Conceitos em Psicofarmacologia O que & Droga Droga é um nome genérico dado a todo 0 tipo de substncia, natural ou nfo, que ao ser introduzido no organismo provoca mudangas fisicas ou psiquicas. Nas freas de Medicina e Farmacologia, droga & qualquer substancia que previne ou cura doengas ao causar alteragSes fisiolégicas nos organismos. No sentido corrente, o termo “droga” refere-se em geral as substancias ilicitas que provocam dependéncia, afetam o Sistema Nervoso Central e modificam as sensagdes ‘© comporiamento do individuo Conceitos segundo a ANVISA Droga - substncia ou matéria-prima que tenha a finalidade medicamentosa ou sanitéria; Medicamento - produto farmacéutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finelidade profilitice, curativa, paliativa ou para fins de diagnéstico, Drogas de abuso: qualquer substincia que altera © humor, o nivel de percepgao ou 0 fincionamento do Sistema Nervoso Central, desde medicamentos até alcool e solventes. Psicotrépicos © psicotrépico (psique = mente; topos = alteraglio) é um produto que age sobre o cérebro, modificando suas reagdes psicolégicas, O termo indica, segundo Delay © Deniker, 0 conjunto de substincias quimicas, de origem natural ou artificial, que tem um tropismo psicolégico, isto & que séo suscetiveis de modificar a atividade mental sem prejudicar 0 tipo desta modificagéo. ENTORPECENTE 1.Em farmacologia, designa os psicotrépicos que tém por principal fungao embotar ou insensibilizar. Trate-se principalmente dos opiceos, designados também de narcéticos. 2.Aquilo que traz torpor, sono. 3.Segundo Giuseppe Di Gennaro, 0 termo entorpeceate ou estupefaciente acentuaria 0 aspecto do efeito provocado pela substincia aoto, ———> SAGE | ve4.Termo com conotagao generalizada, muito utilizado pelas conveng6es internacionais que tratam da questo das drogas, designando todos os psicotrépicos cuja distribuigao e consumo devem ser regulamentados, levando-se em conta sua presumida toxicidade. 5.Na opiniio popular, refere-se As drogas em geral. O que sao psicofarmacos? Psicoffirmacos, substéncias quimicas que alteram 0 comportamento, 0 humor, a ercepgao ou as fungdes mentais. Sto utilizadas para tratar pacientes com distirbios ‘mentais. A maioria age alterando o provesso de neurotransmisso, Outros, como os sais de litio, atuam modificando a permeabilidade da membrana neuronal, Ha seis categorias, principais de psicofarmacos, dependendo de seus efeitos psicolégicos ou sobre o comportamento: hipnético-sedativos, analgésicos narcéticos, estimulantes euforizantes, ete, Fonte: http://rogsil dihitt.com. br/noticia/psicofarmacos Texto: Drogas Psicotrépicas — 0 que so e como agem Blisaldo Araujo Carlini, Solange Aparecida Nappo, José Carlos Fernandes Galduroz e Ana Regina Noto (Revista IMESC, 2001) As drogas psicotrépicas interferem nas fungdes do Sistema Nervoso Centra (SNC). O SNC € formado por bilhes de células interligadas, os neurdnios, que processam informag6es. Entre um neurdnio ¢ outro, existe um espaco, a fenda sindptica, e é nela que ocorre a neurotransmissao. Para transmitir a informagio, 0 neurdnio (pré-sinaptico) libera substancias quimicas, os neurotransmissores, que levam a informagao para o préximo neurénio (p6s-sinaptico), 0 qual recebe a informagio através de sitios especificos, os receptores, As drogas psicotrépicas agem alterando esas comunicagdes entre 0s neurdnios, podendo produzir diversos efeitos de acordo com o tipo de neurotransmissor envolvido ea forma como a droga atua.Classificacio das Drogas Psicotrépicas Drogas depressoras: diminuem a atividade do SNC, onde esse sisteme passa a fancionar lentamente. A pessoa fica com sonoléncia, lentificagao psicomotora. Sao titeis como medicamentos em casos onde o SNC est funcionando muito acima do normal. Exemplo: Alcool, inalantes e benzodiazepinicos. Drogas estimulantes: so aquelas que estimulam a atividade do SNC, fazendo com que o estado de vigilia fique aumentado. A pessoa fica mais ligada, em estado de alerta, Em doses muito altas pode produzir sintomas perturbadores no SNC como alucinagbes. Exemplo: cocaina e seus derivados. Drogas perturbadoras: drogas que produzem uma mudanga qualitativa no ; funcionamento do SNC. Produz alteragdes mentais como: delirios, ilusdes, alucinagdes Exemplo: maconha e alguns medicamentos anticolinérgicos, dentre os quais © 7 triexifimidil (Artane), * ; Tipo de Droga Efeitos no SNC Efeitos Téxicos Aspectos Gerais Enrubescimento da Y face, dor de cabega s Tem uma fase Bouma droga e mal-estar geral. i . ra a estimulante . psicotrépica, pois | Pode desenvolver ! (eater atua no SNC doengas no figado, eh desinibigao, mudando 0 no aparelho 2 m nine loquacidade, fala Alcooi comportamento. digestivo eno : Pode levar 0 sistema ‘mutto) © outra a a depressora (falta de usuario a cardiovascular. eoordehacto desenvolver Como 0 alcoolismo | We dascontrole é dependéncia. easindrome de : es abstinéncia do | alcool. 5 Essas substiincias bloqueiam os Pupilas muito efeitos da Em doses elevades | itstadas , boca ae aumenta a 2 acetilcolina, seca e 0 coragiio . recor | temperatura deoke ts Anticolinérgicos | SeCtamsmissor | Coronal até 40- | Pode disparar. Os 'sle08 | do sistema — intestinos ficam colinérgico. Em aces paralisados ea doses elevadas pitied bexiga fica a convulsdes. o : produz delitios e preguicosa. alucinagbes. ‘Atuam no sistema | Se a pessoa ingerir_| Quando usados por - de os alguns meses Benzodiazepinicos | 8ewfOansmiss#o | benzodiazepinicos | seguidos podem PI gabaérgico, com bebidas levar aum estado facilitando a egdo | alcoélicas pode —_—| de dependéncia. do GABA. serar intoxicagéo _| Sema drogaaProduzem uma ‘grave, reduzindo a | pessoa fica irritada, depressao na atividade do SNC, _} insdnia excessiva, atividade do SNC: | em caso grave dores pelo corpo. diminuigdo da induzindo 0 coma ansiedade, sonoléncia, relaxamento muscular, redugo do estado de alerta | _ ‘Acentua a ago da | Em quantidades | Aumento das dopamina e da maiores, pode levar | pupilas, afeta a noradrenalina, ousuario a visto, pode estimulando 0 SNC. | comportamentos | provocar dor no Cocaina (p6), | Como sto violentos, peito, contragdes, Crack (base | administrados pela _| irritabilidade, musculares, Giferenciada, | via pulmonar, tremores e atitudes | convulsdes ¢ até pedra)eMeria | intensamente bizarras. ‘coma, Provocam, (pasta) vascularizados, sua | Aparecimento de | um estado de absorgao é quase | paranoia, excitagzo, que instantinea, —_| alucinagdes ¢ hiperatividade, porém seu eftito | delirios (psicose _| ins6nia, perda de passa rapido. cocainica) apetite. Os efeitos Os olhos ficam dependerto da Aumentando a avermelhados qualidade da dosagem e (hiperemia das maconha fumadae | dependendoda —_ conjuntivas), a boca da sensibilidade de | sensibilidade pode | seca (xerostomia) e quem fiama. | gerar alteragdes | 0 coragio dispara. Sensago de bem- | como deliriose | O uso arénico pode Maconhae THC | estar, calmae alucinagdes. Como | afetar varios relaxamento, também a sindrome | drgios, pois a yontade de rir ou | amotivacional (nao | fumaga contem um angistia, sente vontade de _| alto teor de atordoamentos, _| fazer nada, é tudo _| hidrocarbonetos, perda de controle, | sem gragaesem | entre eles uma tremores (mé importincia) substancia viagem). cancerigena Alguns autores | consideram que Pode gerar atuam nas dependéncia nos membranas de Pode levar a lesdes | usuarios crénicos. todos os neurénios. | da medula dssea, Tornam o coragao Solventes ou | Ou!