FARMACOLOGIA - AULA 10 - FARMACODINAMICA - INTERACAO FARMACO-RECEPTOR A: FARMACOS AGONISTAS E ANTAGONISTS © agonistas: © S30 firmacos que se gam a receptores aos receptores fiiolgicas © simulam os. efetor reguladores doe compostor sinalzadores endégenos: ‘© agonista priméri: © se © fiimaco ligarse a0 mesmo sitio de reconhecimento do ligante endégenc: © agonists parcial © fatmaces que mostiam apenas eficécia parcial de um ligando regulador, independente da concentiagio ead: © agonista alostérco: © fatmaces que se ligam a uma regifo diferente do receptor, que & reconhecida come sitio alostrice; ‘© agonistainverso: © mutes receptores apresentam alguma _atvidade consttutiva de um ligando regulador, farmaces que estabiizam o receptor em uma conformagao inatva S30 conhecides como agonistas inverse Na presenga de um agonistapleno, o= agonstas parcais « inversos comportam-se como antagonistas compettves 4 antagonistas: © faimaces que bloquelam ou reduzem ago de agonstas: 1+ agonists competitive: © fétmaces que competem com agonistas ou ligantes tendégenos pelo mesmo sito de igagio do receptr; ‘+ sg0nista nic compatitive; ‘© 2gonista alostérico: ftmacos que interagem com out sito do receptor ‘© antagonist quimico: © fiimacos que interagem por combinagSo com agonista: © ausEncia de interagSo com receptor; 1+ sntagoniatatisiolégice (funcional): © faimaces que realza inbigGe indveta dos. efetos eluates © fsiclgics do agonsta ou do ligante endégene: © auséncia de interagSo com receptor. . REGULAGAO DAATIVIDADE DO RECEPTOR No modelo do gréfico abaio, © receptor R pode exist em conformagdas ativa (R) ou inatva (R). Féemaces que se gam a uma dessas conformagées de receptor. ou a ambas, podem sfetar 0 fequittio entre as duas conformagies de Re 0 efeto final dar reapées contoladas por este receptor. Na ordenada, esta representada a atividade do receptor produzida pela conformagio ativa. Por exemple, a estinulapSo da adeni-cctase Por um receptor beta-adrenérgico avade: ‘© se um tirmaco L tigarse seletivamente 20 R, hi produgio de resposta maxima: ‘© se Ltiver a mesma afinidade por Re Rs. no ha gerapio de ataragio no equidbro entre as duas conformagdes e nio hi produgao de nenhum efeto na atvidade final ‘© se L puderigar-se 2 R, mas também ligarse aR, com menos atvidade, hi produgso de uma resposta parcial e L sera um agonista parci, ‘© se houver R, em quantidades suficientes para produzir uma resposta basal aumentada na auséncia do ligando (atwidade consttutva independente do agonsta) e se L igarse aR. hi inbigdo da avidadefnat© neste caso, ofirmaco Lum agonista inves: © agonistas invesses.igamse seletivamente 2 forma inva’ do receptor e desviam 0 equlibrio. conformacional no sentido do estado inate © 5 receptores que possuem stvidades constiutvas © So sensivels ao agonita inverse incluem receptores pata benzodiszapinicer, receptores pata histamina Teceptoes oper, recapioes "canabindies teceptres para dopamine bradenne © adenosina, po! exemple I x. San, — seme j Soin —rpnprca Soo t aa ea a? . i Whe peers ime Parra c- FARMACOS AGONISTAS 'A figura abaio mostra esquematicamente 2 relagdo entre ocupagio dos receptores fe concentiaglo para dois faimaces que tém 2 mesma fnidade pelo receptor, produzindo 60% da ocupagio na toncentragSo de 1 LLmall. 0 firmaco A é denominade agonistatotal produzindo tesposta maxima com02 UmolL. A telagSo entte resposta © ccupagio @ mostada na cuva B. Compatando-se com o agonista parcial, firmace B, este apresenta curva baixa no gréfico A e no gréfco B, sendo a dferenga entre 2 resposta e a coupapie muito pequena para um agonista parcial qual no produz resposta maxima, mesmo com 100% de ocupapio dos receptores. Isso & expresso quanttativamente pela eficicia, um pardmetio que descreve a forga do complexe agonistareceptor em Produzir resposta no tcid. ‘Assim. faxmaces com eficicia 1 produzem resposta_mixima (agonistas tetas), enquanto