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Cadernos Dorneuropatica
Cadernos Dorneuropatica
DOR
NEUROPÁTICA
Tratamento com
anticonvulsivantes
DOR
NEUROPÁTICA
Tratamento com
anticonvulsivantes
40p.
CDD 612.8
SEGMENTO FARMA Rua Cunha Gago, 412, 2º andar, cj. 21, Pinheiros – 05421-001 – São Paulo, SP. Fone/fax:
11 3039-5669. www.segmentofarma.com.br – e-mail: segmentofarma@segmentofarma.com.br Diretor geral: Idelcio
D. Patricio Diretor executivo: Jorge Rangel Diretora comercial: Anna Maria Caldeira Diretor editorial: Maurício
Domingues Coordenadora editorial: Caline Devèze Assistente editorial: Tatiana Daré Capa: Eduardo Magno
Diagramação: Miguel Luis Escamez Simon Revisão: Michel Kahan Apt Produção gráfica: Francisco Eugênio
Fuentes e Fabio Rangel Cód. da publicação: 0330.12.04
ÍNDICE
Índice
APRESENTAÇÃO _______________________________________________________ 5
INTRODUÇÃO ________________________________________________________ 6
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS_______________________________________ 37
3
APRESENTAÇÃO
Apresentação
Milton K. Shibata
5
DOR NEUROPÁTICA: TRATAMENTO COM ANTICONVULSIVANTES
Introdução
6
INTRODUÇÃO
7
DOR NEUROPÁTICA: TRATAMENTO COM ANTICONVULSIVANTES
8
MECANISMOS DA DOR NEUROPÁTICA
9
DOR NEUROPÁTICA: TRATAMENTO COM ANTICONVULSIVANTES
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MECANISMOS DA DOR NEUROPÁTICA
Lesão do nervo
Disparo espontâneo ao longo do axônio
Lesão do nervo
Disparo espontâneo de neurônios do corno posterior
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MECANISMOS DA DOR NEUROPÁTICA
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DOR NEUROPÁTICA: TRATAMENTO COM ANTICONVULSIVANTES
Lesão nervosa
* Atrofia de terminações das fibras C
* Terminais de fibras A-b “brotam” em direção a porções superficiais da raiz dorsal
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MECANISMOS DA DOR NEUROPÁTICA
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DOR NEUROPÁTICA: TRATAMENTO COM ANTICONVULSIVANTES
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MECANISMOS DA DOR NEUROPÁTICA
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DOR NEUROPÁTICA: TRATAMENTO COM ANTICONVULSIVANTES
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MECANISMOS DA DOR NEUROPÁTICA
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DOR NEUROPÁTICA: TRATAMENTO COM ANTICONVULSIVANTES
A = canal ativado
I = canal inativado
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MECANISMOS DA DOR NEUROPÁTICA
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MECANISMOS DA DOR NEUROPÁTICA
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MECANISMOS DA DOR NEUROPÁTICA
Difenil-hidantoína (fenitoína)
A difenil-hidantoína (DPH) exerce seu efeito de estabilização
de membranas por bloqueio dos canais de sódio; também inibe
a liberação pré-sináptica do glutamato, suprimindo descargas
ectópicas espontâneas, e parece inibir a somatostatina. Foi o
primeiro anticonvulsivante a ser utilizado nas dores neuropáticas
(NNT de 2,1 na neuropatia diabética dolorosa). O seu uso atual,
entretanto, é muito limitado pelos seus efeitos colaterais, de tal
modo que tem sido preconizada como droga de segunda linha,
com exceção para o tratamento da neuralgia do trigêmeo, na
qual pode ser utilizada quando a CBZ falha ou ser associada
a esta. Deve ser prescrita geralmente na dose de 300 mg/dia
dividida em três tomadas, mas em 10% dos pacientes há efeitos
colaterais importantes. É menos potente que a CBZ, propor-
cionando controle da neuralgia trigeminal em 30% a 70% dos
pacientes, em doses geralmente pouco toleradas; em 30%
ocorre melhora parcial. Há recorrência tardia da dor em 25%
dos pacientes. Em crises agudas de neuralgia do trigêmeo,
oferece a possibilidade da utilização por via endovenosa para
um efeito mais rápido que as outras drogas. Assim, a infusão
endovenosa de fenitoína (15 mg/kg em duas horas) constitui
excelente opção, capaz de melhorar rapidamente certos qua-
dros dolorosos como crises intensas de neuralgia do trigêmeo e
dores associadas ao câncer. Neste caso, outra opção melhor e
mais recente, rápida e segura, é a utilização da fosfenitoína por
via endovenosa. Ela é éster fosfato da difenil-hidantoína, sendo
sua precursora; após a infusão, é rapidamente convertida para
DPH; é solúvel em água e pode ser injetada com velocidade
três vezes maior que a DPH4,10,14,15,28,33,35,56.
