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  • Aspectos Gerais de Psicofarmacologia

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    Aspectos Gerais de Psicofarmacologia

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    wok ee ee ee ee ee ee Og Introducdo a Psicofarmacologia. Farmacocinética e Farmacodinamica dos Psicofarmacos Clarice Gorenstein * Tania Marcourakis Regina Pekelmann Markus INTRODUCAO. (0s psicoférmacos sio medicamentos que atuam no siste- ma nervoso central (SNC) e, portanto, precisam necessari ‘mente atravessar a barreira hematoencefilica. Os prinefpios ‘que determinam os processos de absorcio, distribuigio, bio- transformagéo ¢ eliminacio so os mesmos usados para os demais firmacos (Gorenstein & Marcourakis, 2001). FARMACOCINETICA Absorgao Atabsorgio define’é quantidade de frmaco capaz de aint git a cosrente sanguinea! A difusio € o mecanismo bésico para que 0 farmaco atravesse membranas biolégicas. Molé= ‘cus lipossoliveisstravessam 2s barreiras biolégicas por di- fasio lipidica simples. Moléculas hidrossoliveis pequenas passam através dos poros aquosos. Moléculas grandes difun- dem-se mais lentamente que 28 pequenas. (Os firmacos s20, em sua maioria, dcidos ow bases fracas © portanto, para que ocorra a difusio € necessésio que a mo- Icula esteja na forma no ionizada. O grau de dissociacéo, {sto 6, a proporcio de moléculas que se encontram na forma ionizade, depende da propriedade quimica do firmaco (pK) do tear de acidez do meio (pH). Pirmacos de cariter éeido ‘io mais bem absorvidos no estéimago, onde se encontram ‘na forma néo ionizada, enquanto os de carter bisico sio ab- sorvidos no incestino, ‘Avia de administragao ¢ um fator determinante na ve- locidade de absorcio. As vias clissicas de administracgéo slo as eaterais ~ oral, sublingual e retal ~ ¢ as parenterais, que sio as injetiveis ~ endovenosa, intramuscular e sub- Catinea-, além das demais vias, pulmonar, dérmica ete, Atvig Giddoveross: implica a administragéo diretamemte ) na corrente sanguinea, promovendo resposta répida com ; controle total da quantidede administrada. No entanto, essa via apresenta maior risco de eftitos adversos ov de superdosagem relative. Efeitos t6xicos autonBmicos ¢ car- diacos podem ser observados com firmacos como clor- promazina ou amitriptilina, cuja administragio endove- rnosa deve ser cautelosa ‘A via intramuscular é usada para a administiagio de vo- umes moderatlos, de vefculos oleoses (p. ex, enantato € decanoato de flufenazina) e irvitamtes, sendo empregada na sedagio de pacientes agitados e na administragio de neuro lépticos de acéo prolongada. O diazepam administrado por essa via apresenta absorgio lenta ¢ erritica, com picos de ‘concentracéo plasmitica inferiores aos obtidos aps admi- nistragio oral, provavelmente em virtude da cristalizagio do firmaco no local d injegio. “A via oral apresenta grande facilidade de administracio, sendo, sempre que possivel, a via de escolha. A absorgéo pro- cessa-se em toda a excensio do trato gastrointestinal, prefe- rencialmente no estomago e no jejuno, Quando o estémago estt vazio, a absorgio gistrica é maior; por outro lado, um répido esvaziamento gistrico favorece a absorcio intestinal Assim, quando se deseja a absorgio répida de um medica- mento nio irtitante da mucosa gistrica, ele deve ser admi- nistrado em jejum; jé para uma absorcéo mais lenta, o reco mendével é ingeri-lo apés as reftigées. A formulacio farmacéutica € muito relevante para 03 firmacos administrados por via oral. As fSrmulas Iiqui- das sio absorvidas mais rapidamente do que as cfpsulas, os ‘\ Distribuigéo _trolada, ‘comprimidos ou as drigeas, que dependem da velocidade de dissolugio da forma sélida. ‘A biodisponibilidade indica a fracio do firmaco que tem acesto A circulacio sanguinea. Durante o processo de absor- fo pode haver perda do firmaco, seja pela dificuldade na propria absorcio, seja pela metabolizagio precoce, na parede do intestino, seja ainda pelo metabolismo de primeira passa~ gem que ocorre no figado antes mesmo de o princtpio ativo atingir a crculagio sistémice. Férmaaps como clorpromazi- na/imipratiina, doxepina, Jevodopa e metilfenidato sofiem ‘feito de primeira passagem, as feet se ego d Ko i) Apés a absorcio, 0 férmaco déve atingir 0 local de acéo ¢, portanto, no caso dos psicofirmacos, atravessar a barrei- 1a hematoencefilica. Desse modo, a velocidade de distribui- ‘elo vai depender da capacidade do farmaco de interagir com proteinas plasmaticas, do gratt de perfusio do Srgio ¢ da pas- sagem pela barreira hematoencefilica, Muitos firmacos li~ ‘gam.se de maneira inespecifica albumina ¢ outros se ligam 4 proteinas carregadoras, deslocando substincias endégenas (que sio transportadas dessa maneira, Firmacos nio polares acurnulam-se também no tecido adiposo, nio atingindo seu local de ago. O actimulo em de- terminado tecido pode prolongar sua permanéncia no org: nismo, como ocorre, por exemplo, apés administracio en- dovenosa de tiopentil, que se acumula no tecido adipaso soffe redistribuicéo. Por outro lado, um deslocamento nfo controlado desses férmacos no tecido adipaso (competicio com outro firmaco) pode resultar em concentragées plas- miéticas acima das terapéuticas Barreira hematoencefalica” ‘A barreira hematoencefilice caracteriza-se pela justapo- siglo das oflulas do endotélio dos capilares cerebrais, bern ‘como pelas células gliais