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Introdução
Conceitos Básicos
Agrupamento de instâncias em classes de equivalência
Resultados experimentais para dados simulados
Resultados para transferência de aprendizado dos graus Universidade Federal do ABC
Resultados para microarrays de Plasmodium falciparum
Conclusão
Defesa de Doutorado
Agrupamento de instâncias em classes de equivalência para lidar

com o problema da dimensionalidade em inferência de redes
gênicas
Universidade Federal do ABC

Centro de Matemática, Computação e Cognição (CMCC)
Candidato: Carlos Fernando Montoya Cubas (CMCC-UFABC)

Orientador: David Correa Martins Junior (CMCC-UFABC)
9 de fevereiro de 2021
Fernando Montoya 9 de fevereiro de 2021 Defesa de Doutorado 1 / 67
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Sumário
Introdução
Conceitos Básicos
Resultados para transferência de aprendizado dos graus
Conclusão

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Seção 1 Introdução

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Introdução
Controle celular por sinais de expressão gênica (transcrição)
Figura: Controle celular por sinais de expressão gênica (Fonte:

[Martins-Jr., 2008])
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Introdução
Rede de regulação gênica
Figura: Rede de regulação gênica (Fonte: [Hecker et al., 2009])
A é preditor de A
A é preditor de B
A e B são preditores de C
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Introdução
Sinais de expressão gênica (transcrição)
t1 t2 t3 ... tM
gene1 3.35 2.12
3.42 ... 1.23
 
gene2 2.46 4.12
5.15 ... 1.33
 
gene3 3.63 4.14
2.18 ... 2.87
 
gene4 3.56 4.16
0.12 ... 1.60
 
gene5 2.12 2.14
3.17 ... 2.12
 
. 
 . 

. 
 . 

.  . 
geneN 3.12 2.72 1.20 ... 0.52
NM
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Introdução
Motivação
• Entender o comportamento dinâmico dos genes por atuarem

como agentes de controle, regulando grande parte dos
fenômenos que ocorrem nos organismos.
• Controle celular: resultado de atividade multivariada entre
genes.
• Aplicações médicas, tais como:
• Entendimento da biologia do câncer.
• Tratamento de doenças como a AIDS e doenças
neurodegenerativas e do neurodesenvolvimento como a
esquizofrenia, o transtorno do espectro autista (TEA) dentre
outros.
• No contexto atual de pandemia, há um grande esforço mundial
envolvendo o entendimento do novo coronavirus SARS-COV-2
responsável pela COVID-19.
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Introdução
Desafios
Desafios:
• Inferência de parâmetros de uma rede regulatória a partir de
dados experimentais.
• Poucas observações disponíveis (dezenas) para muitas variáveis
(milhares).
• Muitas instâncias não observadas.
• Alto erro de estimação das probabilidades condicionais de um
gene alvo dados seus genes preditores.
• Dados contêm ruído proveniente do processo de obtenção dos
dados de expressão.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Objetivos
• Objetivo Geral: Amenizar o problema da dimensionalidade no
contexto da inferência de redes gênicas modeladas como redes
discretas.
• Hipótese: Agrupar instâncias (valores) dos genes preditores em
classes de equivalência ajuda na estimação das probabilidades
condicionais.
• Objetivos específicos:
• Análise multiresolução
- Agrupamento de instâncias mal observadas.
• Desenvolver método de busca no reticulado de partições que
devolva a melhor partição (agrupamento).
• Agrupamentos baseados em conhecimento biológico a priori.
• Transferência de aprendizado supervisionado para estimar o
grau correto (dimensão do conjunto de preditores) de um gene
alvo.
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Objetivos
discretas.
condicionais.
alvo.
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Objetivos
discretas.
condicionais.
alvo.
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Objetivos
discretas.
condicionais.
alvo.
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Objetivos
discretas.
condicionais.
alvo.
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Objetivos
discretas.
condicionais.
alvo.
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Seção 2 Conceitos Básicos

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conceitos Básicos
Modelagem de redes gênicas – Contextualização
• Redes Booleanas (BN) [Kauffman et al., 1969]