fxmacce com efiesia menor do que 1 Produzem respostas submiximas. Por outo lado, tarmaces com SfcScia nde eausam ativagie do receptor © nio induzem uma respesta no teco, sendo antagonstas. ‘Quando a poténcia rlatva de dois agonstas com a mesma efcécia é medida no mesmo sistema bioligico © as respostas sinalizadoras {ubsequentes #30 iguais com dois faimacos, sua comparagifornece Uma medida relativa da afnidade e da efidcia dos dois agonistas ‘© normalmente, descievese as respostas__agonstas, determinandosse a meia concentracSo eficaz (CEs) para produzirdeterminade ete: ‘© também podese comparar as assintotas miximas dos Sistemas quando os agonstas no produzem respostasA vantagem de se utilzar as assintotas_miximas & que essa propiiedade depende unicamente da eficdcia, enquanto a poténcia do frmaco ((elagie com CE.) & uma fungle méta da afnidade € ficicia Formas de quantifiar o agonismo o88see C Nos grifices acima, pode-se observar duas formas de quantiiear 0 agonzmo, Em A, a potincia relatva dos dot agonistae (X em vermelho © Y em 2zu) alcangada no mesmo tecide & uma fungio de ‘suas afinidades relatvas ¢ eficéiasiniinsecas. A OE do farmace X corte em uma concentrapio de 0.1 da CEs: do tamaco Y. Portanto, © rmaco X é mais potente que o famaco Y- Em B, nos sistemas em que os dois tirmacos no produzem 2 resposta mévima catacteristicn do tecido, a resposta mixima fobservada & uma fungie no linear de suas eficdcias intinsecas relatvas. 0 fimaco X € mai eficaz que o firmaco Y, pois suas respostas 530 de 100% com primeir fazmaco e 50% com o segundo tirmaco, A elicdcia maxima relere-se a resposta maxima produzida pelo ‘{3emaco: a eapacidads de um firmaco de ativar um receptor © ddesencadear uma resposta ceulat Pode-se dizer que a eicica pode ‘ser considerada no estado em que a sinalzagio mediada pelo receptor toma-se maxima, de modo que qualquer quantidade adicional dd faimaco nfo produzira nenhuma resposta adivional. Este estado fem geral € aleangado quando todas os receptores esto ccupados pelo fitmaco. Entietanto, alguns fiimacos so capazes de product resposta maxima quando menos de 100% dos receptores estio ‘cupades. Os receptores remanescentes podem ser denominados receptores dereserva 4. agonistas parcisie: Curva dose-resposta membros da familia do Decameténio RMe,N*(CH,),oN*Me,R Cy 4 Response (nas) yf er ar o Liu 10° 108 10 Concentration (met)‘Aci, temse a curva de eoncentragio referent a famita do metinio ubsttuide sob 9 misculo retoabdominal de 13. 0 decamet5nio, esirtura quimica apresentads, quando sofie ateragio nos seus radieais, produz substincias eapazes de interagt de forma distinta com o5 receptores.e par sso as respostas observadas também so dstntas De forma geral, obseiva-se que hi redugio da respesta maxima com aumento da volume de substtuipfo R. Se R for um mati 2 resposta maxima esti em tome de 80%, de modo que 0 ixmaco & um agonista parcial Se R for um et, & necessivio a utiteagSo de uma maior toncentragSo do fhrmaco para que seja observado oefete mix de 40%. Se F for n-propl & necessirio a utiizagio de uma concentiagio de farmaco maior ainda para que se observe um efeito maximo de 10%. Quando o substtunte & muito volumose, 0 fixmaco ocupa 0 receptor mas nfo 4 capaz de aiva-lo, de modo que passa a ser um Antagoniste, Sendo assim, o decametdnio é um antagonists, Este frmaco € uiizado como um bloqueador neuromuscular 2. agonistas ou coagonistas aostéricos: Um taxmaco pode se igar 2 um local do receptor diferente daquele fcupade pelo agonista piméria,aterando a afinidade do receptor pelo agonsta. Neste caso, pode haver potencialzaglo dos efeitos dos ‘agonstas primatios. Este farmaco pode ser deseito como agonsta ou coagnostia aostérice, Os benzodiazepinicos so considerados moduladores alestéticos positives, pois se logam compettivamente a cans iGnices ativados Pele neutetansmissor acide gama-aminobuttice (GABA), aumentando © feito iquide atvador do GABA sobre a condutincia de eanas de cloreto Alostérico Potencplizagion AP, 100. y 1 ot & 3 é 2 50 L— 3 #6 Log [Al - FARMACOS ANTAGONISTAS 0s antagonistas dvidemse antagonstas de receptores © ntagonstas sem receptores, como observado na estutura abaice, ‘nga [ mer ‘orem 5 [eee [se ‘he abo seas [oer [er aa uum face Remora | Move (compete) | canbetno)Dentte os antagonisas de receptores, temse os de igaglo 20 sito ava, que pode ser classifcada como revessivel ou ineversvel,e os e igagSo alostvica. Em relago aos antagonistas de ligapo ao sito aversive, temse os antagonistas competitives. Este é o caso do propancial, um antagonista competitive da noradrenalina, Em relagio 40s antagonistas de lgagdo a0 sitio ineversivel, temse os antagonistas no competitive. Este & 0 caso datenoxibenzamina, que & um antagonsta ineversivel da noradienalina, A Ugago alestérica também pode ser reversivel ou ieversivel Na classiicago des antagonistas sem receptores. temse 0 antagonismo quimico eo antagonismo fsiolégieo. Um exemple de Antagonisme quimico é a interapio da protamina com a heparina Os padides tpices de antagonistas estio associades 2 certos rmecanismos de blogueies de receptores: 1. antagonistas compatitives: Nos antagonistas compettves, um féxmaco com afnidade por seu receptor, mas sam eficiia intinseca, compete com agonista pelo local de tigapSo primirio do receptor padrdo deste antagonismo & 2 produgSo concentragSo-dependente de um desvio.proporcional 2 (iveta da cura dose-dependente do agonsta sem qualquer akeragio na respesta maxima, sto é, aumentar a concentiaglo necessiria do ligante do receptor para produgio do. mesmo feito mixime. A magnitude do desvio 2 curva a greka depende da concentragso do Antagonista « da sua ainidade pelo receptor. Por exemple, 0 propanclol, em doses suficientes para bloquear © nivel basal de noradtenaina, reduz a frequéncia cardiaca em repouso. Mas um aumento na liberapso de noradrenalna causada por fexercicos, mudanga postural ou estesse emocional pode ser Sufliente para superar © antagonismo competitive exercide pelo ropanolol, de modo que a frequéncia cardiaca aumenta, influenciando na respostaterapéutica. Na presenga de um antagonsta competvo, 2 cuwa de concentrapie do agonsta é desviada para 2 dlieta sem oooter aterapio na inclinagio ou ne valor maximo, © 0 rau deste desviocomtesponde a medida da razio da dose Tipos de antagonismo ‘Antagonismo competitive [a al 8 6 do efeto maximo bee oe ou Log (A) 2. antagonistas no competitivos lirreversives: Um firmaco pode disociar-se io lentamente de um receptor que sua agdo & excessivamente longa. Em presenga de um antagonist com Gesociagio lente, a resposta mixima do agonista & deprimida em falgumas concentragier do antagonista, Na pritic, so & deserto {como antagonismo no competitive, embora o mecanismo de apo molecular néo possa ser inerido. (© antagonistaireversivel produz um patio de antagonismo coma observade no gifico abaio, Atenoxibenzamina é um antagonists de receptor afs-adienérgico usado para contolar a hipertensdo arterial causada por eatecolaminas liberadas pelo feocromoctoma, um tumor benigne da medula da supratrenal e composto por céulas cromafisSes adminstagio deste firmaco dininui a pressie sanguines, © bioqueio sera mantido mesmo quando o tumor liberal, em ratas ocasifes, quantdades muito grandes de catecolaminas. Nestes casos, 2 eapacidade de impedi respestas a concentagées variivets ¢ atas do agonista uma vantager terapéutica, Se come superdese, entretanto, o problema real suige, pols se 0 Dlogusio do receptor affa-adrenéigico no puder ser superado, os fetes excessives do firmaco deve ser antagontzados fisialogicamente sto , pelo uso de um agente vasopressor © que nfo sue via receptores alts adrenérgices. Antagonista néo competitive / irreversivel ‘do efeito maximo Outro exemple & 2 aspiina 3. antagonistas alostéicos: (© antagonismo