pericapilares. Esse arranjo f22 com us, apesar do alto fluo sanguineo cerebral comparado com ‘outros tecidos, a entrada de firmacos no SNC sejalentae con- A passagem de férmacos pela barreira hematoencefilica segue os mesmos prineipios que regem 2 absorgio, isto 6, (© firmaco precisa estar na forma lipossohivel ou ser tenis" portado ativamente. Virios firmacos sfo transportados para © SNC por sistemas transportadores dependentes de tri- fosfato de adenosina (ATP). Esses transportadores tema alta seletividade pelo substrato e determinam a extensio de bio disponibilidade oral do firmaco. A expresso desses trans- portadores nas células endoteliais dos capilares da barreira hematoencefilica € crucial para limitar a entrada de toxinas no SNC. Aspectos Gerais da Picofamacologia ‘A maioria dos psicofirmacos é constinafda de aminas se- cundirias ou tercidrias que, sendo lipossoliveis, néo encon- tram dificuldade na passagem para o ofrebro, Para aumento da concentragio cerebral de substincias com baixa liposso- Inbilidade, como a dopamina ¢ a serotonina, é necesséria 2 administragio de seus precursores, respectivamente, L-dopa e L-triptofino. (Os psicoférmaces ligam-se com alta afinidade &s protefinas plasmaticas (p. ex, mais de 90% para antidepressivos trict cos ¢ benzodiazepfnicos), o que modula sua passagem para 0 SINC, Individuos nos quais 0 conteddo dessas proteinas esté reduzido por destutricso ou envelhecimento vio apresentar maior quantidade de firmaco livre, o que resultaré em maior concentragio de medicamento ativo no SNC. ‘Atuslmente, tem sido dada atengio a uma glicopro- tefna transportadora de moléculas, expressa na membra- ra celular, denominadz glicoprotefna P ou MDR. (muli- drug resistant). Bssas protefnas funcionam como uma bomba de efluxo, dependente de ATP, ¢ fazem a transferéncia de medicamentos para fora da célula. Células intestinais, re- nais, hepéticas, placenta ¢ endotélio encefiico expressam, esse tipo de protefna e, dependendio de sua localizagio ¢ do. agente envolvido, podem representar protecio ou toxi dade. A resisténcia 20 tratamento antiepiléptico em alguns pacientes pode ser explicada pela superexpressio, genetica~ ‘mente determinada, de bombas de efluxo na barreira he~ matoencefilica (Fromm, 2004) Biotransformacao A biotransfortiagio Score, principalmente, no figado; envolvendo enzimas da fiagio mitocondrial (monoamino- xidase [MAO], responsive pela degradacio oxidativa de do- pamina, noradrenalina, serotonina), da fragio microssémi- ca (Sistema do citocromo P450 [CYP450], responsével pela biotransformacio dos agentes lipossoltiveis) eda facto sold- ol (p. ex, desidrogenases, amidases, transferases) ‘As reagées de biotransformacio podem ser divididas em reagbes de fase Te de fase I. As de fase Tincluem transforma~ $0cs por oxidacio, redugio e hidrétise e conferem pequena hidrossolubilidade. A maioria dos farmacos softe metabolis- mo oxidativo via enzimas das familias 1, 2 e 3 do citocro- ‘mo P450 (em ordem decrescente: CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19, CYPIA2, CYP2C8e CYP2B6). ‘As reacées de fase II consistem na combinagio dos fir- ‘macos com molécalas, como dcido glicurBnico (glicuronida- $40), dcido acttico (zcetilagio), écido sulfirico (sulfatagio), tadicais metila (metilacio) etc, tém a finalidade de aumen- tara hidrossolubilidade, facilitando a excrecéo. Diferencas genéticas podem afetar 2 forma de resposta 20s farmacos, jf que slo responséveis por variagées nas ativi- dades de enizimas ¢ transportadores envolvidos na absorgio, soon rentobs' tite no Made \ eX enn “hy me wane , eb, bete = YBIOVERMA COLNAGO Cort toleo Lin on ) invodagao&Psicofarmacologa,Famacocinicae Farmacodinimica dos Pelcofamacos ? distribuigéo, metabolismo ¢ excregio de firmacos. Os po- Jimorfismos genéticos que ovorrem nas CYP afetam, prin cipalmente, 0 metabolismo dos firmacos que sio substrato para essas enzimas, podendo levar a diferencas no eftito clf- nico, alm de alterar 0 risco de reagbes adversas (Ingelman- ‘Sundberg etal,, 2007). ‘Asubfamilia 3A do citocromo P450 e as isoformas 3A3.¢ ‘3M (C¥P3A3/4) slo patticularmente importantes em psico- farmacologia em razio de seu enyolvimento no metabolismo de virias substincias, como antidepressivos, benzodiazept- nicos ¢ carbamazepina (Ketter et al, 1995). Os polimorfis mos também podem interferir no padrao de eftitos colate- rais, Com os antipsicéticos, por exemplo, o aumento de peso apresenta alta correlacio com o dimorfismo na regiio pro- ‘motora do receptor de serotonina S-HT,,.. Contribuem para © maior tisco de discinesia tardia dos antipsicéticos tipicos (teloperidol) nao apenas os fitores ambientzis (tabagismo), como também o polimorfismo genético do receptor de do- pamina (D,) c da isoforma CYPIA2 envolvida em seu meta- bolistno (Malhotra et a., 2004). ‘Muitos farmacos alteram a velocidade de biotransforma- fo mediante aumento (indugio) ou diminuigéo de aividade ‘enzimiética (iibicio). A maioria das CYP estésujeita &indu- ‘fo (exceto a CYP2D6) ¢ 3 inibigio enzimstica. O fenobar- bital¢ a carbamazepina sio exemplos de indutores enzimati- os (CYPSA4 ¢ CYP2C19, respectivamente). A indugio do CXP3A4 ocorre, geralmente, apés alguns dias d to € desaparece cerca de 1 semana apés a suspensio de seu uso. A consequéncia mais comum da inducéo enzimitica é ‘a necessidade de aumento da dose para cbtengZo dos efeitos originais (tolerdncia). Como essas