• Redes Booleanas Probabilísticas (PBN) [Shmulevich et al., 2002]
• Redes Gênicas Probabilísticas (PGN) [Barrera et al., 2007]

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conceitos Básicos
Modelagem de redes gênicas – Redes Booleanas (BN)
Figura: Exemplo de estrutura básica de uma rede booleana. A e B:

preditores. X: alvo

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conceitos Básicos
Modelagem de redes gênicas – Redes Booleanas Probabilísticas (PBN)
Figura: Exemplo de estrutura básica de uma rede booleana probabilística

(PBN). N1 e N2: preditores. N3: alvo. Fonte: [Trairatphisan et al., 2014]
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conceitos Básicos
Modelagem de redes gênicas – Redes Gênicas Probabilísticas (PGN)
• Redes Gênicas Probabilísticas (PGN): modelo adotado neste

trabalho;
• PGNs são PBNs com algumas restrições baseadas em
hipóteses simplificadoras (axiomas):
i independência condicional: o comportamento de cada gene é
determinado por uma função que depende apenas de um
subconjunto de genes preditores
ii cadeia de Markov de primeira ordem: o próximo estado do
sistema depende apenas do estado anterior
iii função de transição homogênea: sempre a mesma ao longo do
tempo
iv quasi-determinismo: de qualquer estado, existe um próximo
estado preferencial
v funções preditoras são caracterizadas por combinações lineares
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conceitos Básicos
Inferência de redes gênicas
Problema: Como medir o grau de dependência de um gene em

relação aos outros?
g1
? g3
g2
Abordagem: Identificar os genes preditores de um gene alvo, e

predizer o valor desse gene alvo dados os valores de seus genes
preditores é um problema de Reconhecimento de Padrões
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conceitos Básicos
Inferência de redes gênicas
Problema: Como medir o grau de dependência de um gene em

relação aos outros?
g1
? g3
g2
Abordagem: Identificar os genes preditores de um gene alvo, e

predizer o valor desse gene alvo dados os valores de seus genes
preditores é um problema de Reconhecimento de Padrões
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conceitos Básicos
Reconhecimento de padrões
Padrão: x = [x1 .x2 , ..., xn ] Classe: y
x2
y
x1
..
.
xn
• Foco: Classificação supervisionada (y conhecido no conjunto

de treinamento)
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conceitos Básicos
Reconhecimento de padrões
Padrão: x = [x1 .x2 , ..., xn ] Classe: y
x2
y
x1
..
.
xn
• Foco: Classificação supervisionada (y conhecido no conjunto

de treinamento)
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conceitos Básicos
Função critério: Entropia condicional média
Entropia baixa Entropia alta

(Fonte: [Martins-Jr., 2008])
• Minimizar entropia

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conceitos Básicos
Inferência de redes de regulação gênica – Tabela de frequências
Tabela de frequências
g1 g2 f (Y = 0) f (Y = 1)
0 0 1 0
0 1 0 0
1 0 0 0
1 1 0 0

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conceitos Básicos
g1 g2 f (Y = 0) f (Y = 1)
0 0 1 0
0 1 0 0
1 0 0 0
1 1 0 1

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conceitos Básicos
g1 g2 f (Y = 0) f (Y = 1)
0 0 9 2
0 1 1 7
1 0 0 3
1 1 1 4

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conceitos Básicos
Inferência de redes de regulação gênica – Problema da dimensionalidade
Tabela: Problema da dimensionalidade: o número de instâncias

(histogramas de frequências a serem estimadas) cresce exponencialmente
com o número de preditores → instâncias mal observadas
g1 g2 g3 f (Y = 0) f (Y = 1)
0 0 0 3 4
0 0 1 0 0
0 1 0 1 0
0 1 1 0 0
1 0 0 2 1
1 0 1 0 0
1 1 0 0 1
1 1 1 1 5
Total 7 11
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Seção 3 Agrupamento de instâncias em classes de

equivalência

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Problema de busca no reticulado de partições
Figura: Reticulado de partições (agrupamentos) para um conjunto de

n = 4 instâncias {00, 01, 10, 11} representando possíveis agrupamentos
para k = 2 preditores Booleanos.
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Problema de busca no reticulado de partições
# preditores # instâncias # agrupamentos