#©S eolocam que | dos Fins, dofigado | mais sensivel, atuam em sistemas | e dos nervos aumentado 0 Tnalantes ra : de periféricos que namero de neurotransmissio | controlam os batimentos especificos: na fase | muisculos. cardiacos e pode estimulante causar morte por (opaminérgico sincope cardiaca. noradrenérgico) ¢ a| fase depressora (gabaérgico e lutamatérgico), us Actomiapss conten Produz aumento no arias substinci@s |» stimento cardiaco, txicas (nicotina, a, cardia) ees na pressto arterial, Elevago do humor | MOnOxIGO ce na frequéncia ediminuigéo do | PONE ealeatréo) | ee iratoria e na 780 CO | levando a doengas os apetite. Diminuigio : atividade motora. Tabaco . | Tespiratorias. dotdnus muscular | T Se usada por longo Nauseas, dores provocando ; tempo pode abdominais, relaxamento. disiveia vomitos provocar Z : desenvolvimento de cefaleia, tontura, oe lea, tolerdncia e peacieaiae dependéncia grave. = fiaqueza. per oh Texto: Introducdo A Psicofarmacologia, Farmacocinética Farmacodindmica dos Psicofirmacos, Aspectos Gerais da Psicofarmacologia (capitulo 1) Clarice Gorenstein, Tania Marcourakis e Regina Pekelmann Markus Farmacocinética Os Psicofrmacos sao medicamentos que atuam no sistema nervoso central (SNC) A absorgio define a quantidade de farmaco capaz de atingir a corrente sanguinea, sendo que a difisio o mecanismo basico para que o fiarmaco atravesse as membranas biolégices. A via de administragao é um fator determinante na velocidade de absorgao. Enterais — oral, sublingual e retal. Parenterais, injetaveis — endovenosa, intramuscular ¢ subcutanes. A via endovenosa tem uma administraco diretamente na corrente sanguinea, com uma resposta répida ¢ controle da quantidade administrada, A intramuscular é usada para administrar volumes moderados, oleosos ¢ irritantes, sendo empregada em pacientes agitados. Jé a via oral tem grande facilidade de administra, e sempre que possivel & via de escothaA velocidade de distribuigo vai depender da capacidade do firmaco de interagir com proteinas plasmaticas (para perfusio do Grgio) e da passagem pela barrcira hematoencefilica. A barreira hematoencefilica caracteriza-se pela justaposigao das células do endotélio dos capilares cerebrais e pelas células gliais pericapilares, fazendo com que os farmacos entrem no SNC lenta e controladamente. O farmaco precisa estar na forma lipossolivel ‘ou ser transportado ativamente (varios so transportados por sistemas transportadores dependentes de trifosfato de adenosina (ATP). A biotransformagio ocore no figado envolvendo enzimas da fragtio mitocondrial (responsével pela degradago oxidativa de dopamina, noradrenalina e serotonina), da fragdo microssémice (responsével pela biotransformagao dos agentes lipossoliveis) © da frago solivel. Ela ocorre em duas reagdes: Reagio de Fase I: transformagies por oxidagao, redugio e hidrélise dos firmacos conferem pequena hidrossolubilidade. Reagio de Fase I: combinagao dos firmacos com moléculas (écido glicurénico, Acido acético, acido sulfitrico, radicais metila) e tém a finalidade de aumentar a hidrossolubilidade, facilitando a excrecao. A inibigdo enzimatica acarreta no aciimulo das substncias degradadas pela enzima inibida, com exacerbagao de seu efeito terapéutico ou toxico, na maioria das vezes & necessirio um ajustamento de dose, introdugdo ou retirada de um inibidor. A exeregio renal (urina e suor) de Psicofarmacos esta fundamentada nos processos gerais de filtracdo glomerular e reabsorgio tubular. A filtrago glomerular possibilita a eliminago de moléculas no muitos grandes e no ligadas as proteinas plasméticas. Apés serem filtradas, as substancias lipossoliveis so reabsorvidas por difusZo passiva nos tiibulos renais que ¢ influenciada pelo pH urinario, Fatores que interfer EI aco Os fatores intrinsecos so os dependentes do organismo: variabilidade individual, fatores genéticos e idiossincrasia, idade, peso, estado nutricional e patoldgico. Os fatores extrinsecos sdo os dependentes do firmaco: caracteristicas fisico-quimicas, formulagiio farmacéutica e condigdes de uso, via de adm, dose, etc. ‘A duragio dos efeitos depende da meia-vida de eliminagio do farmaco (0 tempo em que as concentragdes plasmaticas sio diminadas pelo organismo) ou de seus metabélitos ativos, que determinara a ocorréncia ou nfo de acimulo no tecido & dificultard sua eliminagao.Um fator que deve ser considerado € 0 efeito placebo, um efeito no atribuido & ago farmacolégica e que depende da interagtio médico-pacienie e da expectativa do paciente em relagéo ao resultado do tratamento em termos de beneficios ¢ efeitos colaterais. ‘Modo de Acdo Os Psicofirmacos atuam sobre receptores especificos ou interferem com a neurotransmisso, modificando a sintese, a liberaglo ou o término de agio de neurotransmissores, Os principais neurotransmissores so: catecolaminas (noradrenalina (NA), adrenalina (A), dopamina (DA)); a serotonina (5-H); a histamina (H); os aminodcidos excitatorios (elutamato e aspartato); os aminodcidos inibitérios (GABA); ¢ 0 oxido nitrico (NO) Podem etuar na terminagio nervosa nas agées pré-sindptica com a fecilitag#o ou inibiggo da captagao. Ou pés-siniptica, ligando-se aos receptores e disparando uma cadeia de eventos que culminam com uma resposta celuler. Teoria da Ocupagio (Clark, 1920): 0 efeito produzido por firmacos seria diretamente proporcional & quantidade de complexo fiirmaco-receptor formado. O efeito maximo era gerado em fungéio da quantidade de receptores coupados: 1. Agonista total: exerce 0 efeito méximo do sistema de receptor. Apomorfina. LSD e muscimol sf agonistas nos receptores de dopamina, serotonin e GABA, respectivamente. Agonista parci maximo. 3) Antagonista compet : produz efeito, mas este é sempre menor do que o efeito ivo: coupe o receptor, mas nfo desencadeia resposta. ‘Teoria dos estados do receptor: propdes que o receptor pode estar no estado de repouso ou ativo independente da presenga do agonista: 1. Agonista direto: tem afinidade maior pelo estado ativo ¢ desloca 0 equilibrio ___ para esse estado. (2) Agonista inverso: tem maior afinidade pelo estado inativo e inverte a resposta. Antagonista competitivo: tem afinidade por ambos os estados, inibindo o efeito tanto de agonistas diretos como inversos. mieTexto: NeurotranSitiissieac€et Aspestos jis daAtividade intrin Chave eae (i ne oy _. Resposta = biolégica Chave Agonista moditicada a _—“ pane |— al —~ Resposta a biolégica ‘Chave alsa Antagonista Bloqueio da = 3304 — i a —+resposta biologica Os receptores podem ser classificados como receptores de membrana € receptores intracelulares, Um firmaco tem que ter caracteristicas lipofilicas para atravessar as membranas celulares e atuar como receptores intracelulares. Os receptores de membrana so divididos em: receptores ionotrépicos (formado por varias substincias proteicas que atravessam a membrana) e metabotropicos. Os ionotrépicos sto canais de iénicos operados por ligantes (como colinoceptores nicotinicos). Os receptores metabotrépicos so divididos em receptores-enzimas ¢ Teceptores acoplados proteina G {que desencadeiam respostas dependentes da fosforilagio de proteinas cinases, desencadeando cadeias de sinalizagio (como noradrenalina, acetilcolina, serotonina, dopamine, endorfinas, horménios)}. Estudos de dimerizacio: estudos de poténcia ¢ enderegamento de receptores para a membrana. Eenémenos de Neuroadaptacao A estimulago excessiva ou reduzida de receptores leva a fendmenos de adaptago que respondem pela redugZo ou exacerbaglio da resposta funcional. O excesso de estimulagdo leva a dessensibilizacao do receptor. Os receptores acoplados a