enzimas sio inespecificas, © uso de um indutor pode causar aceleragio da biotransfor- ‘magio de outros firmacos administrdos concomitantemen= te. Como o cigatro é um indutor do CYPLA2, em famantes Pode ser necessirio 0 ajuste de dose dos firmacos que fazem uso desta isoforma do CYP A inibigio enzimética acarreta actimuto das substin~ cias degradadas pela enzima inibida, com exacerbagic de seu efeito terapéutico ou t6xico. Muites vezes, so neces- sérios ajustes de dose na introducio ox retirada do inibidor para evitar efeitos adversos ou niveis subserapéuticos. Um ‘exemple cléssico em psiquiatria € o dos antidepressivos ini bidores dx MAO (IMAO). Seu uso promove actmulo de ‘eurotransmissores como a noradrenalina ¢, administrados conjuntamente com aminas simpatomiméticas (desconges- tionantes nasais, broncodilatadores), produuzem reagées ad- ‘Yersas sérias. Quando associados a alimentos ricos em tira- ‘mina, podem desencadear quadros de hipertensio arterial, perturbagées do ritmo cardiaco e hemorragia cerebral po- tencialmente fatal Alguas antidepressivos do mesmo grupo (jnibidores se- ‘etivos de recaptacao de serotonina) podem inibir diferentes tamen- isoformas da CYP: a fluoxetinz ¢ 2 paronetina so potentes inibidores do CYP2D6, enquanto a flavoxamina afeta, pre- ominantemente, a atividade do CYP1A2e do CYP2C19. Excregaa> A.exctegio renal de psicofirmacos esti fundamentada nos processos gerais de filtracio glomerular ereabsorgio tubular. A filtracio glomerular possibilita a eliminaglo de moléculas ‘do muito grandes (peso molecular inferior a, aproximada- ‘mente, 20.000) e nao ligadas&s protefnas plasmiticas, ‘As substncias lipossoliveis, apés serem filtradas, sfo re- absorvides por difisio passiva nos téibulos renais. A reab- sorgio tubular é altamente influenciada pelo pH wrinario, visto que apenas as formas nlo ionizadas so reabsorvidas pelos tdibulos renais. Assim, os Acidos fracos so excretados melhor em urina alcalina, e as bases fracas, em rina dcida. Em casos de superdosagem € possivel alcalinizar a urina de pacientes intoxicados por barbitiricos om acidificé-la para fa- cilitar a eliminagfo de anfetamina ‘Todos os psicofirmscos passam para o leite materno, Cortio Varios quadros psiquidtricos estio associados a0 puer- étio, cada grupo de firmacos deve ser considerado com cui- ado pata evita riscos para o recém-nascido. Por exemplo, 0 uso de antidepressivos & relativamente seguro, com excegSo a fluoxetina e da nefizodona. Os antipsicsticos atfpicos, ex- «eto a clozapina, sfo preferidos em relagio 20s antipsic6ticos ‘tradicionais em virtude da menor frequéncia de efeitos ex- trapirami FATORES QUE INTERFEREM NO EFEITO DOS FARMACOS ©s fatores que interferem no efeito dos psicofirmacos sio, basicamente, os mesmos que alteram 0 efeito dos de- mais firmacos. Os fatores intrinsecos sfo os dependentes do organismo ~ variabilidade individual, frores genéticos ¢ idiossincrasia, idade, peso, composigio corpérea, estado routricional ¢ estado patolégico. Jé os fatores eatrinsecos sio 0s dependentes do firmaco ~ caracteristicas fisico-quimices, formulagéo farmacéutica ¢ condigbes de uso (via de admi- nistracio, dose, administracéo aguda ou crOnicae interagio com outros medicaments) A duragio dos efeitos depende, principalimente, da meta. Vida de eliminacao do firmaco (tempo no qual as concen tragées plasmaticas sio reduzidas cm 50%) ou de seus meti- bélitos ativos, pois esta determinaré a ocozréncia ou ngo de acémulo. Férmacos de meis-vida de eliminagio curta sio, em geral, completamente eliminados antes da administragdo seguinte Intervalos deadministacdo inferiores a aproximna- damente, quatro vezes a meia-vida de climinasio (tempo ne- ‘cessirio paraaeliminacio completa) provocario aciémulo. Outro fitor particularmente considerivel no caso dos | Pseofemacos €0 feito pleco, ou ej, 0 clio no at: | butvel a acto farmacol6gica. Esse efeito inespecifico,presen- | te na administaggo de qualquer medicamento, resulta, en- | tre outros, da interagfo mdico-pacientee da expects do | paciente em relaclo 20 resultado do tratamento em termos | de efeitos bengficos e colaterais. Sabe-se que, para qualquer tratamento, 2 melhora obtida consiste em uma combinacio de seu efeito ativo (especifico) corfi a remissio espontinea © 0 efeito placebo (inespecifis), sendo dificil quantficar 2 contribuigio de cada fitor para respost final. © uso de téenicas de neuroimagem tomou possivel de- monstrar que a 2dminiseacio de placebo produz eftitos bio- légicos no oérebro em varies condigées clinicas (dor, doenga de Parkinson, ansicdade, depressio). Estidos de neuroima- gem em pacientes deprimides demonstraram uma associagio entre alteragSes cercbrais especiticas ~ a aivaclo dos cértices fontal e cingulado posterior ~ relacionadas & melhora do hu~ zor observada tanto com o tratamento ativo como com o pla- exbo (Mayberg et al, 2002). O achado sugere que, 20 menos em parte, a remissZo dos sintomas depressives produzda pelo placebo seja mediada pelas mesmas alteragbes bioquimicas que os antdepressivos produzem no obrtex cerebral. ‘Os mecanismos propostos para explicar 0 efit place- bo envolvem a sugestio verbal, a expectativa relacionada 20 significado, 0 condicionamento cléssico provocado por ex- periéacias prévias com tratamentos ativos e 0 contexto da administracfo, entre outros. Entretanto, os determinantes sociais, psicoldgicos, neurobiolégicos ¢ genéticos dos dife- rentes efeitos placebo ainda nio estio identificados (visio em Benedews, 2008). MODO DE ACAO. Os psicofirmacos Atnam sobre receptores expecificos ou <> interferem com a neurotransmissio, modificando a sintese, 2 iberagio ot 0 térmmino de agio (captagio ou metabolizagio} 4 de neurotransmissores. Considerando rede integrada de circuitos que se comunicam diretamente, ‘on efetuam modulagio positiva ou negativa, a resposta final € ‘uma resposta complexa e multimediada. Apesar da comple~ xidade do sistem, a compreensio de seus elementos bésicos £ % tem promovido grande avango no entendimento dos meca- nistnos de agéo dos psicoférinacos. Ospriicipais enrotransmissot@s envolvidos na ago dos psicofirmacos sio as catecolzminas ~ qioradrétialina (NA), adrenalina (A), dopamina (DA); serotonina (5-H); 2 his- ‘tamina (F); 6s athinodcidos excieax6rios =ghutamiato ¢ aspat- 120; 0S aminodcidos inibitdrios- écido gama-aminobuittico (GABA);€ 0 éxido nftrico (NO). ‘Com relacio 20 local de aco na terminacio nervosa, os psicofirmacos podem efetuar agbes pré ou pés-singpticas. que 0 SNC € uma 7 Xo. Agonista total: exerce 0 efeito tndsitiio do sistema de ] | | \ ‘Rspectos Gerais da Pecofamacologia Entre as agbes pré-sinapticas estio as sobre a sintese (p. ex, pela L-dopa, precursor da sintese de dopamina) ou dirninui- ‘io (p. &, p-clorofenilalanina, que bloqueis a sintese de se~ rotonina); 2 ficilitagéo da liberagio (cas0 dos psicoestimu- Iantes anfetamina e fencanfamina, que aumentarna liberagio de De NA), 2 inibi¢io da metabolizagio (como os antide~ pressivos inibidores da MAO) ¢ a inibigéo da captacio (p. ex, tricclicos, ventafaxina, duloxetina, que inibern a recap- tagio de NA ¢ SHT: 0s inibidores seletivos de receptagio de 5-H, como a fluoxetina € a paroxetina; NA, reboxetina; DA, bupropiona). Classicemente, esses farmacos que atam sobre transportadores de membrana, bloqueando a captaglo de neurotransmnissores, podem ser considerados agonistas de acio indireta, pois aumentam a disponibilidade do neuro- ‘ransmissor na fenda sindptica ¢, portanto, 2 concentracio nos receptores. ‘A acio pés-siniptica corre, principalmente, em recep- ores. Distinguem-se receptores de outros sitios atives como cenziznas por serem moléculas capazes de transduzir um efei- 10, mas elas proprias nfo promovern uma ago. Desse modo, 1 firmacos ligam-se 20s receptores, disparando ma cadeia de eventos que culminam com uma resposta celular. desenvolvimento da teoria dos receptores iniciou-se com Langley, em 1908, ¢ ela foi primeiramente formulada por Clark, por volta de 1920. Considerava-se, entZo, que 0 feito produzido por farmacos seria diretamente proporcio~ nal i quantidade de complexo firmaco-receptor formado. A interagio bimolecular era definida mediante a afinidade do firmaco pelo receptor livre: quanto maior a afinidade, me- nora concentragio necessétia para produzir oeftito. O efi- to méximo gerado era fungio apenes da quantidade de re- ceptores ocupados. Essa teoria ficou conhecida como teoria da ocupagio, Na década de 1950 ficou evidente que 0 efeito méximo podia ser obtido sem que 100% dos receptores fos- sem ocupados, 0 que tornou possivel entender que existe ‘uma reserva de receptores. A partir da teoria da ocupagio receptor, podendo ott nio ocupar 100% dos receptores dispontveis. Apomorfina, LSD e muscimal sio exemplos de agonistas nos receptores de dopaming, serotoninz € GABA, respectivamente. “Agonista parcial: prodtz €fito, mas este ésempre me norido que'o eftito méxitio exercido pelo agonista to- tal, Para produzir seu efeito méximo precisa ocupar 100% os receptores. 5. (Antagonista competitive: ocupd o receptor, masinid} desencadeia resposta. Pode ser dividido em antagonista competitive reversivel ‘ou irfeversivel; Como exemplo, © efeito antipsicético dos neurolépticos € decorrente do antagonismo de receptores dopaminérgicos mesolimi em 2: ee Mere ee Ce nae cae en eee oa eee L A X i A K J.4 4 ee Jnsrodugio & Psicofarmacologia, Frmacocinética e Farmacodinamica dos Psicofarmacos cos D, (clorpromazina, haloperidol, flufenazina, olanza- pina, isperidona) ou D, (clozapina) e do bloqueio de re- ceptores 5-HT,, (p. ex, risperidona, olanzapina). estudo dos benzodiazepinicos ¢ de anlogos do grupo das B-carbolinas evidenciow que ambos os férmacos atwavam ‘em um mesmo sitio ativo localizado no receptor ionotrépi- co GABA,. Os benzodiazepfnicos aumentam a probabilida- de de manter 0 canal aberto, legando a efeitos ansioliticos, ¢ as B-carbolinas promovem eftito inverso, atuando sobre 0 mesmo sitio. O antagonista comperitvo, flumazenil, blo- queava ambos os efeitos. Surgiram, entio, a teora das estados do receptor e © conceito do agonista inverso. Essa teoria pro- poe que o receptor pode estar no estado de repouso ou ativo independente da presenca do agonista. Haveria sempre uma proporgio de receptores no estado ativo ¢ os agonistas, além de serem classificados como total e parcial, poderiam, ainda, ser subdivididos em: 4. Agonista direto: tem afinidade maior pelo estado ative « desloca o equilfbrio para esse estado. 2, Agonista inverso: tem maior afinidade pelo estado ina- ‘tivo einverte a resposta. 