EFEITO DA CISPLATINA NA QUIMIOTERAPIA

Resumo

A cisplatina ou cis-diaminodicloroplatina (II) é um agente

antineoplásico, citotóxico, relacionado com os alquilantes e
desempenha um papel importante no tratamento de diversos
tipos de cancro. O efeito citotóxico da cisplatina é causado pela
inibição da transcrição e replicação e induzindo a morte celular
programada – apoptose. A síntese de proteínas e RNA também é
afectada, mas num grau menos acentuado. Existe um grande
interesse no desenvolvimento de novos agentes
quimioterapêuticos à base de metais de transição, especialmente
de metais pertencentes ao grupo da platina, que sejam menos
tóxicos e ou possuam um espectro de actividade antitumoral
mais amplo.

1.INTRODUÇÃO

A quimioterapia é o método que utiliza compostos químicos, chamados

quimioterapêuticos , no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando
aplicada a neoplasia, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica.
O primeiro quimioterapêutico antineoplásico foi desenvolvido a partir do gás mostarda,
usado nas duas Guerras Mundiais como arma química. Após a exposição de soldados a
este agente, observou-se que eles desenvolveram hipoplasia medular e linfóide, o que
levou ao seu uso no tratamento dos linfomas malignos. A partir da publicação, em 1946,
dos estudos clínicos feitos com o gás mostarda e das observações sobre os efeitos do
ácido fólico em crianças com leucemias, verificou-se um avanço crescente da
quimioterapia antineoplásica. Um dos primeiros antineoplásicos utilizados foi o
mecloroetamina (Fig.1), um agente alquilante, utilizado como arma química na primeira
guerra mundial.
Fig.1 Estrutura química do antineoplásico mecloroetamina. Ref. [2]

Actualmente, quimioterapêuicos mais activos e menos tóxicos encontram-se disponíveis

para usos na prática clínica.

1.1Mecanismos de acção e classificação das drogas antineoplásicas

Os agentes utilizados no tratamento de neoplasia afectam tanto as células normais

como as neoplásicas, porém eles acarretam maior dano às células malignas do que às
dos tecidos normais, devido às diferenças quantitativas entre os processos metabólicos
dessas duas populações celulares. Os citotóxicos não são letais às células neoplásicas de
modo selectivo. As diferenças existentes entre o crescimento das células malignas e os
das células normais e as pequenas diferenças bioquímicas verificadas entre elas
provavelmente se combinam para produzir seus efeitos específicos.
Bruce e col.(1969) classificaram os quimioterapêuticos conforme a sua actuação sobre o
ciclo celular em:

• Ciclo-inespecíficos - Aqueles que actuam nas células que estão ou não no ciclo
proliferativo, como, por exemplo, a mostarda nitrogenada.
• Ciclo-específicos - Os quimioterápicos que actuam somente nas células que se
encontram em proliferação, como é o caso da ciclofosfamida.
• Fase-específicos - Aqueles que actuam em determinadas fases do ciclo celular, como,
por exemplo, o metotrexato (fase S), o etoposídeo (fase G2) e a vincristina (fase M).

Os agentes antineoplásicos mais empregados no tratamento do cancro incluem os

alquilantes polifuncionais, os antimetabólitos, os antibióticos antitumorais, os inibidores
mitóticos e outros.

a) agentes alquilantes: foram as primeiras drogas utilizadas no tratamento de

neoplasia e, apesar de sua toxidade, constituem a base de qualquer tratamento
quimioterapêutico. Os agentes alquilantes são extremamente reactivos e ligam-
se facilmente a grupos fosfatos, aminos, hidroxilos e imidazólicos, que são
encontrados nos ácidos nucléicos. Os agentes alquilantes ligam-se ao DNA de
modo a impedir a separação dos dois filamentos do DNA na dupla hélice,
fenômeno este indispensável para a replicação. Os alquilantes afectam as células
em todas as fases do ciclo celular de modo inespecífico. Estes agentes afectam
tanto as células cancerígenas como as sadias. Estes agentes causam vómitos,
diarreia e uma grande diminuição do número de glóbulos brancos e vermelhos
no sangue, deixando o organismo debilitado, incapaz de combater uma infecção.
As principais drogas empregadas nesta categoria incluem a mostarda
nitrogenada, a mostarda fenil-alanina, a ciclofosfamida, o bussulfam, as
nitrosuréias, a cisplatina e o seu análago carboplatina (Fif.2), e a ifosfamida
Fig.2 Estrutura química da cisplatina e da carboplatina. Ref.[1]

