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Obesidade
Alimentação
Sedentarismo

Farmacologia dos
Câncer
Antineoplásicos Álcool Estresse

Fumo Idade
Eveline Queiroz Predisposição
eveline.queiroz@ufmt.br
Genética

1 2

Etapas da carcinogênese – iniciação, promoção, progressão e

metástase.

Fonte: Queiroz et al., 2021.

3 4

Ciclinas e CDKs – Pontos de Checagem

Fatores de Crescimento
Hormônios
Citocinas Fonte: Kumar et al. Patologia.

5 6

1
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Tipos de Tratamento Tipos de Tratamento

Cirurgia Remoção cirúrgica de massas visíveis

Mata células em divisão rápida incluindo Tratamento farmacológico

Radioterapia células em tecidos adjacentes

Mata células em divisão rápida em todo o Mata células em divisão rápida em todo o
Quimioterapia corpo Quimioterapia corpo

Inibe o crescimento e sobrevida de células Inibe o crescimento e sobrevida de células

Hormonioterapia tumorais Hormonioterapia tumorais

Inibe especificamente processos Inibe especificamente processos

Terapia Molecular necessários para o crescimento de células Terapia Molecular necessários para o crescimento de células
tumorais tumorais

7 8

Quimioterapia do Câncer Tipos de Tratamento - Quimioterapia

De acordo com suas finalidades a quimioterapia é classificada em:

 Quimioterapia adjuvante
Usada com outra modalidade de tratamento (cirurgia ou radioterapia) e
com a finalidade de prevenir micrometástases;

 Quimioterapia neoadjuvante
Quimioterapia iniciada antes da remoção cirurgica ou da radioterapia,
tem por objetivo diminuir o tamanho do tumor;

 Quimioterapia primária
Tratamento de pacientes com câncer localizado, para os quais há uma
alternativa de controle completo do tumor;

 Quimioterapia paliativa
Administração de quimioterápicos em pacientes com metástase
diagnosticada ou recidiva do câncer.
Fonte: Farmacologia Ilustrada.

9 10

Quimioterapia do Câncer Quimioterapia

A Quimioterapia do Câncer busca causar um • Efeitos adversos: • Fármacos adjuvantes
evento citotóxico e antiproliferativo na célula ▫ Lesão do epitélio gastrintestinal; ▫ Antieméticos;
▫ Náuseas e vômitos;
cancerosa, afetando um passo metabólico ▫ Queda dos cabelos (Alopecia);
▫ Fator estimulador de
essencial à multiplicação celular ou destruição ▫ Mielossupressão;
colônias de granulócitos
do DNA, o que desencadeia a apoptose; ▫ Susceptibilidade maior às infecções;
▫ Cicatrização deficiente de feridas;
(G-CSF) (Filgrastrim);
▫ Depressão do crescimento em
A maioria dos fármacos, especialmente os mais crianças; ▫ Eritropoietina;
▫ Toxicidade cardíaca;
antigos, não discrimina uma célula normal de
▫ Toxicidade pulmonar;
uma célula cancerosa. ▫ Esterilidade;
▫ Teratogenicidade;
▫ Carcinogenicidade.

11 12

2
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Farmacoterapia do Câncer Colorretal – CCR Farmacoterapia do Câncer de Mama

(Sinop e região 2017-2018) (Sinop e região 2016-2018)

Siviero et al., 2020. Ferreira et al., 2020.

13 14

Quimioterapia
Quimioterapia
• Tumores de crescimento rápido:
• Monoquimioterapia ▫ Apresentam elevada porcentagem de células em fase de
proliferação
▫ Ex.: leucemias e linfomas
• Poliquimioterapia
▫ Mais suscetíveis à quimioterapia, à lesão por agentes
▫ Protocolo terapêutico: CHOP citotóxicos
 Ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona;
• Tumores de crescimento lento
▫ Os fármacos devem: ▫ Pequena fração de crescimento
 Ser indicados para o mesmo tumor; ▫ Ex.: carcinoma colorretal ou câncer de pulmão de células
 Ter diferentes mecanismos de ação; não pequenas.
 Não devem apresentar os mesmos efeitos adversos. ▫ Menos responsivos aos fármacos específicos do ciclo
▫ Mais responsivos aos agentes alquilantes – > lesão DNA

15 16

Quimioterápicos
• Quimioterápicos Clássicos
▫ Agentes Alquilantes
▫ Antimetabólitos
▫ Produtos Naturais
▫ Antibióticos Citotóxicos
▫ Enzimas

• Hormonioterapia

• Drogas com Alvo Molecular Específico

▫ Inibidores de tirosinocinase
Fonte: Golan 2014.
Princípios de Farmacologia: A base fisiopatológica da farmacoterapia.
▫ Anticorpos Monoclonais

17 18

3
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Agentes Alquilantes
• Derivados da Mostarda Nitrogenada
• Etilenoiminas

Agentes •
•
Alquilsulfonatos
Derivados da Nitrosouréia
• Triazenos

Alquilantes • Agentes de metilação do DNA:

▫ procarbazina, temozolomida e dacarbazina
• Derivados da Platina
▫ Cisplatina, carboplatina e a oxaliplatina.