3, Antagonista competitivo: tem afinidade igual por am- bbos os estados, mantendo o sistema no sfatus quo c, por= tanto, inibindo 0 eftito tanto de agonistas diretos como de agonistas inversos. ‘Mais recentemente, foi mostrado que essa teoria também se aplica aos receptores acoplados & protefna G. No entanto, na maioria das vezes, a quantidade de receptores no estado ativo na auséncia do ligante € muito basa. Experimental- ‘mente, a superenpressio de receptores acoplados & protefna Gconfirmou que esses receptores podem estar no estado ati- vo mesmo na auséncia do ligante. Os seceptores podem ser classificados como receptores de membrana ¢ receptores intracelulares. Para um firrnaco \ stuar em receptores intracelulares ele deve ter caracteristicas Uipofilicas, pois deve atravessar as membranas celulares (p. 8%, hormdnios esteroidais,tireoidianos e Acido retinoico). ‘Os firmacos que atuam em receptores de membrana podem ‘ou no ser lipofilices, pois nfo € necessério que o férmaco atravesse a membrana celular. Os receptores de membrana estio divididos em duas grandes classes: receprores ionotré- icos e receptores metabotrépicos. Os receptores ionotrépicos sio canais idnicos operados or ligantes (p. ex, colinoceptores nicotinicos, receptores GABA, ¢ glutamatérgico). Jé 0s receptores metabotrépicos sto subdivididos em duas categorias: receptores acoplados a proteina G e receptores-enzimas. Os receptores acopla- dos & proteina G desencadeiam respostas dependentes da fesforilagio de proteinas cinases que fosforilam serina/treo- nina, desencadeando cadeias de sinalizagio. Essa € a maior classe de receptores conhecidos, incluindo receptores para neurotransmissores, como noradrenalina (01 ¢ B), acetileo- Tina (muscarinicos), serotonina, dopamina, ¢ também para horménios (melatonin, colecistocinina), endorfinas, pros- taglandinas, bem como receptores para luz e odores. Os re~ ceptores-enzimas promovem fosforilagdo em tirosina, 0 que transforma o proprio receptor em uma ancora molecular de alta afinidade pelas proteinas acopladores, organizando topo- sgraficamente cadeias de sinalizacio; como exemplo temos os receptores para fator de necrose tumoral (TNE), interleuci~ nas, insulina € outros. AA sinalizacio dos receptores ionotrSpicos ocorre na faixa de nanossegundos, a dos receptores acoplados a protefna G, tia faina de segundos, ea dos receptores da tirosina cinase, na faixa de minutos a horas, As vias de sinalizacio dos diferentes receptores apresentam informagées cruzades, o que implica sinalizagio nfo 36 da resposta imediata, como também de respostas mais tardias, Qs receptores ionotrpicos'sio Formados por vérias subu- niidades proteicas que atravessam a membrana. O receptor pode estar em trés estados: repouso, aberto ¢ inativo. Nos estedos de repouso ¢ inativo, o canal néo conduz. No en- tanto, urn receptor no estado de repouso pode passar para 0 estido ativo, enquanto um receptor no estado inative preci- sa ser modificado estrutural ou conformacionalmente para voltar para o estado de repouso. Portanto, isso demanda um tempo no qual o ntimero de receptores disponiveis para a atuacio do agonista esti reduzido, O canal no estado aberto pode deixar passar citions, como sédio, potissio ou célcio (receptores nicotinicos, glutamatérgicos, serotonérgicos) ou © fnion cloreto (receptor gabaérgico). O controle da aber- tara do canal pode ser feito por agonistas que atuam direta- mente no sitio receptor, ox por ligantes que atuam em sitios ‘lostéricos na prépria proteina que forma o canal, modulan- do 0 tempo de aberturs. Esses firmacos so chamados de moduladores alostéricos. Um exemplo clissico de modulador de canal sio os bar- Ditéricos, que atuam em um sitio alostérico do canal GABA,, aumentando a probabilidade de o GABA manter 0 canal no estado aberto. Mais recentemente, foi visto que o anticoli- nesterdsico galantatnina aumenta o tempo de abertura do ca- nal nicotinico 07, facilitando a corrente de cilcio, Esse eftito € muito relevante para a agdo da galantamina no eratamento dadoenca de Alzheimer. A determinagio das substancias en dgenss que atuam sobre esses stios alostéricos de ligacso abre uma nova perspectiva para o estudo de varias afeccbes, visto que podem ser determinados novos marcadores para doengas de dificil diagnéstico. (Os veces acoplados a poteia G ou metaborspices;quan- doativados, ligam-se a essa protefna trimérica (composta das subunidades ct € B+) ¢ ativam as fosfotipases que, atuando WR@MASLE POL a yeep tors vere ‘rete ——~ OD VOTED, : opredis rere SOS SRDS ec <> rene fon - ore meupter, — Protuim G ~ pecyede em enzimas, vio desencadear a produgéo de segundos men sageiros (Figura 1.1). A enzima adenililciclase pode ser ati- vada (proteina G estimulatéria, G.) ou inibide (proteina G inibitéria, G) mediante 0 controle das concentragGes intra celulares de AMP¢ (Figura 1.2). A fosfolipase C, ativada pela proteina G,/G,, atua sobre o lipidio de membrana fostatidi- Iinositolbisfosfito (PIP2), formando os segundos mensagei- 10s inositol trifosfato (IP, e diacilgicerof, responsaveis pelo aumento de célcio intracelulare pelg ativago da protefna ci- tase C, respectivamente. O estimulo dos receptores D1 sti- va @ adeniliciclase © aumenta 2 concentragio de AMPe; 20 contrétio, a interagio com o receptor D, promove inibicio daquela encima, Exemplos de receptores que ativam pela via do diaciglicercl incluem o receptor 5-ET, da serotonina ¢ 0s receptores mascarinicos. Jo lito age na cadeia de even- tos bloqueando 2 formacio do fosfatidilinositol mediante a inibigdo da enzima inositol monofosfatase. Darante muitos anos foi aceito que a molécula do recep- tor