b) agentes antimetabólicos: Os antimetabólicos afectam as células inibindo a

biossíntese dos componentes essenciais do DNA e do RNA. Deste modo,
impedem a multiplicação e função normais da célula. Esta inibição da
biossíntese pode ser dirigida às purinas (como é a acção dos quimioterapêuticos
6-mercaptopurina e 6-tioguanina), à produção de ácido timidílico (5-fluoruracil e
metotrexato) e a outras etapas da síntese de ácidos nucleicos (citosina-
arabinosídeo C). São antineoplásicos estruturalmente semelhantes aos
compostos naturais encontrados em nosso organismo, como aminoácidos,
precursores do DNA, vitaminas, etc. Os antimetabólicos são particularmente
activos contra células que se encontram na fase de síntese do ciclo celular (fase
S). Uma das drogas empregadas nesta categoria é a Hadacidina (Fig.3a) que
inibe a duplicação do DNA interferindo na síntese da adenosina. A hadacidina é
estruturalmente semelhante ao ácido aspártico (que actua como fonte do grupo
amino C-6 na biossintese da adenosina) e liga-se fortemente à enzima
responsável pela catálise desta reacção de transferência da amina, impedindo a
formação da adenosina (Fig.3b).

Fig.3a e 3b. Estrutura química da adenosina e síntese de adenosina. Ref.[2]

c) Antibióticos: São um grupo de substâncias com estrutura química variada que,

embora interajam com o DNA e inibam a síntese deste ácido ou de proteínas,
não actuam especificamente sobre uma determinada fase do ciclo celular. Apesar
de apresentarem tal variação, possuem em comum anéis insaturados que
permitem a incorporação de excesso de electrões e a consequente produção de
 radicais livres reactivos. Podem apresentar outro grupo funcional que lhes
acrescenta novos mecanismos de acção, como alquilação (mitomicina C),
inibição enzimática (actinomicina D e mitramicina) ou inibição da função do
DNA por intercalação (bleomicina, daunorrubicina, actinomicina D e
adriamicina e seus análogos mitroxantona e epirrubicina). Como todos os
quimioterapêuticos, os antibióticos actuam tanto sobre as células normais como
sobre as malignas. Por isso, também apresentam efeitos colaterais indesejáveis.

d) Outros agentes: Algumas drogas não podem ser agrupadas em uma determinada
classe de acção farmacológica. Entre elas, destacam-se a dacarbazina, indicada
no tratamento do melanoma avançado, sarcomas de partes moles e linfomas; a
procarbazina, cujo mecanismo de acção não foi ainda completamente explicado,
e que é utilizada no tratamento da doença de Hodgkin; a L-asparaginase, que
hidrolisa a L-asparagina e impede a síntese proteica, utilizada no tratamento da
leucemia linfocítica aguda.

Ira focar-se essencialmente a cisplatina como antineoplasico que contém um metal

pesado, de modo a compreender-se melhor o efeito da cisplatina na quimioterapia.

2. HISTORIA DA CISPLATINA

A cisplatina foi sintetizada em 1844 por Michel Peyrone, ficando com a designação de
cloreto de Peyrone. Em 1893, a sua estrutura foi elucidada por Alfred Werner e, só em
1960, este composto é redescoberto por serendipismo através de experiências realizadas
nos laboratórios da Michigan State University, por Barnett Rosenberg et al, que
estudavam o efeito de uma corrente eléctrica no crescimento bacteriano de Escherichia
coli. Estes investigadores chegaram à conclusão que a mitose das bactérias era inibida
não por fenómenos eléctricos mas por um agente químico –cisplatina. Assim, em 1970
os efeitos da cisplatina foram testados e comprovados em sarcomas implantados
artificialmente em ratos, seguidos por testes de toxicidade realizados em animais (cães e
macacos). Em 1972 o National Cancer Institute introduz a cisplatina em ensaios clínicos
de fase 3. Em 1978 é aprovada pela FDA (Food and Drug Administration) para uso
clínico.

3. SINTESE DE CISPLATINA

A síntese da cisplatina não é, detalhadamente, descrita na literatura. Os poucos

exemplos incluem : - adição de amónia a amónia tetracloroplatina (II) - aquecer o
cloreto de tetraaminoplatina (II) a 250ºC - reacção do carbonato de amónio com ácido
tetracloroplatinico (II). As seguintes preparações foram modificadas por Ramberg e
Peyrone, respectivamente, e envolvem um mínimo de reacções laterais para obter um
máximo de produção.

Esquema de reacção REF:

4. PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

A cisplatina ou cis-diaminodicloroplatina (II) é um agente antineoplásico, citotóxico,

relacionado com os alquilantes e desempenha um papel importante no tratamento de
diversos tipos de cancro, sendo utilizado na maioria dos protocolos de tratamento de
diversas neoplasias, como por exemplo: testículos, ovários, garganta, bexiga, esófago,
entre outros. A cisplatina é um composto inorgânico, de coordenação planar, que contém
um átomo central de platina rodeado por dois átomos de cloro e dois grupos amónia.