2 22 = 4 15
3 23 = 8 4.140
4 24 = 16 10.480.142.147
5 25 = 32 128.064.670.052.407.582.646.900.609
Tabela: Crescimento superexponencial do número de partições
(agrupamentos) em função do número de preditores considerando
preditores binários.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Agrupamento Linear (LG)
Definir vetores de coeficientes A em {−1, +1}n

Combinações lineares
L = a1 X1 + a2 X2 + ..., +an Xn
ai = −1 Inibição.
ai = +1 Ativação.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Agrupamento Linear (LG) - Representação de uma partição
Agrupamento Linear
• Define k + 1
hiperplanos de corte no
reticulado.
• Redução da
dimensionalidade de 2k
para k + 1.
Figura: Corte no reticulado
Booleano representando uma das
possíveis partições lineares
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Agrupamento Linear (LG) - Exemplo de agrupamento
Agrupamento com (a1 , a2 , a3 ) = (−1, −1, −1)
Tabela: Sem agrupamento

L x1 x2 x3 f (Y = 0) f (Y = 1) Tabela: Com agrupamento
0 0 0 0 3 4
-1 0 0 1 0 0 L= −1x1 − 1x2 − 1x3 f (Y = 0) f (Y = 1)
-1 0 1 0 1 0 0 000 3 4
-2 0 1 1 0 0 -1 001,010,100 3 1
-1 1 0 0 2 1 -2 011,101,110 0 1
-2 1 0 1 0 0 -3 111 1 5
-2 1 1 0 0 1 Total 7 11
-3 1 1 1 1 5
Total 7 11

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Agrupamento por SFS no Reticulado de Partições (GLSFS)
• Serão explorados entre n2 e n3 possíveis agrupamentos (para

n = 8 → no máximo 84 de 4.140), sendo n o número de
instâncias.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão


instâncias.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão


instâncias.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão


instâncias.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão


instâncias.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão


instâncias.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão


instâncias.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão


instâncias.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão


instâncias.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão


instâncias.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Agrupamento por canalização (CG)
• Agrupamento por canalização (LG)
• Um estado de um dos genes preditores determina (canaliza) o
estado do gene alvo.
• Exemplo: X1 = 0 canaliza o estado Y = 0
(X1 = 0 =⇒ Y = 0)
Tabela: Sem agrupamento

x1 x2 x3 f (Y = 0) f (Y = 1)
Tabela: Com agrupamento
0 0 0 3 0
Grupos f (Y = 0) f (Y = 1)
0 0 1 0 0
000,001,010,011 4 0
0 1 0 1 0
100 2 1
0 1 1 0 0
101 0 4
1 0 0 2 1
110 0 1
1 0 1 0 4
111 1 5
1 1 0 0 1
Total 7 11
1 1 1 1 5
Total 7 11

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Agrupamento em classes de equivalência

Comparação dos números de partições exploradas para k = 3 preditores
Método # partições exploradas

sem agrupamento (SA) 1
agrupamento linear (LG) 4
agrupamento por SFS no reticulado (GLSFS) 84
agrupamento por canalização (CG) 6
Total de partições 4.140
Tabela: Número de partições exploradas por método para k = 3
preditores (23 = 8 instâncias).

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Seção 4 Resultados experimentais para dados

simulados

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Protocolo experimental
Tabela: Parâmetros adotados nos experimentos.

Parâmetro Valores
Tamanho da rede gabarito (número de genes n) 50
Grau médio da rede gabarito hkgab i {3}
Número de amostras (tamanho do sinal m) {30,50}
Probabilidades das funções das PBNs (0, 98; 0, 02)
Topologias das Redes Erdös-Rényi
Número de redes 250
Conjunto de amostras geradas por rede 4
Função critério Informação Mutua

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Siglas dos métodos considerados
• SA: sem agrupamento

• LG: agrupamento linear
• GLSFS: agrupamento por busca sequencial para frente no
reticulado de partições
• CG: agrupamento por canalização

