depois do ataque com terapia antibiótica em todos os pacientes. Nenhum dos

pacientes manifestou neutropenia durante o tempo que estavam sob terapia com

gamaglobulina intravenosa.
3.8 MONO-ARTRITE PEDIÁTRICA COMO MANIFESTAÇÃO INICIAL DA XLA.

Estudo realizado por Ludwig e Rossier (1999).

Existem diferentes causas para edema de articulação de joelho em crianças.

Doenças reumáticas e artrite séptica hematogência são os mais importantes

diagnósticos diferenciais. Menos conhecidas que síndromes imunodeficientes,

podem causar monoartrite se rosa. Um menino com monoartrite de joelho

apresentou através do exame de sangue e análise imunológica específica, XLA em

alto grau.

3.9 AGAMAGLOBULlNEMIA LIGADO AO CROMOSSOMO X SE APRESENTANDO

COMO ARTRITE JUVENIL CRÔNICA.

FU et al (1999), afirmou que vinte por cento dos pacientes com XLA podem

apresentar artrite. A artrite séptica pode ocorrer, mas há também uma forma de

artrite que é similar à artrite reumatóide ou artrite juvenil crônica. Eles relataram um

caso de XLA num menino com artrite crônica de joelho direito não-erosiva. Não

havia evidência de artrite séptica. Terapia de substituição de gamaglobulina

intravenosa regular e naproxeno oral resultaram em melhoria dramática na artrite.

Este caso ilustra que a XLA deveria ser considerada como uma possível causa

subjacente de artrite crônica juvenil em meninos.

3.10 ARTRITE CRÔNICA EM CRIANÇA PORTADORA DE AGAMAGLOBULlNEMIA

PRIMÁRIA

Estudo realizado por PEREIRA et al (1999), do Departamento de Pediatria do HC-

UFG e do Hospital da Criança, Goiânia - GO

Foi relatado o caso de uma criança portadora de doença de Bruton que

apresentava a incomum associação com artrite asséptica crônica, clinicamente

indistinta de artrite reumatóide juvenil. O paciente, um lactente de um ano e quatro

meses de idade, foi atendido no ambulatório de Reumatologia Pediátrica do

Departamento de Pediatria do HC-UFG e no Hospital da Criança, Goiânia - (GO).

Foram avaliadas as características clínicas e laboratoriais, inclusive a evolução do

caso e a resposta à terapêutica. Esses dados foram então comparados com os

relatos anteriormente publicados na literatura mundial, analisados a partir de

levantamento utilizando o sistema MEDLlNE como base de dados.

O paciente apresentava, desde os seis meses de idade, quadros infecciosos

de repetição, que respondiam mal a antibioticoterapia. Com 40 dias de internação,

havia se instalado artrite em joelho esquerdo. O diagnóstico de XLA foi ratificado

com base na dosagem sérica de imunoglobulinas, resposta à reposição endovenosa

com gamaglobulina e outros exames laboratoriais indiretos.

3.11 DIABETES MELLITUS TIPO I E DÉFICIT DE HORMÔNIO DO CRESCIMENTO

(GH) EM PACIENTE COM AGAMAGLOBULENEMIA CONGÊNITA.

Estudo realizado por Naspitz et al (1994).

NASPITZ et al (1994), estudando um menino com agamaglobulinemia

congênita diagnosticada aos 12 meses de vida e que, na vigência de artrite séptica e

septicemia, manifestou quadro de intolerância à glicose evoluindo para Diabetes

mellitus tipo I ou insulino-dependente (DMID) aos 5 anos de vida. Tratado

inicialmente com hipoglicemiante oral (Glipezida) e dieta, manteve-se bem por dois

anos, quando iniciou insulina humana. Apesar de controlado, aos 6 anos

desacelerou o seu ritmo de crescimento e foi diagnosticada deficiência de GH, de

causa neurosecretória. A reposição com GH sintético promoveu um crescimento de

9 cm em um ano sem piorar o DMID. Além de níveis muito baixos de

imunoglobulinas séricas e ausência de células B, não foram detectados anticorpos

nas ilhotas do pâncreas e o peptídeo C estava ausente.