Se ligam de forma definitiva aos ácidos nucléicos,

formando ligações cruzadas com o DNA ou RNA.

19 20

Agentes Alquilantes:Mecanismo de Ação

Ligação
Ligação
irreversível
irreversível

21 22

Agentes Alquilantes Agentes Alquilantes

mecanismos de ação mecanismos de ação

Alquilação no DNA • Efeitos citotóxicos:

Despurinação do DNA Ligação cruzada com DNA
– Parada do ciclo celular
Quebra do anel imidazólico Inibição da replicação DNA
– Reparo do DNA
Enfraquecimento da ligação Despareamento de bases – Apoptose
fosfato-açucar
- A p53 identifica a lesão e o processo de apoptose
G-T no lugar de G-C se inicia
Quebra do DNA
- Mutações na p53 – Resistência
Gene malformado

Proteína defeituosa

23 24

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Agentes Alquilantes Mostardas Nitrogenadas: Estruturas Químicas

•Mostardas Nitrogenadas
Ciclofosfamida (ENDUXAN®)
Ifosfamida (HOLOXANE®)
*Mecloretamina (ONCO-CLORAMIN®)
Melfalan (ALKERAN®)
Clorambucil (LEUKERAN®)
Bendamustina
* Altamente reativa – aplicação local – aplicar cuidadosamente para
evitar lesões na pele em casos de extravasamento.
Fonte: Goodman & Gilman, 2012. As bases farmacologicas da terapêutica.

25 26

Ciclofosfamida Ciclofosfamida

Farmacocinética:
 Bem absorvida por via oral;
 Pode ser adm VO, IM, IV;
 Atravessa parcialmente a BHE e a barreira hematoplacentária;
É biotransformada pelo citocromo P-450 a metabólitos
mostarda-ativos, que atuam como agentes alquilantes; Antitumoral
 É excretada pelo leite materno;
85% a 90% dela são excretados na forma de metabólitos
(urina);
Meia-vida ~ 7 h.
Fonte: Rang e Dale. Farmacologia.

27 28

Ciclofosfamida Ciclofosfamida
Efeitos adversos:
• Mecanismo de Ação Alopecia, náusea e vômito, diarreia, mielossupressão aguda
e cistite hemorrágica (pode levar à fibrose da bexiga) (adm
mesna para neutralizar o composto tóxico, acroleina);

Indicações clínicas:
Antineoplásico:
Câncer de mama e ovário; Câncer colorretal; Câncer de
cérvice uterina; Adenocarcinoma pulmonar; Doença de
Hodgkin; Linfoma não-Hodgkin; Leucemia linfóide aguda;
Leucemia mielocítica e monocítica; Mieloma múltiplo;
Neuroblastoma; Retinoblastoma; Carcinoma de testículo e
próstata; Câncer de rim e bexiga; Tumor de Wilms;
 Imunossupressor; Artrite reumatóide; Síndrome nefrótica.

29 30

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Farmacoterapia do Câncer de Mama

(Sinop e região 2016-2018

Antimetabólitos
Agem por interferência na biossíntese de
ácidos nucléicos, proteínas ou outros
constituintes celulares essenciais
(poliaminas).
Ferreira et al.,
2020.

31 32

Antimetabólitos Ácido fólico

• Análogos do ácido fólico;
• Análogos das pirimidinas (Timina, Uracila e Citosina);
O ácido fólico é uma vitamina (vitamina B9)
que atua como coenzima em diversas reações
enzimáticas envolvendo a transferência de
unidades de um carbono.

• Análogos das purinas (Adenina e Guanina).
Essas reações são essenciais para a biossíntese
de precursores do DNA e do RNA, dos
aminoácidos glicina, metionina e ácido
glutâmico, o tRNA iniciador de formil-
metionina e outros metabólitos essenciais.

