sen2021 15:93, imulaga do nerve vago aumanta a plasticade estivele genaralizaglo da racuperagio do AVC Experimente o PMC Labs e diga-nos 0 que vocé pensa. Aprenda mais . Author mant ke HHS Public Access Peer reviewed and or publication About author manus Acidente vascular encefélico, Manuscrito do autor; disponivel no PMC 2012em PMCID: PMC6454573 de abril NIHMSID: NIHMS932579 Publicado na forma final editada como: PMID: 29377435, Acidente vascular encefélico, Margo de 2018; 49 (3): 710-717. Publicado online em 25 de janeiro de 2018. doi: 10.1161 | STROKEAHA.117,019202 A estimulagao do nervo vago aumenta a plasticidade estavel e generalizagao da recuperagao do AVC Eric. Meyers , PhD, "2." Bleyda R, Solorzano , BS, ' Justin James , BS, "* Patrick D. Ganzer, PhD, 1? Elaine S_Lai, +? Robert L, Rennaker I, PhO, "2 ? Michael P,Kilgard , PRD, 423. Seth Hays , PRD 2 ‘The University of Texas at Dallas, Texas Biomedical Device Center, 800 West Campbell Road, Richardson, ‘TX 75080-3021 2The University of Texas at Dallas, Erk Jonsson School of Engineering and Computer Science, 800 West (Campbell Road, Richardson, TX 75080-3021 The University of Texas at Dallas, School of Behavioral Brain Sciences, 800 West Campbell Road, Richardson, TX 75080-3021 “Corresponding author information: Eric Meyers, The University of Texas at Dallas, Department of Bioengineering, Texas Biomedical Device Center, 800 West Campbell Road, BSB 11.102, Richardson, TX 75080-3021, ecm081000@utdallas.edu, Tel: 1-806-290-5578 Copyright notice Resumo Antecedentes e Objetivo © comprometimento crénico do brago ¢ da mio é uma consequéncia comum de derrame. Estudos em animais ¢ humanos indicam que breves rajadas de estimulagdo do nervo vago (VNS) em conjunto com o treinamento de reabilitagao melhora a recuperagdo da fungdo motora apés o acidente vascular cerebral, Neste estudo, testamos se VNS poderia promover generalizacio, recuperagao duradoura € plasticidade estrutural em redes motoras.. Métodos (Os ratos foram treinados em uma tarefa quantitativa totalmente automatizada que mede a supinago do membro anterior. Apés a proficiéncia da tarefa, lesdes isquémicas corticais foram administradas. Uma semana apés a lesdio isquémica, os ratos foram aleatoriamente designados para receber seis semanas de treinamento de reabilitagao na tarefa de supinagdo com ou sem VNS. Os ratos entdo foram submetidos a quatro semanas de testes em uma tarefa de avaliagdo da forga do ‘membro anterior para testar a generalizagao da recuperagdo. Finalmente, a durabilidade dos beneficios c subcorticais unilaterais, hitps:iwwnzncb.rim.nih.gowlpmelarticles/PMC6454573) 6sen2021 15:93, A imulago do nerve vago aumanta a plasticade estivele genaralizaglo da racuperagio do AVC do VNS foi testada na tarefa de supinagdo dois meses apés a cessagdo do VNS. Apés a conclusio dos testes comportamentais, o rastreamento viral foi realizado para avaliar a conectividade sinaptica em. redes motoras. Resultados ‘NS aumenta a plasticidade nas redes motoras corticoespinhais para aumentar a conectividade sindptica com a musculatura do membro anterior reabilitado, Adicionar VNS mais do que dobrou 0 beneficio do treinamento de reabilitagdo ¢ as melhorias duraram meses apés o fim do VNS. O par VNS ‘com o treinamento de supinago também melhorou significativamente o desempenho em uma tarefa semelhante, mas nio treinada, que enfatizava a forca volitiva do membro anterior, sugerindo generalizago da recuperagao do membro anterior. Conclusées Este estudo fornece a primeira evidéncia de que VNS emparelhado com treinamento de reabilitagdo apés acidente vascular cerebral 1) duplica a recuperagdo de longa durago em uma tarefa complexa envolvendo supinagdo do membro anterior, 2) duplica a recuperagdo em uma tarefa motora simples que no foi emparelhada com VNS e 3) aumenta a plasticidade estrutural em redes de motores, Palavras-chave: Reabil 440, Estimulagdo do Nervo Vagal, AVE isquémico, Nervo Vago, Generalizagdo, Neuroplasticidade ‘Termos do assunto: Modelos animais de doenga humana, AVC isquémico, reabilitagdo Introdugao A neuroplasticidade apéia a recuperagdo aps 0 derrame, portanto, estratégias que aumentam a plasticidade em conjunto com a reabilitago sio promissoras para melhorar a recuperagio. Recentemente, a estimulago do nervo vago (ENV) emparelhada com o treinamento motor surgiu como uma estratégia para impulsionar uma plasticidade robusta e duradoura +. VNS fornece cengajamento em tempo preciso de sistemas ncuromodulatérios durante a reabilitagdo para conduzir a plasticidade nas redes motoras 2° . Em varios modelos de rato de AVC, VNS emparelhado com treinamento de reabilitagdo melhorou significativamente a recuperagdo da velocidade de movimento do membro anterior e forga volitiva em comparagao