proteina G, com excessiva estimulago ocorre fosforilagao do receptor, reduzindo a afinidade pelo agonista»>oo Texto: Neurotransmissao Central, Aspectos Gerais da Psicofarmacologia (capitulo2) ‘Nadja Schroder e Rafael Roesler Sinapse elétrica: as células pré e pés-sinaptica so conectadas por canais iGnicos, os quais permitem o fluxo direto de corrente de uma célule para a outra. B importante para sincronizagio da atividade elétrica de grupos de neurdnios. Sinapse quimica: a excitaglo da célula pré-sindptica leva a liberagao de uma substancia quimica (neurotransmissor), na fenda singptica. A célule pés-sinéptica contém rTeceptores para 0 neurotransmissor, e a ativagdo desses receptores produz algum tipo de alteragao na célula pés-sinatica. Existem dois mecanismos bésicos por meio dos quais a ago dos neurotransmissores & terminada: (1) a degradago enzimitica que ocore na fenda sindptica; (2) a receptagéo que se da por meio de proteinas trensportadoras de ala afinidade que realizam a receptegio do neurotransmissor. Esses transportadores so comumente sitios de ago para firmacos ou drogas de abuso. Receptores para neurotransmissores ionotrépicos contém um canal inico em sua estrutura, provocando altereges ripidas no potencial eléirico pés-sinéptico, Os receptores metabotrépicos (receptores acoplados a proteina G) provocam a ativago de uma cascata enzimatica que resulta na alteragdo da concentragio de um segundo mensageiro, eles levam mais tempo para fazer efeito, mas os resultados duram mais. Os neuroiransmissores podem ser divididos de acordo com sua estrutura quimica em: pequenas moléculas transmissoras, que inchiem os aminofcidos (glutamato, GABA, glicina), as catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), as indolaminas (Serotonina, histamina) a acetilcolina; e neuropeptidios que representam os neurotransmissores que modulam a transmisso sinéptica ¢ sto armazenadas em grandes vesiculas densas. Aminodcidos Neurotransmissores Glutamato:_RECQNHECIDO_COMO 0 PRINCIPAL NEUROTRANSMISSOR. EXCITATORIO DO SNC # um aminogcido nfo essencial que nfo cruza a barreira hematoencefélice, sintetizado no SNC 2 partir da glicose. A maior frago do glutamato liberada dos terminais nervosos é captada por células gliais, onde se converte em glutamina.Esse aminodcido excitatério exerce suas agées mediante a ativagio de receptores ionotrépicos do tipo AMPA, NMDA, cainato e receptores glumatérgicos metabotrépicos. AMPA: encontrados no SNC ¢ responsaveis pela transmissio siniptica excitatoria rapida. NMDA: séo receptores tinicos, pois necessitam de dois agonistas diferentes para sua ativagdo. Experimentos com animais: papel essencial para 0 aprendizado e meméria. Esse receptor esté relacionado com o fendmeno da excitotoxicidade, que envolve uma superativago dos receptores NMDA: causa danos no SNC em condigées como isquemia, epilepsia e traumatismo cranioencefilico. Cainato: ligada a uma variedade de fungdes fisiolégicas, desempenham uma fungao modulatéria na transmissio sinaptica e provavelmente nfo representam 0 alvo pos- sinéptico. © potencial de antagonistas de receptores foi indicado como anticonvulsivantes e neuroprotetores (alvo terapéutico) foi indicado com base em observagdes de que 0 Acido cainico induz convulsdes ¢ neurotoxicidade — potencial como analgésico, Receptores glutamatérgicos metabotrépicos: exercem um papel modulatério regulando a excitabilidade neuronal, a transmissao simpética e a plasticidade neural GABA (4cido gama-aminobutirico) ¢ Glicina Sao os principais neurotransmissores inibitérios. Eles medeiam a inibigfo sinaptica répida no cérebro, inibindo a liberagao de transmissores. Séo metabotropicos: ago lenta © papel modulatorio, Os canais individuais GABA se abrem e se fecham frequentemente. Os benzodiazepinicos aumentam a corrente gabaérgica por aumentar a frequéncia de abertura do canal. Os barbituratos prolongam o tempo de abertura do canal. E 0s esteroides (androesterona e pregnenolona) aumentam 0 tempo e a frequéncia das aberturas. A glicina ¢ sintetizada a partir da serina, uma fez liberada pela cétula pré-sindptica é rapidamente removida da fenda sinaptica por transportadores de membrana especificos. Catecolaminas Compreende os neurotransmissores: dopamina (DA), noradrenalina (NA) ¢ adrenalina, Amplamente distribuida no organismo. A via sintética das catecolaminas envolve a enzima tirosina hidroxilase, encontrada em todos os neurdnios catecolaminérgicos.Blas desempenham fungSes em uma grande variedade de sistemas no SNC e no SNP. O transporte de catecolaminas pode ser inibido pelos antidepressivos triciclicos ¢ pela cocaina. Sistema dopaminérgico: sistema tuberoinfundibular, que se origina no hipotélamo e inibe a secreso de prolactina (horménio da lactagio) pela glandula hip6fise. Sistema de agrupamento de células (em formato de W): as células das porgdes laterais formam a Substancia Negra, e se projeta ao niicleo caudado e putimem; as células da porgao central projeta-se ao micleo accumbens, a um mimero de estruturas do sistema limbico ¢ a0 cértex cerebral (sistema mesocortical), A dopamina age nos circuitos dos ganglios da base, sistema limbico e cortex, afetando o humor, as vias de recompensa, a cogni¢ao e 0 movimento. Os receptores dopaminérgicos sto do tipo metabotrépicos, acoplados a proteina G. As projegbes noradrenérgieas ao cérebro se originam no locus coeruleus, se projetando difusamente para quase todas as partes do cérebro. A noradrenalina é 0 neurotransmissor da diviséo simpitica do sistema nervoso auténomo. Receptores dopaminérgicos slo do tipo metabotrépicos, acoplados & proteina G. Noradrenalina e Adrenalina agem em receptores do tipo a (alfa) e b (beta) — adrenérgicos: A (alfa)- adrenérgicos: so principalmente excitatérios e pos-sinpticos, envolvidos no conirole motor, no aprendizado, meméria e medo, flutuagdes de atengio ¢ atividades dopendentes do ritmo circadiano. Relacionados com efeitos de analgesia, hipotermia, sedagiio e controle da atividade noradrenérgica, comportamento motor, humor... B (beta)- adrenérgicos: a estimulagZo desses receptores aumenta a frequéncia ¢ a contratilidade cardiace, nos misculos lisos causa vasodilatagio e relaxamento brOnquico, fiingSes indefinidas, Medicamenios que bloqueiam esses receptores séo usados no tratamento de hipertensfio, enxaqueca e ansiedade. Indolaminas Serotonina Desempenha um papel importante no fancionamento cerebral, participando de fungdes como: modulegio dos esiados de humor, fome, sexo, sono, meméria, emocdo, ansiedade, efeitos endécrinos, ¢ etc, A serotonina tém sido implicada na fisiopatologia de doengas psiquidtricas como: depressio, ansiedade, ‘transtornos obsessivos- compulsivo e distirbios alimentares, dependéncia quimica. As projegbes serotonérgicas originam uma série de nticleos compactos (nticleos da rafe) que se projetam pra o télamo, hipotélamo, formagéo hipocempal, amigdala e cerebelo. Sua ample distribuigdo 6 explicada pelo fato de ter um papel multifuncional em variossistemas fisiolégicos. Tem sido considerado alvo para o tratamento de doengas neuropsiquidtricas, como esquizofrenia, Parkinson e drogadicao. Histamina E armazenada em mastécitos e bas6filos, participa das respostas de hipersensibilidade. No epitélio estomacal a histamina é liberada fazendo com que ocorra a estimulag&o da secrego acida no estémago. Receptores de histamina so acoplados a proteinas G. A fungio da histamina é de regulagio do estado de alerta e sono, como também, regulago da liberago dos horménios hipofisérios, percepgo dolorosa, controle