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Critério adotado para avaliação topológica
Tabela: Matriz de adjacência Gabarito Tabela: Matriz de adjacência Inferida
0 1 0 0 1 0 0 0 0 1
1 0 0 1 0 1 0 0 1 0
0 1 0 1 0 0 1 0 1 0
0 0 0 0 0 0 0 1 0 0
0 0 1 0 0 0 0 1 0 0
TP Verdadeiro Positivo
TN Verdadeiro Negativo
FP Falso Positivo
FN Falso Negativo

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

0 1 0 0 1 0 0 0 0 1
1 0 0 1 0 1 0 0 1 0
0 1 0 1 0 0 1 0 1 0
0 0 0 0 0 0 0 1 0 0
0 0 1 0 0 0 0 1 0 0
FP Falso Positivo
FN Falso Negativo

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

0 1 0 0 1 0 0 0 0 1
1 0 0 1 0 1 0 0 1 0
0 1 0 1 0 0 1 0 1 0
0 0 0 0 0 0 0 1 0 0
0 0 1 0 0 0 0 1 0 0
FP Falso Positivo
FN Falso Negativo

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

0 1 0 0 1 0 0 0 0 1
1 0 0 1 0 1 0 0 1 0
0 1 0 1 0 0 1 0 1 0
0 0 0 0 0 0 0 1 0 0
0 0 1 0 0 0 0 1 0 0
FP Falso Positivo
FN Falso Negativo

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

0 1 0 0 1 0 0 0 0 1
1 0 0 1 0 1 0 0 1 0
0 1 0 1 0 0 1 0 1 0
0 0 0 0 0 0 0 1 0 0
0 0 1 0 0 0 0 1 0 0
FP Falso Positivo
FN Falso Negativo

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

0 1 0 0 1 0 0 0 0 1
1 0 0 1 0 1 0 0 1 0
0 1 0 1 0 0 1 0 1 0
0 0 0 0 0 0 0 1 0 0
0 0 1 0 0 0 0 1 0 0
FP Falso Positivo
FN Falso Negativo

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Critério adotado para avaliação topológica: F-SCORE
2TP
F − SCORE =
2TP + FP + FN
• Note que não leva em conta TN, já que a matriz de adjacência

é esparsa

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Avaliação topológica: F-Scores para redes com funções de canalização
30 50
1.00
0.75
F−SCORE
0.50
0.25
0.00
SA
LG
GLSFS
CG
SA
LG
GLSFS
CG
Métodos de agrupamento

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Critério adotado para avaliação da dinâmica: Taxa de acerto
• 1000 estados iniciais sorteados

• G: próximo estado obtido pela rede Gabarito
• I: próximo estado obtido pela rede Inferida
• Taxa de acerto: % de bits iguais
(1 - Distância de Hamming normalizada)

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Avaliação da dinâmica: Taxas de acerto para redes com funções de canalização
30 50
1.0
0.9
0.8
Taxa de acerto
0.7
0.6
0.5
SA
LG
GLSFS
CG
SA
LG
GLSFS
CG
Métodos de agrupamento

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Avaliação dos graus (dimensões) dos conjuntos de preditores inferidos
• Matriz de confusão
• Erro quadrático médio

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Avaliação dos graus (dimensões) - Matrizes de confusão dos graus
Gabarito SA LG GLSFS CG
30
3
2
Grau Gabarito
50
3
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
Grau Inferência

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Avaliação dos graus (dimensões) - Sumário das matrizes de confusão
Tabela: Grau médio (GM) e erro quadrático médio (EQM)
Método GM.30 EQM.30 GM.50 EQM.50

Gabarito 2.897 — 2.897 —
SA 2.850 0.676 3.313 0.995
LG 2.850 0.695 3.147 1.026
GLSFS 2.850 0.676 3.313 0.995
CG 3.048 0.805 3.378 1.149
• Problema: Maior número de amostras =⇒

Superestimação dos graus!