com o treinamento sem VNS 24-2 Um estudo piloto em pacientes com AVC erénico relatou que o emparethamento de VNS com exercicios de reabilitagdo triplicou a recuperagdo em comparagdo com o treinamento de reabilitagaio sem VNS, Os pacientes que receberam VNS emparelhado com exetcicios de reabilitagdo padrio demonstraram um aumento significative na pontuacdo de Fugl-Meyer (UE-FM) da extremidade superior, embora o VNS nunca tentha sido emparelhiado com o teste UE-FM. Esses resultados clinicos sugerem que os efeitos benéficos do VNS podem generalizar-se para movimentos nao treinados, Neste estudo, testamos a hipétese de que melhorias funcionais dependentes de VNS generalizariam para tarefas nao treinadas. Além disso, também avaliamos a durabilidade da recuperagio funcional aprimorada. © mecanismo neural subjacente a recuperagdo de AVC com suporte de VNS é atualmente desconhecido, O trato corticoespinhal (CST) é a principal via das redes motoras cortiais para os circuitos espinhais * e é um componente chave na disfungio motora apés 0 AVC. Usamos o tragado transneuronal retrégrado para testar a hipétese de que o VNS impulsiona a plasticidade no CST 12 Materiais e métodos Detalhes metodolégicos adicionais estio incluidos nas Jnformacses Suplementares . Os dados que sustentam os achados deste estudo estio disponiveis junto ao autor para correspondéncia, mediante solicitagao. assuntos hitps:iwwnzncb.rim.nih.gowlpmelarticles/PMC6454573) 2n6ssrt2r2021 15:33 ‘AcstimulagSo do nervo vago aumenta a plastcidade estave e generalizagéo da recuperagSo do AVC Foram usados trinta e um ratos Sprague-Dawley fémeas adultos (Charles River) pesando aproximadamente 250g ao longo do estudo. Todos os ratos foram mantidos acima de 85% de seu peso corporal médio para sua idade especifica. Os ratos foram alojados em um ambiente de ciclo de luz reverso 12:12, ¢ 0 treinamento comportamental foi realizado durante o ciclo escuro para aumentar os niveis de atividade diuma, Todos os procedimentos de manuseio, alojamento, cirirgico e de treinamento comportamental foram aprovados pelo Comité de Uso e Cuidado Institucional de Animais a Universidade do Texas em Dallas. Teste comportamental da tarefa de avaliagao da supinacao AA tarefu de avaliago da supinagdo foi realizada conforme descrito anteriormente Em resumo, 0s animais foram treinados para estender @ mao para fora de uma fenda, agarrar e girar um manipulandum esférico no sentido hordrio, © manipulandum foi afixado a um codificador rotativo que fornecia medidas do Angulo de giro. O software de controle dimensionou de forma adaptativa os limites do Angulo de giro de sucesso com base na mediana das 10 tentativas anteriores para um limite de Angulo de giro maximo de 60 graus. 0 treinamento continuou até que os animais alcangaram uma taxa de sucesso de 75%, definida como tentativas nas quais o angulo de giro excedeu 60 graus, em média a0 longo de seis sessdes de treinamento consecutivas, Todos os animais foram entao submetidos a lesdes isquémicas unilaterais. Nenhum teste comportamental foi realizado durante os 7 dias apés a lesdo. Apos este periodo de recuperagio de sete dias, os animais foram reavaliados na tarefa de supinagdo por 4 sessdes com pelo ‘menos 50 tentativas cada sesso, com esses dados sendo usados para o ponto de tempo “POST” em todas as anélises Lesées isquémicas unilaterais Lesdes isquémicas unilaterais do cértex motor primério e estriado dorsolateral foram administradas de +2. Os ratos foram anestesiados com cloridrato de forma semelhante ao descrito anteriormente 5 cetamina (50 mg / kg, ip), xilazina (20 mg / kg, ip) e acepromazina (5 mg / kg). Uma seringa de Hamilton de calibre 26 foi usada para injetar endotelina-1 (Bachem, Torrence, CA, 1 mg/mL em solugdo salina) nas seguintes localizagdes corticais: fntero-posterior 2,5 mm, 1,5 mm, 0,5 mm, ~0,5 ‘mm ¢ médio-lateral 2,5 mm ¢ 3, mm em relagdo ao bregma, a uma profundidade de 1,8 mm. Um local de injegdo adicional a 3,0 mm lateral e 0 mm anterior posterior do bregma a uma profundidade de 6 ‘mm foi administrado para atingir o corpo estriado dorsolateral. Todas as injegdes consistiram em 1uL de endotelina-1 administrado em 2 minutos. Implante de manguito de nervo vago e aplicagao de estimulagéo ‘Apés lesdes isquémicas, manguitos estimuladores do nervo vago foram implantados como previamente descrito Sem todos os animais, Resumindo, um eletrodo estimulador do manguito foi colocado a0 redor do nervo vago cervical esquerdo e conectado a um conector ancorado no crdnio. Apés a lesio ¢ a cirurgia de implante de VN era enrofloxacina (Baytril: 10 mg / kg) € buprenorfina (Buprenex: 0,03 mg / kg). Os animais entio permaneceram em suas casas por uma semana, S, todos os animais rec ‘Apés 0 periodo de recuperacio da homecage, o