33 34

Análogos do ácido fólico Metotrexato: estrutura química

 Metotrexato (METOTREXATO® - Bristol-Myers Squibb)

(METHTREXATE® - Cyanamid)
 Trimetrexato;
 Pemetrexede.

35 36

6
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Metotrexato: mecanismo de ação Metotrexato: Farmacocinética

Dieta
Flora Intestinal METOTREXATO

Folato
Transporte
Folato ativo
DNA
Diidrofolato
redutase
- METOTREXATO
dTMP FH2 FH4
(Desoxitimidina monofosfato) Diidrofolato
redutase
Timidilato sintase

PEMETREXEDE - dUMP N5N10-Metileno-

Adenina
Guanina
FH4
(Desoxiuridina monofosfato)
Timidina Fonte:
Resgate pelo ácido tetraidrofólico Metionina Farmacologia Ilustrada
N5-N10-metileno
Serina

37 38

Metotrexato: Farmacocinética Metotrexato

• Metotrexato  Poliglutamatos (fica aprizionado • Indicações:
nas células/ tb inibe a DHFR e a timidilato sintase ▫ Carcinoma colorretal, cânceres hematológicos
(TS)) (leucemias e linfomas), câncer de mama, pulmão,
cabeça e pescoço e ovário. Também é eficaz contra
• Efeitos Adversos: certas doenças inflamatórias;
▫ lesão da mucosa gástrica.
▫ mielossupressão, ▫ Psoríase, imunossupressor (transplantes),
▫ hepatotoxicidade aguda e crônica, dermatomiosite, artrite reumatóide, granulomatose de
▫ fibrose hepática, Wegener e doença de Crohn.
▫ insuficiência renal,
▫ toxicidade neurológica,
▫ teratogênico e abortivo; Resgate: Leucovorin –
ácido folínico
(forma do a. fólico reduzido (FH4));

39 40

Antimetabólitos Análogos da Pirimidina

• Análogos das pirimidinas – inibidores da

timidilato sintase

 5-Fluoruracila (FLUOROURACIL® - Roche)

(EFURIX® - Roche)
 Capecitabina (Pré-fármaco  5-FU)
 Floxuridina (FUDR® - Roche)
 Citarabina (ARACYTIN® - Upjohn)
(ALEXAN® - Pharmacia)

Fonte: Golan, 2008.

Princípios de Farmacologia: A base fisiopatológica da farmacoterapia.

41 42

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Análogos da Pirimidina
Mecanismo de ação do 5-FU 5-Fluorouracil
Dieta
Flora Intestinal • Efeitos adversos:
▫ Mielossupressão, estomatite, mucosite, diarreia,
Folato toxicidade cutânea e neurotoxicidade.
Transporte
Folato ativo
DNA
Diidrofolato
redutase
- METOTREXATO • Indicações clínicas:
dTMP FH2 FH4 ▫ Amplamente utilizado no tratamento de tumores sólidos;
(Desoxitimidina monofosfato) Diidrofolato ▫ Câncer colorretal, mama, estômago, pâncreas,
redutase
Timidilato sintase hepatomas, carcinomas de ovário, bexiga, cabeça e

5-FU
- dUMP N5N10-Metileno-
FH4
pescoço, leucemias agudas e linfomas; Ceratoses pré-
malígnas da pele e múltiplos carcinomas de células
(Desoxiuridina monofosfato)
basais superficiais.
Resgate pelo ácido tetraidrofólico
N5-N10-metileno

43 44

Farmacoterapia do Câncer Colorretal – CCR Farmacoterapia do Câncer de Mama

(Sinop e Região 2017-2018)
(Sinop e Região 2016-2018)

Siviero et al.,, 2020. Ferreira et al., 2020.

45 46

Produtos Naturais
• Inibidores da topoisomerase I
 Camptotecinas
 Irinotecano e topotecana

Produtos Naturais • Inibidores da topoisomerase II (DNA girase)

 Antibióticos citotóxicos - antraciclinas (Doxorrubicina,
Daunorrubicina)
 Epipodofilotoxinas
 Ansacrina
• Inibidores de microtúbulos
• Alcalóides da vinca – inibidores da polimerização de
microtúbulos
• Taxanos – Inibidores da despolimerização de
microtúbulos

47 48

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Inibidores da Topoisomerase I Inibidores da Topoisomerase I

• Irinotecano • Irinotecano – Pacientes com CCR (2012 a 2016) Sinop e Região.

• A topoisomerase I modula superespirais por complexação

Pacientes que possuíam
com DNA e quebra de uma de suas duas fitas. Irinotecano cânceres mais avançados (T4)
atua ao estabilizar esse complexo de DNA fragmentado,
impedindo a religação da quebra da fita pela
topoisomerase I.