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Problema: Superestimação dos graus
• Problema: Maior número de amostras =⇒

Superestimação dos graus!
• Solução: Transferência de aprendizado supervisionado dos
graus via redes simuladas

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Seção 5 Resultados para transferência de

aprendizado dos graus

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Método de transferência de aprendizado dos graus

• Geração de PBNs: Gerar aleatoriamente diversas PBNs com as
mesmas características das redes a inferir.
• Geração de conjuntos de amostras: Para cada PBN, gerar um
conjuntos de amostras de tamanho M
• cada amostra consiste de um par (S, Φ(S))
• Aplicação de um algoritmo de seleção de características:
Aplicar um algoritmo de seleção de características para cada
gene Y ,e obter o perfil de evolução da função critério
F = f1 , f2 , ..., fmax
• Associar o perfil de evolução ao grau certo:
Vi = f1 , f2 , ..., fmax , gc .
• Treinar algoritmos de classificação supervisionada para associar
conjuntos de perfis aos seus respectivos rótulos.
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

F = f1 , f2 , ..., fmax
Vi = f1 , f2 , ..., fmax , gc .
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

F = f1 , f2 , ..., fmax
Vi = f1 , f2 , ..., fmax , gc .
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

F = f1 , f2 , ..., fmax
Vi = f1 , f2 , ..., fmax , gc .
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Siglas
• IM: avaliação da evolução da Informação Mútua como critério

de parada para definição do grau (sem aprendizado)
• KNN: Aprendizado supervisionado dos graus via geração de
redes simuladas por K Nearest Neighbors (vizinhos mais
próximos)

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Matrizes de confusão para 30 amostras – Redes com funções de canalização
IM
3
2
Grau Gabarito
KNN
3
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
Grau Inferência

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Matrizes de confusão para 50 amostras – Redes com funções de canalização
IM
3
2
Grau Gabarito
KNN
3
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
Grau Inferência

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Sumário das matrizes de confusão
Tabela: Grau médio (GM) e erro quadrático médio (EQM)
Método KNN - IM GM.30 EQM.30 GM.50 EQM.50

Gabarito 2.897 — 2.897 —
SA IM 2.850 0.676 3.313 0.995
SA KNN 2.655 0.604 2.852 0.370
LG IM 2.850 0.695 3.147 1.026
LG KNN 2.663 0.614 2.712 0.471
GLSFS IM 2.850 0.676 3.313 0.995
GLSFS KNN 2.647 0.611 2.846 0.362
CG IM 3.048 0.805 3.378 1.149
CG KNN 2.717 0.724 2.812 0.480
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Avaliação topológica: F-Scores para redes com funções de canalização
SA LG GLSFS CG
1.00
0.75
30
0.50
0.25
FSCORE
0.00
1.00
0.75
50
0.50
0.25
0.00
IM
KNN
IM
KNN
IM
KNN
IM
KNN
Ajuste de Grau

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Avaliação da dinâmica: Taxas de acerto para redes com funções de canalização
SA LG GLSFS CG
1.0
0.9
0.8
30
0.7
0.6
Taxa de acerto
0.5
1.0
0.9
0.8
50
0.7
0.6
0.5
IM
KNN
IM
KNN
IM
KNN
IM
KNN
Ajuste de Grau

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Seção 6 Resultados para microarrays de Plasmodium

falciparum

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Dados de microarrays de Plasmodium falciparum
Tabela: Características dos microarrays de Plasmodium falciparum

Característica Valores
Tamanho da rede 5080 genes
Número de amostras temporais 46 amostras
Níveis de quantização {0, 1} e {−1, 0, 1}
(Fonte: [Bozdech et al., 2003].)

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Avaliação topológica: protocolo experimental
Tabela: Protocolo experimental

Parâmetro Valores
Algoritmo de busca Busca Exaustiva até d = 2, SFS até d = 6
- Via glicolítica (nós amarelos).
Genes Alvos
- Plastídeo - apicoplasto (nós verdes)
Recorte da rede ”Pais”, ”avôs”, e ”filhos” dos genes alvos.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Avaliação topológica: vizinhança ao redor dos genes sementes
(A) Sem Agrupamento (SA) (B) Agrupamento Linear (LG)

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

(A) Sem Agrupamento (SA) (C) Agrupamento por GLSFS

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

(A) Sem Agrupamento (SA) (D) Agrupamento por Canalização (CG)