treinamento de reabilitago na tarefa de supinagdo comegou por scis semanas. Todos os ratos reccberam treinamento reabilitativo equivalente, que consistia em realizar livremente a tarefa comportamental. Os ratos no grupo VNS + Rehab reeeberam stimulagdo emparelhada com testes bem-sucedidos durante as primeiras cinco semanas de reabilitago (Lig. 1B) O software que monitora o codificador rotativo forneceu um sinal de disparo para o estimulador de pulso isolado (Sistemas AM, Estimulador de pulso isolado, Sequim, WA) para administrar VNS imediatamente quando o codificador rotativo cruzou o limite do angulo de giro adaptado escalonado (Eig_1B; Video Suplementar TV J. Todos 0s ratos do grupo Rehab foram conectados de forma semelhante ao estimulador, mas um sinal de gatilho nao foi enviado ao hitps:iwwnzncb.rim.nih.gowlpmelarticles/PMC6454573) anessr2r02t 15:03 ‘AcstimulagSo do nervo vago aumenta a plasticidade estivel e gensralizaglo da recuperaglo do AVC estimulador de pulso durante o treinamento, Como em estudos anteriores, a estimulagdo consistia em ‘uma seqiiéneia de $00ms de pulsos a 30 Hz, ¢ cada pulso bifisico tinka 0,8mA de amplitude e 100ms de duragdo de pulso > A sennon ae varus Baton 0 ae ull Task Task Traini == << ‘Stroke Surgery & -————_ Rehabilitative Training ————_+, iS Gut plant Ws Tera Viral cing preteen Y SEAISY =< g ‘Turn Angle (degrees) gos Abra em uma janela separada Desenho experimental ¢ métodos. (A) Linha do tempo do experimento. (B) Paradigma do treinamento reabilitador didrio na tarefa de supinagio, Os individuos do grupo VNS + Rehab receberam VNS mediatamente apés cruzar o limite de sucesso do Angulo de virada, Um ilustraglo de um animal realizando a tarefa de supinagio é mostrada absixo. (C) Treinamento dirio de reabilitagdo na tarefa de trago isométrica. Nenhum VNS foi aplicado em qualquer ponto durante 0 treinamento de tragio isométrica, A ilustragdo de um animal realizando a tarefa de tragdo isométrica é mostrada absixo. Atribuigao de grupo de tratamento e critérios de exclusao (Os primeiros ratos foram randomizados em grupos de tratamento (N = 6 Rehab; N = 8 VNS + Rehab). Os ratos restantes foram alocados dinamicamente em grupos balanceados com base no angulo de giro méximo pos-lesio para garantir linhas de base equivalentes para comparago (N = 4 Reh VNS + Rehab). Todos os testes comportamentais foram realizados por experimentadores cegos ¢ todas as andlises comportamentais foram automatizadas para eliminar o preconceito, 12 ratos foram excluidos deste estudo com base nos seguintes critérios de exclusio: (1) Nao sobreviveram a lesio isquémica e ao implante de ENV (N = 4); (2) Nao apresentou redugao de pelo menos 50% na taxa de hitps:iwwnzncb.rim.nih.gowlpmelarticles/PMC6454573) anessrt2r2021 15:33 ‘AcstimulagSo do nervo vago aumenta a plasticidade estave e generalizagéo da recuperagSo do AVC sucesso (N= 4); (3) Falha do capacete ou manguito de estimulagdo (N = 4). 8 das 12 exclusdes (1 € 2) foram feitas antes da atribuigdo do grupo e, portanto, no puderam afetar a interpretagdo dos resultados Dados incluindo animais com falhas no capacete ou manguito estdo incluidos nos dados suplementares (Cig.1) como uma andlise de intengdo de tratar, ¢ a exclusdo teve efeitos minimos nas comparagdes estatisticas. Teste comportamental de tarefa puxada isométrica teste comportamental na tarefa de tragao isométrica comegou na semana 7 apés a conclusio do treinamento de reabilitagdo na tarefa de supinagdo. © teste de tragdo isométrica foi realizado conforme descrito anteriormente /5 . Os animais foram treinados para aleangar através de uma fenda na cémara comportamental ¢ puxar uma alga de aluminio afixada a um transdutor de forga. O algoritmo de limiar adaptativo usou a forga de tragdo maxima mediana das 10 tentativas anteriores, com limites adaptativos minimos de 10 gramas € méximos de 120 gramas. A taxa de sucesso foi definida como a porcentagem, de tentativas maior que o limite maximo (120 gramas).. Injegées e andlises de virus da pseudo-raiva Injegdes de tragador transneuronal retr6grado usando virus da pseudo-raiva (PRV-152), gentilmente cedido pelo Dr. Lynn Enquist (Princeton University, Princeton, NJ; Virus Center Grant P400D010996), foram realizadas em um subconjunto de ratos (Rehab N = 5; VNS N = 5: Dois individuos morreram durante 0 procedimento cirirgico PRV, resultando em tamanhos de grupo de Rehab N= 4; VNS N= 4) apés a conclusio do teste comportamental na semana 13 pés-lesio (Fig, 1A) Os animais foram profundamente anestesiados ¢ uma incisfo foi feta sobre a face medial do rédio e ulna do membro anterior direito treinado para expor o flexor profundo dos dedos (FDP) e palmar longo (PL), o principais misculos extrinsecos de preensdo do membro anterior no rato. 15 jiL de PRV-152 foram injetados na bartiga de cada misculo em trés injegdes separadas de 5 uL. A pele foi entio suturada, enxaguada com solugdo salina e tratada com pomada antibiética. © PRV-152 usado neste estudo foi de ~8,5 x 10 8 unidades formadoras de placa (PFU). 