• Indicado para o tratamento de

câncer de cólon avançado;

49 50

Inibidores da Topoisomerase I
Inibidores da Topoisomerase II
Antibióticos antitumorais - Antraciclinas
• Irinotecano

• Trata-se de pro-fármaco hidrossolúvel, clivado pela enzima • Antibióticos antitumorais naturais isolados
carboxil esterase para liberar o metabólito lipofílico SN-38. de uma espécie do fungo Streptomyces.

▫ Daunorrubicina (DAUNOBLASTINA® - Farmitália)

• Uso de irinotecana é limitado por grave toxicidade ▫ Doxorrubicina (ADRIBLASTINA® - Farmitália)
gastrintestinal, produzindo diarreia potencialmente fatal. (DOXORUBICINA® - Günther)
Também causa mielossupressão dose-dependente. (ADRIAMICINA®)
▫ Epirrubicina (FARMORUBICINA - Farmitália)
▫ Mitoxantrona (MITOXANTRONA® - Günther)
(NOVANTRONE® - Cyanamid)
▫ Idarrubicina

51 52

Inibidores da Topoisometase II Inibidores da Topoisometase II

Antibióticos antitumorais - Antraciclinas
• Mecanismo de Ação:
Inibem a síntese de ácidos nucléicos intercalando entre os pares de
bases – previnem a replicação por interferir na ação da
topoisomerase II;
Também podem gerar EROs que danificam o DNA e membranas.
Antibióticos antitumorais - Antraciclinas
• Doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina - Mecanismo
de Ação:
Intercalando entre os pares de bases – previnem a replicação por
interferir na ação da topoisomerase II.

Fonte: Golan. 3ª ed.

53 54

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Inibidores da Topoisometase II Farmacoterapia do Câncer de Mama

Antibióticos antitumorais - Antraciclinas (Sinop e Região 2016-2018)

Doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina,

mitoxantrona e idarrubicina

• Causam mielossupressão, alopecia e cardiotoxicidade

(doxorrubicina).

• Antraciclinas são excretadas na bile, e sua dose

precisa ser reduzida em pacientes com disfunção
hepática.

• Indicaçãô: várias neoplasias malignas, particularmente

cânceres hematológicos (como leucemias e linfomas) e
câncer de mama. Ferreira et al., 2020.

55 56

Alcalóides da Vinca: mecanismo de Ação

Inibidores de Microtúbulos Se liga à β-tubulina na extremidade + dos microtúbulos inibindo a
Inibidores da Polimerização de Microtúbulos polimerização de tubulina e, impedindo a extensão dos
microtúbulos →instabilidade → despolimerização
• Alcalóides da Vinca
Vimblastina (VELBAN® - Lilly)
Vincristina (VINCRISTIN® - Bristol-Myers Squibb),
(VINCRISTINA® - Farmitália)
(ONCOVIN® - Lilly)
Vinorelbina (NAVELBINE® - Asta Médica) Vinca rosea
Vindesina

Parada do ciclo
celular na mitose
(na fase de
metáfase) levando
à morte celular

57 58

Inibidores de Microtúbulos
Alcalóides da Vinca Inibidores da Despolimerização de Microtúbulos
• Taxanos
• Efeitos adversos: • Paclitaxel (TAXOL®)
▫ Náuseas e vômitos, alopécia, celulite local (qdo • Solubilidade limitada
extravasado), mielossupressão e neurotoxicidade; • Veículo: Etanol 50% e óleo de rícino
polietoxilado a 50%;
• Indicações clínicas: • Reações de hipersensibilidade;
▫ Vincristina- Leucemia aguda, doença de Hodgkin, linfomas, ▫ Adm dexametasona, difenidramina (anti-
mieloma múltiplo, neuroblastoma, tumores de Wilms e histamínico H1) e antagonista H2 antes do
sarcoma de Kaposi; tratamento com paclitaxel
• Docetaxel
▫ Vimblastina- Câncer testicular e carcinoma de célula renal; • Mais solúvel que o paclitaxel;
• Adm em polissorbato 80;
▫ Vinorelbina- Câncer pulmonar de células não-pequenas
avançado e câncer de mama inoperáveis; • Menos tóxico que o paclitaxel;
• Provoca menor incidência de reações
de hipersensibilidade.
59 60

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Inibidores de Microtúbulos Taxanos