acoplado & proteina G atuava de maneira isolada. Recen~ temente, foi demonstrado que esses receptores atuam como dimeros (Bulenger et al, 2005). A constatagio de que o re- ceptor metabotrSpico GABA, existe obrigatoriamente como heterodimero foi a pedra fundamental dessa nova conceitua- fo. Foi observado que hi dois subtipos de receptor GABA,, ‘Aspecios Gerais da Psicofarmacologia tum que possui sitio para acoplamento com a proseina G ‘outro que possuio sinal peptidico necessério paraa expresso nna membrana plasmética. Além disso, consideragées teGricas baseadas em estruturas de proteines cristalizadas mostraram, ‘que o receptor acoplado proteina G responsével pela visio, (rodopsina) 56 se liga as subunidades a ou B-y da proteina G quando estas estio sob a forma de dimeros, o que implica que dois receptores precisa estat trabalhando em conjunto pata que a protefna G seja ativada (Pierce etal, 2002; Figura, 1.3). A formagio de dimeros também foi confirmada no es- tudo de receptores metabotrSpicos glutamatérgicos. © ghi- tamato € capaz.de produzir uma resposta funcional ligando- se a apenas uma molécula; no entanto, a resposta méxima s6 € observada quando sio formados dimeros. (Os estudos de dimnerizacio estio apenas comegando e ga- ‘hata importincia nfo s6 nos estudos de poténcia e endere- ‘gamento de receptores para a membrana, como também no ‘enderecamento de outras moléculas que devem estar jun- to 205 receptores nos complexos proteicos formados nas re- sides sindpticas. A dimerizacio heterdloga pode inclusive odifcar a funcio constitutiva de um receptor. No caso dos receptores opioides existe uma grande diversidade de sub- tipos classificados farmacologicamente mediante as relages de poténcia de agonistas e do eftito de antagonistas scletives coor [receptor @ Canals lénicos | ak Fosfotipase: dt esudl Brarrestina illciclase fosfotipase AZ FIGURA 1.1 m Aitagio de receptor ligedo& proteina G. A stuss30 (al apresentao receptor em repos © as subunlades de rcteina G. Quand 0 nev‘o- tasers lige ao receptor, ocoe uma modiacao conformacinal do receptor, que causa a aprmrto da protena G, Oct ume toce de GDP par GTP, €sobunidace eve dsscia do dime fy (que nose dissocial A subxinidace cn ctnaro fv erao gi em vatos sie, confome nics emo, (Quando a atividade GTPisica da subunidade a hiiolsa 0 CTP em GDP, ocorteo termina da 330 q } t Invodogio &Psicofamacologia. Farmacacinéticae Farmacodinamica dos Picoférmacos PKA native) PROTEINA (HA, H2, 81, 82, «1, 12, x3); no entanto, foram clonados ape nas tés genes para receptores opioities. A variedade de res~ posta depende da homo e heterodimerizacio desses recepto- res (George et al, 2002), Esse conhecimento também é relevante para o planejamen- tode firmacos ¢ para o entendimento dos eftits colsteais. Por exemplo, dimeros do agonista do receptor $-HT.,, sumatri- pan, que é usedono tratamento da eraaqueca, spresentam uma afinidade pelo receptor 100 vezes maior que © monémero. A dimerizagio de recepcores de adenosina A, com receptores de dopamina no estriado tem sido apontada como um dos fatores ue poderiam levar& discinesia tarda no trtamento da doenga de Parkinson com L-dopa. (Os estudos dos receptores e das vias de transducio tém possibilitado nfo s6 evidenciar novos locais para a agio de firmacos, que pode ocorrer no receptor ou nos diversos pontos da cadeia de sinalizacio, mas também fazer melhores correlates farmacoclinicos, como © exemplo da galantamina, citado anteriormente. FENOMENOS DE'NEUROADAPTACAO. ae ee A estimulagio excessiva ou reduzida de receptores leva a fenémenos de adaptaglo que, na maioria das ve~ ves, respondem pels redugio ou exacerbacio da resposta funcional. Na maioria dos receptores, ur excesso de es- timulagio leva a diminuigio do nimero de receptores de- tectados na membrana por ligantes radiativos. Os colino- ceptores nicotinicos centrais sio excegéo 2 essa regra, pois apresentam aumento do niimero de receptores quando ha excesso de estimulagio em protocolos experimentais e em fumantes. Esse ndimero maior de receptores de membra- za, com redusdo da neutrotransmissio, indica que 0 ex- cesso de estimulacio leva a dessensibilizacio do receptor. Em outras palavras, apesar de o receptor estar presente e (ative) | Ald@c: O-AlPe € considerado um segundo mensageiro ATP abe FosFopROTEINA | tem como func svar a ensima cnate A PKA. £5, FIGURA ‘vago de um recepior scoplad a uma preieina Gs, © complex rewovansmissorrecep- tor ligase & provera G,fazando com que a subunica desta ative 2 adenliciclse, reautando a formagio 19060909999 999999 Receptores glutamatérgicos do tipo cainato sto compos- tos por cinco farnflizs (GluKI-5) de subunidades, as quais foram clonadas e se associam em diferentes combinagées tetraméricas, possivelmente tanto homoméricas como hete- roméricas, para formar receptores funcionais. Quando com- parados a outros receptores glutamatérgicos, percebe-se que hhouve um rerardo no progresso do entendimento das fun~ Ges desses receptores, principalmente em virtude da falta de ferramentas farmacolégicas espectficas. Mais recentemen- te, 0 desenvolvimento de agonists ¢ antagonistas seletivos, ‘bem como de animais kneckout para receptores do tipo cai- rato, tem possbilitado a caracterizagio da fimgio desses re- ceptores em uma variedade de fungSes fisioldgicas. Estudos fancionais sugerem que os receptotes cainato desemapenham ‘uma fnco modulatéria na