do apetite ¢ regulago da meméria. Os bloqueadores de histamina apresentam ago sedativa produzem prejuizos do desempenho cognitivo e motor. Acetilcolina As projegdes colinérgicas sto classificadas em seis vias centrais principais: micleos colinérgicos do septo ¢ do ramo vertical da banda diagonal se projetam para 0 hipocampo. Os miicleos pendinculo- pontinho ¢ tagumental larerodorsal do tronco cerebral se projetam para o télamo. O nucleo da parte lateral do ramo horizontal da banda diagonal se projeta para o bulbo olfatério. J4 o niicleo basalis (niicleo basal) se projeta na via que inerva o c6rtex, As ages da acetilcolina so mediadas por receptores colinérgicos nicotinicos, da familia dos ionotr6picos, onde sio responsiveis pela ligagiio do agonista, desse modo, duas moléculas devem se ligar para que abra 0 canal, Os receptores colinérgicos muscarinicos so da familia dos metabotrépicos, acoplados a proteina G, liga a ativagtio da via do fosfoinositol onde pode fechar os canais de potissio levando a despolarizacao da célul A acetilcolina participa de diversas fungdes no SNC: processamento sensorial e motor, sono, nocicepgao, humor, resposta ao estresse, atengio, memoria, motivagao (fungdes cognitivas) e recompensa, A liberago de acetilcolina em situagdes de estresse & Tesponsével por respostas emocionais e fisiolégicas (ativagao do sistema hipotalémico- hipofisario), Sistema purinérgico Sao sistemas que utilizam o neurotransmissor adenosina S- trifosfato (ATP), sendo esta ‘um cotransmissor em nervos simpaticos e parassimpaticos. B liberada em respostas @ potenciais de ago. A maior parte de ATP é convertida em adenosina.A sinalizago purinérgica pode estar envolvida em diversas vias comportamentais, com excego do controle das fungdes autondmicas. No estriado, a ATP e a adenosina estéo envolvidos com a regulagio da atividade neural mesolimbica associada a0 comportamento de ingestéo alimentar. Neuropeptidios ‘So pequenas proteinas formadas por cadeias de aminoacidos. Podem mediar ou regular a transmiss%o sindptica entre neur6nios do SNC ou periférico, atua de forma endécrina ou paréorina fora do sistema nervoso. A sintese de nevropeptidios requer a transcrigao de sequéncias do DNA ¢ a tradugto de RNA mensageiro em proteinas. So armazenados em vesiculas grandes ¢ densas no complexo de Golgi e transportados até as sinapses. Apés a liberagio na fenda sinaptica, os neuropeptidios tem sua agzo singptica encerrada pela olivagem por peptidases, possibilitando que a agéo na transmissio sinéptica seja mais duradoura, Sistemas de neuropeptidios que regulam a transmissi central Opioides endégenos: encefélines ¢ endorfinas. Fungo de regulagio da percepcéo dolorosa e da fngdo cognitiva. Substincia P: apresenta ages pré-nociceptivas e de promogio da inflamagio neurogénica, regula o comportamente emocional Neurotensina: interagem com a transmisso dopaminérgica. Neuropeptidio Y: pode estar envolvido no controle da ansiedade, dor e obesidade. Peptideo intestinal vasoativo: regula os ciclos biolégicos relacionados a ritmos diuros, comportamento sexual, aprendizado e meméria e comportamento social. Peptideos semelhantes A bombesina: gastrina ¢ neuromedina B, regulam varios aspectos da fungio do SNC, como ansiedade, meméria e comportamento elimentar. Neuropeptidio S: descoberto como um transmissor com ages ansioliticas, EFEITO MAXIMO : = geralmente atingido quando a concentragio da droga chega ao méximo. PERIODO DE LATENCIA : => tempo entre a administragao até 0 aparecimento do primeiro efeito.8 21 Aur ay conti ocko 3 Mur - wichan. 68 MF eons Bel ai, waa eee FO OLA gaarrps TAOALYA “Oe ro oriole celine? gounmgahe Voz: FP WeSrre'a © Heths go Bxnqe 84s dedrenserin Od BE Herrero AE IO vpiee Buorao whe & Brey eeInteragdes Medicamentosas dos Psicofarmacos Dongles Dogol Sucar INTRODUCAO ‘As interacées medicamentosas constituem, no momento anal, um campo de estudo imprescindivel para 2 utilicagfo dos agentes terapéuticos na prétca clinica, de mancira segu- 1a, adequada e com resultados terapéuticos otimizados. Os psicofirmacos sio utilizados de modo extensivo no somen= te na psiquiztria, como também na rotina das outras espe~ Gialidades, nos hospitals gerais, principalmente em UTI, ¢ ‘em situagbes de urgéacias. Além do mais, diversas patolo- gias de outras especilidades esto intimamente interligndas 2s doencas psiquistricas,exigindo o tratamento conjunto € ‘© muior intercimbio do psiquiatra com outros especialistas (Eluteler eta, 2005; Paulino etal, 2008). De modo geral, 0 clinica devers 4s inte. rs (arileis presentes no momento terapéitco, conhecer ‘com profundidade af caracteristicas farmacol6gicas dos me- dicamentos utilizados de rotina ¢ ter o“¢uidado na escolha dia literanara cientifica de ataalizagio, como forma de man- ter uma base de conhiecimentos que permita 2 escotha dos ‘medicamentos mais eficazes e mais compativcis com outros que sejam necessirios e que, acima de tudo, possam preve~ nir interagGes medicamentosas que coloquemn em risco a in~ tegridade do paciente. Além disso, deve também ser capez de associar medicamentos de mancira adequada ¢ suficien- temente eficaz, com © objetivo de obter uma interacio me- dicamentosa teraputica que possibilte a superacio éa limi- taco firmecol6gica de urn dado mediczmento isoladamente ‘ou de uma fisiopatologia mais complexa e resistente & tera~ patie usual (Walsh eta, 2005). Em fangio dessesfitos, elaboramos umn conjunto de efle- xxBes com 0 objetivo de oftrecer ao clinico uma base referen- 118 cial para o estabelecimento de um procedimento padrio mi- nimo, em relagio 20 manuseio adequado dos medicarentos quando utlizados em associacdo em um mesmno momento te- rapéutico, prineipalmente se considerarmos o momento ztval, ‘com um niimero cada vez maior de medicamentos, 2 maior ‘complexidade de seus eeites biolégicos e um crescente indice “de prescrigges com algum tipo de erro (Fitegerald, 2008) ANSIOLITICOS/HIPNOTICOS (O clinico deverd evitarassaciar esses medicamentos entre si, uma vez que poder ocorrer acentuada estimulacéo sobre ‘0 complexo receptor GABA-benzodiazepfnico. isso poders acarretar excessivo influnn de fons cioreto, aumentando as possibilidades de ocorséncia de uma parada cardiorrespira- ‘6ria, principalmente em idosos, em pacientes portadores de patologias que acarretam comprometimento da funcio res- pirat6ria e nos pacientes em uso de outras classes de medi- camentos com efeito depressor sobre o sistema nervoso cen- tral (SNC), principalmente os anestésicos gerais. O ideal ¢ 1 utilizagio do ansiolitico ou do hipnético isoladamente, em ‘um esquema de dosagem crescente até a obtencio do efeito farmacolégico desejado (Bazire, 2003). Antidepressivos (Os ansioliticos, quando usados em doses elevadas e/ow por tempo prolongado, poderio antagonizar o efeito estimu- Inte dos antidepressivos em fancio da elevacio da ativida- e gabaérgica. A mirtazapina poder potencializar os efeitos sedatives dos benzodiazep{nicos, ¢ os inibidores seletivos da recaptagio de serotonina (SRS), cm menor intensidadeinteragoes Medicamentosas dos Psicoférmacos com o citalopram ea duloxetina, um inibidor da recaptagio de serotonina e noradrenalina, poderi0 inibir o metabolismo hepético dos benzodiazepfnicos, com excegio do lorazepam, do temazepam e do oxazepam, que sio metabolizados por conjugacio com o &cido glicurénico (Sucar, 2003). Os anti- depressivos triciclicos (ADT) poderio diminuir © metabo- lismo hepitico dos benzodiazepinicos ¢ somar seus eftitos sedatives, principalmente no inicio do tratamento. ‘Antipsicéticos