144 horas apés a injegdo, os ratos foram perfundidos transcardialmente com paraformaldeido a 4% em PBS 0,1 M (pl 7,5). 0 eérebro e a medula espinhal foram removidos, pés-fixados durante a noite, e entdo erioprotegidos em sacarose a 30% cérebro foi bloqueado e congelado a -80 ° C em mattiz de incorporagdo Shandon M1 (Thermo Fisher Scientific; Waltham, MA). Os blocos do antebrago foram criosseccionados a 35 um € imediatamente montados em lamina, As lminas foram colocadas com uma lamela e depois digitalizadas com uma ampliagao de 10 x usando o Virtual Slide Microscope VS120 (Olympus Life Sciences Solutions; Waltham, MA). Os neurdnios PRV-152 foram identificados visualmente por um experimentador cego para 0 grupo de tratamento e contados em todas as outras segdes do prosencéfalo restritas 4 camada V do cértex sensério-motor. Todos os experimentadores que processaram o tecido © analisaram as contagens de eélulas foram cegos para o grupo do animal Estatisticas ‘Todos os dados so representados como média ++ SEM. Todas as comparagdes foram planejadas no projeto experimental a priori, ¢ as diferengas significativas foram determinadas usando testes t desemparelhados (Fig. 2D; Fig. 3C) e ANOVAS de medidas repetidas de duas vias seguidas por testes t no pareados (Eig. 2AEB) Os intervalos de confianga para todas as comparagdes so fornecides no texto ¢ no suplemento online. O nivel alfa foi definido como 0,05 para comparagdes Gnicas. Com base «em um tamanho de efeito de 1,342 de um estudo anterior ©, 10 ratos por grupo produziriam um poder de 0,95 a um alfa de 0,05. Em todas as figuras, * indica p <0,05, ** indica p <0,01 e *** indica p <0,001. As barras de erro indicam a média + SEM em todas as figuras. hitps:iwwizncb.rim.nih.govlpmelarticles/PMC6454573) snessnar2021 15:93, ‘A estimulago da nerve vago aumenta a plasticidade estivel e generalizagdo da recuperagéo do AVC A 3 75 200 ee ee 2 xD \VNS Therapy £ &3 60 55 md k 44H WH 150 2 s 8 2? 25 eq 4 a a 4 BE 100 FS ss ga OF 30 [—= VNS+Rehab (N=9)] ae x = Renan 3 s se a Nya ee Ae EF FMM CEE LCS B 100) Rk kk kK kk kk kk * « «7100 = Ns Ther = =F 20 ay HAH oo == 2 So Ee ag 5a 60) 60 ge Zo | 3 £ 8 40) 140 é 8 a3 gg a2 20} i 20 23 o 0 DOO ASS Oe 7° HMM ELLE LE LES supination Pal'Task Supiation Cc fe VNS*Rahab (N=) D [O WNS+Rohab (NT) fo Rehab (u=10) JO Rehab w=) — 125 = ~ 10 2 NS. E : E ° 8 @ 8 --o® E ° a 35 1 e > 8 5 S é 3 0 @ ° 5000 7500 10000 12500 a 0 0 Trials performed through Week 6 Cortical Subcortical Abra em uma janela separada Figura 2 \VNS emparelhado com treinamento de reabilitago melhora a fungo do membro anterior apés 0 acidente vascular cerebral. (A) VNS melhora a recuperagdo do angulo de giro da supinago durante o treinamento de reabilitagio orientado para a tarefa (Pés-Sem. 6), Os efeitos benéficos do VNS aplicado na tarefa de supinagio slo transferidos para a tarefa de tragio isométrica, embora nenhum VNS seja aplicado durante esse tempo (Wk7-Wk10). Além disso, quando 0s individuos sio testados novamente na tarefa de supinagi, os beneficios da VNS foram mantidos 7 semanas apés a cessagio da estimulagdo (WkI] e 12) (B) Bfeitos semelhantes foram observados pata a taxa de sucesso. (C)Todos os individuos (9 de 9) no grupo VNS + Rehab alcangaram pelo menos 50% de recuperago da fungdo, em comparagio com apenas 3 de 10 individuos Rehab, Nenhuma diferenga nos ensaios realizados até a semana 6 foj observada entre os hitps:iwwizncbrim.nih.govlpmelarticles/PMC6454573) ansssn22021 15:93, ‘A estimulago da nerve vago aumenla a plasticdade estavel © gensralizagdo da recuperagio do AVC ‘grupos. (D) Nenhuma diferenga significativa no volume da lesdo cortical ou subcortical foi observada. Os 5. ** p< 0,01, ** p < 0,001 entre os grupos VNS + Rehab e Rehab. asteriscos denotam: * p < 0,0: Cireulas preenchidas denotam diferenca significativa em comparagio com o ponto de tempo do Post. A Rehab B VNS+Rehab z : Eq ‘ 4 : Ef . : Z2 2 resagearoreaaeey Lateral to bregma (mm) bea RETO Lateral to bregm: 25° t 1 f 1 o ° ° 20> B15 AA 3 Soy 2 gS ? Eas” 5 & yab (N=) Left Cortex Right Cortex Abra em uma janela separada Figure (© -VNS emparethado com o treinamento de reabilitagio aumenta a conectividade sinéptiea nas redes ‘motoras. (A) Localizagio da lesdo cortical representativa ¢ eélulas marcadas com PRV de um sujeito de Reabilitagdo e (B) um sujeito VNS. A inseredo ilustra uma célula PRV-positiva. (C) VNS emparethado com treinamento de reabilitagio aumenta a rotulagem PRY cortical em ambos os eértices sensério-motores esquerdo