trensmissio sindpticae provavel- ‘mente no representam o alvo pés-sindptico mais importante do giutamato liberado, como € 0 caso dos receptores AMPA ¢ NMDA. Por terem esse papel modulatério, tem sido pro- posto que os receptores cainato representariam um atraente alvo terapéutico, © potencial de antagonistas de receptores de ainato como anticonvulsivantes e newroprotetores foi indi- cado com base em cbservagdes de que 0 écido catnico induz convulsées ¢ newrotoxicidade. Similarmente, em razio de 0 Acido catnico ativar nociceptores, os antagonistas de recepto- res de cainato apresentam um potencial como analgésicos, ‘Até hoje, foram identificados oito membros da farnitia de receptores glitamatérgicos metabotr6picos acoplados 3 pro- tefna G (mGIuR1-8), os quais foram divididos em trés gra pos: grupo I (mGluRt e 5), grupo TT (mGluR2 € 3) ¢ grape IMT (mGluR, 6, 7 € 8), com base em sua homologia estrutu- ral, acoplamento a cascatas de segundos mensageiros ¢ pro- priedades farmacolégicas. O grupo I € predominantemente acoplado 2 fosfolipase C, via G/G,, enquanto os grupos IL ¢€ II sio acoplados & inibicdo da atividade da adenilatociclase vie G/G,, Embora os membros da familia mGluR posse ‘mediar a transmissfo sindptica por meio da ativacio de po- tenciais excitatérios pés-sindpticos lentos, eles geralmente exezcem um papel modulatério, regulando a excitabilidade neuronel, a transmissio simpstice € a plasticidade neural, A sinalizagdo mediada por mGluR ¢ aleangada tanto pela ativa- (fo das cascatasintracelulares de segundos mensageiros, a subsequente regulagio de efetores, como pela ago direta das subunidades By da protefna G heteroirimérica, como, por exemplo, da modutlagio da atividade de canais iénicos. GABA (Acido gama-aminobutirico) e glicina Aglicinae 0 GABA sio of dois principais neurotransmis- sores inibitSvio, Tanto a gliina como GABA contém re- ceptores ionotrépicos que séo permedveis a cloreto. Assim como o glutamato, o GABA foi identificado no SNC nos anos 1950. Hoje se sabe que pelo menos urn tergo. ‘Aspacos Gerals da Psicofarmacologia das sinapses no SNC séo gabaérgicas, sendo comumente en contradas em interneurOnios de circuits locais, embora as célalas de Purkinje do cerebelo representem umm exemplo de neurénios de projecio gabaérgica. ‘A enzima Scido glutimico descarboxilase (GAD) € en- contrada exclusivamente em neurénios gabaérgicos ¢catalisa a conversio do glutamato em GABA. Um dos cofatores da GAD € 0 piridoxal-fosfato. Uma vez que 0 piridoxal-fosfato é sintetizado a partir da vitamina B,, a deficincia dessa vita- ‘mina pode levar 3 diminuigéo na sintese do GABA, que leva a subsequente perda da inibicéo sinptica, podendo provocar convulsées que, em alguns casos, podem ser fitais em crian- «gas. O mecanismo de remocio do GABA & semelhante 20 do glutamato: tanto neurGnios como células da glia contérm transportadores de alta afinidade que medeiam 2 recaptagio do GABA. A maior parte do GABA recaptado € convertida a succinsto, que & subsequentemente metabolizado pelo ciclo de Krebs. Os potenciais inibit6rios pos-sin‘pticos (PIPS) no cé- ebro sio mediados, principalmente, por receptores gi baérgicos. Varias classes de receptores gabaérgicos foram identificadas. Receptores do tipo GABA, sio receptores io- notrépicos e formam canais seletivos ao Cl’, que medeiam 2 inibicio singptica répida no cérebro. Receptores do tipo GABA, sio receptores metabotrdpicos, wendem a ser de agio mais lenta ¢ desempenham um papel modulatério; cles so Frequentemente encontrados em terminais pré-si- népticos, onde inibem a liberagio de transmissores. Os re- ceptores GABA, sio membros da superfamtlia do resep- tor nicotinico da acetilcolina. © complexo receptor-canal GABA, € composto de uma mistura de cinco subunidades das famitas 0, B, 7 ¢ p. Isso dé origem a receptores com propriedades variadas, dependendo da composigao espectfi- cade subunidades do receptor. A subunidade a contém um sitio de ligacdo para benzodiazepinicos. As aches clinicas dos benzodiazepinicos, juntamente com outras duas classes de agentes depressores do SNC, os barbituratos ¢ os esteroides anestésicos, parecem estar relacionadas com sua habilidade de ligagio aos receptores GABA,, aumentando as correntes através do receptor. Os canis individuais GABA, nfo per- manecera continuamente abertos na presenca de GABA, 20 contrério, se abrem c se fecham, frequentemente. Os ben- ‘zodiazepinicos aumentam a corrente gabaérgica por aumen- tarem a frequéncia das aberturas do canal, sem alteragio do tempo de abertura ou da condutincia. Os barbituratos pro- Tongam o tempo de abertura do canal sem alterarem a fre~ ‘quéncia de aberturas ou a condutincia. Os esteroides, como a androsterona ¢ 2 pregnenolona, aumentem o tempo ea frequEncia das aberturas. Independentemente dos diftren- tes mecanismos de agio, cada um desses farmacos sumenta a transmissio gabaérgica,a qual é responsivel pelas proprie- dades anticonvulsivantes compartithadas pelos trés. ‘Tam- ‘Neurovansmisséo Central béim foi demonstrado que anestésicos gerais, bem como 0 ‘Alcoal, agem por meio da ligacio ao receptor GABA,. ‘AcistribuigSo doaminofcido glicina noSNCé maisloca- lizada que ado GABA. Aproximadamente metade das sinap- ses inibit6rias na medula espinal utiliza ¢ glicina; as demais utiliza o GABA. A glicina € sintetizada a partir da serina pela isoforma mitocondrial da enzima hidroximetitransfe~ ase. Uma vez