Poder ocorrer potencializacio do efito depressor sobre ‘0 SNC, com risco de provocar excessiva sedagio, ataxia, hi- potensio ortostitica e confisio mental, principalmente no paciente idoso. Essa associagio poderd ser utilizada de ma- neira racional com o objetivo de produzir uma interagio me- dicamentosa terapéutica, desde que o cinco tenha o etidado cde manusear as doses de modo adequado as reais mecessida- des clinicas do paciente e dentro de seu limite de tolerin- cia. Um bom exemplo seria o caso de agitacio psicomotora, principalmente quando ocorre pela primeira vez, afim de se evitar o uso excessivo de antipsicéticos (Strain, 2004). Outro exemplo seria 0 caso de acatisiae de excitacio no inicio do ‘ratamento com o aripiprazol. Estabilizadores do humor/anticonvulsivantes Os benzodiazepinicos metabolizades pela via oxidativa hepitica, principalmente dizzepam, poderio ter suas con- centragdes plasmticas elevadas a um nivel t6xico, com pos- shilidade de ocorréncia de ataxia, confusio mental e sedacio excessiva, quando associados com o divalproato. sso se deve tanto 20 destocamento do diazepam de seu ponto de ligneio 3 protefnas plasméticas como & diminuicio de seu metabo lism hepstico. O topiramato, por ser um potente inbidor da isoenzima 2C19 do CP450, poderé especificamente dimainuix, ‘de maneira acentuads, 0 metabolismo hepitico do diazepam, com aumento de sua concentracio plasmiética. Por outro lado, © fenobarbital ea carbamazepina, por serem potentes induto- 'es das isoenzimas do CP450, tendem a aumentar 0 metabo- lismo dos benzodiazepinicos, diminuindo 0 nfvel plasmético essa classe de medicamentos e, consequentemente, seu efti- to tcrapéutica (De Vane & Nemeroff, 2002). Nessa situacio, a melhor opeio seria a utilizagfo do lo~ azcpam, que nio tem metabolismo hepstico oxidativo, tan- to com finalidade ansiolitica como hipnética. Caso nfo seja ossivel, se associagio for com o divalproato ou com o t~ Piramato, deve ser inicido © benzodiazepinico, principal- ‘mente o diazepam na menor dose possivel, fazendo-se au- ‘mentos graduais em funcio do quadro clinico e da tolerdncia do paciente. Caso a associagio scja com o fenobarbital ou a carbamazepina, o clinico devers estar atento 2 possibilidade deaumentar a dose do benszodiazepinico a partir da segunda 119 semana de tratamento, jé que a induio do metabolismo so- mente ocorreré apés alguns dias, em virtude da necessidade de ocorrer sintese proteica para a formagio de novas isoen- ziemas. Outro detalhe importante € que, depois de retirado o di- valproato ou 0 topiramato ¢ mantido o benzodiazepinico, cessard o eftito inibidor do metabolismo, logo a concentra fo plasmitica se elevard, necessitando que 0 clinico esteja atento para a necessidade de diminuir a dose do benzodiaze pinico. O inverso deverd ocorrer com a retirada do fenobar- bital ou da carbamazepina. Analgésicos narcéticos Essa associagio conduz, geralmente, a uma somacio dos efeitos depressores sobre o SNC, podendo ocorrer ataxia ‘com risco de queda e confusto mental (Bazire, 2003). O elt- nico devers evitar essa agsociagio ou utilizé-la com 2 finali- dade terapeutica de melhorar a analgesia sob rigorosa pru- déncia e monitoramento das doses. Alcool/anestésicos “Tanto o alcool como os anestésicos gerais tendem a poten- alizar mutuamente seus eftitos depressores sobre o SNC, quando utilizados em um mesmo momento. Todos atuam si- nergicamente, estimulando o complexo receptor GABA-ben- zodiazepinico ligado 20 canal iénico. Essa hiperestimulacio conduz a um excessivo influxo de fons cloreto para o inte ior da oélula, o que, dependendo das doses utilizadas, poder conduzir 0 paciente ao Sbito. Quando utilizados como pré- anestésicos, 0s benzodiazepinicos de escolha deverdo ser os de ‘mefa-vida mais curta, que os de meia-vida mais longa pode~ lo retardar o despertar do paciente no perfodo pés-operstério € poderio, ainda, contribuir com algum nivel de deficiéncia respirat6ria tanto por depressio do SNC como pelo relaxa- ‘mento muscular, diminuindo a fiango mecinica torécica. Antiarritmicos propranolol, o metoprolol, o diltiazem e o verapamil diminuem o metabolismo hepético dos ansioliticos e hipnd- ticos em até 50%, por inibirem as isoenzimas 2019 ¢ 3A3/4. sso acarreta a elevacSo significativa da concentracio plasmi- tica e dos efeitos terapéuticos ¢ téxicos do ansiolitico e/ou hipnético. Nessa situacio, 2 melhor opgio seria a utilizacio do atenolol e/ou do lorazepam, temazepam ou oxazepam (Svcar, 2007). Anti-hipertensivos Os ansioliticos poderéo acentuar discretamente os efti- tos farmacolégicas terapéuticos dos anti-hipertensivos. O120 diazepam, principalmente quando administrado por vie en- dovenoss, poderd produzir, em conjunto com 0 anti-hiper- tensivo, maior eftito vesodilatador. O midazolam deverd ser cvitado nos pacientes com angina do peito, por diminuir 0 floxo coronariano, podendo precipitar ou agravar 0 quadro clinico isquémico/anginoso. Nese caso, o diazepam devers sero medicamento de escolha (Sucer, 2007). Anticoagulantes Os benzodiazepinicos, principalmente os de meia-vida longa, poderio aumentar 0 efeito farmacol6gico dos anticoa- gulantes, muito embora nfo haja uma definiglo clara quan- 10 a essa possibilidade. Os benzodiazepfaicos possivelmente interfeririem na sfntese hepética da vitamina K. Por outro lado, a heparina e a varfarina deslocam 05 benzodiazepini- cos de seus pantos de ligacio as protefnas plasmndticas, au- mentando temporariamente suas fiagGes lives. Nesse pe rfodo, paderio ocorrer excessiva sedagéo ¢, principalmente tem idosos, maior possibilidade de confusdo mental (Sayal et al., 2000). Nessa situzclo, o elinico devers utilizar os benzo- izzepinicos de meia-vida curta, de preferéacia os que néo tenham metablites ativos, os quais dever ser iniciados na menor dose possivel. Antiacidos (© antidcido gel retarda a velocidade de absorcio dos benzodiazepfnicos em fugio da elevagio do pH e do retar- damento no esvaziamento géstrico. O clorazepato, que ne- cessita de um pH gistrico bastante fcido para sua conver- slo por hidrélise e descarboxilagio em desmetildiazepem, também poders ter sua concentracto plasmitica diminuitla ideal € fazer 2 administragio dessas classes de medica- ‘mentos em um intervalo de tempo minimo de 2 horas da tomada de um medicamento para o outro. Entre os antié~ cidos bloqueadores H., a cimetidina ¢, em menor escala, a ranitidina diminuem o metabolismo hepitico dos ben- zodiazepfnicos. Entre os inibidores da bomba de prétons, © omeprazol é um potentissimo inibidor do metabélismo hepitico, em fumcio de sua alta afinidade pelasisoenzimas do CP450. [Nessa situagio, a melhor opefo seria a utilizacio de lo- razepam, temazepam ou oxazepam, entre 03 ansioliticos/ hipndtices, uma vez que esses medicamentos no apresen- tam metabolismo hepético através do citocromo P450, € sim por conjugacio com 0 cido glicursnico. Se for esco- Thida 2 mudanga do antidcido, o mais seguro seri prazol, uma vez que nio interfere no metabolistno hepit co. Desse modo, o clinico estaria evitands a ocorréncia de efeitos téxicos em virtude da elevagio em mais de 50% da concentracio plasmtica dos ansioliticos/hipéticos (Su- car, 2007). ‘Aspactos Caras ds Psicofamacologa Xantinas/betaestimulantes/cafeina/levodopa Fsses medicamentos, em dosagens terapéuticas, antago. nizam de manera siguificativa os efeitos firmacolégicas dos ansiolfticos e hipnéticos, sem excegio. Iso se deve @ urna hi. perestimulacio simpitica, Nesse caso, 0 clinicd deverd estar atento 2 necessidade de aumento da dose