Imunologia dos transplantes

- Conceitos fundamentais
- Imunidade adaptative X rejeição

Imunossupressores
- Brasil - Segundo país que mais realiza transplantes,
no Mundo;

- Em 2021 foram realizados aproximadamente 23,5

mil transplantes;

- Desafios:
1. Técnicos;
2. Imunológico – rejeição;
3. Desafio cultural - recusa familiar.

4. 2021 - 43% das famílias recusaram a doação de

órgãos de seus parentes após morte encefálica
comprovada.

5. 2022 - esse número subiu para mais de 45%.

Conceitos
 Tipos de enxerto
1. Auto-enxerto
2. Isoenxerto
3. Aloenxerto → Aloags
4. Xenoenxerto → Xenoags
 Desafio Imunológico

As principais diferenças antigênicas entre o

doador e o receptor que resultam na rejeição dos
transplantes são as diferenças nos alelos do HLA.
 Desafio Imunológico

A rejeição é um processo no qual os linfócitos T e os

anticorpos produzidos contra os antígenos do enxerto
reagem e destroem os enxertos de tecidos.

1.Memória;
2.Especificidade;
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 Reações Mediadas por Células T

1. As células T podem contribuir para a rejeição aguda e crônica;

2. A rejeição celular aguda, também chamada de rejeição mediada por células T;

3. É mais comumente vista nos meses iniciais após o transplante;

4. É anunciada por sinais clínicos e bioquímicos da falência do órgão;

5. Falência - reação inflamatória no enxerto desencadeada por citocinas secretadas

por células T CD4+ ativadas.

6. As células T também contribuem para a rejeição crônica.

 Reações Mediadas por Anticorpos

1. Os anticorpos produzidos contra os aloantígenos no enxerto também são importantes

mediadores da rejeição;

2. A rejeição hiperaguda ocorre quando anticorpos antidoador pré-formados estão presentes

na circulação do receptor;

3. A rejeição aguda mediada por anticorpos é causada pelos anticorpos antidoador produzidos
após o transplante;

4. A rejeição crônica mediada por anticorpos geralmente se desenvolve de forma insidiosa,

sem ser precedida pela rejeição aguda, e afeta principalmente os componentes vasculares.
 Rejeição de órgãos sólidos

A rejeição de transplantes de órgãos sólidos pode ser dividida em três fases principais, de
acordo com seu momento de início.
 Rejeição hiperaguda

1. Mediada por anticorpos pré-formados do receptor dirigidos

contra antígenos do doador
2. A rejeição hiperaguda acontece quase imediatamente após a
reperfusão do órgão transplantado.
3. O cirurgião pode observar as alterações no órgão poucos
minutos após o restabelecimento do fluxo sanguíneo;
4. Órgão – cianótico e flácido.
5. Essa rápida alteração resulta da ativação do complemento
pela ligação dos anticorpos às células endoteliais do órgão
transplantado, causando trombose e isquemia.
6. A rejeição hiperaguda é mediada por anticorpos do receptor
que reagem com antígenos de grupo sanguíneo nos órgãos
do doador
 Rejeição aguda celular

1.Essa resposta celular é observada com mais frequência nos primeiros meses após a
realização do transplante;

2.A imunossupressão das células T é altamente efetiva para evitar a rejeição celular
aguda;

3.Participação de linfócitos T CD4+ e CD8+ que expressam marcadores de células T

ativadas;

4.Inflamação promovida por citocinas produzidas por células T auxiliares;

5.Morte celular das células do parênquima do enxerto e células endoteliais →

induzida por LTC;
 Rejeição aguda humoral

1. Dias a semanas após o transplante;

2. As células B do receptor tornam-se sensibilizadas aos antígenos do doador no órgão

transplantado e produzem anticorpos contra esses aloantígenos após 7 a 10 dias;

3. Resposta dos anticorpos é dirigida contra as células endoteliais e, por esse motivo, é
também conhecida como rejeição vascular aguda.

4. Mediada – por linfócitos CD4+ e B;

5. Ativação do sistema complemento – resulta em lise das células, recrutamento e

ativação de neutrófilos e formação de trombos;
 Rejeição crônica

1.Nos últimos anos, a rejeição aguda foi amplamente controlada pela terapia
imunossupressora;

2.A rejeição crônica surgiu como uma causa cada vez mais frequente de falência do
enxerto;

3.Os pacientes com rejeição crônica apresentam-se clinicamente com insuficiência renal
progressiva manifestada pelo aumento da creatinina sérica durante um período de 4 a
6 meses.
 Imunossupressores
1. Inibir ou matar linfócitos T;

2. Reduzir a geração de linfócitos T;

3. Tratar ou prevenir a rejeição do enxerto.

 Imunossupressores – aspectos gerais
Indicação

1. Transplante de órgãos;

2. Tratamento de doenças autoimunes.

Efeitos colaterais
1. Risco aumentado de infecções oportunistas;
2. Reativação de herpes vírus latente;
3. Aumento do risco para desenvolver câncer (carcinoma cervical de colo
de útero e linfomas)
4. Toxicidade para células sadias – associações de imunossupressores;
 Imunossupressores
Classes e agentes farmacológicos

1. Inibidores da calcinerina;

2. Glicocorticoides;

3. Drogas citotóxicas;

4. Anticorpos.
 Imunossupressores
1. Inibição da expressão gênica para modular respostas inflamatórias;

2. Depleção das populações de linfócitos em expansão com agentes citotóxicos;

3. Inibição da sinalização de linfócitos para bloquear ativação e expansão dessas

células;

4. Neutralização de citocinas e receptores de citocinas essenciais para mediar a

resposta imune;

5. Bloqueio da coestimulação para induzir anergia

 Mecanismo de ação dos glicocorticoides

A. Eles induzem uma família de proteínas - denominadas lipocortinas;

B. Lipocortinas → interferem na ação da fosfolipase A2, portanto limitam a

disponibilidade de ácido araquidônico.

C. Os glicocorticoides também inibem a ação da COX-2 e a formação de

prostaglandinas por vários mecanismos:

(1) reprimindo a expressão do gene da COX-2 e da enzima

(2) reprimindo a expressão de citocinas que ativam a COX-2;
(3) limitando o reservatório disponível de substrato da COX-2 (ácido
araquidônico) ao bloquear indiretamente a fosfolipase A2.
 Mecanismo de ação dos glicocorticoides

A. Corticosteroides alteram a transcrição de muitos genes;

B. Aumentam a transcrição de genes que codificam diversas proteínas anti-

inflamatórias como IL-10, IL-12 e antagonista do receptor de IL-1 (IL-
1Ra).

C. Corticosteroides diminuem a transcrição de genes que codificam

numerosas proteínas pró-inflamatórias (e outras proteínas);
1. IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, IL-13, IL-15, TNF-α, GM-CSF;
2. Moléculas de adesão endoteliais;
3. Quimiocinas;
4. Sintase de óxido nítrico induzível (iNOS);
5. Ciclo-oxigenase (COX), fosfolipase A2, endotelina-1 e receptor de NK1-2.