Inibidores da Despolimerização de Microtúbulos Inibem a Despolimerização dos Microtúbulos
• Taxanos Paclitaxel se liga à parte interna dos microtúbulos →
• Paclitaxel (TAXOL®) promovem polimerização dos microtúbulos e inibem a sua
• Solubilidade limitada despolimerização → estabilização dos microtúbulos →
• Veículo: Etanol 50% e óleo de rícino bloqueia a fase de mitose → APOPTOSE
polietoxilado a 50%;
• Reações de hipersensibilidade;
▫ Adm dexametasona e anti-H1 antes do
tratamento com paclitaxel
• Docetaxel
• O solúvel
Mais Abraxane
que oé paclitaxel;
® uma formulação de Paclitaxel ligado a
• albumina, com
Adm em polissorbato tamanho
80; médio das partículas de 130
nanômetros. Nanopartículas.
• Menos tóxico que o paclitaxel;
Não provoca a reação de hipersensibilidade, não exige
• Provoca menor incidência de reações
medicação prévia e causa menos mielossupressão do que o
de hipersensibilidade.
paclitaxel tradicional com solventes.

61 62

Taxanos
• Efeitos adversos:
▫ Mialgias, mielossupressão, reações de
hipersensibilidade, toxicidade pulmonar em altas doses,

Hormonioterapia
retenção hídrica (edema das pernas)(docetaxel),
neuropatia periférica

• Indicações clínicas: Glicocorticóides

▫ Câncer ovariano, câncer de mama, câncer de células Moduladores seletivos do receptor de estrógeno (MSRE)
pulmonares não-pequenas células, câncer de cabeça e Inibidores da Aromatase (IA)
pescoço e sarcoma de kaposi;

63 64

Glicocorticoides
Farmacocinética
• Prednisona e Dexametasona • Administração: oral, tópica, IM e IV;
• Ligação às proteínas plasmáticas:
▫ Exercem efeitos inibitórios sobre a proliferação dos
linfócitos; • Globulinas de ligação aos corticosteróides (CBG,
corticosteroid-binding globulin) e
▫ Ativam um programa de expressão gênica que leva à • Albumina;
apoptose;
• Penetram nas células por difusão simples;
• Sofrem metabolização hepática.
• Excreção: renal.

65 66

11
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Glicocorticoides Glicocorticoides
MECANISMO DE AÇÃO: S
• Indicações clínicas:
↑ TRANSCRIÇÃO proteínas S R R
pró-apoptóticas, anti- ERG
-Leucemias, linfomas, tumores e metástases
inflamatórias e receptor β2; cerebrais
Cromatina
S R
↓ TRANSCRIÇÃO proteínas - em combinação com agentes citotóxicos no tratamento
pró-inflamatórias (PLA2, Transcrição de
mRNA de alto peso
de malignidade especifícas (p.ex., Doença de Hodgkin,
COX, IL-4, TNF-a). molecular leucemia linfocítica aguda);
R
mRNA
maduro - para reduzir o edema cerebral em pacientes com
S S tumores cerebrais primários e metastásicos
Ex. Receptor (dexametasona);
Proteína
intracelular ou Citoplasma
nuclear para - como componente do tratamento antiemético em
glicocorticoides Resposta combinação com a quimioterapia;
Esteróide

67 68

EFEITOS INDESEJÁVEIS Terapia com Antiestrogênios

• Moduladores seletivos dos receptores de
estrogênio (MSRE)
▫ Se ligam ao RE e exercem seus efeitos estrogênicos
ou antiestrogênicos
▫ Ex.: Tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno,
idoxifeno

• Infrarreguladores seletivos dos receptores de

estrogênio (ISRE) ou “antiestrogênios puros”
▫ Fulvestranto

• Inibidores da Aromatase (IA)

Ações metabólicas; Dieta: 1.500 mg/dia de Ca+2 - Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Formestano
Síndrome de Cushing Suplementação de Ca+2 + Vitamina D de 800 UI/dia
Uso de bifosfonatos – Ex.: alendronato
(iatrogênica).

69 70

Moduladores seletivos dos

receptores de estrogênio (MSRE)
• Tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno e clomifeno

Tamoxifeno

71 72

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Moduladores seletivos dos Moduladores seletivos dos

receptores de estrogênio (MSRE) receptores de estrogênio (MSRE)
• Tamoxifeno

▫ Dose: 20 mg/dia (podendo chegar a 200 mg/dia), VO

▫ Boa absorção por via oral

▫ Metabolização hepática: CYP 3A4, CYP3A5 e CYP2D6

▫ Meia-vida (tamoxifeno): ~ 7 dias

▫ Meia-vida (metabólitos): ~ 14 dias

▫ Excreção: fezes
Fonte: Golan 2009.