do ansiolitico ou do hipnético. Deve observar com cuidado 0 nivel de tole- rincia do paciente, uma vez. que, cas0 ele seja asmético ou tenha outras patologias com déficit da fimneio respiratéria, podem ocorrer prejufzos em sua recuperagio por conta de doses clevadas, o que causaria depressio do SNC e miorre- Iexamento, com consequente prejuizo da funcio ventilatérie mecinica tordcica, Antibiéticos/antifingicos/antirretrovirais ‘A isoniazids, a eritromicina, 2 claritromicina, os antifiine gicos e os antirfetrovirais, de modo geral, diminuem o me- ‘abolismo hepético dos ansioliticas e hipnéticos, principal- mente pelos que sio preferencialmente metabolizados pela isoenzima 3A3/4, Nessa situagio, a tendéncia € que ocom ram elevagio da concentracio plasmitica ¢ 0 consequente aumento dos efeitos teraputicos € téxicos, como sedacio cexcessiva, ataxia, confuusio mental ¢ déficit respiratério (Ci raulo, 1995). Jéarifampicina tende a aumentar o metabolis mo hepitico por inducio das isoenzimas do citocromo P450. Em qualquer situagio, 0 mais indicado seria redobrar 0s cui- dados com as doses empregadas dos ansioliticos/hipnéticos, ou utilizar o lorazepam, que € metabolizado por conjugacio com écido glicurdnico. ANTIDEPRESSIVOS Ansioliticos/hipnéticos (Os ADT eos ISRS, por serem importantes inibidores das isoenzimas do CP450, poderio diminuir significativamente ‘© metabolismo hepético dos ansioliticos ¢ hipnéticos. Isso poderg acarretar excessiva, principalmente na fase inicial do ‘ratamento. Deve ser considerado que o citalopram, entre ‘todos, seria 0 de menor eftito inibitbrio sobre as isoenzimas mediadoras do metabolismas hepstico oxidative. Entre 0s an- tidepressivos noradrenérgicos/serotonérgicos, a mirtazapina por conta de seu potente bloqueio dos receptores H,, € 2 duloxetina, principalmente por ser capaz de inibir significi- ‘ivamente 2 isoenzim2 2D6, poderio potencializar os 10s sedativos dos ansioliticos ¢ hipnéticos, podendo ecorrer ataxia, confissio mental e hipotensio ortostitica. De moco geral, quando os ansioliticos € hipnéticos forem utilizados, em doses elevadas e/ou por tempo prolongado, poderio an- tagonizar os efeitos terapeuticos antidepressivos, em funcio da clevagio da atividade gabaérgica. Uma boa alternative te-Ineragdes Medicamentosas dos Psicofésmacos raptutica, dependendo do momento, poderé ser a utilizagéo do lorazepam, do temazepam ou do oxazepam, jé que esses medicamentos nao apresentam metabolismo hepatico oxi- dativo, e sim por conjugacio com o fcido glicurénico, o que poderd ocorrer em qualquer parte do organismo. Antidepressivos Deve-se evitar associar antidepressives que atuem em ‘um mesmo tipo de receptor, para que ao longo do tempo ‘fo ocorra saturagao do sistema neurotransmissor € a conse- quente diminuicéo da sensibilidade, da quantidade de recep- tores na membrana neuronal pés-sinfptica ¢ da intensidade da resposta fisiol6gica. Desse modo, a melhor alternativa consiste em associar, nos casos estritamente necessérios, um antidepressivo que atue no sistema serotonérgico com outro que atue no sistema noradrenérgico (Ciraulo, 1995; Sucar, 2007). Outre alternativa seria associar um antidepressivo que aime no sistema noradrenérgico/serotonérgico com outro aque atueinibindo a recaptacio da dopamina. Nao se deve as- sociar um antidepressivo triciclico a um antidepressivo ISRS em razdo do risco de ocorrer sindrome serotonérgica. Ao se utilizar um ISRS, deve ser lembrado que essa classe de anti- depressivos diminui intensamente o metabolismo hepitico por inibicio das isoenzimas do citocromo P450. Esse eftito & ‘menos intenso com o citalopram. Deve ser considerado que a venlafaxina, a bupropionae os triciclicos também apresen- tam certa capacidade de inibir as iscenzimas CP450, 0 que, dependendo do momento clinico, poders ter importincia e interferir no desfecho do caso. Antipsicéticos (Os antidepressivos tricflicos, associados aos antipsicé- ticos de primeira geracio, tenderdo a provocar a inibigio ‘aGitua de seus metabolismos mediados pelas isocnzimas do citocromo P450. Ha tendéncia de elevacio de suas concen- ‘tagdes plasmticas com aumento dos efeitos terapéuticos ¢ provavel predominancia dos efeitos t6xicos, principalmente ‘cardiovasculares, alargamento do intervalo QT, bradicardia © hipotensio ortostética, principalmente com a tioridazina, 2 pimozida, a levomepromazina e com um antipsicético de segund: geragio, a ziprasidona. (Os antidepressivos ISRS deverio ser evitados em asso- »siedade e 0s sintomas de medo (por exemplo, périco, fobias) S20 sgvlados por um circuito centraco ma amigdala. A precupacdo, por ‘0 lado, & regulada por uma alca corlicoestriade-talémica-cortical STC). Estes circuitos podem estar envohidos em todos os trans- was ansiosos, com os fendtipos diferentes refietindo nao circultos ~ Jecticas, porém disfuncOes divergentes nesses circuitos. lecais do troneo cerebral, ‘ex, PAG, nicl de ale, ecu coorous, PBN, FIG. 14.9 Amigdala. A amigdcla, que exerce papel central nas vi vencias de ansiedade e medo, tem conexes recprocas com gren- de variedade de outras regides cerebrais. Essas conexdes permitam 2 amigdla integrar informagdes tanto sensoriais quanto cogritivas © usar, entio, essas informacdes para deflagrar (ou nao) umna res posta de medo. algas CSTC foram introduzidas no Cap. 7 estio ilustradas nas Figs. 7.16 27.21. As ligacbes entre os circuitos CSTC, as “algas da preoupaciio e da obsessfio” e os tratamentos para o sintome proocupacao ent tado o espectto de rans- tomos ansiosos sao discutidas adiante neste capftulo (ver também Figs. 14.43 a 14.45). Veremos que o que diferen- cia um transtorno ansioso de outro pode nio ser a locali- zagdo anatémica ou os neurotransmissores que regulam 0 Sentimento de Medo ne "3 Ta tora fl poeta as FIG. 14.10 Sentimento de medo. Sentimentos de medo sforegu- lados por conexées reciprocas entre a amigdala eo cértex cingviedo anterior (ACC) e entre 2 amigdela e 0 cértex orbitofrontal (OFC). Mais especticamente, pode ser que a ativacdo excessiva desses circuitos produza sentimentos de medo. ‘Tanstornos Ansiosos e Ansiolticos | 487Evitagao Impulsos Relacionados com a Respiragao Sac? FIG. 14.11 Evitacdo, Sentimentos de medo padem ser expressos através de comportamentos tzis como evitapo, que é regulada, em parte, por conexées reciprocas entre a amigdala e a substancia cin- Zena periaquedutal (PAG). Neste sentido, 2 evitacZo é uma resposta mmotora e pode ser andloga a congelar sob ameaca. Outras respos- ‘tas motoras so lutar ou correr (fuga) para sobreviver &s ameacas do ambiente, Impulsos Endécrinos de Medo FIG. 14.12 Impulso endécrino do medo. A resposta de medo pode se caracterizar, em parte, por efeitos endécrinos, como aumer- tos do cortisol, que acorrem devido a ativacao pela amigdala do eixo hipotatémico-hipofisérioadrenal (HPA). A ativacao prolongada do exo HPA e a liberacao de cortisol podem, entio, ter implicacGes signif- cativas para a satide, como aumento do risco de doenca arterial co- rondria, dlabete tipo 2 e ecidentes vasculares cerebrais. 