3.12 PNEUMONIA CAUSADA POR S. pneumoniae EM CRIANÇA DE 6 MESES

COM AUSÊNCIA DE Btk.

Caso relatado por DECKER (1999), pelo Departamento de Ciência Veterinária e

Microbiológica do Arizona.

Um bebê masculino, nasceu saudável com 3.600g de peso, era a quarta

criança de um casal, sendo que 5 anos antes haviam perdido um menino que

morreu de pneumonia na infância. Suas duas outras irmãs, tiveram somente uma
gripe e transtornos estomacais. Seus pais trouxeram o bebê para a sala de

emergência quando ele estava com seis meses e fizera nesta ocasião 40°C de febre

com dispnéia. Seus nódulos linfáticos não estavam enfartados e ele só tinha sofrido

previamente, de infecções respiratórias secundárias. Foi feita cultura de orofaringe e

coletada amostra de sangue para análise de laboratório.

O bebê foi internado e tratado com antibiótico de largo espectro e

oxigenoterapia. A cultura de orofaringe deu positiva para S. pneumoniae. A

contagem de leucócitos e proteínas totais, ficou ligeiramente abaixo do normal. A

infecção respondeu aos antibióticos e a criança foi capaz de ir para casa depois de

uma semana.

A imunoeletroforese do plasma, revelou a quase completa ausência de

anticorpos no soro. A IgG estava presente somente ao redor de 10% dos níveis

normais. Amostras de sangue e medula óssea foram coletadas para análise

fenotípica. Os granulócitos e monócitos estavam presentes em níveis normais. A

análise pela Reação da Polimerase em Cadeia (PCR) revelou ausência na MO da

Btk. O diagnóstico foi XLA e o tratamento preconizado foi feito com injeções de

gamaglobulina humana, a qual o ajudou a lutar contra a infecção.

 DISCUSSÃO

Neste trabalho foram apresentados 12 casos relatados de pacientes com

XLA, que foi associada a siringomielia, uma doença que se caracteriza por

apresentar uma cavidade cheia de líquido dentro da medula espinhal (MARANHÃO

et aI., 1999; MERCK, 2000).

O que mais chama atenção na clínica da doença, são intercorrências

infecciosas que foi a causa principal que levou os pacientes a buscarem

atendimento médico em primeiro lugar. As infecções começam a surgir por volta dos

6 meses de idade quando os anticorpos maternos são catabolizados pelo organismo

da criança. Mas há relatos em que esta catabolização pode começar mesmo aos 2

meses de idade (PASTORINO et aI., 1997). Infecções por bactérias são as

manifestações mais comuns nestes pacientes (KAINULAINEM, 1999), mas também

são notadas infecções virais como a poliomielite e a meningoencefalite por

enterovírus (ABBAS et aI., 1998; CENTRE FOR IMMUNO-ENERGY THERAPY,

1999; MCKINNEY JR et aI., 1987). As gastroenterites por giárdia são também um

achado comum (ABBAS et aI., 1998; PASTORINO et aI., 1997).

O desconforto gastrointestinal em pacientes portadores de XLA, é um relato

quase certo aos médicos que tratam destes doentes. Em algumas ocasiões podem

vir a apresentar uma fissura recorrente com necrose de intestino grosso parecido

com a Doença de Crohn, uma doença inflamatória crônica e inespecífica que mais

comumente afeta o íleo distal e o colo, mas pode ocorrer também em qualquer parte

do trato gastrointestinal da boca ao ânus e região perianal (WASHINGTON,1996;

MERCK,2000).

As bactérias mais comumente isoladas foram o S. pneumoniae, H. influenzae

tipo B, Streptococcus sp, Staphylococcus sp e o Micoplasma, este particularmente

importante nas doenças pulmonares crônicas (PASTORINO et al.,1997; IDF6,1993;

HAUGHEY, 1999; CHIN, 1999; ABBAS et aI., 1998).