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Transferência de aprendizado dos graus: protocolo experimental
Parâmetro Valores
Classificador k-nn
- 250 redes artificiais com 50 genes (funções aleatórias)
- Topologia Erdös-Renyi
Dados treinamento
- Grau médio hkgab i = 3;
- 4 conjunto de dados com 50 amostras temporais
- Via glicolítica (nós amarelos).
Genes Alvos
- Plastídeo - apicoplasto (nós verdes)
Recorte da rede ”Pais”, ”avôs”, e ”filhos” dos genes alvos.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Transferência de aprendizado dos graus: vizinhança ao redor dos genes sementes
Sem Agrupamento (SA) - IM Sem Agrupamento (SA) - KNN

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Agrupamento Linear (LG) - IM Agrupamento Linear (LG) - KNN

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Agrupamento por GLSFS - IM Agrupamento por GLSFS - KNN

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Agrupamento por Canalização (CG) - IM Agrupamento por Canalização (CG) - KNN

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Avaliação da dinâmica: protocolo experimental
Parâmetro Valores
Algoritmo de busca Busca Exaustiva até d = 2, SFS até d = 6
- Classificador k-nn
- Redes artificiais com 50 genes
Transferência de aprendizado - Topologia Erdös-Renyi
- Grau médio hkgab i = 3
- 4 conjunto de dados com 50 amostras temporais
- Numero de janelas: 5 janelas
Validação cruzada - Dados de treinamento 38 amostras
- Dados de teste: quatro de 8 e uma de 6
Método de validação Taxa de acerto nos dados de teste.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Avaliação da dinâmica: evolução temporal das taxas de acerto
1.0
0.9
Taxa de acerto
Método
0.8 SA
LG
0.7 CG
GLSFS
0.6
0.5
1 2 3 4 5 6 7 8
Tempo
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão

Avaliação da dinâmica: evolução temporal das taxas de acerto - SA (IM X KNN)
Taxa de acerto
0.8
IM
KNN
0.7
1 2 3 4 5 6 7 8
Tempo
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Seção 7 Conclusão

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão
Considerações finais
• Apesar dos métodos de agrupamento apresentarem perda de

informação ao mapear as instâncias originais para um conjunto
menor de instâncias agrupadas, embutir informação a priori
sobre os tipos de funções que sejam frequentes em redes
gênicas reais levou a melhores resultados em comparação ao
método original sem agrupamento
• tanto do ponto de vista topológico, como do ponto de vista da
dinâmica em redes simuladas compostas por funções com estas
caraterísticas
• do ponto de vista topológico para dados de microarray do
Plasmodium falciparum

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão

caraterísticas

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão

caraterísticas

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão
• Todos os métodos de agrupamento desenvolvidos tenderam a

superestimar os graus dos genes, introduzindo falsos positivos
que impactam negativamente os resultados topológicos e as
dinâmicas geradas pelas redes inferidas.
• O método de transferência de aprendizado supervisionado dos
graus (dimensões) via redes simuladas aliviou
consideravelmente o problema da superestimação dos graus, o
que induziu a uma melhora da qualidade das redes inferidas
para todos os métodos

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão
• Todos os métodos de agrupamento desenvolvidos tenderam a

superestimar os graus dos genes, introduzindo falsos positivos
que impactam negativamente os resultados topológicos e as
dinâmicas geradas pelas redes inferidas.
• O método de transferência de aprendizado supervisionado dos
graus (dimensões) via redes simuladas aliviou
consideravelmente o problema da superestimação dos graus, o
que induziu a uma melhora da qualidade das redes inferidas
para todos os métodos

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão
• Para os dados de microarray de Plasmodium falciparum:

• A transferência de aprendizado dos graus levou a redes um
pouco mais intramodulares (mais conexões dentro de um
mesmo módulo) e menos conexões conectando os módulos
distintos, sugerindo um melhor desempenho;
• Já do ponto de vista da dinâmica gerada pelas redes inferidas,
apenas os métodos original (sem agrupamento) e o de
agrupamento por canalização obtiveram alguma melhora
perceptível com a transferência de aprendizado dos graus.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão
• Para os dados de microarray de Plasmodium falciparum:

• A transferência de aprendizado dos graus levou a redes um
pouco mais intramodulares (mais conexões dentro de um
mesmo módulo) e menos conexões conectando os módulos
distintos, sugerindo um melhor desempenho;
• Já do ponto de vista da dinâmica gerada pelas redes inferidas,
apenas os métodos original (sem agrupamento) e o de
agrupamento por canalização obtiveram alguma melhora
perceptível com a transferência de aprendizado dos graus.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão
Trabalhos futuros
• Investigar outros tipos de agrupamento biologicamente

inspirados, por exemplo agrupamentos por funções de
canalização aninhadas (n−canalizadoras)
• Testar o método de agrupamento linear para outros conjuntos
de pesos (por exemplo {−2, −1, 0, +1, +2}), projetando um
método que combine vários conjuntos de pesos e defina aquele
que obtiver o melhor desempenho
• Projetar um classificador que tente obter a priori o tipo de
função mais provável dado o perfil de expressão, de modo a
obter um método hibrido que aplique um tipo de agrupamento
sob demanda

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão
Trabalhos futuros

sob demanda

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão
Trabalhos futuros

sob demanda

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão
Trabalhos futuros
• Explorar alternativas ao algoritmo de busca no reticulado de

partições (GLSFS), por exemplo, com funções critérios de
agrupamento de instâncias por distância de Hamming miníma,
e com outros algoritmos de busca eficientes (eg. SFFS);
• Buscar melhorar a estratégia de transferência de aprendizado
dos graus, acrescentando mais caraterísticas biológicas ao
conjunto de treinamento, como modelos topológicos
Barabási-Albert e mundo pequeno (small world ), assim como
otimizar os parâmetros do classificador;
• Testar as contribuições desta tese em outras aplicações de
reconhecimento de padrões e aprendizado de máquina,
envolvendo conjuntos de dados de alta dimensionalidade e um
número limitado de amostras.
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão
Trabalhos futuros

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão
Trabalhos futuros

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão
Síntese das contribuições
• Função critério de seleção de características baseada na

informação mútua normalizada pela dimensão;
• Reformulação do problema de agrupamento de instâncias
como um problema de busca no espaço de partições;
• Proposta de um método de agrupamento linear de instâncias
baseado na hipótese de linearidade nas funções de predição;
• Proposta de um método de agrupamento de instâncias baseado
em busca sequencial para frente no reticulado de partições;
• Proposta de um método de agrupamento de instâncias
baseado na hipótese de presença de canalização nas funções de
predição;
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão

predição;
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão

predição;
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão

predição;
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão

predição;
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão
• Proposta de um método de transferência do aprendizado das

dimensões (graus) dos genes sobre redes geradas
artificialmente, para um cenário de dados reais; (microarrays
temporais de Plasmodium falciparum);
• Publicação do artigo [Montoya-Cubas et al., 2015] sobre o
método de agrupamento linear e variantes propostas, bem
como uma avaliação desse método em dados simulados e
dados reais do Plasmodium falciparum;
• Finalização de um artigo a ser submetido no periódico
Bioinformatics sobre os métodos de agrupamento
desenvolvidos, bem como a estratégia de transferência de
aprendizado supervisionado dos graus com base em redes
simuladas geradas artificialmente.
Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Conclusão

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Agradecimentos
• Bolsa CAPES – Código de Financiamento 001

• Universidade Federal do ABC.
• Prof. David Correa Martins Jr, pelo assessoramento neste
trabalho.
• Rodrigo Cesar Bonini, pela colaboração em relação a estratégia
de transferência de aprendizado e a correção do texto da tese.

Introdução
Conceitos Básicos
Conclusão
Referências
Bishop, C. M. (2006).
Pattern Recognition and Machine Learning.
Springer.
Hecker, M., Lambeck, S., Toepfer, S., van Someren, E., and Guthke, R. (2009).
Gene regulatory network inference: data integration in dynamic models-a review.
Biosystems, 96:86–103.
Kauffman, S. A. (1969).
Homeostasis and differentiation in random genetic control networks.
Nature, 224(215):177–178.
Martins-Jr., D. C. (2008).
Seleção de características e predição intrinsecamente multivariada em identificação de redes de
regulação gênica.
PhD thesis, Instituto de Matemática e Estatística - Universidade de São Paulo, Rua do Matão,
1010.
Montoya-Cubas, C. F., Martins-Jr, D. C., Santos, C. S., and Barrera, J. (2015).
Linear grouping of predictor instances to infer gene networks.
Network Modeling Analysis in Health Informatics and Bioinformatics, 4:34.
Reis, M. S. (2012).
Minimização de curvas decomponíveis em curvas em U definidas sobre cadeias de posets -
algoritmos e aplicações.
PhD thesis, Instituto de Matemática e Estatística - Universidade de São Paulo, Rua do Matão,
1010.