483 | Transtomos Ansiosos e Ansiolticos Tpaepanie ‘dle parabraqul = ‘hequéncia respiretria oanasio ‘eepraa FIG. 14.13 Impulsos relacionados com a respiracdo. Podem ocorrer alteracdes na respiracéo durente a resposta de meco; tais alteracdes séo reguladas pela ativacao do nicleo parabreauial (PBN) através da amigdala. A ativacdo inadequada ou excessiva do PEN po- dde ocasionar nao apenas aumentos na frequéncie respiratdria, mas também sintomias como dispneia, exacerbacdo de asma ou sensacao de estar sendo sufocado. Imputsos Autonémicos do Medo a “ ee meso cercovascular + Teeus coeruleus ‘taterescierose 5 ‘tisquemia cardizca Tears ore ford Svaabiade da Fo ponerse morte subta FIG. 14.14 Impulsos autondmicos do medo. Asrespostas auto- nomicas se associam tioicamente 2 sentimentos de medo. Teis res ppostas incluem aumento da frequéncia cardiaca (FC) e da pressao at- terial (PA), que é reguiado por conexGes recipracas entre a amigdala 0 locus coeruleus (LC). A atvacéo prolongada deste circuite pode acarretar aumento do risco de aterosclerose, isquernia cardiaca, ait racdo da PA, diminuicdo da variablidade da FC, infarto do miocérdio (QM) ou, mesmo, morte siita.edo e a preocuparo (Figs. 14.7 e 14.8), mas a natureza -~specttica da disfunco nesses mesmos circuitos nos diver- 505 transtomos de ansiedade. (Ou seja, no transtomo de ansiedade generalizada, a dis- ~ modo na amfgdala nas alcas CSTC pode ser persistente += sem remissdo, porém sem gravidade (Fig. 14.2), enguanto x disfungdo pode ser intermitente, mas catastréfica e ines- _, Tada no transtomo do panico (Fig. 14.3) ou esperada na siedade social (Fig, 14.4), A disfuncao dos circuitos pode cer de origem traumética no transtorno de estresse pés- waumético (TEPT) (Fig. 14.5) ou ficar presa na alga repe~ iva ¢ redundante do transtomo obsessivo-compulsivo OC) (Fig. 14.6). 4 amigdala e a neurobiologia do medo’ ‘a.amfgdala, centro cerebral em forma de améndoé localizado .s proximidades do hipocampo (ver Fig. 9.63), tem conexes atOmicas importantes que permitem que ela integre infor- ages sensoriais e cognitives e determine entio se vai haver uuma resposta de medo (ver Figs. 9.64 € 9,65, assim como Figs. 12,713 7.19 27.20)-As Figs. 14.9 a 14.15 iustram como conextes da amigdala se relacionam com os sinais e sin- mas associados 2 resposta do medo. Mais especificamente, 9 afeto ou o sentimento de medo pode ser regulado pelas ~ exes recfprocas que a amégdala tem em comum com 2as-chave do cdrtex pré-frontal que regulam as emo¢ées, -nais sejam 0 o6rtex orbitofrontal e o eértex cingulado ante- uot (Fig. 14.10). Contudo, o medo nao é apenas um senti- nto. A resposta de medo pode incluir também reagtes moto- 1. Dependendo das circunstinéias e do temperamento do ‘ndividuo, ais respostas motoras podem ser de fuga, Iuta ou aungelamento. AS respostas motoras ao medo séo reguladas, «1 parte, por conexGes entre a amfgdala e a érea cinzenta “viaquedutal do tronco cerebral (Fig. 14.11). Revivéncia amigdala hipéearabo 2 4. 14.18 Revivéncia. A ansiedade pode ser desencadeada no\ anas por estimuio extemo, mas também pelas memérias do in| swviduo, Memdrias treuméticas armazenadas no hipacampo poder Jar a amigdate, fazendo com que esta, por sua vez, ative outras cies cerebrais e produza uma resposta de meco. Isso é denomi- redo revivéncia e € uma ceracterstica espectica do trenstoro de -Tesse pistreumatico, “ on ressow Se =F wef Sintomas Associados com Regiées Cerebrais, Circuitos e Neurotransmissores Que os Regulam HT cone ee naemigdala «—~ CRF/HPA ve canals tnicos sensivelsa votagem FIG, 14.16 Ligacao entre sintomas de ansledade ¢ circuitos e neurotransmissores. Os sintomes de ansiedade e medo estio associados a cisfuncao de circuitos centrados na amigdala; os neu- rotransmissores que regulam esses citcuitos incluem, entre cutros, serotonina (SH), acido --aminobutirico (GABA), glutameto, fator de lberacdo de corticotrofina (CRF) e noradrenaline (NA), Além disso, ccanais ionicos sensiveis a voltagem esto envolvides na neurotrans- isso desses circuitos. Hé também reag¥es endécrinas que acompenham omedo, evidas, em parte, a conexGes entre a amigdala e 0 hipo- télamo, provacando alteracBes no eixo hipotalamico-hipo- fisério-adrenal (HPA) e, portanio, nos niveis de cortisol, Ur reforco répido do cortisol pode melhorar a sobrevivéncia quando a pessoa se defronta com ameaca real, porém de curta duragéo. Todavia, a ativacio crdnicae persistente deste aspecto da resposta de medo pode ocasionar aumento de comorbidades médicas, incluindo aumento da frequéncia de doenca arterial coronétia, diabete tipo 2e acidente vascular cerebral (Fig. 14.12). A respiracdo também pode se alterar Gurante a resposta de medo, regulada, em parte, por cone= xées entre a amigdala ¢ 0 nticleo parabraquial no tronco cerebral (Fig. 14.13). Umaresposia adaptativa eo medo con- siste na frequéncia respiratdria acelerada no decorrer de uma reaco de luta/fuga para melhorar a sobrevivéncia; em excesso, porém, isso pode levar a sintomas indesejados de dispneia, exacerbagdo de asma ou uma falsa sensaco de estar sendo sufocado (Fig. 14.13) — todos os quais s40 comuns durante a ansiedade e, especialmente, durante crises de ansiedade como ataques de pinico. O sistema nervoso auténomo € sintonizado ao medo € pode deflagrar respostas — como aumento do pulso e da press arterial para reagbes de fuga/luta e sobrevivéncia durante ameacas reais — por parte do sistema cardiovas- cular. Tais respostas autonémicas ¢ cardiovasculares s0 mediadas por conexdes entre a amigdala e 0 locus coeru- Teus, sendo estes a morada dos corpos celulares noradre- nérgicos (Fig. 14.14) (0s neutOnios noradrenérgicos sao * J discutidos nos Caps. 7 ¢ 11 e estZo ilustrados na Fig. 7.9). ‘Trenstoras Ansiosos e Ansioiticos | 489 / | |Produgao de GABA FIG. 14.17 Produgao do acido y-aminobutirico (GABA). O ami- ‘nodcido glutanato, precursor do GABA, & convertido em GABA pela enzima acido glutémico decarboxilase (GAD). Depois da sintese, o GABA ¢ transportado até as vesiculas sinépticas por transportadores vesiculares de aminodcidos inibitérios (VIAAD) e armazenado até sua liberacdo na sinapse durente a neurotransmissao. Quando as respostas autonmicas so repetitivas—isto 6, quando sao desencadeadas de forma inadequads ou croni- ‘camente como parte de um transtorno ansioso — isso pode resultar em aumentos do risco de aterosclerose, isquemia cardfaca, hipertenséo, infarto do miccérdio ¢, mesmo, morte stbita (Fig, 14.15). “Morrer de susto” pode, nem sempre, ser exagero ou uma figura de ret6rica! Finalmente, a ansiedade pode ser desencadeada por memérias traumé- ticas armazenadas no hipocampo e ativadas por conexdes, com aamigdalp (Fig. 14.15), especialmente em condicdes como de estresse pés-traumético. processamento da resposta de medo regulado pelas numerosas conexdes neuronais que fluem para dentro € para fora da amfgdala. Cada conexdo utiliza neurotrans- missores espectficos que atuam em receptores especificos Gig. 14.16): Alguns dos neurotransmissores-chave que agem na amigdala so mostradds na Fig. 14.16, embora as, conexées anatGmicas exatas na am{gdala e os subtipos de eceptores espectficos para esses diversos circuitos ainda estejam sendo esclarecidos. O que se sabe a respeito dessas, ‘conexdes € que varios neurotransmissores esti envolvidos na produgao de sintomas e que numerosas drogas ansiolf- ticas tém ages sobre nevrotransmissores espectficos para aliviar os sintomas de ansiedade e medo (Fig- 14-16). ee ee eee 480 | Trenstornas Ansiosos e Ansialticos GABA, ansiedade benzodiazepinicos ~OGABA éum dos neurotransmissores-chave envolvidosna ansiedade e na ado ansiolitica de muitas drogas usadas para tratar 0 espectro dos transtoros ansiosos. E 0 principal neurotransttissor inibitério do cérebro e exerce normal ‘mente importante papel regulador na reducdo da atividade muitos neurdnios, inchuindo os da amigdala e das aleas CSTC. Os benzodiazepinicos, talvez os ansioliticos mais gonhecidos ¢ mais largamente usados, agem estimuladg’ ‘agdes do GABA na amigdalae no cértex pré-frontal nas » alcas CSTC, a fim de aliviar a ansiedade. Para se compre jer como o GABA regula os circuitos cerebrais na ensie- je © como os benzodiazepfaicos exercem suas ages ansioliticas, 6 importante conhecer o sistema neurotrans- missor GABAérgico, inclusive como 0 GABA é sintet:- zado, como sua aco na sinapse termina e especialmente as propriedades dos receptores GABAérgicos (Figs. 14.17 - 214.25). ‘Mais especificamente, o GABA é produzido, ou sinte- tizado, a partir do aminodcido glutamato (Acido glutimico) pelas agdes da enzima Acido glutamico descarboxilase — (GAD) (ig. 14.17). Depois de ser formado nos neurénios pré-singpticos, o GABA € transportado para o interior da vesfculas sindpticas por transportadores vesiculares de ami- noécidos inibitérios (VIAAT), eo GABA é af armazenado até ser liberado na sinapse durante a neurotransmissio ini- Término da Agao do GABA FIG. 14.18 Término da acdo do acido y-aminobutirico (GABA). A ‘ago do GABA pode terminar por miitiplos mecanismes. 