Fig.4 Estrutura química da cisplatina

Algumas das propriedades físico-químicas da cisplatina entontram-se na tabela a seguir

apresentada.

Tab.1 Propriedades físico-químicas da cisplatina

Nome
cis-diaminodicloroplatina (II)
sistemático
Agente Antineoplásico
Fórmula
Cl2H6N2Pt
molecular
Peso molecular 300,1 g/mol
Origem Sintética
Estado Sólido cristalino
Cor Amarelo (sólido cristalino) e incolor (solução)
Estrutura Planar, tetragonal
Simetria C2V
Ponto de fusão Decompõe-se a 270°C
Absorção no UV Em 0,1 N HCl; λ Max = 301 ±2 nm; ε = 124-145
5. MECANISMOS DE ACÇÃO

Embora a Cisplatina seja usada, há já algum tempo, na quimioterapia de diversos tipos

de cancro, o seu mecanismo de acção ainda não está completamente esclarecido,
verificando-se, no entanto, que as suas propriedades oncolíticas são comparáveis às dos
agentes alquilantes bifuncionais. O isómero geométrico da cisplatina – trans- cisplatina
– também forma complexos com o DNA, no entanto, não é efectivo como agente
quimioterapêutico .

A sua actividade anti-tumoral é atribuída à ligação ao DNA, com formação de aductos,

originando ligações intra e intercadeias que induzem alterações estruturais no DNA. O
efeito citotóxico da cisplatina é, assim, causado pela inibição da transcrição e replicação
e induzindo a morte celular programada – apoptose. A síntese de proteínas e RNA
também é afectada, mas num grau menos acentuado.

A forma activa da cisplatina faz ligações covalentes com as porções nucleofilicas

principalmente da guanina. O principal sítio de actuação é nitrogénio 7 da guanina (N-7)
(Fig.5), embora também ocorra ligação covalente com a adenosina e citosina.

Fig.5 Estrutura química da ligação da forma activa da cisplatina com as porções

nucleofilicas da guanina. Ref [2]

As propriedades citotóxicas deste compostos, assim como o de numerosos análogos,

têm sido atribuídas à sua habilidade de formar ligações cruzadas (“Cross-Link) do tipo
interfilamentares e também intrafilamentares. Como a cisplatina é bifuncional, ela pode
fazer duas ligações com o DNA que são similares às reacções alquilantes: forma-se
ligações cruzadas com os filamentos de DNA em particular com a guanina e citosin,
podem ocorrer diversas formas de ligações cruzadas (Fig.6).
Fig.6 Modelos de ligações cruzadas entre um agente alquilante bifuncional e o DNA.

Todas estas ligações produzem, lesões no DNA, sendo que as provocadas pelas ligações
cruzadas interfilamentares (InterStrand Cross-link-ISC ) são as mais citotóxicas pois a
alquilação de um único filamento de DNA pode até ser reparada facilmente, mas as
ligações cruzadas interfilamentares, como as produzidas por agentes alquilantes
bifuncionais, exigem mecanismos mais complexos de reparação, podendo até inibir sua
replicação. Todas mudam a conformação do DNA e inibem sua síntese, provocando
então a morte celular.

A molécula de cisplatina é neutra e plana, contendo dois átomos de cloro na

configuração cis. Essa estrutura é estável e pouco reactiva em ambientes aquosos, como
o plasma, onde a concentração de cloro é elevada (> 100 mM). O composto entra na
célula por difusão passiva ou transporte activo, porém no ambiente intra-celular, onde a
concentração de cloro é inferior, a molécula sofre hidrólise e seus átomos de cloro são
substituídos por grupos hidroxilo, dando origem a forma activa do quimioterapêutico
que pode ligar-se covalentemente a macromoléculas, como o DNA , ácidos nucléicos ou
proteínas (Fig.7). Antes de entrar na célula, a cisplatina pode-se ligar aos fosfolípidos e
à fosfatidilserina na membrana celular e, quando no seu interior, a cisplatina tem
diferentes alvos de acção: DNA, RNA, mitocôndria e enzimas com grupos sulfidrilo
como a metalotionina e a glutationa.

Fig.7 e 8. Hidrolise da cisplatina no interior da célula e os diferentes alvos de acção no

interior da célula [21].

A cisplatina na forma activa interage com diversos alvos no interior da célula, tendo
diferentes efeitos consoante o alvo atingido:

 Efeitos no DNA mitocondrial – ainda não estão completamente esclarecidos, mas

pensa-se que os danos no DNA mitocondrial, resultantes do tratamento com Cisplatina,
levam à morte da célula.
 Interação da Cisplatina com enzimas com grupos sulfidrilo – esta é pouco
compreendida, mas acredita-se que está envolvida na resistência das células à
Cisplatina.