competitive pode ser produzido por um antagonisma alestérce, que se liga a um local de receptor diferente daquele focupade pelo agonsta primaria e reduz a afnidade do receptor pelo agonsta. Grafcamente & muito semelhante 20 observade com 0 Aantagonisme competive Alostérico Antagonism A o! : 1 E = 2 50 8 #0 Log fA} 4. antagonistas quimicos: ‘A protamina & uma protsina que apresenta carga posiva em pl fiioligice © pode ser urada clnicamente para contr>atacar os efekos dda heparina, um anticoagulante que tem eaiga negativa. Neste caso lum firmaco age come antagonismo quimico de outo apenas pela ligaglo iGniea, que tomna o oto indlsponivel para iteragies com Ploteinas envolvidas na coagulago sanguinea, 5. antagonistas fsiolégicos: (© antagonismo fiolégico pode ser exempliicado pelas 2pSes ceatabélcas dos glcocorticSdes, que levam a um aumento da glicemia, fefeto 20 qual a insulina é um epostor fsialégice. Apesar de os lcocortcbides e insula atuarem em sistemas receptor efetor bastante dferentes, o médica as vezes precisa adminstrar insuina para fazer oposigo aos efetes hipergicemiantes de um herménio licocortcéide, caso ale estea elevado por sintese endégena em mwitos férmaces—stuam —aterando_sintese, aimazenamento,lbetaglo, transporte ou metabolizme de ligantes endégenos,sejam eles neurotiansmissores, hormnios ou outros mediadoresitracelulaes © p. alguns térmaces que atuam na transmissie fadrenéigica = sfomstticosins inbe a sintese de notadienalina; 1» cocaina bloqueia recaptagdo de noradrenaling ‘© aofetamina aumenta a fiberagio de notadienalina; 1 selegilina inbe a degradagGo da noradrenatina pela enzima monoaminoxidase: © alguns tirmacos podem afetar_ a. sintese © ecomposigio dos mediadores ciculantes, incisive Peptideos vasoativos:. &< inibidores de ECA utizades para o tatamento 2 hipertensS0 arterat; autacdides derivades de lipideos, que inibem a enzima COX e uticados para tratamanto da infamagi 1+ receptores de fitmacos aszociades a processos exracellars: alguns térmaces tém como alvo enzimas e moléculas que contiolam os processes etracellares como ‘tombose. infamagio e 1eagSes imunes P. @ 0 sistema de coagulagio & contolado Figorosamente @ tem alguns alos farmacolégices que controlam a formagio e decompasigio dos tvombos inclusive vitios fatores de eoagulago, coma rombina, {ator Xa glicoprotsinas de superfcies das plaquetas: fe alguns exemplos de firmacos que agem neste Sistema: dsbigatrana (inbidor da. tombina) heparina e enoxaparina (anticoagulants). varoxabana (inibider do ator Xa), Scido acetil Ssiciioo (iibidor da ciclooxigenase Clopidogrel (inibidor ineversivel do receptor P2YI2), ticagrelor Cinbidor reversivel do receptor P2V12) so antiplaquetitios que agem por mecanismes dstintos: f= eptifibatide & um antagonista de GP lila, uma intergina de superficie plaquetiia e & vada para intervenge coronariana para singrome eoronatiana aguda: ‘+ receptores usados por agentes infeciasos: alguns. tirmacos antinfeccioses, como antbidtices antvrais ¢ antparastiios. aleangam especiicidade pois atuam em receptores (proteinas) microbianas ou fm processor celulares essencias a probferagio © Sobrevida do agente infeccioso, mas _néo sio tesenciais ou ni existem no oxganieme trata a tesisténcia a estes tivmacos pode ser e2usada por \itios mecanismos, inclusive: ‘= mutagdo do receptor ao, ampliagio da expresso de enzimas que decompdem ou aumentam expulsdo dos fimaces pelo agente infeccioso; f= desenvohimento de reapes _bioquimicas atemativas que evtam o efit dos firmacos no agente infeccose: ‘© receptores que regulam o equiliio inice poucos férmacos atuam na tegulagSe do equibrio iénico do sangue, da urina e do TG! © es eceptores estes fimacos so bombas transportadores iSnioos, dor quale muitos 380 fexpressos apenas nas eéluas expecialzadas dos ins © do sistema gastrointestinal © es duréiees furosemids, hidroclorotiasida& Sailors atvam aterando