e direito, Resultados AVC prejudica a supinacao do membro anterior Os ratos foram treinados na tarefa de supinagdo alcangaram proficiéncia em 21 +3 dias. Ambos os ‘grupos de animais eram altamente proficientes na tarefa e nenhuma diferenga significativa entre os ‘grupos foi observada (Eig, 2AEB: Video suplementar I) Lesdes isquémicas reduziram substancialmente o desempenho na tarefa de supinagdo ( V IL ), Uma semana apés a | igulo de giro do pico (Fie. 2A; Reabilita Jo, ambos os grupos exibiram redugSc teste ¢ parcado POST vs. PRE, significativas no «108; vNS+ hitps:iwwnzncb.rim.nih.gowlpmelarticles/PMC6454573) 716ssr2r021 15:03 ‘AcstimulagSo do nervo vago aumenta a plastcidade estavel e generalizagéo da recuperacSo do AVC Rehab: teste ¢ parcado POST vs. PRE, p = 1,85 x 10~®) ¢ taxa de sucesso (Fig. 2B; Reabilitagdo: teste tpareado POST vs. PRE, p = 9,5 x 10° ; VNS + Rehab: teste f pareado POST vs. PRE, p = 7,17 « 10 ~7), Nenhuma diferenca foi observada entre os grupos (Eigura 2; Pés: Pico do Angulo de giro: teste t no pareado , p ~ 0,21; Taxa de sucesso: teste ¢ nfo pareado , p ~ 0,45). VNS emparelhado com treinamento de reabilitacdo melhora a fungdo rotacional do membro anterior Primeiro, testamos se VNS emparelhado com o treinamento de supinagdo de reabilitagdo melhora a recuperagio da fungdo rotacional do membro anterior. Os animais do grupo VNS + Rehab passaram por treinamento de reabilitagao idéntico ao do grupo Rehab (Fig_2C), mas breves trens de 500 ms de NS foram entregues coincidentes com os testes bem-sucedidos (Eig. 1B; Video suplementar Ill e LV ) NS + Rehab melhorou significativamente a recuperago do Angulo de giro de pico em comparagdo com Rehab, consistente com uma recuperacao aprimorada de supinagio do membro anterior (Fig. 2B; ANOVA de medidas repetidas bidirecionais, Wk1-6, F [6, 102] = 4,60, p = 3,61 x 107*). 0. desempenho significativamente melhorado foi observado durante todas as 6 semanas de terapia (VNS + Rehab vs, Rehab, teste fndo pareado , p <0,01 para as semanas 1-6). Alm disso, VNS + Rehab melhorou a taxa de sucesso em comparagilo com Rehab sozinho (Eig. 2B; ANOVA de medidas repetidas bidirecionais (efeito de interagdo do tempo * grupo), F [6, 102] = 5,12, p = 1,22 x 10), Os testes post hioc revelaram melhorias significativas durante todas as semanas de terapia (VNS + Rehab vs. Rehab, teste t ndo pareado, p <0,01 para as semanas 1-6). O nimero de tentativas realizadas no diferiu entre 0s grupos (Fig. 2C; Wk1-Wk6; Reabilitagdo: 9006 + 824 tentativas (CI: + 1865); VNS: 7673 = 730 ensaios (CI: + 1683); teste ¢ nfo pareado, p = 0,38), sugerindo que a melhora VNS no pode ser explicada pela intensidade do treinamento. Tomados em conjunto, que © VNS emparcthado com o treinamento de reabilitacio melhora significativamente a fungo rotacional do membro anterior em comparagdo com 0 treinamento de reabilitago sozinho. es resultados indicam Beneficios da terapia VNS generalizam para tarefas ndo treinadas, Para testar se os beneficios do VNS se generalizam para uma tarefa semelhante e nao treinada, avaliamos a seguir a forga dos membros anteriores de todos os individuos usando a tarefa de puxada isométrica, A tarefa de puxar isomeétrica requer movimento de alcance e preensio semelhante & tarefa de supinagdo, mas enfatiza a forga volitiva do membro anterior em vez da supinagao do membro anterior (Eig. [BEC) Nenhum grupo recebeu VNS durante esta fase de teste (Eig. 1C) 0s animais que receberam VNS anteriormente emparelhado com treinamento de reabilitago na tarefa de supinagdo tiveram um desempenho significativamente melhor na tarefa de puxar isométrica em comparago com animais que foram submetidos a treinamento de reabilitagao sem VNS (Eig. 2A; ANOVA de medidas repetidas de duas vias, semanas 7-10; F [1,17] = 8,44, p = 9,86 « 107°). As comparagdes post-hoc revelaram um pico de forga de tragdo significativamente melhorado durante as semanas 7-10 (Rehab vs. VNS + Rehab, teste t ndo pareado, p <0,05 durante as semanas 7-10), Melhorias semelhantes foram observadas na taxa de sucesso (Fig_2B; ANOVA de medidas repetidas de duas vias; F [1,17] = 4,45, p = 0,04; teste t ndo pareado, p = 0,03 durante a semana 7). Ess resultados indicam que beneficios dependentes de VNS anteriores se generalizam para tarefas nfo treinadas semelhantes, Os beneficios da terapia VNS sao mantidos por varias semanas ‘Apés a conclusio do teste de generalizagdo durante as semanas 7-10, os animais retornaram 4 tarefa de avaliagdo de supinago por mais duas semanas de teste (Eig. 1A) Nenhuma redugo no Angulo de giro de pico ou taxa de sucesso foi observada no grupo VNS + Rehab (Figura 2; Semanas $6 e 11-12, ANOVA de medidas repetidas unilaterais, Angulo de giro de pico: F [3, 24] = 0,40, p ~ 0,84; Taxa de sucesso: F [3, 24] = 0,28, p = 0,84). Os individuos do grupo VNS + Rehab permanecem hitps:iwwnzncb.rim.nih.gowlpmelarticles/PMC6454573) anessrt2r2021 15:33 ‘AcstimulagSo do nervo vago aumenta a plasticidade estave e generalizagéo da recuperagSo do AVC significativamente melhorados em comparago com o grupo Rehab para ambos os dngulos de giro ( Fig. 2A; Semanas 11 e 12, ANOVA de medidas repetidas biditecionais, F [1, 17] = 10,90, p= 4,21 * 10 3) e taxa de sucesso (Fig. 2B; Semanas 11 ¢ 12, ANOVA de medidas repetidas bidirecionais, F [1,17] 12,76, p= 2,34 x 10 ~ ), Esses resultados indicam que os beneficios da VNS sdo mantidos por até 7 semanas apés a interrupgao da estimulagao. VNS ndo afeta o tamanho da lesao Consistente com estudos anteriores ~* , nenhuma diferenga significativa no cortical (Fig. 2D; Rehab: 3,31 4 0,95 milimettos (IC: + 2.32); ENV + Rehab: 3,41 + 0,73 milimettos * (IC: 4 1.80); teste ndo pareado, p = 0,93) ou tamanho da lesdo subcortical (Eiz_2D; Reabilitagdo: 0,38 + 0,15 mm 3 (CI 0,37); ENV + Rehab: 0,56 + 0,20 milimetros * (IC: + 0.50); teste nd pareado , p = 0,49) foi observado entre os grupos. A recuperagio melhorada na auséncia de uma redugdo na extensio da | € consistente com a nogo de que VNS melhora a recuperaydo aumentando a plasticidade nas redes 1 motoras} VNS altera a conect treinado idade sinaptica cortical 4 musculatura do membro anterior A plasticidade nas redes motoras descendentes que controlam os musculos do membro anterior relevantes para a tarefa esta associada a recuperagao apés 0 AVC 1+ 14. Portanto, testamos a seguir a hipdtese de que VNS emparelhado com treinamento de reabilitagio melhora a recuperagio, aumentando a conectividade sinaptica dentro das redes motoras que controlam os miisculos de preensio do membro anterior. Injetamos o virus retrégrado do tracador transsinéptico da pseudo-raiva (PRV-152) nos flexores digitais extrinsecos do membro anterior reabilitado (direito) e contamos os neurénios corticais marcados seis dias depois. VNS resultou em um aumento de scis vezes nos ncurénios corticais sensério-motores marcados no hemisfrio lesionado (esquerdo) (Fig, 3C; VNS + Rehab, 14,25 + 3,20 células positivas para PRV (CI: + 10,18); Reabilitagdo, 2,25 + 0,85 células positivas para PRV (CI: + 2,72); teste £ ndo pareado , p = 0,011), e um aumento de trés vezes no hemisfério ndo lesionado (diteito) (Big. 3C; VNS + Rehab, 17,0 + 1,91 células PRV-positivas (Cl: 6,09); Reabilitagdo, 6,0 + 1,47 eélulas positivas para PRV (CI: + 4,68); teste 1 nfo pareado , p ~ 0,004). Esses resultados demonstram que VNS emparelhado com o treinamento de reabilitagao aumenta a conectividade sindptica em circuits motores descendentes aps 0 AVC. Discussao Neste estudo, avaliamos se VNS emparclhado com treinamento de reabilitagdo poderia melhorar a recuperagio da fungdo rotacional dos membros anteriores e se os beneficios funcionais generalizavam para uma tarefa no treinada dos membros anteriores. Descobrimos que o VNS emparelhado com o treinamento de reabilitagdo mais do que duplica a recuperagdo da fungdo de supinagdo em comparacdo com 0 treinamento extensivo de reabilitago sozinho. Além disso, os sujeitos que receberam VNS durante o treinamento em uma tarefa com énfase na supinagdo do membro anterior exibiram desempenho significativamente melhorado em uma tarefa separada que mede a forga do membro anterior em comparacdo com os sujeitos submetidos ao treinamento sem VNS. A recuperagao da fungio de supinagao persiste por pelo menos 7 semanas apés a cessacdo da VNS, indicativo de melhorias robustas e de longa duragio da fungo do membro anterior. Além disso, nds fornecemos a primeira evidéncia de que 0 VNS emparelhado com o treinamento de reabilitagao promove a plasticidade apés © AVC, Esses achados apdiam a terapia VNS como uma intervengio pos-AV ¢ fornecem informagdes sobre os mecanismos neurais que podem auxiliar na recuperacio, > eficaz, ‘A capacidade de supinar o antebrago & essencial para a fungdo habil da mao. A perda da capacidade de supinagao é um dos principais contribuintes para a deficiéneia pés-AVC, e a recuperagao ¢ limitada U ‘mesmo apés a reabilitagdo em roedores 1 +46 ¢ humanos “148. O desenvolvimento de estratégias para melhorar a recuperagao da fungi rotacional do antebraco é fundamental para reduzir a incapacidade pés-AVC. Os estudos anteriores demonstram que VNS melhora algumas métricas de hitps:iwwnzncb.rim.nih.gowlpmelarticles/PMC6454573) onessnar2021 15:93, A imulaga do nerve vago aumanta a plasticade estivele genaralizaglo da racuperagio do AVC recuperagio apés acidente vascular cerebral 4~§, mas no se sabe se a VNS pode melhorar a recuperagdo de movimentos finos, como a supinago, que geralmente sao resistentes & reabilitagdo. Consistente com a literatura