 Efeitos da Cisplatina no RNA - embora a Cisplatina possa interagir com o RNA, esta
ligação não se revela importante no mecanismo de acção da Cisplatina por duas razões:
primeiro, porque uma única molécula de RNA danificada pode ser substituída por novo
material sintetizado, uma vez que estudos revelaram que a síntese de DNA não é
afectada; segundo, porque se verificou que a administração de uma dose letal de
cisplatina, in vitro, a células cancerígenas, apenas danificou uma pequena fracção (1 a
10%) de moléculas de RNA.

 Interacção da cisplatina com o DNA – O DNA é o principal alvo da cisplatina, sendo

esta ligação responsável pela morte celular. A cisplatina na forma activa forma
complexos de platina carregados positivamente que têm capacidade de reagir com
grupos nucleófilos dos ácidos nucléicos. Estas interacções levam a uma distorção da
molécula de DNA. Se estes complexos formados não forem eficientemente processados
pela maquinaria da célula, o efeito citotóxico da cisplatina leva à morte da célula.
Determinados factores, como a dose de cisplatina e o estado metabólico da célula sujeita
a acção deste agente, são importantes para determinar se a célula cancerígena morre por
apoptose ou por necrose.

Os aductos formados são depois removidos por mecanismos de reparação - excisão dos
nucleótidos. Nestes mecanismos desempenham um papel importante as HMG-proteínas
que têm a capacidade de se ligar ao DNA modificado pela cisplatina.
Embora o principal mecanismo de acção da cisplatina consista aparentemente numa
inibição da síntese do DNA, admite-se a possibilidade de estarem envolvidos outros
mecanismos, incluindo um aumento da imunogenicidade tumoral, na sua actividade
antineoplásica. A cisplatina possui, também, propriedades imunossupressivas,
radiossensibilizant e antimicrobianas.

6. EFEITOS SECUNDÁRIOS

Inerentes ao uso da cisplatina estão importantes efeitos secundários:

1. Nefrotoxicidade – é o efeito secundário limitante da dose. Para diminuir o

dano renal é importante uma adequada hidratação e diurese.
2. Neurotoxicidade
3. Ototoxicidade – infelizmente não há um tratamento efectivo para prevenir
este efeito. Durante o tratamento devem-se realizar análises audiométricas
regularmente.
4. Náuseas e vómitos – a cisplatina, tal como os outros agents antineoplásicos
é emetogénica. No tratamento são usados fármacos antieméticos para
prevenir este efeito.
7. PRESPCETIVAS FUTURAS
Após a descoberta da actividade antitumoral da cisplatina, um grande número de
complexos de platina vem sendo sintetizados e avaliados quanto a sua actividade
antineoplásica. Uma série de pesquisas foi desencadeada mundialmente e mais de 3000
compostos análogos já foram sintetizados, sendo que somente três outros compostos
foram aprovados para comercialização: a carboplatina, a oxaloplatina e a nedaplatina.
Existe um grande interesse no desenvolvimento de novos agentes quimioterapêuticos à
base de metais de transição, especialmente de metais pertencentes ao grupo da platina,
que sejam menos tóxicos e ou possuam um espectro de actividade antitumoral mais
amplo.
Já foram testados complexos de rutênio, titânio, irídio e sódio. Alguns chegaram até as
fases de testes clínicos, mas até hoje nenhum foi aprovado para comercialização.
8. CONCLUSÃO

A cisplatina é assim, um agente anti-neoplásico, citotóxico, relacionado com os

alquilantes e apresenta um papel importante no tratamento de diversos tipos de cancro,
sendo utilizado na maioria dos protocolos de tratamento de diversas neoplasias. Quando
no interior da célula, a cisplatina tem diferentes alvos de acção: DNA, RNA,
mitocôndria e enzimas com grupos sulfidrilo como a metalotionina e a glutationa, sendo
o DNA o principal alvo da cisplatina, sendo esta ligação responsável pela morte celular.

Actualmente um grande número de complexos de platina vem sendo sintetizados e

avaliados quanto a sua actividade antineoplásica, sendo que somente três outros
compostos foram aprovados para comercialização: a carboplatina, a oxaloplatina e a
nedaplatina.

9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS

[1] Guerra,W., Fontes, A.,Almeida, M., Silva, H., Synthesis and characterization of new
platinum (II) complexes containing furan and nitrofuran derived ligands. Rev. Quím.
Nova vol.28 no.5 São Paulo Sept./Oct. 2005.

[2] www.qmcweb.org.

[3] Gunnar Nordberg. Enciclopedia de salud e seguridad en el trabajo, cap.63 Metales

propiedades químicas y toxicidad.

[3] Miranda, V., Acosta, I., Fernández, B., Sombert, A., Piñón, A., Alteraciones metabólicas
asociadas a la sepsis. Proteínas, lipidos y carbohidratos, Rev Cubana Pediatrica, v.77 n2, 2005.