73 74

Moduladores seletivos dos Moduladores seletivos dos

receptores de estrogênio (MSRE) receptores de estrogênio (MSRE)
• Tamoxifeno
• Tamoxifeno
• Efeitos adversos:
• Indicações clínicas: ▫ alopécia, náuseas e vômitos
▫ Tumores de mama metastático com RE + ▫ calorões
▫ Após excisão do tumor primário , como terapia ▫ trombose de veias profundas
adjuvante ▫ embolia pulmonar e
▫ Mulheres pré-menopausa: uso durante 5 anos ▫ toxicidade à retina;
▫ Mulheres pós-menopausa: uso durante 2 anos, seguido ▫ aumenta o risco de carcinoma endometrial (não usá-lo
de um IA por mais de 5 anos)

75 76

Inibidores da Aromatase
• Anastrozol
• Letrozol
• Exemestano
• Formestano

77 78

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Inibidores da Aromatase
• Indicação clínica:
▫ Tratamento adjuvante de mulheres na pós-
menopausa com câncer de mama RE+
▫ Dose anastrozol: 1 mg/dia, VO, durante 28 dias Drogas com Alvo
• Efeitos adversos:
▫ Crises de calor, cefaléia, dor musculoesquelética e 
Molecular Específico
risco de fraturas ósseas (estrógeno -  densidade Inibidores tirosinacinase
Anticorpos monoclonais
óssea);
Antiangiogênese
Obs.: Ao contrário do tamoxifeno, não aumentam o risco de
carcinoma uterino ou tromboembolismo venoso;

79 80

Receptores de fatores de crescimento e

sinalização intracelular

Fonte: Golan, 2009.

81 82

ALVOS MOLECULARES ESPECÍFICOS

Fonte: Golan, 2014. Fonte: Rang; Dale, 2016.

83 84

14
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Inibidores Tirosinocinases
• Imatinibe (Glivec®) (1ª geração), e dasatinibe (Sprycel®) e
nilotinibe (Tasigna®) (2ª geração).
▫ Inibidores seletivo para a tirosina-quinase da proteína BCR-ABL;
▫ Também atua em c-Kit e PDGFR;
Inibidores das proteínas ▫ Tratamento de 1ª escolha nos pacientes recém-diagnosticados
com leucemia mielóide crônica.

tirosinocinases

85 86

Leucemia Mielóide Crônica

ALVOS MOLECULARES ESPECÍFICOS Cromossomo Filadélfia Positivo
Inibidores Tirosina-quinase
• Imatinibe (Glivec®) (1ª geração), e dasatinibe
(Sprycel®) e nilotinibe (Tasigna®) (2ª geração).

Rang; Dale, 2016.

87 88

Inibidores Tirosinocinases Leucemia Mielóide Crônica

• Imatinibe (Glivec®) (1ª geração), e dasatinibe
(Sprycel®) e nilotinibe (Tasigna®) (2ª geração).
▫ Efeitos adversos:
 Náuseas, vômitos, edema, cãibras musculares,
hepatotoxicidade, mielossupressão;
▫ Indicações clínicas:
 Leucemia Mielóide Crônica (LMC) e tumores estromais
gastrintestinais.
▫ Mecanismos de resistência:
 Mutação na proteína BCR-ABL; hiperexpressão da enzima;
e proteína de efluxo.
Cromossomo Filadélfia Positivo
Inibidores Tirosina-quinase
• Mesilato de Imatinibe (MI) (Glivec®)(1ª geração).
▫ Dose:
 Na fase crônica da LMC, o tratamento com MI consiste na
administração oral diária de 400 mg durante a maior refeição.
 Resposta Hematológica Completa (RHC) ao MI deve ser
alcançada após o tempo máximo de 3 meses de tratamento.
 Na fase acelerada, recomenda-se a dose inicial de 600 mg
diários, e os resultados são inferiores aos obtidos na fase
crônica, porém resposta citogenética maior e mesmo molecular
poderão ser alcançadas em cerca de 25% dos casos, e nesses a
sobrevida é prolongada.
▫ Efeitos adversos:
 Náuseas, vômitos, diarreia, erupção cutânea, edema, cãibras
musculares, hepatotoxicidade (alterações de transaminases, estas
últimas usualmente transitórias).