liberada pela célula pré-sindptics, a glicina & rapidamente removida da fenda sinfptica por wansportado- res de membrana especificos. As alteragSes clfnicas mais co ‘muns relacionadas com a glicina ocorrem apenas quando sua liberagdo pelos terminais sinépticos ¢ inibida pela toxina te- ‘nica, ou quando bi o bloqueio de receptores para glicina pela estrienina, alterando 0 equilibrio excitatério-inibit6rio centre grandes populagdes de neur6nios. Catecolaminas [A classe das catecolaminas compreende os seguintes neurotransmissores: dopamina (DA), noradrenalina (NA) ¢ adrenalina. A via sintética das catecolaminas envolve a enzi- ma tirosina hidrosilase, encontrada em todos 08 neur6nios catecolaminérgicos. Essa enzima catalisa a adigéo de urn radi- cal hidroxila na molécula do aminodcido tirosina, formando 0 34-dichidrési--fenilalanine (-DOPA). A enzima DOPA descarboxilase € responsive pele remogio do grupo carboxit do DOPA, formando DA. Essa enzima também € capaz de promover a descarboxilacio do S-hidr6xi-triptofano, o pre~ cursor da serotonina. Sendo assim, ela é amplamente distri- buida no organismo, sendo encontrada tanto em neurdnios catecokaminérgicos como serotonérgicos, Em neurénios do~ paminérgicos, essa enzima completa o passo final da via bios- sintética. Em neurénios que sintetizam NA ou adrenalina, a ‘enzima dopamina f hidroxilase catalisa 0 préximo passo da via biossintésic, responsével pela adigfo de um grupo hidro~ sila no carbono i da cadeia lateral da DA, formando a NA. Por fim, nas células produtoras de adrenalina, opasso final da via € cataisado pela encima feniletanolamina N-metiltrais- ferase. Bla € responsével pela adigio de um grupemento me~ tila 20 nitroggnio da NA. Em geral, baixas concentragSes de catecolaminas encontram-se no citosol, onde elas podem ser metabolizadas por enzimas como a monoaminoxidase (MAO). A conversio da tirosina em L-dopa, ¢ de L-dopa 2 DA ocorre no citosol; ¢ entio, ela é armazenada em ve~ siculas. Em neurénios produtores de NA, o passo final de B-hidroxilacio ocorre dentro das vesfculas. Naglindula adre- nal, aNAé N-metilada pela feniletanolamina N-metiltrans- ferase no citoplasma. A adrenalina & entio transportada de ‘volta aos grinulos cromafinicos para armazenamento, A MAO ea catecol-O-metiltransferase (COMT) sio enzimas intracelulares responsiveis pela inativagéo das catecolami- nas, A MAO € encontrada tanto em neurdnios como na glia, SF 15, ‘enquanto a COMT é encontrada ma glia ¢ no plasma. Uma, ver que no SNC essas enzimas sio intracelulares, elas de- ‘sempenham um papel secundirio na terminacio da agio das, catecolaminas, a qual é principalmente atingida pela recap- taco desses neurotransmissores por sistemas de transporta- ores especificos. O transporte das catecolaminas pode ser inibido seletivamence pelos antidepressivos tricilicos ¢ pela cocafna ‘As catecolaminas desempenham fungSes em uma gran- de variedade de sistemas no SNC e no sistema nervoso pe~ iférico. -Exdstem dois principais sistemas dopaminérgicos no en céfalo. Um deles,o sisteme tuberoinfuundibular, que se origi- nna no hipotélamo, inibe 2 secrecao de prolactina (horménio ‘que promove a lactagio) pela glandula hip6fise. O segundo origina-se de grupamentos de cétulas que se entendem por todo o mesencéfalo ventral, imediatamente adjacente aos pe- diinculos cerebrais, em formato de W. Os grupamentos de células que consticuem as porgées laterais do W, formando a substincia negra, projetam-se 20 nticleo caudado (o qual 6 rincipalmente interconectado com 0 cértex pré-frontal) € 20 putimen (o qual é principalmente interconectado com os értices motor e pré-motor), referidos coletivamente como estriado. As células que constituem a porgio central do W, diretamente acima da fossa interpedunculay, a rea tegumen- tal ventral, projetam-se 20 ntcleo accumbens ea um néimero de estruturas do sistema limbico interconectadas com o nti~ cleo accumbens (o sistema mesolimbico) ¢ 20 cortex cerebral (Gistera mesocortical). De modo geral, pode-se dizer que a DA age nos circuitos dos ginglios da base, sisterna imbico e cértex, afetando o humor, as vas de recompensa, a cognicio ¢.0 movimento. Na doenga de Parkinson, a degeneracio da via dopamingrgica nigroestriatl leva & deplecio de DA no estriado, a qual esti relacionada com os sintomas motores caracteristicos dessa doen, ‘A maioria das projegbes noradrenérgicas a0 ofrebro ori- sgina-se em um nticleo compacto no tegumento pontino la~ tera, 0 lous coeruleus, ocalizado no aspecto lateral do quarto ventriculo, Esse niicleo se projeta difusamente para pratica- mente todas as partes do cérebro, com excegio do estriado dorsal. Axénios originados no focus coerdleus também apre- sentam projecdes para a medula espinal e 0 cerebelo. B, por- tanto, mais dificil delinear subsistemnas dentro desse siste- ‘ma do que no sistema dopaminérgico. Além disso, 2 NA € ‘o neurotransmissor da divisio simpética do sistema nervoso, auténomo. (Os receptores dopaminérgicos sao do tipo metabotrépi- cos, acoplados a proteinas Gs, ¢ sio dividides em duas fa- mili: a familia D,, que compreende os receptores D, ¢ Dy, 2 familia D,, que compreende os receptores D,, D, ¢ Dy ‘A caracterizagio das duas familias foi feta, inicialmente, por critérios bioguimieos ¢ farmacoligicas. Os receptores 16 D, esto acoplados & estimulagio da atividade da adenilato-

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