anterior, o presente estudo mostra que a reabilitago orientada para a tarefa intensiva produz apenas uma recuperagao modesta da fungo de supinagao do membro anterior +12 Adicionar VNS ao treinamento de reabilitagio mais do que dobrou a recuperagao. Esses resultados sugerem que o par VNS com uma variedade de exercicios de reabilitago que incorporam movimentos rotacionais pode ser benéfico para os pacientes. ‘A generalizagao da recuperagdo para tarefas no reabilitadas é uma consideragao importante para traduzir as potenciais terapias de reabilitagdo para o uso clinico, Em termos priticos, assumindo um periodo fixo de tempo com um fisioterapeuta, seria util determinar se um paciente deve receber um ‘maior nimero de pares VNS em um conjunto mais restrito de exercicios ou uma maior amplitude de exercicios de reabilitagdo com menos pares VNS em cada. A generalizagio da recuperago do AVC em estudos anteriores foi mista, com alguns estudos demonstrando que a recuperagao orientada & tarefa ‘0 desempenho em tarefas nao treinadas 22-24 , enquanto outros estudos demonstram uma 22.23. 4 plasticidade dependente de VNS € altamente especifica para 0 portanto, ndo estava claro se 0 aumento da recuperagao seria restrito ao exereicio cia de beneticios: l evento paread treinado, Descobrimos que 0 VNS emparelhado com a tarefa de supinagao melhorou substancialmente ‘0 desempenho subsequente na tarefa de puxar isomeétrica. E importante ressaltar que nenhum animal recebeu VNS durante o treinamento da tarefa de puxar, indicando que as melhorias mediadas por VNS sfo provavelmente atribuidas ao controle motor do membro anterior melhorado. No contexto do trabalho anterior, os animais neste estudo que receberam VNS com treinamento de supinagio recuperaram-se em niveis semelhantes na tarefa de puxada isométrica como os animais que receberam VNS durante a reabilitagdo na tarefa de puxar isométrica (Fig. 4), fornecendo fortes evidéncias de sgeneralizagdo. A fungdo melhorada conduzida por VNS na auséncia de treinamento direcionado por tarefa na tarefa puxada ¢ consistente com a nogdo de que VNS aumenta a recuperagao biologica espontinea (SBR) #4 . O SBR prevé fortemente a recuperagdo apés 0 AVC 22 , ea influéncia do VNS no SBR pode sugerir que os beneficios seriam generalizados além de tarefas especificamente reabilitadas em pacientes com AVC. £ importante notar que as tarefas de supinagao e tracdo isométrica envolvem o envolvimento do membro anterior distal, portanto, o grau de generalizagio para tarefas particularmente diferentes (por exemplo, degrau da escada, andlises de marcha) permanece obscuro, Apesar dessas limitagaes, esses resultados fornecem uma visio para o desenvolvimento de paradigmas de reabilitago para futuros ensaios clinicos. hitps:iwwizncb.rim.nih.govlpmelarticles/PMC6454573) r0n6ssnar2021 15:93, A 1 1 week [== Homecage Khodaparast +— Pull j= Rehab +/- VNS 2013 A | training Hays +—— Pull ——_- 2014 EB 1 rH Khodaparast +—— Pull 2015 B | eH Current upination — Pull | Study B 1 [ma VNS+Rehab| lm Rehab |——= Comparison Week wo 3 a * a 3 Pull Force (grams) Ss 8 S.& 75 I Khodaparast. Hays —Khodaparast Current Study 201320142015 | Recovery on Equivalent Recovery on Trained Task Untrained Task Abra em uma janela separada Figura 4 NS entregue em resultados de treinamento de supinago em recuperago equivalente na tarefa de puxar isomeétrica em comparagdo com estudos anteriores em que VNS foi entregue durante o treinamento de VC WNS e do estudo atual. (B) Puxe as ppuxar, (A) Cronogramas experimentais de estudos anteriores de Forgas dos grupos VNS + Rehab ¢ Rehab, Estudos anteriores demonstram a recuperagio na tarefa de puxar isomeétrica em que VNS foi entregue, O estudo atual estende esses achados, mostrando uma recuperagio cequivalente na tarefa de puxada isométrica, apesar de o VNS ter sido aplicado apenas durante o treinamento de supinagio, ‘A durabilidade das melhorias apés a cessagdo do VNS é uma consideragao chave na tradugio da terapia VNS para a recuperagdo do AVC para a clinica. Estudos anteriores em varios modelos de lesio neurolgica demonstram que a terapia VNS melhora a recuperaco da fun¢io do membro anterior por 2,2,28 © presente estudo estende esses achados alé uma semana apés a cessagiio da estimulagdo no observou declinio detectivel no desempenho até 7 semanas apés a interrupgao da estimulagao. hitps:iwwnzncb.rim.nih.gowlpmelarticles/PMC6454573) wessna12021 15:93, A imulaglo do nervo vago aumenta a plasiidade estévele genaralizaglo da recuperagéo do AVC Os mecanismos subjacentes & recuperagdo dependente de VNS sio desconhecidos. Estudos anteriores demonstraram uma associagdo entre a reorganizagdo das projegdes do trato corticoespinhal (TSC) ea recuperagdo apés acidente vascular cerebral 12+ 1422-28 PRY