89 90

15
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Inibidores Tirosinocinases
• Gefitinibe

Anticorpos
▫ Inibidor seletivo do ErbB-1 (EGFR);
▫ Compete com o ATP e se liga ao EGFR inibindo a sua fosforilação e
ativação;
▫ Boa biodisponibilidade oral;
▫
▫
▫
Dose: 225 mg/dia VO
Meia-vida: 41 h
Metabolização hepática;
Monoclonais
▫ Indicações clínicas:
 Câncer de pulmão de células não-pequenas.

▫ Efeitos adversos:
 Diarreia, náuseas, vômitos, anorexia, fadiga e erupção
cutânea acneiforme;

91 92

Anticorpos Monoclonais Trastuzumabe: mecanismo de ação

Tratamento de Tumores Sólidos
• Trastuzumabe Dessensibilização da
1° Ac monoclonal aprovado pelo FDA expressão do receptor
para o tratamento de tumores sólidos; HER2;
Específico para HER2/neu (EGFR; Indução de citotoxicidade;
ErbB2); Diminuição da
Apenas efetivo em mulheres que angiogênese.
apresentam superexpressão
patológica desse receptor; Meia-vida ~5,8 dias
Indicação clínica: Dose de manutenção:
 Adenocarcinoma de mama. 2 mg/kg
Efeitos adversos da infusão:
Febre, calafrio, náuseas, dispnéia e Indica-se pré-medicação
exantemas; Cardiotoxicidade - IC; com difenidramina e
paracetamol.

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Farmacoterapia do Câncer de Mama Anticorpos Monoclonais

(Sinop e Região 2016-2018) Tratamento de Tumores Sólidos

• Cetuximabe
Ac Monoclonal quimérico (murino/humano)
– se liga ao EGFR;
Ac+EGFR- internalização – ausência de
resposta e sinalização intracelular;
Indicações clínicas:
Tumores cabeça e pescoço, câncer de
cólon, câncer colorretal, câncer
pancreático e câncer de pulmão de
células não pequenas;
Dose de ataque: 400 mg/m2 IV
Doses semanais: 250 mg/m2 IV

Efeitos adversos:
Ferreira et al., 2020.
Exantema cutâneo e diarreia.

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Anticorpos Monoclonais Anticorpos Monoclonais

Tratamento de Leucemias e Linfomas Tratamento de Leucemias e Linfomas
• Rituximabe
• Rituximabe ▫ Meia-vida ~22 dias
▫ Anticorpo monoclonal quimérico específico para CD20; ▫ Dose: 375 mg/m2 por infusão IV, semanalmente
▫ CD20 – Linfócitos B; (monoterapia) durante 4 semanas;
▫ Mecanismo de ação: ▫ Rituximabe + quimioterapia = uma dose
 Citotoxicidade direta e lise celular via sistema a cada 3-4 semanas, total de até 8 doses
complemento; (8 ciclos).

▫ Indicações clínicas: ▫ Efeitos adversos:

 Linfoma não-Hodgkin (LNH) de células B,
linfomas agressivos, linfomas da zona do
manto e linfomas difusos de grandes células.
 Imunossupressão, hipotensão, calafrios e
Febre durante infusões iniciais e,
Subseqüentemente, reações de hipersensibi-
lidade;
 Pré-tratamento com: anti-histamínicos,
paracetamol e glicocorticóides.

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Anticorpos Monoclonais
Tratamento de Leucemias e Linfomas
Mecanismo de Ação
• Alentuzumabe
▫ Anticorpo monoclonal humanizado específico para CD52;
▫ CD52 – Linfócitos B e T maduros e monócitos;

▫ Mecanismo de ação:
 Induz lise celular via sistema complemento (CDC) ou
citotoxicidade celular dependente de
anticorpos (ADCC);

▫ Indicação clínica:
 Leucemia Linfocítica Crônica (LLC).
▫ Efeitos adversos:
 Imunossupressão

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Inibidores da Angiogênese
• Bevacizumabe
▫ Ac monoclonal humanizado dirigido contra o VEGF;
▫ Reconhece todas as isoformas de VEGF;
▫ Meia-vida estimada de 20 dias;
▫ Dose: 5-15 mg/kg a cada 2 semanas, via IV;

Antiangiogênese ▫  sobrevida dos pacientes

▫ Indicação clínica:
 Câncer colorretal metastático, câncer metastático de mama,
câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma
metastático de células renais e glioblastoma

▫ Efeitos adversos:
 Hipertensão arterial de grau 3 (tratamento associado com anti-
hipertensivos orais), proteinúria, estomatite, diarreia e insuficiência
cardíaca congestiva, lesão vascular e sangramento ou risco de
trombose;

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Bevacizumabe liga-se ao VEGF Modulação do VEGF

Anti-VEGF
antibody
(Bevacizumab) VEGF

P P P P
P P P
P

VEGFR-1 VEGFR-2

Endothelial
cell
Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.