Dentro das doenças pulmonares um estudo conduzido por KAINULAINEM et

al (1999), com 22 pacientes hipogamaglobulêmicos e 4 com XLA, mostrou que a

bronquiectasia foi uma das principais anormalidades. Da mesma forma, outro estudo

realizado por PASTORINO et al (1997), com 9 pacientes com XLA , foram

diagnosticados 2 com bronquiectasia. Isto mostra a importância desta anormalidade

dentro das doenças pulmonares no intercurso de uma hipogamaglobulinemia

congênita.

Outro achado importante foi a ocorrência de artrite reumatóide juvenil que

segundo PASTORINO et al (1997), é uma sintomatologia rara como manifestação

inicial. Mas para FU et al (1999), 20 % dos pacientes com XLA podem apresentar

artrite reumatóide e que a XLA deveria ser considerada como uma possível causa

subjacente de artrite crônica juvenil em meninos. Além da artrite reumatóide, a

monoartrite também pode servir de alerta para XLA em meninos (LUDWIG;

ROSSIER, 1999), com a articulação de joelho sendo a mais comumente afetada

(PASTORINO et aI., 1997; LUDWIG; ROSSIER, 1999; FU et aI., 1999; PEREIRA,

1999).

Infecções refratárias por patógenos incomuns como o Camphylobacter jejuni

são consideradas raras mesmo para pacientes com XLA (AUTENRIETH et aI.,

1996). A neutropenia pode ser considerada uma manifestação precoce da XLA,

quando na vigência de uma infecção aguda (RODRIGUES, 1999; FARRAR, 1996;

PLO, 1999), como mostra um estudo conduzido por FARRAR (1996), em que 26%

de seus 52 pacientes investigados, em algum momento experimentaram fases com

neutropenia profunda.

Um achado que chama a atenção, é o fato da XLA causar em muitos

pacientes, deficiência de GH (PASTORINO et aI., 1997). O mecanismo pelo qual isto

acontece se deve a um defeito no gene regulador da produção de GH relacionado

com a XLA.

NASPITZ et al (1994), relatou um caso de paciente com diabete tipo I e déficit

de GH. Apesar disso, não ficou evidente a associação da XLA com a diabete. O

tratamento se deu por reposição de GH sintético quando detectada a deficiência

neurosecretória deste hormônio nestes pacientes (PASTORINO et aI., 1997,

NASPITZ et aI., 1994).

 CONCLUSÃO

Em consideração ao estudo realizado, conclui-se que:

1) A XLA pode induzir a um certo relaxamento do seu diagnóstico, devido a sua

raridade e sinais clínicos sutis. Portanto, deve-se estar atento às revelações clínicas

e laboratoriais que são característicos da XLA em crianças do sexo masculino entre

6 meses e 9 anos de idade, em média.

2) As infecções do trato respiratório e gastrointestinal em meninos, glomerulonefrite

e doenças auto-imunes, são sinais clínicos importantes. Sobre isso, destaca-se a

bronquiectasia, a giardíase e a monoartrite em joelho, como um achado bem

documentado.

3) A neutropenia nas infecções agudas é sinal característico, nos doentes

agamaglobulêmicos acometidos pela XLA.

4) Os exames laboratoriais são decisivos para o diagnóstico final da XLA. Dentre os

exames, o estudo dos níveis séricos das imunoglobulinas circulantes, principalmente

da IgG com suas subclasses, deve ser imediatamente pedido, seguido da pesquisa

dos níveis séricos da IgM, IgD, IgE, e IgA . A dosagem de subpopulações de

linfócitos T e B, ensaios hemolíticos para a avaliação do Sistema Complemento,

assim como a quantificação dos seus componentes individuais, são exames que

também devem fazer parte do estudo, para o diagnóstico diferencial entre uma

hipogamaglobulinemia transitória da infância e uma hipogamaglobulinemia

congênita.
5) Por fim, tendo-se feito o diagnóstico prévio de imunodeficiência primária por

deficiência de células B , recomenda-se a detecção da Btk medular pela técnica da

polimerase em cadeia (PCR), como diagnóstico conclusivo para a diferenciação da

agamaglobulinemia congênita, de outras doenças agamaglobulêmicas.

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