permite o rastreamento multissindptico de redes motoras conectadas aos misculos injetados, fornecendo rotulagem especifica em todas as cadeias hierdrquicas neurais **, Estudos anteriores mostraram mudangas de conectividade dentro do CST no primeiro més apés 0 AVC 12 ; portanto, realizamos o rastreamento de PRV 2 meses pds a interrupgdo do VNS para avaliar a conectividade do CST quando as cascatas de plasticidade induzida pela leso diminuiram 2441, Nossos resultados demonstram que VNS aumenta @ conectividade sinaptica em redes motoras CST para musculatura reabilitada, Além disso, a reorganizagao da conectividade sindptica dependente de VNS em circuitos motores descendentes nao & 1bil, mas robusta e duradoura, Esses achados revelam a primeira evidéncia de aumento da plasticidade dependente de VNS apés AVC e sto consistentes com o papel da reorganiza¢ao do CST na recuperagao pés-AVC. ‘A restauragdo da fungdo do brago ¢ da mio em pacientes com AVC ¢ uma das principais prioridades para a qualidade de vida em longo prazo, e as opgdes de tratamento atuais so limitadas 2+ 33 Um recente ensaio piloto de comparador ativo aberto demonstra que a aplicagdo de VNS associada a reabilitago & segura e viavel em pacientes com AVC erénico. Além disso, os pacientes que receberam ‘VS emparelhado com reabilitagao exibiram um aumento clinicamente significativo de 3 vezes nas pontuagdes de Fugl-Meyer da Extremidade Superior em comparagio com aqueles pacientes que receberam apenas reabilitago, fornecendo evidéncias preliminares de que a terapia VNS pode ser cficaz 4, Aqui, relatamos que a terapia VNS produz melhorias signifieativas e duradouras na fung de supinagdo do membro anterior e que o aumento da recuperagdo dependente de VNS generaliza para ‘uma tarefa semelhante ndo treinada, Além disso, demonstramos que o VNS emparelhado com o treinamento de reabilitagdo aumenta a neuroplasticidade nas redes motoras corticoespinhais para a musculatura relevante para a tarefa, o que pode fornecer uma visio sobre as mudangas neurais que auxiliam na melhora da recuperagdo dependente do VNS. Tomados em conjunto, os resultados deste estudo estendem a viabilidade do VNS como uma estratégia terapéutica segura, eficaz.¢ robusta para methorar a disfung’o motora apés 0 AVC. Material suplementar Suplemento Online ui para ver, 055% pd0 Video 1. Desempenho de supinagao antes do derrame ui para ver, 45M mp) Video 2. Desempenho de supinagao apés o derrame Clique aqui para ver, 4™-™—4) Video 3. Desempenho de supinagao apés reabilitagao sozinho (Clique aqui para ver, (41M. 94) hitps:iwwizncb.rim.nih.govlpmelarticles/PMC6454573) 126ssnar2021 15:93, ‘A estimulago da nervo vago aumanla a plasticidade estavel © generalizagdo da recuperagio do AVC Video 4. Desempenho de supinagdo apés reabil “40 emparelhado com VNS Clique anui para ver. 4) Video 5. Desempenho na tarefa de puxar isomé tarefa de supinacao ica apés 0 treinamento de reabilitagao na Clique aqui para ver 14M 8) Video 6. Desempenho na tarefa de puxar isométrica apés o treinamento de reabilitagao na tarefa de supinacdo emparelhada com VNS Clique aqui para ver. (14M m0) Resumo Visual a (95K, pap todos os formularios de reconhecimento Clique aqui para ver 7 miles, pat) Reconhecimentos: Os autores agradecem a Andrew Sloan e David Pruitt pela assisténcia de engenharia, Kimiya Rahebi pela construgdo de eletrénicos e Nicole Robertson pela assisténcia em cirurgias. Alem disso, agradecem a Katherine Adcock, Tania Kader, Preston D'Souza, Sanketh Kichena, Sania Khan, Sina Kashef, Jennifer Putman, Hansaim Jeong, Shreya Permanaki, Ivan Rahman, Ami Shah, Nimit Kasliwal, Sharanya Ajaykumar e Seong Park por ajudar com testes comportamentais, Fontes de financiamento: Este trabalho foi apoiado pelo programa NIH ROINS085167, RO1NS094384, NIH Virus Center P40 0010996 e pela Agéncia de Projetos de Pesquisa Avangada da Defesa (DARPA) Programa de Presctigdes Elétricas (BTO) do Escritério de Tecnologias Biologicas (BTO) sob os auspicios do Dr. Doug Weber e Erie Van Gieson por meio do Centro de Sistemas de Guerra Espacial ¢ Naval, Acordo Cooperative do Pacifico N° HROOL1-15-2-0017 ¢ N66001-15-2-4057 e 0 programa de Treinamento em Neuroplasticidade Direcionado (TNT) da DARPA BTO sob os auspicios do Dr. Bradley Ringeisen através do Centro de Sistemas de Guerra Espacial e Naval, Concessiio / Contrato do Pacifico N* 1N66001-17-2-4011 Notas de rodapé Confites de interesse /civulgagses MPK é consultor ¢ acionista da MicroTransponder, Inc., que esté desenvolvendo VNS para derrame zumbido, Referéncias hitps:iwwnzncb.rim.nih.gowlpmelarticles/PMC6454573) 136ssnar2021 15:93, ‘A estimulago da nerve vago aumenla a plasticdade estavel © gensralizagdo da recuperagio do AVC 1. 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