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Modulação do VEGF Bevacizumabe

Inibidores da Angiogênese
Sunitinibe • Sunitinibe
Sorafenibe ▫ Ac monoclonal humanizado dirigido contra o VEGFR;
 Inibe competitivamente a ligação do ATP ao domínio tirosinocinase
▫  sobrevida dos pacientes
▫ Dose: 50 mg 1 vez ao dia, por via oral;
 4 semanas de tratamento + 2 semanas sem tratamento
- Meia-vida metabólito ativo de 80-110h;

▫ Indicação clínica:
 Câncer colorretal metastático, câncer de mama, câncer de pulmão,
câncer de células renais;

▫ Efeitos adversos:
 Hipertensão arterial, fadiga (pode ser incapacitante), proteinúria,
hipotireoidismo, depressão da MO, diarreia, ICC e raramente eventos
tromboembólicos

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Talidomida e Lenalidomida Talidomida

• Antiangiogênica e imunomoduladora
• Antiangiogênica e imunomoduladora
▫ Indicação clínica:
▫ Dose talidomida: 200-1.200 mg/dia
 Mieloma múltiplo a cada 2 semanas
▫ Lenta absorção pelo TGI
▫ Mecanismos de ação propostos: ▫ Meia-vida de ~ 6 h
 A) efeitos antiproliferativos, pró-apoptóticos e
antiangiogênicos (mediado pelo FGF fator de ▫ Eliminação (): hidrólise espontânea
crescimento do fibrobasto) em todos os líq. corporais
▫ Excreção (menor): urina e fezes
 B) Inibição indireta do crescimento e da
sobrevida das células tumorais – inibe
interação com moléculas de adesão
▫ Efeitos colaterais:
 Sedação, fadiga, constipação ou
 C) Inibição da produção, da liberação e da neuropatia sensorial
sinalização da IL-6 e do TNF-alfa

 D)  atividade de células T e células NK

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Lenalidomida Terapia tradicional X terapia anti-angiogênica:

eficácia anti-tumoral
• Antiangiogênica e imunomoduladora

▫ Dose lenalidomida: 25 mg/dia

durante 21 dias de um ciclo de 28
dias
▫ Rápida absorção pelo TGI
▫ Meia-vida de ~ 9 h
▫ Excreção (): urina (70%) (forma
inalterada)

▫ Efeitos colaterais:
 Sedação, fadiga, constipação ou
neuropatia sensorial (parestesias
periféricas dolorosas, dormência,
cãibras, fraqueza)

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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
GOODMAN E GILMAN A (Ed.). As bases farmacológicas da terapêutica. 12. ed.
Porto Alegre: AMGH, 2012.

GOLAN D.E.; TASHIJIAN, A.H.; ARMSTRONG, E.J.; ARMSTRONG, A.W. Princípios

de Farmacologia: A base fisiopatológica da farmacoterapia. 3ª edição, Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.

KATZUNG BG. Farmacologia básica & clínica, 12ª ed, Porto Alegre: AGMH, 2014.

RANG HP et al. (Ed.). Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

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144, n. 5, p. 646-674, 2011.

INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER (INCA). http://www.inca.gov.br/

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2 ed., Atheneu, 2010.

HANAHAN, D.; WEINBERG, R. 2011.

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Siviero, Rodrigo Augusto Rosa; Braz, Karen Nayara de Souza; Assunção,Gabriel Souza;
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Aparecida Isquierdo Fonseca de ANÁLISE DO SOBREPESO E DA OBESIDADE SOBRE O
PERFIL CLÍNICOE EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES COM CÂNCER COLORRETAL
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Ferreira, Kamila Alves da Silva; Dias, Fernanda Antunes; Fé, Vilian Veloso deMoura; Lima,
Vitória Paglione Balestero de; Queiroz, Diogo Albino de;Alegranci, Pâmela; Queiroz, Eveline
Aparecida Isquierdo Fonseca de PREVALÊNCIA E INFLUÊNCIA DO SOBREPESO E
OBESIDADE EMPACIENTES COM CÂNCER DE MAMA EM SINOP-MT NO TRIÊNIO DE 2016
A 2018 In: Iniciação Científica e Suas Múltiplas Aplicabilidades 1.1ed.Rio Branco: Stricto Sensu
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