Uma particularidade farmacocinética da DPH é o fenômeno
chamado cinética de ordem zero, ou seja, à medida que a con-
centração sérica aumenta, a capacidade do sistema enzimático
hepático responsável pela metabolização da droga torna-se
saturado; desta forma, pequenos incrementos na dosagem
podem levar a grandes elevações dos níveis séricos, produzin-
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MECANISMOS DA DOR NEUROPÁTICA
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MECANISMOS DA DOR NEUROPÁTICA
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MECANISMOS DA DOR NEUROPÁTICA
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diabética. As doses costumeiramente administradas são de 1 a
2,5 g por dia, em duas a três tomadas, iniciando-se com 250
mg/dia em pacientes adultos e aumentando gradualmente
250 mg por vez28,30,31,33,50,56.
O ácido valpróico é absorvido rapidamente pela via oral e
atinge picos plasmáticos uma a quatro horas após a ingestão.
A meia-vida plasmática é de 6 a 16 horas. A droga é rapida-
mente distribuída nos tecidos e liga-se fortemente a proteínas
plasmáticas (90%). A metabolização é primariamente hepática
e a excreção se faz por via renal, tanto da droga como dos seus
metabólitos. Alguns anticonvulsivantes indutores enzimáticos
como fenitoína, carbamazepina e fenobarbital podem duplicar a
depuração do valproato. Este reduz a depuração da amitriptilina,
diazepam, fenitoína e lamotrigina. O ácido valpróico não deve
ser administrado em pacientes com doença hepática significativa;
há relatos de hepatotoxicidade séria ou fatal e este risco é maior
em crianças abaixo de dois anos de idade. Recomenda-se a
execução periódica de dosagem das enzimas hepáticas. Além
disso, os efeitos adversos mais comuns são náuseas, vômitos, dor
epigástrica, azia, aumento de peso, tremores, vertigens, e queda
de cabelo. A formulação em divalproato tem menores efeitos
colaterais gastrintestinais. Há relatos de teratogenicidade e, por-
tanto, seu uso é contra-indicado em mulheres grávidas37.
Clonazepam
O clonazepam é um benzodiazepínico que se liga aos
receptores diazepínicos localizados na região do complexo
receptor GABAA, facilitando a penetração dos íons cloreto,
gerando hiperpolarização e reduzindo a excitabilidade
neuronal. A ação é principalmente cortical e em parte no
sistema límbico. O clonazepam (e também o alprazolam)
mostra eficácia em dores lancinantes33,56.
O clonazepam proporciona alívio da dor em cerca de 63%
dos pacientes com neuralgia do trigêmeo resistente a CBZ,
com doses até de 10 mg/dia. Há resultados satisfatórios até
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pelo bloqueio dos canais de cálcio de baixa voltagem ou pelo
aumento da liberação de GABA. A zonisamida foi utilizada num
estudo piloto para dor neuropática de diversas etiologias: neuro-
patia diabética, outras neuropatias periféricas, síndrome dolorosa
complexa regional, síndrome pós-laminectomia, radiculopatias
e outros. Apenas 25% dos pacientes tiveram melhora após dez
semanas de tratamento, mas uns poucos casos, que não tinham
tido melhora com nenhum tratamento prévio, finalmente referiram
alívio da dor, razão pela qual a zonisamida está em investigação
para melhor elucidação de seus benefícios e em quais quadros
deve ser empregada. Talvez venha a ser uma valorosa opção na
dor central pós-AVC4,27,54,56.
Pregabalina
A pregabalina é uma nova droga, análoga estrutural do
GABA, antagonista a2d com propriedades semelhantes à
gabapentina. Não parece ter efeito agonístico nos receptores
GABA e não interage diretamente com os canais de sódio,
cálcio e receptores do glutamato. Tem efeitos indiretos nos
canais de cálcio, no glutamato, noradrenalina e substância
P. A pregabalina foi efetiva em modelos experimentais de
dor neuropática e, em camundongos, a sensitividade à
pregabalina e à GBP parece ser um fator herdado dos pais.
A pregabalina tem poucas interações com outras drogas e
mostra rápido início de ação. Estudos randomizados com
placebo em humanos com neuropatia diabética dolorosa
reportaram melhora significativa com doses de 75 mg, 300
mg e 600 mg ao dia; houve melhora do sono, da qualida-
de de vida, mais evidentes com doses de 300 mg ou mais
por dia. A tolerância foi boa; a taxa de retirada com 600
mg/dia foi de 12,3%. Os efeitos adversos mais freqüentes
foram sonolência, tonturas e edema periférico. Existe um
estudo realizado em 2003, com 173 pacientes com neuralgia
pós-herpética, que receberam 300 mg ou 600 mg de prega-
balina (conforme o clearance renal) contra placebo; muitos
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