0 GABA pode ser transportado para fora da fenda sindptica e de volta 2o neurério présindptico pelo transportacor de GABA (GAT), podendo ser ai rem balado para uso futuro. Como alternativa, depois de ser transportado de volta & célula, o GABA pode ser convertido em substancia inatva pela enzima GABA transarrinase (GABA),vitéria (Fig. 14.17). As agbes singpticas do GABA termi- sm pela agdo do transportadar de GABA (GAT) pré-sinép- Sco, também conhecido como bomba de recaptacao de GABA (Fig. 14.18), de forma andloga a transportadores smelhantes de outros neurotransmissores discutidos 20 hago deste texto. Os VIAAT c os GAT foram introduzidos “0 Cap. 4 eestio ilustrados na Fig. 4.10. A ago do GABA vambém pode finalizar devido & enzima GABA transami- _ase (GABA-T), que converte GABA em substanciainativa “ig. 14.18). - A classificagao dos numerosos subtipos de receptofes ve GABA tem avangado em ritmo acelerado. O conheci- ento das propriedades dos subtipos de receptores de “ABA é a chave para se compreender o papel do GABA na ansiedade e o mecanismo de acdo dos ansioliticos ben- codiazep{nicos. Ha tés tipos principais e numerosos sub- ‘pos de receptores de GABA. Os tipos principais so os sceptores de GABA-A, GABA-B e GABA-C (Fig. 14.19). Os receptores de GABA-A e os de GABA-C sio canais iGnicos sensfveis a ligantes. Esta classe de receptores, tam- ‘bém denominados receptores ionotréficos e receptores liga dos a canais iGnicos, foi discutida no Cap. Se esté ilustrada nas Figs. 5.2 a 5.25. Os receptores de GABA-A e 0s de GABA-C fazem parte de um complexo macromolecular que forma um canal de cloro inibit6rio (Fig. 14.20). Como seré explicado aqui com detalhes, diversos subtipos dos receptores do tipo GABA-A sao alvos de benzodiazepf- nicos, barbittricos e/ou alcool (Fig. 14.20). esto envol- vidos na neurotransmisséo inibitéria tonic ou fésica em sinapses GABAérgicas (Fig. 14.21). O papel fisiolégico dos receptores de GABA-C ainda nio foi esclarecido, mas eles ndo parecem ser alvos de benzodiazepinicos. ‘Osreceptores do tipo GABA-B, ao contrério, sso mem- bros de uma classe diferente, a dos receptores ligados 2 proteinas G. Estes foram discutidos no Cap. 4 e estio ilus- trados nas Figs. 4.16 a 4.28. Os receptores de GABA-B Receptores de GABA FAG. 14.19 Receptores de dcido y-aminobutrico (GABA). Séo rostrados aqui 0s recepores de GABA que regulam sue neurtrans-| disso, Estes recepiores incluem o transporiadar de GABA (GAT), assim como os tréstioos principeis de receptores de GABA pés-snapticos: = “ABAA, GABAB e GABAC. Os receptores de GABAA e GABAC séo canis idnicos sensiveis a ligantes; eles fazem parte de um complexo rmacaseuar gs ors um cael de co nitro Os eceplores Ge CABKE so recepees lens a pratenas G que podem ecole) 22 a canals de célcio ou de potéssio. Zs Transtarnos Ansiosos e Ansicitices | 491Estrutura dos Receptores de GABAA quate ropes tarsmamtaa ‘comps um subunitede cates de amiroscites ~A- 1 a sracSaanticn ocanatee aero Cinco subesinsuras formam o complero receptor sti ro canto FIG. 14.20A, B eC Receptores de Acido y-aminobutirico A (GABA-A). (A) So mostradas aqui as quatro regiGes transmembrana que CcomaGem @ subunidade do receptor de GABAA. (B) Hé cinco cépias dessas suburidades no receptor de GABAA integralmente constituido, em cujo ceniro ha 0 canal de cloro. (C) Tinos diferentes de subunidades (também conhecidas como isoformas ou subtipos) padem se cor binar para formar 0 recentor de GABAA. Estas incluem seis diferentes isoformas a, trés diferentes isoformas B, ts diferentes isoformas , 8, em, 9 ¢ trés diferentes isoformas c. O tipo e a funcao finais de cada subtipo de receptor de GABALA vo depender das subunidades cue ele contenha. Os receptores de. GABALA sensiveis a benzodiazepinicos (dois do meia) contém subunidades ea (1. a 3} medeiam a inibicao fasica desencadeada por concentracdes maximas de GABA liberates pela sinapse. Os recentores de GAB/‘A sensiveis aos benzodiazepinicos pés-sindpticos e medeiam a Aula la) jo tinica © fasi¢a por GABA-A. Os receptores de GABAA que contém subunidades y € « 12 « 3) 40 fésica, que corre em surtas desencadeados por concentracdes méximas de GABA liberado.oe- ~ sinapse. Os receptores de GABAA néo sensiveis aos benzodiazepinicos (aqueles contendo subunidades a 4, a 6, y 1 ou 8) sao extras- ntapticos e capturam 0 GABA que se difunde para fora da sinapse, assim como rieuroesteroides sintetizados e fberados pela glia. Estes septores medeiam a inbico tonica (isto é, mediada por niveis ambiente do GABA extracelular que escepou da sinapse}. ~ndem se acoplar a canais de célcio e/ou potéssio e podem -star envolvidos nador, na meméria, no humor e em outras, ages doSNC. > pan & “ubtipos de receptores de GABA-A zvido aos papéis criticamente importantes dos diversos subtipos de receptores de GABA-A na mediagéo da neu- ~iransmissio inibitéria e como alvos dos ansioliticos ben- diazepinicos, esta classe de receptores serd discutida com ~siores detalhes. A estrutura molecular dos receptores de 4ABA-A 6 mostrada na Fig. 14.20, Cada subunidade do ~ceptor de GABA-A tem quatro regides transmembrana “ig. 14.20). Quando cinco subunidades se agrupam, for- ~am um receptor de GABA-A intzcto, com um canal de oro no ceritro (Fig. 14.20B). Esta estrutura molecular dos _anais inicos sensiveis a ligantes foi introduzida no Czp. “s estd ilustrada nas Figs. 5.3 € 5.4. HA muitos subtipos diferentes de receptores de GABA-A, sependendo des subunidades presents. As subunidades dos receptores de GABA-A sé, por veres, também designadas como isoformas e incluem subunidades a. (com seis isofor- mas, a 12.6), B (com trés isoformas, B 1 a3), y (com trés isoformas, y 1 23), 8, ©, 7, 0 ¢ o (com tés isoformas, ¢ 1 a3) Fig. 14.20C). B importante para esta discussfo 0 fato de que, dependendo das subunidades presentes, as fungies do receptor de GABA-A podem variar significativamente. Fr lag VELQSE ae No sensiveis aos benzodiazepinicos (Rae er Os receptores de GABA~A possuem subunidades & 4, a 6,7 Lou 8 (Fig. 14.20C). Aqueles com subunidade 5 em vez de subunidade ye subunidades « 4 ou «6 no se liga aos benzodiazepinicos. Os receptores de GABA-A se ligam efetivamente a outros moduladores, a exemplo dos neuro- esteroides de ocorréncia natural, bem como 20 dlcool e a alguns anestésicos gerais Fig. 14.20C). 0 local de ligacto esses moduladores nfo benzodiazepinicos esti situado entre as subunidades a 8, sendo wm local por complexo receptor (Fig. 14.20C), Duas moléculas de GABA seligam Transtornos Ansiosos e Ansioitices | 493