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Introdução

Agrupamento de instâncias em classes de equivalência para lidar

Universidade Federal do ABC

Candidato: Carlos Fernando Montoya Cubas (CMCC-UFABC)

Agrupamento de instâncias em classes de equivalência

Resultados experimentais para dados simulados

Resultados para transferência de aprendizado dos graus

Resultados para microarrays de Plasmodium falciparum

Fernando Montoya 9 de fevereiro de 2021 Defesa de Doutorado 2 / 67

Fernando Montoya 9 de fevereiro de 2021 Defesa de Doutorado 3 / 67

Figura: Controle celular por sinais de expressão gênica (Fonte:

Figura: Rede de regulação gênica (Fonte: [Hecker et al., 2009])

• Entender o comportamento dinâmico dos genes por atuarem

Fernando Montoya 9 de fevereiro de 2021 Defesa de Doutorado 8 / 67

Seção 2 Conceitos Básicos

Fernando Montoya 9 de fevereiro de 2021 Defesa de Doutorado 10 / 67

• Redes Booleanas (BN) [Kauffman et al., 1969]

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Figura: Exemplo de estrutura básica de uma rede booleana. A e B:

Fernando Montoya 9 de fevereiro de 2021 Defesa de Doutorado 12 / 67

Figura: Exemplo de estrutura básica de uma rede booleana probabilística

• Redes Gênicas Probabilísticas (PGN): modelo adotado neste

Problema: Como medir o grau de dependência de um gene em

Abordagem: Identificar os genes preditores de um gene alvo, e

Problema: Como medir o grau de dependência de um gene em

Abordagem: Identificar os genes preditores de um gene alvo, e

Padrão: x = [x1 .x2 , ..., xn ] Classe: y

• Foco: Classificação supervisionada (y conhecido no conjunto

Padrão: x = [x1 .x2 , ..., xn ] Classe: y

• Foco: Classificação supervisionada (y conhecido no conjunto

Entropia baixa Entropia alta

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Fernando Montoya 9 de fevereiro de 2021 Defesa de Doutorado 18 / 67

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Fernando Montoya 9 de fevereiro de 2021 Defesa de Doutorado 18 / 67

Tabela: Problema da dimensionalidade: o número de instâncias

Seção 3 Agrupamento de instâncias em classes de

Fernando Montoya 9 de fevereiro de 2021 Defesa de Doutorado 20 / 67

Agrupamento de instâncias em classes de equivalência

Figura: Reticulado de partições (agrupamentos) para um conjunto de

Agrupamento de instâncias em classes de equivalência

# preditores # instâncias # agrupamentos

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Agrupamento de instâncias em classes de equivalência

Definir vetores de coeficientes A em {−1, +1}n

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Agrupamento de instâncias em classes de equivalência

Agrupamento de instâncias em classes de equivalência

Agrupamento com (a1 , a2 , a3 ) = (−1, −1, −1)

Tabela: Sem agrupamento

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Agrupamento de instâncias em classes de equivalência

• Serão explorados entre n2 e n3 possíveis agrupamentos (para

Fernando Montoya 9 de fevereiro de 2021 Defesa de Doutorado 26 / 67

Agrupamento de instâncias em classes de equivalência

• Serão explorados entre n2 e n3 possíveis agrupamentos (para

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Agrupamento de instâncias em classes de equivalência

• Serão explorados entre n2 e n3 possíveis agrupamentos (para

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Agrupamento de instâncias em classes de equivalência

• Serão explorados entre n2 e n3 possíveis agrupamentos (para

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