dtetamente as bombas © ttansportadoresiGnicos das céulas eptelins do néfron, (0 que causa aumento da tansferéncia de sédio para 3 tina por mecanismos distntes. H CONCEMTOS Eleto terapéutico sie os efits benéficas causadas pelo firmace no cexganisme de quem o consumiu. E importante destacar que o mesmo fixmace pode apresentar efetos terapéutioos diferentes em utes individues devido 2 fatores como géneto,idade, peso, uso de Sieool fu de tabaco, além de algumas doengas como prablemas hepatcos, problemas eardiacos, anemia, dente outos, © que pode interfer no Fesuitado final da terapia, Efeito colsteral & um efeto no pretendido, adverse ou benéfc, feausado por medicamento utizado em doses tepetidas. A palavra colateral denota algo de importincia secundaria, de forma que o uso desta expresso pode minimizat a percepeo de dano quando 0 efeto prejusicial Como este terme & frequentemente utikzado de formaInapropriada, 2 Agéncia Europeia de Medicamentos (EMA) 0 considera utrapassado e recomenda a aboligdo da sua utiizagio. Eleto adverso é 0 efeto prejudicial ou indesejado que ocorre durante ou apés uma intervengio ou uso de medicamento em que hi possibiidage razoavel de relagSo causal entre o tatamento e 0 efeo. or exemplo, com o uso de enalapril ou captopril, mesicamentes anthipertensivos, pode surgi uma torse seca e intermitente © que apenas cessa com a interrupgdo do tatamento com © térmaco apresentade ReapSo adversa 20 medicamento (RAM) & qualquer reapio Prejudicial ou indesejivel no intencional a um meicamento que corre nas doses usualmente empregadas para profiana, iagnéstico, terapia da doenga ou para modiieagao de fungSes fsioligicas. A RAM 6 caracterzada pela exsténcia de uma relagio causal especifiea entre © medicamento a ocorrénci Toda reapio adversa a um rmekicamento & um evento adverso, porém nem todo evento adverse & lima RAM, Também & importante destacar 2 dferenga entie RAM e intxicago rmedicamentosa. A primeira ocorte com 0 uso do medicamento em dose terapéutica e a segunda ocore em superdose. Evento adverso & um evento desfavorivel que ocotre durante ou apis © uso de medicamento ou outa intewengio. Para ser fonsiderade um evento adverse, um megicamento ou a intervengio no necess ariamente tem relagio causal com o evento, por exemple: infecgSes relacionadas a assisténcia a sade (IRAS), fete (formago de coagule sanguineo no intrior de uma vei, impedindo 0 xo Sanguineo), abstrugdo de sonda para aimentaplo, reagSes adversas, 1 medicamentos, eventos adversos por desvios de qualidade de rmesicamentos, eventos advetses decotrentes de uso no aprovado de medicamentos (uso off label), interapSes _ medicamentosas, inetetwidade terapéutca total ou parcial, e1ros de medicagio Potenciase reas e queda do paciente Um evento adverses &considerado grave quando, por exemple, eva 2 be ou a ameapa a vids: quando gera hosptalzagie ov rolongamento da intemagdo da internagie ja exstente; além de incapacidade e anomalia congénta, ReagSes idiossineriticas a medioamentos nose muito comuns & fcorrem em uma patcela pequena da populagio quando se comparadas aos. efetos adversos apresentados no uso de medicaments de forma getal. Essas reagSes também so nocivas 20 frganiema humane, podendo euiminar na morte do paciente. Na malaria das vezes, trata-se de uma sensibildade que certos indviduos apresentam, neste cas0, paticular a um medicamento, metivada por uma estrtura ou atvidade modficada de uma proteina importante para apie ou degradagSo do férmaca em questo. Essa mudanga no estado conformacional das proteinas se deve, em eral 20 polimorfsme genético, ue so as dferengas no DNA entie uma pessoa e outra e que modiicam certs genes, evje produto final ‘sH0 tals protsinas. Por exemple, 2 anemia hemolfica pode ser herdada por uma mutagio genética em alguns individues © pode fcorrer quando em uso do medicamente quinactina, que & vblizado para tatamento da maléria.